이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 문서는 임상시험용 신약(IND)의 의뢰자와 신약 허가신청(NDA) 또는 생물의약품 허가신청(BLA)을 제출하는 신청자에게, 치료용 생물의약품을 포함한 의약품 개발에서 노출-반응 정보를 활용하는 방법에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스는 국제의약품규제조화위원회(ICH) E4 가이던스 「의약품 허가를 뒷받침하는 용량-반응 정보(Dose-Response Information to Support Drug Registration)」와 그 밖의 관련 가이던스(부록 A 참조)와 함께 고려할 수 있다.

This document provides recommendations for sponsors of investigational new drugs (INDs) and applicants submitting new drug applications (NDAs) or biologics license applications (BLAs) on the use of exposure-response information in the development of drugs, including therapeutic biologics. It can be considered along with the International Conference on Harmonisation (ICH) E4 guidance on Dose-Response Information to Support Drug Registration and other pertinent guidances (see Appendix A).

이 가이던스는 (1) 규제 의사결정에서 노출-반응 시험의 활용, (2) 타당한 정보를 얻기 위한 노출-반응 시험 설계의 중요 고려사항, (3) 노출-반응 모델링 과정에서 사전 계획과 자료 분석의 전략, (4) 노출-반응 관계 평가를 의약품 개발의 모든 단계에 통합하는 것, (5) 노출-반응 시험 보고서의 형식과 내용을 설명한다. 이 가이던스는 노출-반응 관계가 중요한 역할을 할 수 있는 모든 상황을 망라하려는 것은 아니지만, 그러한 정보가 가치를 가질 수 있는 여러 사례를 제시한다.

This guidance describes (1) the uses of exposure-response studies in regulatory decision-making, (2) the important considerations in exposure-response study designs to ensure valid information, (3) the strategy for prospective planning and data analyses in the exposure-response modeling process, (4) the integration of assessment of exposure-response relationships into all phases of drug development, and (5) the format and content for reports of exposure-response studies. This guidance is not intended to be a comprehensive listing of all of the situations where exposure-response relationships can play an important role, but it does provide a range of examples of where such information may be of value.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

노출-반응 정보는 의약품의 안전성과 유효성을 판단하는 데 핵심이다. 즉, 의약품은 정해진 노출에 대한 유익한 효과와 이상 효과의 관계가 알려져 있을 때에만 안전하고 유효하다고 판단할 수 있다. 대체로 용량 관련 독성이 거의 없고 내약성이 매우 좋은 의약품의 경우, 노출-반응 곡선의 평탄부(plateau)에 충분히 들어가는 단일 용량으로, 개인별 약동학(PK)이나 그 밖의 영향에 대한 조정을 거의 하지 않고도 유효하고 안전하게 사용할 수 있는 상황이 있다. 그러나 독성이 더 큰 의약품은 대부분의 경우 특정 용량에서의 유리한 효과와 불리한 효과를 저울질하여 임상적으로 사용한다. 이러한 의약품은 때때로 효과나 내약성에 맞추어 용량을 적정할 수 있다.

Exposure-response information is at the heart of any determination of the safety and effectiveness of drugs. That is, a drug can be determined to be safe and effective only when the relationship of beneficial and adverse effects to a defined exposure is known. There are some situations, generally involving a very well-tolerated drug with little dose-related toxicity, in which the drug can be used effectively and safely at a single dose well onto the plateau part of its exposure-response curve, with little adjustment for pharmacokinetic (PK) or other influences in individuals. In most situations, however, for more toxic drugs, clinical use is based on weighing the favorable and unfavorable effects at a particular dose. Sometimes with such drugs, the doses can be titrated to effect or tolerability.

그러나 대부분의 경우 유리한 효과와 불리한 효과에 대한 인구집단 노출-반응 관계 정보와, 인구집단의 여러 하위집단에 대해 노출을 조정할 수 있는지와 어떻게 조정할 수 있는지에 관한 정보를 확보하는 것이 중요하다.

In most cases, however, it is important to develop information on population exposure-response relationships for favorable and unfavorable effects, and information on how, and whether, exposure can be adjusted for various subsets of the population.

역사적으로 의약품 개발자들은 여러 인구집단에서 용량과 혈중 농도의 관계를 확립하는 데 비교적 성공적이었으며, 이에 따라 전신 농도-반응 관계가 변하지 않는다고 가정하고 인구통계학적 하위집단이나 소실 능력이 손상된 하위집단(예: 간 질환 또는 신장 질환) 사이의 PK 차이에 맞추어 용량을 조정할 근거를 마련해 왔다. 혈중 농도와 약력학(PD) 반응의 관계를 확립하는 것과, 이러한 농도-반응(흔히 PK-PD라 한다) 관계에서 인구집단 하위집단 간에 있을 수 있는 차이에는 훨씬 적은 관심이 기울여져 왔다. 흑인과 백인 인구집단 사이에서 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제에 대한 반응이 유효성과 안전성 모두에서 다르게 나타나는 사례에서 보듯이, 이러한 관계는 결정적일 수 있다.

Historically, drug developers have been relatively successful at establishing the relationship of dose to blood concentrations in various populations, thus providing a basis for adjustment of dosage for PK differences among demographic subgroups or subgroups with impaired elimination (e.g., hepatic or renal disease), assuming systemic concentration-response relationships are unaltered. Far less attention has been paid to establishing the relationship between blood concentrations and pharmacodynamic (PD) responses and possible differences among population subsets in these concentration-response (often called PK-PD) relationships. These can be critical, as illustrated by the different responses to angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors in both effectiveness and safety between Black and Caucasian populations.

이 가이던스에서 노출(exposure)이라는 넓은 용어는 용량(신체에 대한 약물 투입)과, 혈장 및 그 밖의 생체액에서 측정한 급성 또는 적분 약물 농도의 여러 척도(예: Cmax, Cmin, Css, AUC)를 가리킨다. 마찬가지로 반응(response)은 약물의 약리학적 효과를 직접 측정한 것을 가리킨다. 반응에는 임상과 거리가 먼 바이오마커(예: 수용체 점유율)부터 추정되는 기전적 효과(예: ACE 억제), 가능성 있거나 인정된 대리 평가변수(예: 혈압, 지질, 심박출량에 대한 효과), 그리고 유효성 또는 안전성과 관련된 단기·장기 임상 효과 전반에 이르는 폭넓은 평가변수 또는 바이오마커가 포함된다.

