이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 간 기능 손상(이하 간장애(hepatic impairment, HI)라 한다)이 의약품의 약동학과, 적절한 경우 약력학에 미치는 영향을 평가하는 시험의 설계와 분석에 대해 의뢰자를 돕는다.^2,3

This guidance assists sponsors in the design and analysis of studies that assess the influence of impaired hepatic function, herein referred to as hepatic impairment (HI), on the pharmacokinetics and, where appropriate, the pharmacodynamics of a drug.^2,3

이 가이던스는 다음 주제에 대한 권고를 제공한다:

This guidance provides recommendations on the following topics:

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률상 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended but not required.

간은 대사 및/또는 미변화체 의약품이나 그 대사체의 담즙 배설을 통해 의약품의 제거에 관여하는 주요 장기이다. 간질환은 약물대사효소와 수송체에 영향을 주어 이러한 대사·배설 경로를 바꿀 수 있다.^4,5 또한 간질환은 의약품의 흡수와 분포에도 영향을 줄 수 있다. 간경변 환자에서 문맥압항진증의 유무와 정도는 간동맥·문맥 혈류의 변화와 간내·간외 단락 때문에 의약품의 약동학에 다양한 정도로 추가 영향을 줄 수 있다. 문맥압항진증은 전신 순환에도 영향을 주어 의약품의 분포용적을 변화시킬 수 있다. 진행된 간경변 환자에서는 동반되는 저알부민혈증 때문에 단백 결합이 영향을 받을 수 있다. 간질환 환자에서는 수송체 기능도 영향을 받을 수 있다.

The liver is a major organ involved in the elimination of drugs through metabolism and/or biliary excretion of unchanged drugs or their metabolites. Liver disease can change these metabolic and excretory pathways by impacting drug metabolizing enzymes and transporters.^4,5 In addition, the absorption and distribution of drugs can also be affected by liver disease. The presence and magnitude of portal hypertension in patients with cirrhosis can further affect a drug’s pharmacokinetics to varying degrees because of alterations in hepatic arterial and portal blood flow as well as intra- and extra-hepatic shunting. Portal hypertension can also affect systemic circulation, leading to changes in the volume of distribution of a drug. In patients with advanced cirrhosis, protein binding can be affected due to associated hypoalbuminemia. Transporter function can also be affected in patients with liver disease.

요컨대 간질환은 의약품 사용에 대해 다른 권고(예: HI 환자에서 다른 권장 용량)가 필요할 정도로 의약품의 약동학을 변화시킬 수 있다.

In summary, liver disease can lead to changes in a drug’s pharmacokinetics, to a degree necessitating different recommendations for use of the drug (e.g., a different recommended dosage in patients with HI).

치료용 펩타이드와 단백질은 일반적으로 약물 수송체나 사이토크롬 P450 계열 약물대사효소의 기질로 여겨지지 않지만, HI 환자에서는 다른 기전으로 약동학이 변할 수 있다. HI 환자에서 단클론항체와 항체-약물 접합체(ADC)의 약동학 변화가 보고된 바 있으므로 의약품 개발 중에 이를 고려하여야 한다.⁶

Although therapeutic peptides and proteins are not generally considered to be substrates of drug transporters or drug metabolizing enzymes of the cytochrome P450 family or, their pharmacokinetics can be altered by other mechanisms in patients with HI. Altered pharmacokinetics of monoclonal antibodies and antibody-drug conjugates has been reported in patients with HI and should be considered during drug development.⁶

간질환은 의약품의 약력학적 효과도 변화시켜 안전성에 영향을 줄 수 있다(예: 간성뇌증 환자에게 벤조디아제핀을 투여하면 진정이 증가하고, 간경변 환자에서 응고인자 합성이 손상되면 직접 작용 경구 항응고제의 출혈 위험이 증가할 수 있다). 간질환은 신장 기능도 변화시킬 수 있어(예: 간신증후군), 간이 주된 제거 경로가 아닌 경우에도 의약품과 그 대사체의 약동학이 변할 수 있다. 다양한 간질환 표현형(예: 간세포성 대 담즙정체성, 급성 대 만성)이 간 기능에 미치는 구체적인 영향은 아직 완전히 이해되지 않았기 때문에, 서로 다른 간질환 표현형이 의약품의 약동학과 약력학에 미치는 영향을 예측하기 어렵다.

