이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 다음을 제출할 때 완제의약품 중 분해산물로 분류되는 불순물의 보고, 확인 및 안전성 확인에 관하여 의뢰자가 포함하여야 하는 화학·제조·품질관리(CMC) 정보에 대한 권고를 제공한다:^{1, 2}

This guidance provides recommendations on what chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information sponsors should include regarding the reporting, identification, and qualification of impurities that are classified as degradation products in drug products when submitting:^{1, 2}

이 가이던스는 또한 제네릭 완제의약품 중 분해산물(구체적으로는 유효성분의 분해산물 또는 유효성분과 첨가제 및/또는 직접 용기·마개 시스템과의 반응산물)의 허용기준 설정에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스는 같은 제목의 기존 1998년 가이던스 초안을 대체한다.

The guidance also provides recommendations for establishing acceptance criteria for degradation products (specifically, degradation products of the active ingredient or reaction products of the active ingredient with an excipient(s) and/or immediate container/closure system) in generic drug products. The guidance will replace an existing 1998 draft guidance of the same name.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법적 요건을 인용한 경우가 아니면, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로서 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

2005년 8월 29일, FDA는 1998년 12월에 처음 발행한 산업계 가이던스 초안 ANDAs: Impurities in Drug Products의 개정판을 공표하였다. FDA는 다음 이유로 이 최종 가이던스를 발행한다:

On August 29, 2005, FDA published a revised of the draft guidance for industry titled ANDAs: Impurities in Drug Products, originally issued in December 1998. We are issuing this final guidance for the following reasons:

Q3B(R)은 신약 허가신청(NDA)의 완제의약품 중 불순물에 관한 지침을 제공하기 위하여 국제의약품규제조화위원회(ICH)가 개발하였다. 그러나 FDA는 완제의약품 중 불순물에 관하여 제시된 권고 가운데 많은 부분이 ANDA에도 적용된다고 본다. 이러한 권고는 Q3B(R)의 다음 항을 참조한다:

The Q3B(R) was developed by the International Conference on Harmonisation (ICH) to provide guidance on impurities in drug products for new drug applications (NDAs). However, the Agency believes that many of the recommendations provided on impurities in drug products also apply to ANDAs. Please refer to the following specific sections in the Q3B(R) for these recommendations:

완제의약품의 기준 및 시험방법에 분해산물 목록을 포함할 것을 권고한다. 상업적 제품의 분해 프로파일을 예측하는 데 안정성 시험, 화학적 개발 연구 및 일상적인 배치 분석을 활용할 수 있다. 완제의약품 기준 및 시험방법의 분해산물 목록은 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치에서 발견된 분해산물에 근거하는 것이 중요하다.

We recommend that the specification for a drug product include a list of degradation products. Stability studies, chemical development studies, and routine batch analyses can be used to predict the degradation profile for the commercial product. It is important that the list of degradation products for the drug product specification be based on degradation products found in the batch(es) manufactured by the proposed commercial process.

완제의약품 기준 및 시험방법에 분해산물을 포함하거나 제외하는 근거를 제출 자료에 포함할 것을 권고한다. 이 근거에는 안정성 시험과 신청을 뒷받침하기 위하여 제조한 그 밖의 배치에서 관찰된 분해 프로파일에 대한 논의가 포함되는 것이 중요하다.

We recommend that you include in your submission a rationale for the inclusion or exclusion of degradation products in the drug product specification. It is important that the rationale include a discussion of the degradation profiles observed in stability studies and any other batch(es) manufactured in support of the application.

완제의약품의 기준 및 시험방법에 개별 허용기준과 함께 포함된 개개의 분해산물을 이 가이던스에서는 "특정 분해산물"이라 한다. 특정 분해산물은 확인된 것일 수도, 미확인된 것일 수도 있다.

Individual degradation products with specific acceptance criteria that are included in the specification for the drug product are referred to as "specified degradation products" in this guidance. Specified degradation products can be identified or unidentified.

특정 확인된 분해산물은 Q3B(R)에 제시된 확인 역치를 초과하는 수준으로 존재할 것으로 추정되는 특정 미확인 분해산물과 함께 분해산물 목록에 포함할 것을 권고한다. 작용이 유난히 강하거나 독성 또는 예상하지 못한 약리 작용을 나타내는 것으로 알려진 분해산물의 경우, 분석절차의 정량한계 및/또는 검출한계가 해당 분해산물을 관리하여야 하는 수준에 상응할 것을 권고한다.