For the purposes of this guidance, we are using the broad term exposure to refer to dose (drug input to the body) and various measures of acute or integrated drug concentrations in plasma and other biological fluid (e.g., Cmax, Cmin, Css, AUC). Similarly, response refers to a direct measure of the pharmacologic effect of the drug. Response includes a broad range of endpoints or biomarkers ranging from the clinically remote biomarkers (e.g., receptor occupancy) to a presumed mechanistic effect (e.g., ACE inhibition), to a potential or accepted surrogate (e.g., effects on blood pressure, lipids, or cardiac output), and to the full range of short-term or long-term clinical effects related to either efficacy or safety.

이 노출-반응 가이던스는 사람 대상 시험에 초점을 두지만, 동물 약리·독성 시험의 노출-반응 정보 역시 의약품 개발 과정을 계획하는 데 매우 유용한 요소이다(Peck 1994; Lesko 2000).

This exposure-response guidance focuses on human studies, but exposure-response information in animal pharmacology/toxicology studies is also a highly useful component of planning the drug development process (Peck 1994; Lesko 2000).

이 항은 의약품 개발과 규제 의사결정에서 노출-반응 관계를 활용할 수 있는 방법을 설명한다. 여기의 사례는 모든 경우를 포함하려는 것이 아니라, 노출-반응 관계를 더 잘 이해하는 것의 가치를 보여 주려는 것이다. 노출-반응 관계의 활용에 관한 논의는 다른 ICH 및 FDA 가이던스(부록 A 참조)를 참고할 것을 의뢰자에게 권장한다.

This section describes the potential uses of exposure-response relationships in drug development and regulatory decision-making. The examples are not intended to be all-inclusive, but rather to illustrate the value of a better understanding of exposure-response relationships. We recommend that sponsors refer to other ICH and FDA guidances for a discussion of the uses of exposure-response relationships (see Appendix A).

사람의 질병 치료에 가치가 있을 것으로 여겨지는 많은 의약품은 시험관내 수용체 결합 특성과 동물에서 확인된 약력학적 효과에 관한 지식을 바탕으로 개발에 들어간다. 1상과 2상 시험은 사람에서 약물의 내약성과 PK를 기술하는 것 외에도, 노출(용량이든 농도든)과 반응(예: 비임상 바이오마커, 잠재적으로 타당한 대리 평가변수, 단기 임상 효과)의 관계를 탐색하여 (1) 동물과 사람의 결과를 연결하고, (2) 가설로 세운 기전이 약물의 영향을 받는다는 증거(개념 증명)를 제공하며, (3) 기전에 대한 효과가 원하는 단기 임상 결과로 이어진다는 증거(추가 개념 증명)를 제공하고, (4) 유용할 것으로 보이는 용량 범위를 사용하는 초기 임상 평가변수 시험의 설계에 지침을 제공하는 데 사용할 수 있다.

Many drugs thought to be of potential value in treating human disease are introduced into development based on knowledge of in vitro receptor binding properties and identified pharmacodynamic effects in animals. Apart from describing the tolerability and PK of a drug in humans, Phase 1 and 2 studies can be used to explore the relationship of exposure (whether dose or concentration) to a response (e.g., nonclinical biomarkers, potentially valid surrogate endpoints, or short-term clinical effects) to (1) link animal and human findings, (2) provide evidence that the hypothesized mechanism is affected by the drug (proof of concept), (3) provide evidence that the effect on the mechanism leads to a desired short-term clinical outcome (more proof of concept), or (4) provide guidance for designing initial clinical endpoint trials that use a plausibly useful dose range.

효과의 크기와 효과의 시간 경과는 모두 용량, 투여 간격, 모니터링 절차를 정하는 데, 나아가 어떤 제형(예: 방출 조절 제형)을 개발할지 결정하는 데에도 중요하다. 노출-반응 자료와 PK 자료는 환자의 내적·외적 요인을 반영한 용량 및 투여 요법의 변경을 정하는 데에도 사용할 수 있다.

Both the magnitude of an effect and the time course of effect are important to choosing dose, dosing interval, and monitoring procedures, and even to deciding what dosage form (e.g., controlled-release dosage form) to develop. Exposure-response and PK data can also define the changes in dose and dosing regimens that account for intrinsic and extrinsic patient factors.

노출-반응 시험은 의약품의 유효성을 입증할 잘 통제된 시험의 설계를 돕는 역할 외에도, 시험 설계와 평가변수에 따라 다음을 할 수 있다.

Apart from their role in helping design the well-controlled studies that will establish the effectiveness of a drug, exposure-response studies, depending on study design and endpoints, can:

일반적으로 노출-반응 정보가 유효성 입증에서 맡는 역할이 결정적일수록, 어떤 평가변수를 연구하든 그 정보가 적절하고 잘 통제된 시험(21 CFR 314.126 참조)에서 나오는 것이 더욱 중요하다. 따라서 결정적인 시험은 (1) 사전에 정의된 가설/목적을 가지고, (2) 적절한 대조군을 사용하며, (3) 투여군 간 비교 가능성을 확보하고 비뚤림을 최소화하기 위해 무작위배정을 사용하고, (4) 반응 변수를 평가하는 잘 정의되고 신뢰할 수 있는 방법을 사용하며, (5) 비뚤림을 최소화하는 그 밖의 기법을 사용할 것을 권장한다.

In general, the more critical a role that exposure-response information is to play in the establishment of efficacy, the more critical it is that it be derived from an adequate and well-controlled study (see 21 CFR 314.126), whatever endpoints are studied. Thus, we recommend that critical studies (1) have prospectively defined hypotheses/objectives, (2) use an appropriate control group, (3) use randomization to ensure comparability of treatment groups and to minimize bias, (4) use well-defined and reliable methods for assessing response variables, and (5) use other techniques to minimize bias.

반면, 이 문서에서 다루는 노출-반응 시험 가운데 일부는 지원자나 환자의 노출 양상과 결과 사이의 연관성을 살펴보는 비무작위 자료 세트의 분석을 포함한다. 이러한 분석은 대개 주로 탐색적이지만, 다른 임상시험 자료와 함께 노출-반응 관계에 대한 추가적인 통찰을 줄 수 있으며, 특히 인구통계학적 하위집단 간 효과를 비교하는 경우처럼 지원자나 환자를 서로 다른 노출에 무작위배정할 수 없는 상황에서 그러하다.

In contrast, some of the exposure-response studies considered in this document include analyses of nonrandomized data sets where associations between volunteer or patient exposure patterns and outcomes are examined. These analyses are often primarily exploratory, but along with other clinical trial data may provide additional insights into exposure-response relationships, particularly in situations where volunteers or patients cannot be randomized to different exposures, such as in comparing effects in demographic subgroups.