Liver disease can also alter the pharmacodynamic effects of a drug, potentially affecting safety (e.g., increased sedation if patients with hepatic encephalopathy are treated with benzodiazepines; impaired synthesis of coagulation factors in patients with cirrhosis may increase the bleeding risk of direct-acting oral anticoagulants). Liver disease can also alter kidney function (e.g., hepatorenal syndrome), potentially leading to changes in the pharmacokinetics of a drug and its metabolites even when the liver is not primarily responsible for their elimination. The specific impact of various phenotypes of liver disease (e.g., hepatocellular vs. cholestatic, acute vs. chronic) on hepatic function is still not completely understood, making it challenging to predict the effects of different phenotypes of liver disease on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a drug.

HI 환자는 의도한 대상 집단에 속하는 경우에도 임상시험에서 흔히 제외되어 왔다. 초기 임상 개발 단계에서 HI가 약동학에 미치는 영향을 규명하고, 가능한 경우 모델링 및 시뮬레이션 전략을 활용하면 HI 환자를 임상시험에 포함하기 쉬워진다. 이러한 접근법은 허가 후 의약품을 사용할 가능성이 높은 HI 환자에게 임상시험 결과를 적용하기 쉽게 한다.^7,8

Patients with HI have often been excluded from clinical trials, even when they are part of the intended target population. Characterizing the impact of HI on pharmacokinetics during early clinical drug development and employing modeling and simulation strategies, where feasible, can facilitate inclusion of patients with HI in clinical trials. This approach would facilitate the applicability of trial findings to patients with HI who are likely to use the drug upon approval.^7,8

위의 고려사항에 따라, HI 환자에서 의약품을 사용할 때 위험 완화 조치(예: 용량 조정, 이상사례 모니터링 강화)가 필요한지 판단하는 데 도움이 되도록 의약품 개발 중에 HI가 의약품의 약동학과, 적절한 경우 약력학에 미치는 영향을 규명하는 것이 중요하다.

Based on the above considerations, it is important to characterize the impact of HI on the pharmacokinetics and, where appropriate, on the pharmacodynamics of a drug during drug development to help determine if risk mitigation is needed with the use of the drug in patients with HI (e.g., a modified dosage, increased monitoring of adverse events).

다음 조건 중 하나라도 해당하면 HI 시험대상자를 대상으로 한 약동학 시험이 권장된다:

A pharmacokinetic study in subjects with HI is recommended if any of the following conditions are met:

HI가 의약품의 약동학을 HI 환자에서 다른 권장 용량이 필요할 만큼 변화시킬 가능성이 낮다면, 임상적 우려가 달리 시사하지 않는 한 일반적으로 HI 전용 약동학 시험은 필요하지 않다. 의약품이 다음과 같은 특성을 지니면 이러한 결론을 뒷받침할 수 있다:

If HI is not likely to alter the pharmacokinetics of a drug sufficiently to necessitate a different recommended dosage in patients with HI, a dedicated pharmacokinetic HI study is generally not warranted, unless clinical concerns suggest otherwise. The following drug properties could support this conclusion when the drug is:

임상시험 적격성 기준을 적절히 정하고 HI 환자의 권장 용량을 정할 수 있도록, HI의 영향은 의약품 개발 초기에 평가하여야 한다.

The effect of HI should be assessed early in drug development to adequately guide trial eligibility and identify a recommended dosage for patients with HI.

해당 질환 환자 집단이 200,000명 미만인 희귀의약품의 경우, 의뢰자는 HI 시험대상자에서 의약품 약동학을 규명하는 시기와 방법을 논의하기 위해 의약품 개발 초기에 해당 FDA 심사부서에 연락하여야 한다.

In the case of orphan drugs, where the population with the disease is fewer than 200,000, sponsors should reach out to the appropriate FDA review division early during drug development to discuss the timing and characterization of the pharmacokinetics of a drug in subjects with HI.

HI 전용 시험의 일차 목적은 HI가 의약품의 약동학에 미치는 영향을 규명하고, 의약품의 약동학 및 적절한 경우 약력학 변화의 정도가 HI 환자에서 다른 사용 조건(예: 사용 회피, 권장 용량 조정, 이상반응 모니터링 강화)을 필요로 하는지 판단하는 것이다.

The primary purpose of the dedicated HI study is to characterize the impact of HI on the pharmacokinetics of the drug and determine whether the extent of the changes in the pharmacokinetics, and where appropriate the pharmacodynamics, of the drug warrants different conditions of use in patients with HI (e.g., avoiding use, modified recommended dosage, increased monitoring for adverse reactions).

이 항에서는 HI 전용 시험의 설계에 관한 고려사항을 설명한다.

This section describes the considerations for the design of a dedicated HI study.