We recommend that specified identified degradation products be included in the list of degradation products along with specified unidentified degradation products that are estimated to be present at a level greater than the identification threshold given in Q3B(R). For degradation products known to be unusually potent or to produce toxic or unexpected pharmacological effects, we recommend that the quantitation and/or detection limit of the analytical procedures correspond to the level at which the degradation products are expected to be controlled.

완제의약품 기준 및 시험방법에 넣을 미확인 분해산물의 경우, 분해산물의 수준을 설정하는 데 사용한 절차와 적용한 가정을 명확히 기술할 것을 권고한다. 특정 미확인 분해산물은 적절한 정성적 분석 표지(예: 미확인 A, 상대 머무름 0.9인 미확인 분해산물)로 지칭하는 것이 중요하다. 모든 비특정 분해산물에 대하여 확인 역치(Q3B(R) 부록 1 참조) 이하라는 일반 허용기준과 총 분해산물에 대한 허용기준도 포함할 것을 권고한다.

For unidentified degradation products to be listed in the drug product specification, we recommend that you clearly state the procedure used and assumptions made in establishing the level of the degradation product. It is important that specified unidentified degradation products be referred to by an appropriate qualitative analytical descriptive label (e.g., unidentified A, unidentified with relative retention of 0.9). We recommend that you also include general acceptance criteria of not more than the identification threshold (see Q3B(R), Attachment 1) for any unspecified degradation product and acceptance criteria for total degradation products.

완제의약품의 기준 및 시험방법에는 해당하는 경우 다음 유형의 분해산물 목록을 포함할 것을 권고한다:

We recommend that the drug product specification include, where applicable, a list of the following types of degradation products:

허용기준은 안전성이 확인된 수준보다 높지 않게 설정할 것을 권고한다(IV항, 분해산물의 안전성 확인 참조). 분해산물 허용기준을 설정할 때 가장 먼저 고려할 핵심 사항은 해당 분해산물이 미국약전(USP)에 규정되어 있는지 여부이다. USP에 특정 확인된 분해산물의 한도를 포함한 각조가 있으면, 허용기준을 공정서 한도보다 높지 않게 설정할 것을 권고한다.

We recommend that the acceptance criterion be set no higher than the qualified level (see section IV, Qualification of Degradation Products). In establishing degradation product acceptance criteria, the first critical consideration is whether a degradation product is specified in the United States Pharmacopeia (USP). If there is a monograph in the USP that includes a limit for a specified identified degradation product, we recommend that the acceptance criterion be set no higher than the official compendial limit.

분해산물의 수준이 USP에 규정된 수준을 초과하면 안전성 확인을 권고한다. 그런 다음 적절한 안전성 확인이 이루어졌다면, 신청자는 해당 분해산물 허용기준의 개정을 USP에 청원할 수 있다.

If the level of the degradation product is above the level specified in the USP, we recommend qualification. Then, if appropriate qualification has been achieved, an applicant may wish to petition the USP for revision of the degradation product’s acceptance criterion.

특정 분해산물의 허용기준이 USP에 없고 이 분해산물의 안전성을 참조의약품(RLD)과의 비교로 확인할 수 있으면, 허용기준은 RLD에서 관찰된 수준과 비슷하여야 한다. 그 밖의 상황에서는 완제의약품 품질을 보장하기 위하여 허용기준을 안전성이 확인된 수준보다 낮게 설정해야 할 수도 있다. 예를 들어, 주요 대사체 불순물의 수준이 너무 높으면 역가 같은 다른 품질 특성이 심각하게 영향을 받을 수 있다. 이 경우 분해산물 허용기준을 안전성이 확인된 수준보다 낮게 설정할 것을 권고한다.

If the acceptance criterion for a specified degradation product does not exist in the USP and this degradation product can be qualified by comparison to the reference listed drug (RLD), the acceptance criterion should be similar to the level observed in the RLD. In other circumstances, the acceptance criterion may need to be set lower than the qualified level to ensure drug product quality. For example, if the level of the significant metabolite impurity is too high, other quality attributes, like potency, could be seriously affected. In this case, we would recommend that the degradation product acceptance criterion be set lower than the qualified level.