용량-반응 시험은 유효성의 주된 임상적 증거를 제공할 수 있는 적절하고 잘 통제된 시험의 한 종류이다. 용량-반응 시험은 특히 정보량이 많은 설계로, 서로 다른 용량에서 유익성과 위험을 관찰할 수 있게 하므로 용량을 정할 때 유익성과 위험을 저울질할 수 있게 해 준다. 용량-반응 시험은 과도한 용량(유효성을 더하지 못하는 용량)이 사용되지 않도록 하는 데 도움이 되어, 예상하지 못하고 인지되지 않은 용량 관련 독성에 대해 어느 정도 보호 효과를 준다. 예를 들어 캅토프릴(captopril)은 대체로 내약성이 좋은 의약품이었으나 용량 및 농도와 관련된 무과립구증을 일으켰다. 1일 75-150 mg을 넘는 용량이 필요하지 않다는 점과 신장애가 상당한 축적을 일으킨다는 점을 더 일찍 인식했다면 무과립구증 사례의 대부분을 피할 수 있었을 것이다.

A dose-response study is one kind of adequate and well-controlled trial that can provide primary clinical evidence of effectiveness. The dose-response study is a particularly informative design, allowing observations of benefits and risks at different doses and therefore providing an ability to weigh the benefits and risks when choosing doses. The dose-response study can help ensure that excessive doses (beyond those that add to efficacy) are not used, offering some protection against unexpected and unrecognized dose-related toxicity. Captopril, for example, was a generally well-tolerated drug that caused dose and concentration-related agranulocytosis. Earlier recognition that daily doses beyond 75-150 milligrams were not necessary, and that renal impairment led to substantial accumulation, might have avoided most cases of agranulocytosis.

용량-반응 시험은 경우에 따라 특히 설득력이 있으며, 시험의 규모와 결과에 따라 단일 임상 유효성 시험을 유효성의 증거로 삼을 수 있게 하는 내적 일관성 요소를 포함할 수 있다. 모든 용량-반응 시험에는 여러 비교(예: 각 용량 대 위약, 각 용량 대 더 낮은 용량)가 들어 있다. 이러한 반응이 일관된 순서를 보이면(예를 들어 여러 용량이 위약과 유의하게 다르고 이에 더해 용량에 따라 반응이 증가할 때 가장 설득력이 있다) 이는 적어도 내적(시험 내) 재현에 해당하여, 겉보기 효과가 우연에 의한 것일 가능성을 줄인다. ICH E4 용량-반응 가이던스에 설명된 바와 같이, 원칙적으로 용량 간 통계적으로 유의한 추세(상승 기울기)를 확립할 수 있다면 용량 간 쌍별 비교에서 통계적으로 유의한 차이를 검출할 수 있어야 하는 것은 아니다.

Dose-response studies can, in some cases, be particularly convincing and can include elements of internal consistency that, depending on the size of the study and outcome, can allow reliance on a single clinical efficacy study as evidence of effectiveness. Any dose-response study includes several comparisons (e.g., each dose vs. placebo, each dose vs. lower doses). A consistent ordering of these responses (most persuasive when, for example, several doses are significantly different from placebo and, in addition, show an increasing response with dose) represents at least internal (within-study) replication, reducing the possibility that an apparent effect is due to chance. In principle, being able to detect a statistically significant difference in pairwise comparisons between doses is not necessary if a statistically significant trend (upward slope) across doses can be established, as described in the ICH E4 guidance on dose-response.

다만 시험한 최저 용량을 권장 용량으로 하려면 그 용량에 대한 추가 자료를 확보하는 것이 바람직할 수 있다.

It may be advisable, however, if the lowest dose tested is to be recommended, to have additional data on that dose.

경우에 따라 용량-반응 시험의 일부로 전신 노출 수준(예: 혈장 약물 농도)을 측정하면 유용한 정보를 추가로 얻을 수 있다. 전신 노출 자료는 배정된 용량과 혈장 농도의 상관성이 낮아 실제로 존재하는 농도-반응 관계가 가려질 때 특히 유용하다. 이는 약동학의 개인간 변동성이 크거나 용량과 혈장 약물 농도 사이에 비선형 관계가 있을 때 일어날 수 있다. 혈중 농도는 (1) 모약물과 대사체가 모두 활성이 있을 때, (2) 서로 다른 노출 척도(예: Cmax, AUC)가 노출과 유효성 또는 안전성 사이에 서로 다른 관계를 보일 때, (3) 용량-반응 시험의 고정 용량 수가 제한적일 때, (4) 반응의 변동이 커서 반응 변동의 근본 원인을 탐색하는 것이 도움이 될 때에도 유용할 수 있다.

In some cases, measurement of systemic exposure levels (e.g., plasma drug concentrations) as part of dose-response studies can provide additional useful information. Systemic exposure data are especially useful when an assigned dose is poorly correlated with plasma concentrations, obscuring an existing concentration-response relationship. This can occur when there is a large degree of interindividual variability in pharmacokinetics or there is a nonlinear relationship between dose and plasma drug concentrations. Blood concentrations can also be helpful when (1) both parent drug and metabolites are active, (2) different exposure measures (e.g., Cmax, AUC) provide different relationships between exposure and efficacy or safety, (3) the number of fixed doses in the dose-response studies is limited, and (4) responses are highly variable and it is helpful to explore the underlying causes of variability of response.

노출-반응 정보는 안전성 및/또는 유효성의 주된 증거를 뒷받침할 수 있다. 어떤 상황에서는 노출-반응 정보가 임상시험 자료를 더 잘 이해하게 해 주는 중요한 통찰을 줄 수 있다(예: 전신 농도-반응 관계와 도달 농도에 관한 지식을 바탕으로 경계선상의 결과를 설명하는 경우). 이상적으로는 이러한 경우 그 설명을 추가로 검증하겠지만, 경우에 따라서는 이 정보가 허가를 뒷받침할 수 있다. 임상 유효성 자료가 설득력 있는 경우에도 노출-반응 자료로 해소할 수 있는 안전성 우려가 있을 수 있다. 예를 들어 혈장 농도가 증가한 환자(예: 대사 이상치를 보이는 환자나 시험 중 다른 약물을 투여받은 환자)조차 전반적으로 또는 특정 우려(예: QT 연장)와 관련하여 독성이 증가하지 않음을 관찰하면 안심할 수 있을 것이다.