FDA는 만성 간질환으로 인한 간경변 시험대상자의 HI 정도를 분류할 때 Child-Pugh(CP) 분류를 사용할 것을 권장한다. 암 시험대상자의 경우, 간담도암 시험대상자를 제외하고는 의뢰자가 미국 국립암연구소(NCI) 장기기능장애 실무그룹 기준(NCI 기준)을 사용하여 HI 정도를 분류할 수 있다. 간경변이 주요 위험 요인일 수 있는 간담도암 시험대상자에 대해서는, 알려진 안전성 고려사항 때문에 진행된 간경변 시험대상자에게 의약품을 사용할 수 없는 경우가 아니면 FDA는 CP 분류를 사용할 것을 권장한다. FDA는 암 환자가 아닌 환자의 간 기능 평가에 NCI 기준을 사용하는 것을 권장하지 않는다.

FDA recommends using the Child-Pugh (CP) classification to categorize the degree of HI in subjects with cirrhosis due to chronic liver disease. In subjects with cancer, sponsors can use the National Cancer Institute (NCI) Organ Dysfunction Working Group criteria (NCI Criteria) to categorize the degree of HI, except for subjects with hepatobiliary cancers. For subjects with hepatobiliary cancers in which cirrhosis may be the key risk factor, FDA recommends using the CP classification unless known safety considerations preclude use of the drug in subjects with advanced cirrhosis. FDA does not recommend the use of the NCI Criteria to assess hepatic function for non-cancer patients.

특정 적응증에서 HI 환자를 식별하기 위해 다른 접근법을 고려할 수도 있다(IV.A.3 「간 기능의 기타 평가」 참조). 암이 없는 시험대상자에서 CP 이외의 간 기능 분류 체계를, 또는 암 시험대상자(간담도암 제외)에서 NCI 기준 이외의 분류 체계를 사용하려는 의뢰자는 해당 FDA 심사부서와 협의할 것을 FDA는 권장한다.

Other approaches may be considered to identify patients with HI for a given indication (See IV.A. 3. Other Assessments of Hepatic Function). FDA recommends that sponsors consult with the appropriate FDA review division if they plan to use a hepatic classification system other than CP in subjects without cancer or the NCI Criteria in subjects with cancer (except hepatobiliary cancers).

CP¹⁰ 분류 체계는 원래 문맥대정맥 단락술을 받는 간경변 환자를 위해 개발되었으며, 표 1에 나타낸 다섯 가지 구성 요소가 매기는 점수에 기초한다. HI는 경증, 중등증, 중증으로 분류되며, 각각 CP 점수 5-6점(CP 군 A), 7-9점(CP 군 B), 10-15점(CP 군 C)에 해당한다. 일부 한계(예: 복수의 주관적 평가)에도 불구하고 CP 분류는 여전히 유용한 간 기능 지표이며, 의약품 개발 목적상 약동학 변화를 예측하는 것으로 일반적으로 인정된다.

The CP¹⁰ classification system, originally developed for patients with cirrhosis undergoing portocaval shunt surgery, is based on points contributed by five components, as shown in Table 1. HI is classified as mild, moderate, or severe, which corresponds to CP scores of 5-6 (CP group A), 7-9 (CP group B), and 10-15 (CP group C), respectively. Despite some limitations (e.g., subjective assessment of ascites), the CP classification continues to be a useful marker of liver function and is generally accepted to predict changes in pharmacokinetics for the purposes of drug development.

* INR: 국제정규화비율

* INR: international normalized ratio

시험 보고서에는 CP 총점과 다섯 가지 구성 요소 각각의 값을 모두 제시하고, 점수를 매길 때의 평가 조건(예: 이뇨제 사용 여부에 따른 복수 중증도 평가)을 포함하여 복수와 간성뇌증의 중증도 또는 등급을 어떻게 판정했는지 명확히 기술하여야 한다.

The study report should provide both the total CP score and the values of each of the five components as well as a clear description of how ascites and hepatic encephalopathy severity or grade were determined, including the condition of assessment during scoring (e.g., ascites severity assessment with or without diuretic use).

CP 점수를 평가할 때 시험자는 점수 구성 요소의 변화가 기저 간질환 또는 간 기능 악화 때문인지 확인하여야 한다. 총빌리루빈과 국제정규화비율(INR)의 상승, 알부민의 감소는 간 기능 악화와 관련 없는 동반 질환 때문에 생길 수도 있다. 예를 들어, 비타민 K 결핍이나 항응고제는 INR을 높일 수 있고, 길버트 증후군은 비포합 빌리루빈을 통해 총빌리루빈을 높일 수 있으며, 정맥 수액 투여는 혈청 알부민을 희석할 수 있다. 또한 급성 사건(예: 음주 재발, 위장관 출혈, 수술, 수혈, 감염, 기저 간질환의 급성 악화) 도중이나 직후에 CP 점수를 판정하는 것은 기저 약물 대사 능력을 반영하지 않는 더 높은 점수가 나올 수 있으므로 권장되지 않는다.

