FDA는 1997년 2월에 우수 가이던스 관리기준(Good Guidance Practices)을 공표하였다. 이 가이던스는 그 이전에 작성·발행되었다.

The FDA published Good Guidance Practices in February 1997. This guidance was developed and issued prior to that date.

생물약제학 시험은 21 CFR 320과 연방 식품·의약품·화장품법(이하 "법")의 왁스먼-해치 개정법(Waxman-Hatch Amendments)에 따라 요구된다. 이 개정법은 생물학적 동등성을 정의하고, 제네릭의약품이 이전에 허가된 제형과 생물학적 동등성을 입증하도록 요구한다. 이 규정은 중요한 생물약제학 용어를 정의하고, 의약품의 생체이용률을 결정하는 데 허용되는 절차를 정한다. 신약 허가신청(NDA) 개정 규정(NDA rewrite regulations)은 NDA 안에 별도의 생물약제학 심사 부분을 두도록 요구한다(21 CFR 314). 이 가이드라인은 신청자가 NDA의 생물약제학 부분을 작성하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

Biopharmaceutic studies are required by Part 320, Title 21, and by the Waxman-Hatch Amendments to the Federal Food, Drug and Cosmetic Act (the act). These amendments define bioequivalence and require generic drugs to show bioequivalence to the previously approved dosage form. The regulations define important biopharmaceutic terms and establish acceptable procedures for determining the bioavailability of drug products. The new drug application (NDA) rewrite regulations require a separate biopharmaceutic review section in the NDA (21 CFR 314). This guideline is intended to assist applicants to prepare the biopharmaceutics section of the NDA.

이 가이드라인은 21 CFR 10.90에 따라 발행된다. 신청자는 허가신청서의 생물약제학 부분을 작성할 때 이 가이드라인에 따를 수 있으나, 반드시 따라야 하는 것은 아니다. 다른 접근 방법을 택하는 경우, 나중에 수용할 수 없다고 판단될 수 있는 제출 자료를 준비하느라 비용과 노력을 들이지 않도록 신청자는 그 사안을 FDA와 미리 협의할 것이 권장된다.

The guideline is issued under 21 CFR 10.90. An applicant may, but is not required to, rely upon the guideline in preparing the biopharmaceutics section of an application. When a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with FDA to prevent the expenditure of money and effort on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable.

특정 의약품에 요구되는 시험은 여러 요인에 따라 달라진다. 요구 사항에 관해 의문이 있으면, NDA는 생물약제학과(Division of Biopharmaceutics)와, 제네릭의약품 허가신청(ANDA)은 생물학적동등성과(Division of Bioequivalence)와 협의하여야 한다.

The particular studies required for a specific drug will depend on many factors. If there is any question concerning the requirements, the Division of Biopharmaceutics should be consulted for NDAs and the Division of Bioequivalence should be consulted for abbreviated new drug applications (ANDAs).

생물약제학 부분에 포함되는 시험은 일반적으로 다음 다섯 가지 유형이다.

The studies included in the Biopharmaceutics Section are of five general types:

예비 시험은 초기 임상시험과 확정적 동태 시험의 설계 지침으로 삼기 위해 의약품의 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME)을 예비적으로 평가하고자 소수의 시험대상자/환자에게 실시한다. 이러한 시험을 실시하는 시점에는 의약품과 그 대사체의 혈중 농도를 측정하는 분석 방법이 완성되지 않은 경우가 많으므로, 방사성동위원소 기법을 사용할 수 있다.

Pilot studies are carried out in small numbers of subjects/patients to provide a preliminary assessment of the absorption, distribution, metabolism and/or elimination (ADME) of a drug as a guide to the design of early clinical trials and definitive kinetic studies. As analytical methodology for measuring blood levels of the drug and its metabolites is often incomplete at the time such studies are carried out, radioisotope techniques may be used.

생체이용률 시험은 유효성분 또는 치료 부분(therapeutic moiety)이 의약품에서 흡수되어 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도를 측정하기 위한 것이다. 생체이용률 시험의 범주에는 다음을 포함한 여러 유형의 시험이 속한다.