Exposure-response information can support the primary evidence of safety and/or efficacy. In some circumstances, exposure-response information can provide important insights that can allow a better understanding of the clinical trial data (e.g., in explaining a marginal result on the basis of knowledge of systemic concentration-response relationships and achieved concentrations). Ideally, in such cases the explanation would be further tested, but in some cases this information could support approval. Even when the clinical efficacy data are convincing, there may be a safety concern that exposure-response data can resolve. For example, it might be reassuring to observe that even patients with increased plasma concentrations (e.g., metabolic outliers or patients on other drugs in a study) do not have increased toxicity in general or with respect to a particular concern (e.g., QT prolongation).

따라서 노출-반응 자료는 위험/유익성 관계가 수용 가능하다는 증거 가중을 더하고 허가를 뒷받침할 수 있다. 노출-반응 자료는 임상시험에서 시사된 하위집단 간 차이의 증거를 이해하거나 뒷받침하고, 관찰된 반응의 하위집단 간 차이를 설명하고 그 개연성을 높이는 공변량 관계를 확립하는 데에도 사용할 수 있다.

Exposure-response data thus can add to the weight of evidence of an acceptable risk/benefit relationship and support approval. The exposure-response data might also be used to understand or support evidence of subgroup differences suggested in clinical trials, and to establish covariate relationships that explain, and enhance the plausibility of, observed subgroup differences in response.

단기 바이오마커나 대리 평가변수를 사용한 노출-반응 자료가 있으면 때로는 임상 평가변수 노출-반응 시험에서 추가 노출-반응 자료를 얻을 필요가 없어진다. 예를 들어 단기 효과가 특정 용량이나 농도를 넘어서면 더 이상 증가하지 않음을 보일 수 있다면, 임상시험에서 더 높은 용량이나 농도를 탐색할 이유가 없을 수 있다. 마찬가지로 바이오마커를 사용한 단기 노출-반응 시험은 임상시험에서 관찰된 초기(예: 첫 투여) 반응을 평가하는 데 사용할 수 있다.

Exposure-response data using short-term biomarkers or surrogate endpoints can sometimes make further exposure-response data from clinical endpoint exposure-response studies unnecessary. For example, if it can be shown that the short-term effect does not increase past a particular dose or concentration, there may be no reason to explore higher doses or concentrations in the clinical trials. Similarly, short-term exposure-response studies with biomarkers might be used to evaluate early (e.g., first dose) responses seen in clinical trials.

노출-반응 정보는 잘 이해된(즉, 노출-반응 곡선의 모양이 알려진) 단기 임상 또는 약력학적 평가변수에 대해 농도-반응 관계가 비슷함(또는 정해진 방식으로 달라짐)을 보여 줌으로써, 추가 임상 자료 없이 새로운 대상 인구집단에서의 의약품 사용을 뒷받침하는 데 쓰일 수 있다. 마찬가지로 이 정보는 용량이나 투여 간격의 변경, 또는 PK 영향이 정해진 제형이나 제제의 변경에 대해, 이러한 변경으로 생기는 농도 변화의 결과를 평가할 수 있게 함으로써 그 안전성과 유효성을 뒷받침하기도 한다.

Exposure-response information can sometimes be used to support use, without further clinical data, of a drug in a new target population by showing similar (or altered in a defined way) concentration-response relationships for a well-understood (i.e., the shape of the exposure-response curve is known), short-term clinical or pharmacodynamic endpoint. Similarly, this information can sometimes support the safety and effectiveness of alterations in dose or dosing interval or changes in dosage form or formulation with defined PK effects by allowing assessment of the consequences of the changes in concentration caused by these alterations.

경우에 따라 인구집단(예: 소아 대 성인), 제형(예: 약물 투입 속도의 변화 때문), 또는 투여 경로에 따라 모약물과 활성 대사체의 구성비가 달라진다면, 단기 평가변수를 사용한 추가 노출-반응 자료가 추가 임상시험 없이 새로운 인구집단, 새 제품 또는 새 경로에서의 사용을 뒷받침할 수 있다.

In some cases, if there is a change in the mix of parent and active metabolites from one population (e.g., pediatric vs. adult), dosage form (e.g., because of changes in drug input rate), or route of administration, additional exposure-response data with short-term endpoints can support use in the new population, the new product, or new route without further clinical trials.

PK-PD 관계나 노출-반응 시험 자료는 질병의 병태생리에 대한 충분한 이해를 바탕으로 임상 반응이 성인 인구집단과 비슷할 것으로 예상되지만 적절한 용량과 혈장 농도에 불확실성이 있는 새로운 대상 환자 인구집단(예: 소아 인구집단)에서, 이미 허가된 의약품의 사용을 뒷받침하는 데 쓰일 수 있다. 성인 인구집단의 유효성 자료를 소아 인구집단에 가교하기 위해 PK-PD 관계를 사용하는 방법을 보여 주는 결정 흐름도는 부록 B에 있다.

A PK-PD relationship or data from an exposure-response study can be used to support use of a previously approved drug in a new target patient population, such as a pediatric population, where the clinical response is expected to be similar to the adult population, based on a good understanding of the pathophysiology of the disease, but there is uncertainty as to the appropriate dose and plasma concentration. A decision tree illustrating the use of a PK-PD relationship for bridging efficacy data in an adult population to a pediatric population is shown in Appendix B.

한 지역에서 수행한 임상시험 정보를 다른 지역으로 확대할 수 있도록 잘 기술된 PD 평가변수(예: 베타 차단, 안지오텐신 I 또는 II 억제)를 평가하는 PK-PD 가교시험을 사용할 수 있는지는 ICH E5 가이던스 「외국 임상자료 수용성에 관한 민족적 요인(Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data)」에서 논의한다.

Possible use of PK-PD bridging studies assessing a well-described PD endpoint (e.g., beta-blockade, angiotensin I or II inhibition) to allow extension of clinical trial information performed in one region to another region is discussed in the ICH E5 guidance on Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data.

용량, 농도, 반응을 연결하는 노출-반응 정보는 하나 이상의 내적 요인(예: 인구통계학적 특성, 기저 질환 또는 동반 질환, 유전적 다형성)이나 외적 요인(예: 식이, 흡연, 약물 상호작용) 때문에 약동학적 차이가 예상되거나 관찰되는 환자에서 용량 조정을 뒷받침할 수 있다. 어떤 경우에는 이것이 간단하여, 그 인구집단에서 비슷한 전신 노출이 나오도록 용량을 조정하기만 하면 된다. 다른 경우에는 Cmax와 AUC를 모두 맞추도록 용량을 조정하는 것이 불가능하다. 노출-반응 정보는 서로 다른 PK 프로파일이 갖는 의미를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 경우에 따라 노출-반응 정보는 노출의 PK 변화가 반응에 영향을 주기에는 너무 작으므로 용량이나 투여 요법을 조정하는 것이 적절하지 않다는 주장을 뒷받침할 수 있다.