When assessing CP score, investigators should ensure that changes in these components of the score are due to an underlying hepatic disease or worsening of hepatic function. Elevations in total bilirubin, international normalized ratio (INR), as well as reductions in albumin could occur because of co-morbid conditions unrelated to worsening hepatic function. For example, Vitamin K deficiency or anti-coagulant drugs may increase INR, Gilbert’s syndrome may increase total bilirubin via unconjugated bilirubin, and intravenous fluid administration may dilute serum albumin. Further, determining a CP score during or shortly after an acute event (e.g., alcohol recidivism, gastrointestinal bleed, surgery, transfusions, infections, flare of underlying liver disease) is not recommended because it may produce a higher score that may not reflect baseline drug metabolic capacity.

NCI 기준은 총빌리루빈과 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)를 사용하여 HI를 평가하며, 간 검사 결과에 따라 환자를 보통 네 군 또는 코호트(A: 정상, B: 경증, C: 중등증, D: 중증)로 층화한다(표 2 참조).¹¹

The NCI Criteria uses total bilirubin and aspartate aminotransferase to assess HI and commonly stratify patients into four groups or cohorts (A: normal, B: mild, C: moderate, D: severe) according to their liver test results (see Table 2).¹¹

* ULN: 정상 범위 상한

* ULN: upper limit of the normal range

말기 간질환 모델(MELD) 점수, 알부민-빌리루빈(ALBI) 점수처럼 실험실 검사를 이용해 간질환 중증도를 평가하는 다른 점수 체계도 있다. 그러나 이들 점수 체계는 CP 점수 대신 사용할 수 있을 만큼 약동학 변화를 예측하는 능력이 충분히 규명되지 않았다. CP 분류를 사용할 때 MELD 점수는 CP 군 B와 C 안에서 질환 중증도를 더 세분하는 데 유용할 수 있다. 일반적으로 대체 점수를 사용할 때에도 CP 분류를 함께 평가하고, 모든 분류 방법에 대한 결과를 보고하여야 한다. FDA는 약동학 변화와의 상관관계를 탐색하기 위해 다른 관련 지표도 평가할 것을 권장한다.

Other scoring systems using laboratory tests to assess the severity of liver disease exist, e.g., the Model of End-Stage Liver Disease (MELD) score and the Albumin-Bilirubin (ALBI) score. However, these scoring systems have not been sufficiently characterized with respect to their ability to predict changes in pharmacokinetics to support their use in lieu of the CP score. When using the CP classification, MELD scores can be useful for further stratification of disease severity within CP groups B and C. Generally, when alternative scores are used, the CP classification should also be assessed, and results should be reported for all classification methods. FDA encourages assessment of other relevant markers to explore correlation with pharmacokinetic change.

외인성 표지자 또는 탐침 약물 검사는 간 약물 청소율을 평가하는 탐색적 도구로 사용할 수 있으며, 적절한 간 기능 분류와 함께 사용하면 (정상 간 기능 환자와 비교하여) HI 환자에서 대체 용량을 뒷받침할 수도 있다.

Exogenous marker or probe drug tests may be used as exploratory tools for assessing hepatic drug clearance and possibly support an alternative dosage in patients with HI (compared to those with normal hepatic function) in conjunction with use of appropriate hepatic classification.

의뢰자는 경증, 중등증, 중증 HI 시험대상자와 HI가 없는 대조군을 대상으로 시험을 수행하여야 한다. 경우에 따라서는 중증 HI의 영향만 조사하는 시험 설계가 HI가 의약품 약동학에 미치는 영향의 규명을 시작하는 합리적인 접근법이 될 수 있다. 이 경우 중증 HI 시험대상자에서 유의한 영향이 관찰되면, FDA는 나머지 HI 하위 집단도 시험할 것을 권장한다. 의뢰자는 기저 간질환 또는 간경변에 기여한 기타 간 상태의 원인을 수집하여 보고하여야 한다.

The sponsor should conduct a study in subjects with mild, moderate, and severe HI, as well as a control group without HI. In certain cases, a study design that only investigates the effect of severe HI could be a reasonable approach to begin characterization of the effect of HI on the pharmacokinetics of a drug. In that case, if a significant effect is observed in subjects with severe HI, FDA recommends that the other HI subpopulations be studied. The sponsor should collect and report the etiology/etiologies of the underlying liver disease or other hepatic conditions that contributed to cirrhosis.