ANDA 의뢰자는 건전한 최신 과학·공학 원리와 지식에 근거하여 완건한 제형과 제조공정을 개발할 것을 권고한다. 통상적인 제조 변동은 예상되지만, 배치 간 분해산물 수준의 유의한 변동이나 유난히 높은 분해산물 수준은 완제의약품의 제조공정이 적절히 관리되거나 설계되지 않았음을 나타낼 수 있다.

We recommend that ANDA sponsors develop robust formulations and manufacturing processes that are based on sound state-of-the-art scientific and engineering principles and knowledge. Although routine manufacturing variations are expected, significant variation in batch-to-batch degradation product levels or an unusually high level of degradation products may indicate that the manufacturing process of the drug product is not adequately controlled or designed.

안전성 확인(qualification)은 개별 분해산물 또는 특정 분해 프로파일의 생물학적 안전성을 검토 대상 수준에서 입증하는 데이터를 확보하고 평가하는 과정이다. 적절한 경우, 신청자는 안전성 고려사항을 포함하여 분해산물 허용기준 설정의 근거를 제시할 것을 권고한다.

Qualification is the process of acquiring and evaluating data that establish the biological safety of an individual degradation product or a given degradation profile at the level(s) being considered. When appropriate, we recommend that applicants provide a rationale for establishing degradation product acceptance criteria that includes safety considerations.

특정 확인된 분해산물은 다음 조건 중 하나 이상을 충족하면 안전성이 확인된 것으로 간주한다:

A specified identified degradation product is considered qualified when it meets one or more of the following conditions:

정량적 구조-활성 관계(QSAR) 프로그램을 개별 분해산물 또는 특정 분해 프로파일의 독성 예측에 사용할 수는 있지만, 그 결과는 일반적으로 안전성 확인 목적으로는 결정적인 것으로 간주되지 않는다.

Although quantitative structure activity relationships (QSAR) programs may be used for prediction of toxicity of an individual degradation product or a given degradation profile, the results are not generally considered conclusive for qualification purposes.

의약품의 1일 최대 투여량에 근거한 분해산물의 권장 안전성 확인 역치³는 Q3B(R)에 제시되어 있다. 이 안전성 확인 역치를 초과하면 분해산물 수준의 안전성을 확인할 것을 권고한다. 경우에 따라서는 분해산물의 안전성 확인 역치를 높이거나 낮추는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어, 특정 약효군 또는 치료군에서 분해산물이 이전에 환자의 이상반응과 관련되었다는 증거가 있는 경우 더 낮은 안전성 확인 역치를 설정하는 것이 중요할 수 있다. 반대로, 안전성 우려가 낮은 경우에는 분해산물의 안전성 확인 역치를 더 높이는 것이 적절할 수 있다. FDA는 다른 안전성 확인 역치를 적용하려는 신청의 제안을 환자군, 약효군 효과, 과거 안전성 데이터 같은 사항을 고려한 뒤 사안별로 검토한다.

Recommended qualification thresholds³ for degradation products based on the maximum daily dose of the drug are provided in Q3B(R). When these qualification thresholds are exceeded, we recommend that degradation product levels be qualified. In some cases, it may be appropriate to increase or decrease the qualification threshold for qualifying degradation products. For example, when there is evidence that a degradation product in certain drug classes or therapeutic classes has previously been associated with adverse reactions in patients, it may be important to establish a lower qualification threshold. Conversely, when the concern for safety is low, a higher threshold for qualifying degradation products may be appropriate. The FDA will consider proposals for applications for alternative qualification thresholds on a case-by-case basis after considering issues such as patient population, drug class effects, and historical safety data.

부록의 의사결정도는 ICH Q3B(R)에서 권장하는 통상의 안전성 확인 역치를 초과하는 경우 분해산물의 안전성 확인에 대한 고려사항을 기술한다. 경우에 따라서는 추가 데이터를 제공하는 것보다 분해산물 수준을 역치 아래로 낮추는 것이 가장 간단한 방법일 수 있다. 또는 분해산물의 안전성을 확인할 적절한 데이터가 과학 문헌에 있을 수 있다. 분해산물의 안전성 확인에 적절한 것으로 간주되는 시험은 환자군, 1일 용량, 의약품의 투여 경로 및 투여 기간 등 여러 요인에 따라 달라진다. 이러한 시험은 관리 대상 분해산물을 함유한 완제의약품으로 수행할 수 있으나, 때로는 분리한 분해산물을 사용하는 시험이 적절할 수 있다. 다음은 분해산물의 안전성 확인 방법에 대한 설명이다.