Exposure-response information linking dose, concentration, and response can support dosage adjustments in patients where pharmacokinetic differences are expected or observed to occur because of one or more intrinsic (e.g., demographic, underlying or accompanying disease, genetic polymorphism) or extrinsic (e.g., diet, smoking, drug interactions) factors. In some cases, this is straightforward, simply adjusting the dose to yield similar systemic exposure for that population. In others, it is not possible to adjust the dose to match both Cmax and AUC. Exposure-response information can help evaluate the implications of the different PK profiles. In some cases, exposure-response information can support an argument that PK changes in exposure would be too small to affect response and, therefore, that no dose or dose regimen adjustments are appropriate.

알려진 노출-반응 관계는 (1) 이전 임상 결과를 임상시험에서 충분히 연구되지 않은 새로운 용량과 투여 요법으로 내삽하고, (2) 새로운 제형과 제제의 시판을 가능하게 하며, (3) 다른 투여 경로를 뒷받침하고, (4) PK 차이를 일으키는 구성 성분, 조성, 제조 방법의 변경이 있을 때 제품 성능이 수용 가능함을 보증하는 데 사용할 수 있다. 일반적으로 노출-반응 정보의 이러한 활용은 반응과 농도의 관계, 그리고 용량과 농도의 관계에 대한 이해에 근거한다.

A known exposure-response relationship can be used to (1) interpolate previous clinical results to new dosages and dosing regimens not well studied in clinical trials, (2) allow marketing of new dosage forms and formulations, (3) support different routes of administration, and (4) ensure acceptable product performance in the presence of changes in components, composition, and method of manufacture that lead to PK differences. Generally, these uses of exposure-response information are based on an understanding of the relationship between the response and concentration, and between dose and concentration.

노출-반응 자료는 때때로 안전성 및 유효성 임상시험에서 연구되지 않은 새로운 용량이나 투여 일정(예: 1일 2회에서 1일 1회로)을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 노출-반응 정보는 이러한 변경으로 도달 농도가 바뀌는 영향과 그것이 만족스러운 치료 반응으로 이어질지에 대한 통찰을 줄 수 있다. 새 요법은 대개 임상적으로 연구된 총용량 범위 안에 있겠지만, 특정 상황에서는 추가 임상 안전성·유효성 자료 없이 허가된 용량 범위를 넓히는 데 사용될 수도 있다. 예를 들어 1일 1회 투여 요법은 같은 용량을 1일 2회 요법으로 투여할 때보다 Cmax가 더 높고 Cmin이 더 낮을 수 있다. 노출-반응 자료가 있다면, 추가 시험 없이도 비슷한 Cmin을 유지하기 위해 1일 권장 용량을 늘리는 것이 합리적이라고 볼 수 있을 것이다.

Exposure-response data can sometimes be used to support a new dose or dosing schedule (e.g., twice a day to once a day) that was not studied in safety and efficacy clinical trials. Exposure-response information can provide insight into the effect of the change in concentrations achieved with these changes and whether or not this will lead to a satisfactory therapeutic response. The new regimen would usually be within the range of total doses studied clinically, but in certain circumstances could be used to extend an approved dose range without additional clinical safety and efficacy data. For example, a once-daily dosing regimen could produce a higher Cmax and a lower Cmin than the same dose given as a twice-daily regimen. If exposure-response data were available, it might be considered reasonable to increase the recommended daily dose to maintain a similar Cmin, even without further studies.

측정한 반응과 관련 안전성·유효성 결과의 관계가 잘 이해되어 있지 않다면, 노출-반응 자료가 새로운 투여 일정을 뒷받침하는 데 임상 자료를 대신하여 유용할 가능성은 낮다.

Exposure-response data are not likely to be useful in lieu of clinical data in supporting new dosing schedules unless the relationship of the measured responses to relevant safety and efficacy outcomes is well understood.

경우에 따라 노출-반응 자료는 허가된 제품(대개 속방성 제형)에 비해 PK 프로파일을 의도적으로 바꾼 새로운 약물 전달 시스템(예: 방출 조절 제형)의 허가를 뒷받침할 수 있다. 알려진 노출-반응 관계는 관찰된 노출 차이의 임상적 의미를 판단하고, 추가 임상 유효성 및/또는 안전성 자료가 권장되는지 결정하는 데 사용할 수 있다.

In some cases, exposure-response data can support the approval of a new drug delivery system (e.g., a modified-release dosage form) when the PK profile is changed intentionally relative to an approved product, generally an immediate-release dosage form. A known exposure-response relationship could be used to determine the clinical significance of the observed differences in exposure, and to determine whether additional clinical efficacy and/or safety data are recommended.

노출-반응 자료는 안전성 또는 유효성과 안전성을 입증하기 위해 임상시험에 사용한 제제와 의도치 않게 약동학적으로 다른 새 제제를 뒷받침할 수도 있다. 신약의 경우, 새 제제(예: 시판 예정 제제)의 성능이 주된 유효성·안전성 자료를 얻는 데 사용한 제제와 동등함을 보이는 데에는 대개 시험관내 및/또는 생체내 생물학적 동등성 시험만 사용한다. 생물학적 동등성 척도의 90% 신뢰구간이 80-125% 기준 안에 들더라도, 실제로 존재하지만 임상적으로 중요하지 않은 노출 차이가 입증될 수 있다. 이러한 생물학적 동등성 시험이 80-125%의 표준 생물학적 동등성 허용 구간을 충족하지 못할 수도 있다.

Exposure-response data can also support a new formulation that is unintentionally pharmacokinetically different from the formulation used in the clinical trials to demonstrate safety, or efficacy and safety. In the case of new drugs, in vitro and/or in vivo bioequivalence testing alone is usually used to show that the performance of a new formulation (e.g., to-be-marketed formulation) is equivalent to that used to generate the primary efficacy and safety data. It is possible to demonstrate differences in exposure that are real but not clinically important, even when the 90% confidence interval for the bioequivalence measures fall within the standard of 80-125%. It is possible for these bioequivalence studies to fail to meet the standard bioequivalence acceptance intervals of 80-125%.