시험 등록 전에 실험실 파라미터와 임상 상태가 안정되어 있어야 한다. 때로는 투약 전에 반복한 실험실 검사나 복수·뇌증 점수가 크게(예: > percent 변화) 바뀔 수 있다. 이 경우 시험대상자를 올바르게 분류할 수 있도록 실험실 검사와 복수 또는 뇌증 평가를 (예: 1주 후에) 반복하여야 한다. 시험대상자의 HI 중증도가 바뀌었다면, 그 시험대상자는 약동학 채혈 시점에 가장 가깝게 판정된 중증도 군에 포함하여야 한다.

Laboratory parameters and clinical status should be stable prior to study enrollment. Sometimes, the repeat laboratory tests or ascites and encephalopathy scores can change substantially (e.g., > percent change) prior to drug administration. In this case, laboratory test and ascites or encephalopathy assessment should be repeated (e.g., after one week) to allow the subject to be properly classified. If the severity of HI for a subject changed, the subject should be included in the severity group identified closest to pharmacokinetic sampling.

의뢰자는 기저 간질환의 원인이 다르면 의약품의 약동학이나 약력학에 다르게 영향을 줄 수 있다는 점도 고려하여야 한다(예: 담즙정체성 간질환은 장간순환을 거치는 의약품의 담즙 배설과 관련하여 간세포성 질환과 약동학 및/또는 약력학에 다른 영향을 줄 수 있다).

Sponsors should also consider that different etiologies of underlying liver diseases could affect a drug’s pharmacokinetics or pharmacodynamics differently (e.g., cholestatic liver diseases may have a different impact on pharmacokinetics and/or pharmacodynamics compared to hepatocellular diseases that may be related to biliary excretion for drugs that undergo enterohepatic circulation).

간질환 치료용으로 개발 중인 의약품의 경우, 대상 간질환으로 인한 간경변 시험대상자를 등록하는 것이 중요할 수 있다. 또한 일부 항암제는 안전성 고려사항 때문에 HI가 있는 암 시험대상자에게만 투여하여야 한다.

For drugs under development for a liver disease, it could be important to enroll subjects with cirrhosis due to the target liver disease. Additionally, some drugs intended for the treatment of cancer should, due to safety considerations, only be administered to subjects with cancer who also have HI.

급성 간질환(예: 급성 알코올 관련 간염, 급성 바이러스 간염) 또는 만성 간질환의 급성 악화(acute-on-chronic liver disease)를 겪고 있는 시험대상자는 제외하여야 한다.

Study subjects should be excluded if they are experiencing acute liver disease (e.g., acute alcohol-associated hepatitis, acute viral hepatitis) or acute-on-chronic liver disease.

가능한 한 정상 간 기능 시험대상자(즉, 대조군)와 HI 시험대상자는 의약품의 약동학에 영향을 줄 것으로 예상되는 특성(예: 나이, 성별, 인종 또는 민족, 체중, 해당하는 경우 다형성 효소나 수송체의 표현형)이 비슷하여야 한다. 시험대상자가 병용약물을 사용한다면, 시험 계획 단계에서 병용약물이 임상시험용 의약품의 약동학이나 약력학에 미치는 영향을 신중히 평가하여야 한다.

To the extent possible, subjects with normal hepatic function (i.e., the control group) and subjects with HI should have similar characteristics that are expected to affect the pharmacokinetics of the drug (e.g., age, sex, race or ethnicity, weight, phenotypes for polymorphic enzymes or transporters, if applicable). If subjects in the study use concomitant drugs, a careful assessment of their influence on pharmacokinetics or pharmacodynamics of the investigational drug should be made at the time of study planning.

약동학이 다형성 효소나 수송체(예: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19; OATP1B1, BCRP, OCT1)의 영향을 받는 것으로 알려진 의약품의 경우, 의뢰자는 선별 단계에서 시험대상자의 유전형을 확인하여야 한다.

For drugs whose pharmacokinetics is known to be affected by a polymorphic enzyme or transporter (e.g., CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19; OATP1B1, BCRP, OCT1), the sponsor should determine the genotype of subjects during the screening phase.

각 군에 등록하는 시험대상자 수는 관련 약동학 파라미터를 정밀하게 추정할 수 있을 만큼 충분하여야 한다. 선택한 시험대상자 수에 대한 타당성을 제시하여야 한다. 예를 들어, 각 HI 군에서 의약품의 관련 약동학 파라미터 기하평균 점추정치에 대한 95% 신뢰구간이 점추정치의 60~140% 안에 들도록 최소 80% 검정력으로 미리 목표를 정하는 접근법을 쓸 수 있다.¹²

The number of study subjects enrolled in each group should be sufficient to ensure precise estimation of the relevant pharmacokinetic parameters. Justification should be provided for the selected sample size. For example, one approach could be to prospectively target a 95 percent confidence interval within 60 to 140 percent of the point estimate of the geometric mean of the relevant pharmacokinetic parameters for the drug in each HI group with at least 80 percent power.¹²

예상 치료 농도에서 의약품과 그 활성 대사체가 모두 용량 비례적이고 시간 비의존적인 약동학을 보이면, 일반적으로 단회 투여 설계로 의약품과 활성 대사체의 약동학을 충분히 기술할 수 있다. 의약품이나 활성 대사체가 비용량 비례적 또는 시간 의존적 약동학을 보이면 반복 투여 설계(가급적 항정상태)를 고려하여야 한다.