The decision tree in the attachment describes considerations for the qualification of degradation products when the usual qualification threshold recommended in ICH Q3B(R) is exceeded. In some cases, decreasing the level of the degradation product below the threshold rather than providing additional data can be the simplest course of action. Alternatively, adequate data could be available in the scientific literature to qualify the degradation product. The studies considered appropriate to qualify the degradation product will depend on a number of factors, including the patient population, daily dose, and route and duration of drug administration. Such studies can be conducted on the drug product containing the degradation product to be controlled, although studies using isolated degradation products can sometimes be appropriate. The following are descriptions of methods for qualifying degradation products.

ANDA 대상 완제의약품에 존재하는 분해산물은 밸리데이션된 동일한 안정성 지시 분석절차(예: HPLC 비교 시험)로 제네릭 완제의약품의 분석 프로파일을 RLD의 분석 프로파일과 비교하여 안전성을 확인할 수 있다. 다만 참조의약품 검체를 구할 수 없거나 적합성 청원(suitability petition)에 따라 제출하는 ANDA의 경우에는, 투여 경로가 같고 특성이 비슷한 다른 완제의약품(예: 정제 대 캡슐제)과 프로파일을 비교할 수 있다. 비교 분석 시험으로 안전성을 확인할 때에는 분해산물의 1일 최대 투여량과 투여 경로를 반드시 고려하여야 한다. 어떤 제형에서 안전성이 확인된 분해산물의 역치는 1일 최대 투여량이나 투여 경로가 다르면 그 분해산물을 함유한 모든 완제의약품에 적용되지 않을 수 있다.

A degradation product present in a drug product covered by an ANDA can be qualified by comparing the analytical profiles of a generic drug product with those in an RLD using the same validated, stability-indicating analytical procedure (e.g., comparative HPLC studies). However, the profile may be compared to a different drug product with the same route of administration and similar characteristics (e.g., tablet versus capsule) if samples of the reference listed drug are unavailable or in the case of an ANDA submitted pursuant to a suitability petition. It is essential that maximum daily doses of the degradation product and routes of administration be taken into account for qualification by comparative analytical studies. The qualified threshold of a degradation product in a dosage form may not be applicable to all drug products containing that degradation product if the maximum daily doses or the routes of administration are different.

분해 프로파일을 의미 있게 비교할 수 있도록 비교 가능한 검체(예: 검체의 경과 기간)로 안정성 시험을 수행할 것을 권고한다.

We recommend that you conduct the stability studies on comparable samples (e.g., age of samples) to get a meaningful comparison of degradation profiles.

제네릭 완제의약품 중 확인된 분해산물의 양이 RLD에서 관찰된 수준과 비슷하면, 제네릭 완제의약품에 존재하는 해당 분해산물은 안전성이 확인된 것으로 간주한다.

A degradation product present in the generic drug product is considered qualified if the amount of identified degradation product in the generic drug product is similar to the levels observed in the RLD.

특정 확인된 분해산물의 수준이 과학 문헌으로 적절히 타당성이 입증되면 추가 안전성 확인은 필요하지 않은 것으로 간주한다. 또한 원료의약품의 주요 대사체이기도 한 분해산물은 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 간주한다.

If the level of the specified identified degradation product is adequately justified by the scientific literature, no further qualification is considered necessary. In addition, a degradation product that is also a significant metabolite of the drug substance is generally considered qualified.

독성 시험은 분해산물의 안전성을 확인하는 방법 가운데 가장 선호도가 낮은 방법이다. 이 시험은 위의 어느 절차(IV.B.1항 또는 2항)로도 분해산물의 안전성을 확인할 수 없는 경우에만 사용할 것을 권고한다. 이 시험은 실험계에서 일반 독성 또는 유전독성 영향을 유발하는 화합물을 검출하도록 설계된다. 수행하는 경우, 이러한 시험은 관리 대상 분해산물을 함유한 완제의약품 또는 원료의약품으로 수행하여야 하지만, 분리한 분해산물을 사용하는 시험도 사용할 수 있다.

Toxicity tests are the least preferred method to qualify degradation products. We recommend the tests be used only when degradation products cannot be qualified by either of the above procedures (section IV.B.1 or 2). The tests are designed to detect compounds that induce general toxic or genotoxic effects in experimental systems. If performed, such studies should be conducted on the drug product or drug substance containing the degradation products to be controlled, although studies using isolated degradation products may also be used.