의뢰자는 제품을 다시 제제화하거나 생물학적 동등성 시험을 반복하는 대신, 더 넓은 신뢰구간을 사용하거나 생체이용률 또는 노출의 실제 차이를 받아들여도 치료상의 차이로 이어지지 않는다는 견해를 뒷받침할 수 있을 것이다. 변경된 생체이용률이 임상적 결과를 가져올 수 있는 다른 경우에는, 시판 함량을 조정하여 PK 차이를 보정할 수 있다.

Rather than reformulating the product or repeating the bioequivalence study, a sponsor may be able to support the view that use of a wider confidence interval or accepting a real difference in bioavailability or exposure would not lead to a therapeutic difference. In other cases, where the altered bioavailability could be of clinical consequence, adjustment of the marketed dosage strength might be used to adjust for the PK difference.

생물의약품의 경우, 제조공정의 변경은 흔히 제품에 미묘하고 의도치 않은 변화를 일으켜 약동학을 바꾼다. 제품의 변화가 어떠한 약리학적 효과도 갖지 않는다고(예: 원치 않는 면역원성에 영향이 없다고) 판단할 수 있는 경우, 노출-반응 정보를 통해 새 제품을 적절히 사용할 수 있게 될 수 있다. 측정한 반응과 관련 임상 결과의 관계가 잘 이해되어 있지 않다면, 제제나 제조 변경으로 약동학이 바뀐 경우 노출-반응 자료가 임상 자료의 필요성을 없앨 가능성은 낮다.

In the case of biological drugs, changes in the manufacturing process often lead to subtle unintentional changes in the product, resulting in altered pharmacokinetics. In cases in which the change in product can be determined not to have any pharmacologic effects (e.g., no effect on unwanted immunogenicity), exposure-response information may allow appropriate use of the new product. Exposure-response data are not likely to obviate the need for clinical data when formulation or manufacturing changes result in altered pharmacokinetics, unless the relationships between measured responses and relevant clinical outcomes are well understood.

노출-반응 정보는 의약품의 투여 경로 변경을 뒷받침하는 데에도 사용할 수 있다. 확립된 노출-반응 관계가 있으면 다른 경로와 관련된 PK 차이의 임상적 의미를 해석할 수 있다. 이 상황에서는 활성 대사체에 관한 이러한 정보도 중요할 수 있다.

Exposure-response information could also be used to support a change in route of administration of a drug. An established exposure-response relationship would allow interpretation of the clinical significance of the difference in PK related to the different route. Such information about active metabolites could also be important in this situation.

시험 목적과 측정 항목에 따라, 노출-반응 정보는 시간에 따른 노출과 반응의 변동 영향을 고려하지 않고 정상상태에서 얻을 수도 있고, 단회 투여 후 투여 간격 동안 또는 치료 기간 동안 도달하는 여러 농도에서의 반응을 살펴보는 데 사용할 수도 있다. 유효성이 즉각 나타나고 투여 간격 동안 반복 측정하기 쉬운 경우(예: 진통, 혈압, 혈당)에는 임상 반응을 시간에 따른 혈중 농도와 연관 지을 수 있으며, 이는 용량과 투여 간격을 정하는 데 결정적인 정보를 줄 수 있다. 예를 들어 항고혈압제에서는 이것이 표준 관행으로, 투여 간격 말기와 최고 혈장 농도 시점의 효과를 일상적으로 평가하며 24시간 자동 혈압 측정을 흔히 사용한다. 방출 조절 비충혈제거제 역시 투여 간격 동안, 특히 투여 간격의 마지막 몇 시간 동안의 효과를 평가해 왔다.

Depending on the purpose of the study and the measurements made, exposure-response information can be obtained at steady state without consideration of the impact of fluctuations in exposure and response over time, or can be used to examine responses at the various concentrations attained after a single dose during the dosing interval or over the course of treatment. Where effectiveness is immediate and is readily measured repeatedly in the course of a dosing interval (e.g., analgesia, blood pressure, blood glucose), it is possible to relate clinical response to blood concentrations over time, which can provide critical information for choosing a dose and dosing interval. This is standard practice with antihypertensives, for example, where effect at the end of the dose interval and at the time of the peak plasma concentration is routinely assessed and where 24-hour automated BP measurements are often used. Controlled-release decongestants have also been assessed for their effects over the dosing interval, especially the last several hours of the dosing interval.

그러나 임상 측정값은 혈장 농도에 비해 지연되거나 지속되는 경우가 많아, 상당한 이력현상(hysteresis)을 보이는 노출-반응 관계가 나타난다. 이 경우에도 노출-반응 관계는 유익한 정보를 줄 수 있다. 또한 안전성 평가변수는 시간 의존적인 농도-반응 관계를 가질 수 있으며, 그것은 원하는 효과의 관계와 다를 수 있다.

Often, however, the clinical measurement is delayed or persistent compared to plasma concentrations, resulting in an exposure-response relationship with considerable hysteresis. Even in this case, exposure-response relationships can be informative. Furthermore, safety endpoints can have a time-dependent concentration-response relationship and it could be different from that of the desired effect.

ICH E4 산업계 가이던스 「의약품 허가를 뒷받침하는 용량-반응 정보」에서 언급한 바와 같이, 용량-반응 정보는 적절한 시작 용량을 찾고 특정 환자에서 용량을 조정하는 가장 좋은 방법(얼마나 자주, 얼마만큼)을 정하는 데 도움이 될 수 있다. 반응의 시간 경과와 시간에 따른 노출-반응 관계도 평가하면, 약물 작용에 대한 시간 관련 효과(예: 유도, 내성, 시간약리학적 효과)를 검출할 수 있다. 또한 단일 투여 간격 안에서 유리한 사건과 이상사례에 대한 농도-반응 관계를 검토하면 투여 간격과 용량의 선택에 지침을 주고 방출 조절 제형의 이점을 시사할 수 있다. 용량, 농도, 반응의 효과에 관한 정보는 시험 설계와 제품 표시기재(labeling)를 최적화하는 데 사용할 수 있다.

As noted in the ICH E4 guidance for industry on Dose-Response Information to Support Drug Registration, dose-response information can help identify an appropriate starting dose and determine the best way (how often and by how much) to adjust dosage for a particular patient. If the time course of response and the exposure-response relationship over time is also assessed, time-related effects on drug action (e.g., induction, tolerance, and chronopharmacologic effects) can be detected. In addition, testing for concentration-response relationships within a single dosing interval for favorable and adverse events can guide the choice of dosing interval and dose and suggest benefits of controlled-release dosage forms. The information on the effects of dose, concentration, and response can be used to optimize trial design and product labeling.