Bioavailability studies are intended to measure the rate and extent to which an active drug ingredient or therapeutic moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of drug action. Several types of studies fall under the classification of bioavailability studies including:

약동학 시험은 혈액과 그 밖의 체내 구획에서 약물과, 해당하는 경우 주요 대사체의 농도가 시간에 따라 변하는 경과를 규명하기 위한 것이다. NDA를 뒷받침하기 위해 제출하는 시험에서 대개 가장 중요한 정보는 (혈장 약물 농도 측정으로) 약물이 흡수되어 전신 순환으로 전달되는 속도와, 대사 또는 배설 과정에 의한 제거 속도를 보여 주는 정보이다. 특히 권장 임상 투여 범위 안에서 용량에 따른 동태 파라미터의 변화(즉, 용량 의존적 동태)가 관심 대상이다.

Pharmacokinetic studies are intended to define the time course of drug and, where appropriate, major metabolite concentrations in blood and other body compartments. In the studies provided to support an NDA, usually the most critical information is that showing (by measurement of plasma drug levels) the rate of drug absorption and delivery to the systemic circulation, and the rate of elimination by metabolic or excretory processes. Of particular interest are changes in kinetic parameters with dose (i.e., dose-dependent kinetics) within the recommended clinical dosing range.

적절한 경우 그 밖의 정보로 인구학적 특성(연령, 성별, 인종)의 영향, 특정 질병 상태의 영향, 식사나 다른 약물 같은 외부 요인의 영향(약물-약물 약동학적 상호작용), 생체 구성 성분(예: 혈장 단백질, 적혈구)에 대한 약물 결합, 특수 환자군에서 실시한 시험, 치료적 사용 조건에서 실시한 시험이 포함될 수 있다.

When appropriate, other information may include influences of demographic characteristics (age, sex, race), influences of certain disease states, influences of external factors, such as meals or other drugs (drug-drug pharmacokinetic interaction), drug binding to biological constituents (e.g., plasma protein, red blood cell), studies performed in special patient populations and studies performed under conditions of therapeutic use.

이는 사람 또는 동물에서 약리학적 또는 임상적 측정치/평가변수를 사용하는 생체이용률 시험이다. 또한 적절한 경우 동물 체액의 화학적 분석을 사용할 수 있다.

These are bioavailability studies employing pharmacological or clinical measurements/endpoints in humans or animals. In addition, chemical analysis of body fluids in animals may be used, when appropriate.

시험관내 용출시험은 제형에서 원료의약품이 방출되는 속도를 규명하기 위한 것이다. 용출시험은 제형의 특성을 분석하고 배치 간 거동이 일관됨을 보증하기 위해 실시한다. 약물 부분(drug moiety)의 특성을 더 분석하기 위해 그 밖의 시험관내 시험(예: 단백질 결합)을 실시할 수 있다.

In vitro dissolution studies are intended to define the release rate of a drug substance from the dosage form. They are conducted to characterize a dosage form and assure consistent batch-to-batch behavior. Other in vitro studies may be conducted to characterize further the drug moiety (e.g., protein binding).

모든 유형의 NDA에서 제출하는 생물약제학 자료는 다음 형식으로 제시하여야 한다. 제출 자료는 읽기 쉬워야 하며 표준 약어만 사용하여야 한다. 표와 그래프는 잘 구성하고, 명확하게 식별되게 하며, 설명문을 달아야 한다. 시험은 중간 보고서, 최종 보고서, 출판 문헌 보고서 등으로 구분하여 표시하여야 하며, 의뢰자의 연락 담당자를 밝혀야 한다.

The following format should be used to present biopharmaceutic data submitted in all types of NDAs. The submissions should be legible and should use only standard abbreviations. The tables and graphs should be well constructed, clearly identified, and captioned. Studies should be identified as interim or final reports, reports of published literature, etc., and the sponsor's contact person(s) should be identified.

해당 의약품으로 실시한 모든 생체내 생물약제학 시험을 유형별로 묶은 전체 요약표를 첨부 A "생물약제학 시험 요약"에 제시된 형식으로 제출하여야 한다. 각 시험 유형(약동학, 생체이용률 등)은 중요도가 높은 순서대로 나열하여야 한다.

An overall tabulated summary of all in vivo biopharmaceutic studies carried out on the drug grouped by type, in the format shown in attachment A, "Biopharmaceutics Study Summary," should be provided. Each type of study (pharmacokinetic, bioavailability, etc.) should be listed in descending order of importance.