A single-dose design is generally sufficient to describe the pharmacokinetics of the drug and its active metabolites when both exhibit dose-proportional and time-independent pharmacokinetics at anticipated therapeutic concentrations. A multiple-dose design, preferably at steady-state, should be considered when the drug or an active metabolite demonstrates non-dose-proportional or time-dependent pharmacokinetics.

시험 용량으로는 일반적으로 예상 치료 용량이 권장되지만, 더 높은 약물 농도에서 용량 제한 독성이 예상되면 HI 시험대상자에게 더 낮은 용량이 적절할 수 있다. 용량 선택의 근거는 시험계획서와 시험 보고서에 포함하여야 한다.

Although the anticipated therapeutic dosage is generally recommended as the study dosage, a lower dosage may be appropriate in subjects with HI when dose-limiting toxicity is anticipated at higher drug concentrations. The rationale for the dosage selection should be included in the study protocol and study report.

한 의약품에 여러 투여 경로가 제안된 경우, 시험에는 전신 노출이 가장 높을 것으로 예상되는 투여 경로를 사용하여야 한다.

If multiple routes of administration are proposed for a drug, the study should use the route of administration that is expected to result in the highest systemic exposure.

모약물 및/또는 활성 대사체의 농도는 적절한 매트릭스에서 평가하여야 한다.

The concentrations of the parent drug and/or active metabolites should be evaluated in the appropriate matrix.

채혈 빈도와 기간은 HI 시험대상자에서 모약물과 그 활성 대사체의 관련 약동학 파라미터를 구하기에 충분하여야 한다.

The sampling frequency and duration should be adequate to determine the relevant pharmacokinetic parameters of the parent drug and its active metabolites, in study subjects with HI.

간 추출률이 높고(추출률 >0.7) 혈장 단백에 많이 결합하는(비결합 분율 <10%) 의약품의 경우, 의뢰자는 최저 혈장 농도와 최고 혈장 농도 시점, 그리고 가능하면 다른 농도 시점에서도 비결합 분율을 측정하여야 한다. 간 추출률이 낮고(추출률 <0.3) 혈장 단백 결합이 많은 의약품에 대해서도, 총 약물 농도와 비결합(유리) 약물 농도 중 어느 쪽에 근거한 고려가 더 적절한지 평가하기 위해 의뢰자가 이 권고를 따를 것을 권장한다. 비결합 약물 농도를 측정하지 않는 근거는 시험계획서와 시험 보고서에 포함하여야 한다. 해당하는 경우 시험 보고서에는 관련 약동학 파라미터를 비결합 농도와 총 농도 양쪽으로 보고하여야 한다.

For drugs that are highly extracted by the liver (extraction ratio >0.7) and are extensively bound to plasma proteins (fraction unbound <10 percent), the sponsor should determine the unbound fraction at trough and maximum plasma concentrations, as well as other concentration time points, when possible. The sponsor is encouraged to follow this recommendation for drugs with low hepatic extraction (extraction ratio <0.3) and extensive plasma protein binding to evaluate whether considerations based on total or unbound (free) drug concentrations are more appropriate. A rationale for not measuring unbound drug concentrations should be included in the study protocol and study report. Relevant pharmacokinetic parameters should be reported in terms of both unbound and total concentrations of drug, where applicable, in the study report.

혈장 단백에 많이 결합하지 않는 의약품의 경우, 의뢰자는 예상하지 못한 관찰 결과를 평가하기 위한 향후 약물 결합 시험에 쓸 수 있도록 충분한 양의 검체를 보관하여야 한다.

For drugs not extensively bound to plasma proteins, the sponsor should retain and archive a sufficient quantity of the samples to allow for future drug binding studies to evaluate unexpected observations.

입체화학적 특성을 지닌 의약품의 경우, 거울상 이성질체의 약물 대사와 단백 결합에서의 입체선택성을 고려할 필요가 있다.

For drugs with stereochemical properties, stereoselectivity in drug metabolism and protein binding of enantiomers merits consideration.