임상시험에서 가장 흔히 사용하는 약물 노출 척도는 용량이지만, 표적 부위의 약물 농도와 그에 따른 효과에 더 직접적으로 관련된 것은 혈장 농도 측정값이다. 물론 농도와 반응의 관계는 개인마다 다를 수 있지만, 같은 개인에서 시간에 따른 농도-반응 관계는 용량 선택/적정 현상과 개인간 PK 변동성에 의해 교란될 가능성이 없으므로 특히 유익한 정보를 준다.

Although dose is the measurement of drug exposure most often used in clinical trials, it is plasma concentration measurements that are more directly related to the concentration of the drug at the target site and thus to the effect. Relationships between concentration and response can, of course, vary among individuals, but concentration-response relationships in the same individual over time are especially informative because they are not potentially confounded by dose-selection/titration phenomena and inter-individual PK variability.

혈장 농도-반응 관계를 살펴보는 데에는 근본적으로 다른 두 가지 접근법이 있다. (1) 여러 용량의 약물을 투여받은 환자에서 도달한 혈장 농도를 관찰하여 그 혈장 농도를 관찰된 반응과 연관 짓는 방법, (2) 환자를 원하는 혈장 농도에 무작위배정하고 그 농도에 도달하도록 용량을 적정하여 농도를 관찰된 반응과 연관 짓는 방법이다. 경우에 따라 이러한 시험에서 얻은 농도-반응 관계는 용량-반응 관계를 살펴보아 얻는 것 이상의 통찰을 줄 수 있다.

There are two fundamentally different approaches to examining plasma concentration-response relationships: (1) observing the plasma concentrations attained in patients who have been given various doses of drug and relating the plasma concentrations to observed response; and (2) assigning patients randomly to desired plasma concentrations, titrating dose to achieve them, and relating the concentration to observed response. In some cases, concentration-response relationships obtained from these studies can provide insight over and above that obtained through looking at the dose-response relationship.

첫 번째 종류의 시험(위의 1)은 노출-반응 정보를 얻는 일반적이거나 가장 흔한 방법이지만, 특수한 접근법(예: Sheiner, Hashimoto, and Beal 1991)으로 분석하지 않으면 오해를 불러올 수 있다. 적절히 분석하더라도 농도-반응 관계의 교란이 생길 수 있으며, 관찰된 농도-반응 관계가 노출-반응 관계의 신뢰할 만한 증거가 되지 못할 수 있다. (ICH E4 참조.) 예를 들어 흡수가 더 잘되어 농도가 더 높은 환자가 더 큰 반응을 보였다면, 이는 더 높은 농도 때문이 아니라 더 큰 흡수와 더 큰 반응을 모두 일으키는 다른 요인 때문일 수 있다. 마찬가지로 신부전은 혈장 농도 증가와 이상 효과에 대한 감수성을 동시에 일으켜, 농도가 이상 효과와 관련 있다는 잘못된 결론으로 이어질 수 있다.

The first kind of study (# 1 above) is the usual or most common way of obtaining exposure-response information, but this kind of study can be misleading unless it is analyzed using specialized approaches (e.g., Sheiner, Hashimoto, and Beal 1991). Even when appropriately analyzed, potential confounding of the concentration-response relationship can occur and an observed concentration-response relationship may not be credible evidence of an exposure-response relationship. (See ICH E4). For example, if it were found that patients with better absorption, and thus higher concentrations, had greater response, this might not be related to the higher concentrations but to another factor causing both the greater absorption and the greater response. Similarly, renal failure could simultaneously lead to increased plasma concentrations and susceptibility to adverse effects, leading to an erroneous conclusion that concentration is related to adverse effects.

또한 무반응자만 더 높은 용량으로 적정한 시험은 농도가 높을수록 반응이 낮게 나타날 수 있다(즉, 종 모양의 농도-반응(또는 용량-반응) 곡선으로, 실제 인구집단 노출-반응 관계를 반영하지 않는 결과이다). 따라서 자료에서 이러한 관계를 찾아보는 것은 유용하지만, 그 관계는 추가 평가를 거칠 것을 제안한다. 개인을 농도에 무작위배정하지 않을 때, 서로 연관된 요인이 약동학과 반응 모두에 영향을 주어 잘못된 농도-반응 관계를 만드는 잠재적 문제는 같은 개인에서 시간에 따른(예: 투여 간격 동안) 농도-반응 관계를 관찰할 때에는 대개 생기지 않는다.

Also, a study that titrated only nonresponders to higher doses might show a lower response with higher concentrations (i.e., a bell-shaped concentration-response (or dose-response) curve, a result that would not reflect the true population exposure-response relationship). Thus, although it is useful to look in data for such relationships, we suggest that they be subjected to further evaluation. The potential problem of interrelated factors leading to both an effect on pharmacokinetics and an effect on response and therefore an erroneous concentration-response relationship when individuals are not randomized to concentrations generally does not occur when concentration-response relationships in the same individual are observed over time (e.g., over a dosing interval).

두 번째 종류의 시험(위의 2)은 무작위배정 농도 통제 시험이다(예: Sanathanan and Peck 1991). 첫 번째 종류의 시험보다 덜 흔하지만, 신뢰할 만한 대조 유효성 시험이다. 첫 번째 접근법과 달리 이 접근법은 약동학과 반응성 사이의 인지되지 않은 관계 같은 위에서 언급한 잠재적 교란 요인이나, 더 높은 용량을 투여받을 환자를 고르는 방식에서 생기는 영향 요인의 우연한 불균형의 영향을 받지 않는다.

The second kind of study (# 2 above) is the randomized, concentration-controlled trial (e.g., Sanathanan and Peck 1991). While less common than the first kind of study, it is a credible controlled effectiveness study. Unlike the first approach, this approach is not affected by the potential confounding factors noted above, such as an unrecognized relationship between pharmacokinetics and responsiveness, or by the random imbalance of influential factors in the way patients are chosen to receive higher doses.

앞에서 언급한 바와 같이, 노출-반응 시험은 무작위로 배정된 용량 또는 혈장 농도와 PD 반응(바이오마커, 대리 평가변수 또는 임상 평가변수)의 관계를 살펴보거나, 도달한 혈장 농도와 PD 반응의 관계를 살펴볼 수 있다. 적절한 설계는 시험 목적에 따라 달라진다. 환자를 서로 다른 용량이나 농도에 무작위배정하는 것은 유효성을 입증하기 위한 잘 통제된 시험 설계의 필수 요소이지만, 다른 설계도 유익한 정보를 주거나 추가 연구를 시사할 수 있다. 따라서 여기에서 논의하는 노출-반응 시험 설계에는 관계에 대해 기전적 모델을 가정할 수 있고 비교를 위해 무작위배정에 의존하지 않는 비무작위 접근법도 포함된다.