모든 생체이용률/약동학 자료의 요약과 종합 결론이 있어야 한다. 요약에는 각 생체내 시험에서 도출한 최고 농도(C max), 곡선하면적(AUC), 최고 농도 도달 시간(t max), 소실 상수(Kel), 분포 용적(Vd), 혈장 및 신장 청소율, 요중 배설 등 주요 파라미터의 값(평균 및 %CV)을 적절히 제시한 약동학 파라미터 정보를 담은 표를 포함하여야 한다(첨부 B). 자료에서 도출되는 종합 결론을 논의하고, 해결되지 않은 문제가 있으면 밝혀야 한다.

There should be a summary of all the bioavailability/pharmacokinetic data and overall conclusions. The summary should include a table with the following information: pharmacokinetic parameters giving the values, as appropriate, for the major parameters (mean and %CV) such as the peak concentration (C max), area under the curve (AUC), time to reach peak concentration (t max), the elimination constant (Kel), distribution volume (Vd), plasma and renal clearance, urinary excretion, etc., derived from each in vivo study (Attachment B). Overall conclusions to be derived from the data should be discussed, and any unresolved problems should be identified.

임상시험과 생체내 생체이용률/약동학 시험에 사용한 모든 제제의 목록을 제출하여야 한다. 각 제제를 사용한 시험도 밝혀야 한다. 생체이용률/약동학 시험에 사용한 배치에 대해서는 평가 기간 동안 완제의약품에 있었던 중요한 제조 및 제제 변경을 명확히 밝혀야 한다(첨부 C).

A list of all formulations used in clinical trials and in vivo bioavailability/pharmacokinetic studies should be provided. The studies in which each formulation was used should also be identified. For those batches employed in the bioavailability/pharmacokinetic studies, significant manufacturing and formulation changes for the drug product over the course of its evaluation should be identified clearly (Attachment C).

각 생체내 생물약제학 시험에 사용한 분석 방법의 요약을 첨부 D(생체내 분석 방법 요약)에 제시된 형식으로 제출하여야 한다. 상세 정보는 개별 시험 보고서와 함께 제출하여야 한다. (아래 F항 참조.)

A summary of the analytical method employed in each in vivo biopharmaceutic study should be provided in the format shown in Attachment D (In Vivo Analytical Methods Summary). Detailed information should be provided with the individual study. (See paragraph F below.)

허가를 신청하는 각 함량과 제형의 용출 자료를 제출하여야 하며, 여기에는 생체내 생물약제학 시험에 사용한 로트와의 비교 용출시험이 포함된다.

Dissolution data on each strength and dosage form for which approval is sought should be provided, including a comparison dissolution study with the lot undergoing an in vivo biopharmaceutic study.

각 시험 보고서에는 목적, 시험한 제형, 시험책임자, 임상 시설, 채취한 검체를 분석한 시설, 결론에 필요한 모든 개별 자료(인구학적 정보, 병용 약물(있는 경우), 혈중/요중 농도, 비정상 임상검사 수치, 이상반응 포함)를 담아야 하며, 이들 모두를 일관된 표로 제시하고 자료 분석과 결론을 함께 기재한다. 또한 검체 크로마토그램, 회수율 시험 등을 포함하여 분석 방법의 감도, 직선성, 특이성, 재현성에 관한 문서를 제출하여야 한다.

Each study report should contain the following information: objective, dosage form(s) studied, principal investigator, clinical facilities, facilities where collected samples were assayed, all individual data needed for conclusions, including demographic information, concomitant medication, if any, blood/urine levels, abnormal laboratory test values, and adverse reactions, all presented in coherent tables, with an analysis of the data and conclusions. In addition, documentation should be provided of the sensitivity, linearity, specificity, and reproducibility of the analytical method, including sample chromatographs, recovery studies, etc.

자료 분석에는 적절한 통계 분석이 포함되어야 하며, 대개 분산분석, 검정력 분석 계산, 95% 신뢰구간, 비율 분석(75/75-125 규칙)이 포함된다. 사용한 약동학 모델과 식을 포함하여 약동학 파라미터 계산의 세부 내용을 충분히 기술하고 출처를 밝혀야 한다.

The data analyses should include appropriate statistical analyses usually involving Analysis of Variance, calculations of power analysis, 95% confidence intervals, and ratio analysis (75/75-125 Rule). The details of pharmacokinetic parameter calculations, including pharmacokinetic models and equations utilized, should be adequately described and referenced.

시험의 관련 결론을 요약한 짧은 문단을 제출하여야 한다.

A brief paragraph summarizing the pertinent conclusions of the study should be provided.