다양한 정도의 HI 시험대상자가 임상시험에 적절히 포함되어 있고(IV.A 「간 기능 평가」 참조) 의약품의 약동학을 기술할 만큼 약물 농도 자료가 충분하다면, 임상시험 자료의 popPK 분석으로 시험에 포함된 집단에서 HI가 약물 노출에 미치는 영향을 충분히 규명할 수 있다. HI 시험대상자를 충분한 수만큼 등록할 수 없다면, 임상시험에 포함되지 않은 HI 집단의 적절한 용량을 뒷받침하기 위해 HI 전용 약동학 시험을 수행할 수 있다.

If subjects with varying degrees of HI are adequately represented in clinical trials (see section IV.A. Assessment of Hepatic Function), and there are sufficient drug concentration data to describe the pharmacokinetics of the drug, popPK analyses of data from clinical trials could be sufficient to characterize the impact of HI on drug exposure for the population represented in the trials. If subjects with HI cannot be enrolled in sufficient numbers, a dedicated HI pharmacokinetic study may be conducted to support appropriate dosage for the HI population not represented in clinical trials.

popPK 접근법이나 노출-반응 분석을 성공적으로 활용하려면, 임상시험 설계에 이 가이던스 IV.A와 B 항에서 설명한 HI 전용 시험의 핵심 요소 일부를 유지하여야 한다. FDA는 다음을 권장한다:

To allow for the successful use of a popPK approach or exposure-response analysis, the clinical trial design should retain some of the critical components of the dedicated HI studies described in sections IV.A and B of this guidance. FDA recommends the following:

popPK 접근법의 적용에 관한 추가 정보는 산업계용 가이던스 「집단 약동학(Population Pharmacokinetics)」(2022년 2월)을 참조한다.

For additional information on the application of popPK approaches, refer to the guidance for industry Population Pharmacokinetics (February 2022).

적절한 경우에는 언제나 HI 시험에 약력학 평가를 포함하여야 한다. 이러한 평가는 HI가 약동학 변화와 무관한 약력학 변화를 일으킬 수 있는 상황(예: 경구 항응고제)에서 중요하다. 이러한 상황에서는 HI 환자에게 다른 용량이 필요한지 판단하는 데 약동학 및 약력학 자료가 결정적일 수 있다. 약력학 평가변수의 선택은 해당 FDA 심사부서와 논의하여야 한다.

Whenever appropriate, pharmacodynamic assessments should be included in HI studies. Such assessments are important in situations where HI could result in pharmacodynamic changes that are independent of pharmacokinetic changes (e.g., oral anticoagulants). In such situations, the pharmacokinetic and pharmacodynamic data could be critical to determine if a different dosage in patients with HI is needed. The selection of the pharmacodynamic endpoints should be discussed with the relevant FDA review division.

약력학 평가는 특히 농도-반응 자료가 없거나 HI가 약력학적 반응을 변화시킬 수 있다는 우려가 있을 때, HI의 영향을 평가하도록 설계된 시험에서도 유용할 수 있다. 약동학과 약력학 사이의 관계가 변하지 않는 상황에서는 약동학 측정만으로 HI의 영향을 충분히 규명할 수 있다. 그러나 약력학을 시험하는 경우, 약력학 평가변수는 다음 두 가지 방법 중 하나로 선택할 수 있다:

Pharmacodynamic assessments can also be useful in studies designed to assess the impact of HI, especially if concentration-response data are not available, or if there are concerns that HI could alter the pharmacodynamic response. In situations where the relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics is unaltered, the pharmacokinetic measurements would be sufficient to characterize the impact of HI. However, when pharmacodynamics is studied, the pharmacodynamic endpoint can be chosen in one of two ways:

혈장 농도 자료(그리고 수집한 경우 소변 농도 자료)를 분석하여 의약품 및/또는 그 활성 대사체의 약동학을 기술하는 측정치나 파라미터를 추정하여야 한다. 예를 들면 다음과 같다:

Plasma concentration data (and urine concentration data, if collected) should be analyzed to estimate measures or parameters describing the pharmacokinetics of the drug and/or its active metabolites, for example:

약동학 파라미터는 평가한 경우 비결합 농도로, 그리고 총 농도로 표현하여야 한다. 파라미터 추정에는 비구획 및/또는 구획 모델링 접근법을 사용할 수 있다. 의뢰자는 약동학 파라미터의 기하평균과 산술평균 및 변동성 측정치, 그리고 총 및 비결합 AUC와 C_max에 대한 장애군과 대조군 평균비의 점추정치와 그 90% 신뢰구간을 제시하여야 한다.

Pharmacokinetic parameters should be expressed in terms of unbound concentrations, where assessed, and total concentrations. Non-compartmental and/or compartmental modeling approaches to parameter estimates can be employed. The sponsor should provide the geometric and arithmetic means and measures of variability for pharmacokinetic parameters, the point estimate for the ratio of the means of the impaired and control groups for total and unbound AUC and C_max, and the associated 90 percent confidence interval.

선형 및 비선형 모델을 사용하여 관련 약동학 파라미터와 해당 간 기능 분류 체계의 개별 구성 요소 사이의 관계를 탐색하여야 한다. 약동학 변화의 관련 예측인자를 찾고 용량 권고를 다듬는 데 도움이 되도록, 해당 간 기능 분류 체계 구성 요소의 연속형 변수와 그 밖의 관련 환자별 바이오마커 및 약동학 파라미터에 대한 회귀 접근법을 고려하여야 한다. 다만 일부 분석은 범주형 변수(예: CP 점수)에 의존할 수 있다. 의뢰자는 선택한 모델의 파라미터 추정치와 그 정밀도 측정치(예: 표준오차 또는 신뢰구간)를 계산하여 보고하여야 한다.

Relationships should be explored between relevant pharmacokinetic parameters and individual components of the relevant hepatic classification systems using linear and nonlinear models. A regression approach for continuous variables of the components of the relevant hepatic classification system as well as other relevant patient specific biomarkers and pharmacokinetic parameters should be considered to help identify relevant predictors of changes in pharmacokinetics and aid in refining dosage recommendations; however, some analyses may rely on categorical variables (e.g., CP Scores). The sponsor should calculate, and report estimates of the parameters of the chosen model as well as measures of their precision (e.g., standard errors or confidence intervals).

HI 환자에 대한 용량 권고는 간 기능, 약물 노출, 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 관계 사이의 관계를 종합적으로 이해한 데 근거하여야 한다. 노출이 조금 변해도 의약품의 안전성과 유효성에 임상적으로 유의한 차이가 생기지 않는 의약품은 HI 환자의 권장 용량이 정상 간 기능 환자와 같을 수 있다. HI 환자에게 정상 간 기능 환자와 다른 권장 용량이 필요한 경우, 용량 권고는 수용 가능한 유익성-위험성 프로파일을 지닌 기준군(흔히 정상 간 기능군)과의 노출 일치(exposure-matching)에 근거하여야 한다.

Dosage recommendations in patients with HI should be based on the overall understanding of the relationship between hepatic function, drug exposure, and the exposure-response relationships for efficacy and safety. For drugs where small changes in exposure do not lead to clinically significant differences in the safety and effectiveness of the drug, the recommended dosage of the drug in patients with HI may be the same as in patients with normal hepatic function. When there is a need for a different recommended dosage in patients with HI compared to those with normal hepatic function, the dosage recommendations should be based on exposure-matching to a reference group with an acceptable benefit-risk profile, often the normal hepatic function group.

HI 환자의 용량 선택에는 여러 접근법이 있다. 예를 들어, 전신 노출이 기준군에서 얻은 노출의 5백분위수와 95백분위수 사이에 들 것으로 예측하는 약동학 시뮬레이션을 사용할 수 있다. 또 다른 접근법은 무영향 경계(no-effect boundaries)를 설정하는 것으로, 이는 전신 노출의 변화가 임상적 조치를 필요로 할 만큼 유의하지 않다고 보는 구간을 나타낸다(국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계용 가이던스 「약물상호작용 시험(Drug Interaction Studies)」(2024년 8월) V.C.1 항도 참조).

There are a number of approaches to dosage selection for patients with HI. For example, pharmacokinetic simulations that project systemic exposures that fall within the 5th and 95th percentiles of those achieved in the reference group can be used. Another approach is to establish no-effect boundaries, which represent an interval within which a change in systemic exposure is deemed not significant enough to warrant clinical action (see also section V.C.1 in the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Drug Interaction Studies (August 2024)).

처방정보(Prescribing Information)에는 적절한 경우 HI 환자에서 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하는 데 필요한 핵심 과학 정보의 요약을 포함하여야 하며, 적절한 경우 다음을 포함하여야 한다:

The Prescribing Information should include a summary of essential scientific information needed for the safe and effective use of the drug in patients with HI, as appropriate, and should include the following, as appropriate:

* 이 표는 2026년 8월부터 도입되었으며, 그 이전의 가이던스 이력은 모두 담기지 않았을 수 있다. ** 공개 공고는 FDA 가이던스 문서 검색(Search for FDA Guidance Documents) 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 볼 수 있다.

* This table was implemented beginning August 2026, and previous guidance history may not be captured in totality. ** The notice of availability is accessible via the Search for FDA Guidance Documents web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.