As noted above, exposure-response studies can examine the relationships between randomly assigned dose or plasma concentration and PD response (biomarker, surrogate, or clinical endpoint) or examine the relationship between attained plasma concentration and PD response. The appropriate designs depend on the study purpose. Randomization of patients to different doses or concentrations is an essential aspect of the design of well-controlled studies to establish efficacy, but other designs can also be informative or can suggest further study. The designs of exposure-response studies discussed here thus also include nonrandomized approaches that can assume mechanistic models for relationships and that do not rely on randomization for making comparisons.

각 투여군이 단일 용량 수준을 투여받는 무작위배정 평행 시험의 자료에 근거한 노출-반응 관계는 그 용량에서 개인 반응의 분포를 추정하게 해 주지만, 개인 용량-반응 관계의 분포에 관한 정보는 주지 않는다. 각 시험 참여자에게 여러 용량 수준을 투여하면(교차 시험) 개인 노출-반응 관계의 분포에 관한 정보를 얻을 수 있다. 개인 자료를 통해 개인 노출-반응 관계의 상대적인 가파름 또는 평탄함과, 반응자와 무반응자의 구분을 살펴볼 수 있다. 이러한 교차 시험에서는 투여 순서와 기간을 고려하고, 순서 효과와 이월 효과의 가능성도 고려하는 것이 중요하다.

Exposure-response relationships based on data from randomized parallel studies in which each treatment group receives a single dose level provide an estimate of the distribution of individual responses at that dose, but do not provide information about the distribution of individual dose-response relationships. Administration of several dose levels to each study participant (crossover study) can provide information about the distribution of individual exposure-response relationships. The individual data allow examination of the relative steepness or flatness of an individual exposure-response relationship and the distinctions between responders and nonresponders. In such crossover studies, it is important to take sequence and duration of dosing into account, as well as the possibility of sequence and carryover effects.

여러 노출-반응 시험 설계와 그 장단점은 ICH E4 가이던스 「의약품 허가를 뒷받침하는 용량-반응 정보」에서 폭넓게 논의되었다. 용량-반응 시험 설계의 통계적 고려사항은 ICH E9 가이던스 「임상시험의 통계적 원칙(Statistical Principles for Clinical Trials)」에서 간략히 다룬다.

The various exposure-response study designs and their strengths and limitations have been extensively discussed in the ICH E4 guidance on Dose Response Information to Support Drug Registration. The statistical considerations in designing dose-response studies are briefly considered in the ICH E9 guidance on Statistical Principles for Clinical Trials.

이 항에서는 ICH E4 가이던스에 이미 설명된 세부 사항을 되풀이하지 않고, 노출-반응 분석을 위한 중요한 시험 설계 문제를 강조하고 요약한다. 일반적으로 노출-반응 시험 설계의 엄밀성(예: 적절하고 잘 통제된 시험인지 여부)은 시험 목적에 따라 달라진다. 신약 발굴 및 개발 단계에서는 노출-반응 시험이 이후의 더 확정적인 시험을 설계하기 위한 정보를 모으려는 것이므로 더 탐색적일 수 있다. 또한 ICH E4 가이던스에서 강조하듯이, 관심을 끌 만한 노출-반응 관계가 있는지 의약품 개발 데이터베이스 전체를 살펴보는 것이 중요하다. 예를 들어 반응의 성별 차이는 때때로 시험 중에 얻은 성별 관련 PK 자료(인구집단 PK 자료)나 이상 효과를 보인 환자에서 혈장 농도 측정용 혈액 검체를 채취한 시험에서 관찰된 결과로 설명할 수 있다.

In this section, important study design issues for exposure-response analyses are emphasized and summarized without repeating details already described in the ICH E4 guidance. In general, the rigor of the design (e.g., whether or not the study is adequate and well-controlled) for an exposure-response study depends on the purpose of the study. During the drug discovery and development stage, the exposure-response studies can be more exploratory, because they are intended to gather information for designing later, more definitive studies. In addition, as emphasized in the ICH E4 guidance, it is important to examine the entire drug development database for potentially interesting exposure-response relationships. For example, sex differences in response can sometimes be explained by observed sex-related PK data obtained during trials (population PK data) or in studies obtaining blood samples for measuring plasma concentrations in patients with adverse effects.

노출-반응 시험이 유효성의 증거를 제공하여 규제 결정을 뒷받침하도록 설계된 경우에는 노출(용량 또는 농도)에 대한 무작위배정이 결정적으로 중요하다.

When an exposure-response study is designed to support regulatory decisions by providing evidence of efficacy, randomization to exposure (dose or concentration) is critical.

여러 노출-반응 시험 설계의 장단점은 ICH E4 가이던스에 설명되어 있으며 표 I에 간략히 요약하였다.

The strengths and limitations of various exposure-response study designs are described in the ICH E4 guidance and are briefly summarized in Table I.

혈장에서 측정할 하나 이상의 활성 성분을 선정하고 전신 노출의 구체적인 척도를 정하는 데에는 중요한 고려사항이 많다. 그 가운데 일부를 아래에 요약한다.

There are many important considerations in selecting one or more active moieties in plasma for measurement and in choosing specific measures of systemic exposure. Some of these considerations are summarized below.

가능한 한 노출-반응 시험에는 약물의 효과에 유의하게 기여하는 모든 활성 성분(모약물과 활성 대사체)의 측정을 포함하는 것이 중요하다. 투여 경로가 다르면 혈장 중 모화합물과 대사체의 비율이 달라질 수 있으므로, 이는 의약품의 투여 경로를 바꿀 때 특히 중요하다. 마찬가지로 간장애나 신장애, 또는 병용 약물은 혈장 중 약물과 그 활성 대사체의 상대 비율을 바꿀 수 있다.

To the extent possible, it is important that exposure-response studies include measurement of all active moieties (parent and active metabolites) that contribute significantly to the effects of the drug. This is especially important when the route of administration of a drug is changed, as different routes of administration can result in different proportions of parent compound and metabolites in plasma. Similarly, hepatic or renal impairment or concomitant drugs can alter the relative proportions of a drug and its active metabolites in plasma.

많은 약물은 광학 활성이 있으며 대개 라세미체로 투여된다. 거울상이성질체는 때때로 약동학적 특성과 약력학적 특성이 모두 다르다. 개별 거울상이성질체의 PK 및 PD 특성을 조기에 밝히면 투여 요법을 설계하고, 순수한 거울상이성질체 하나를 최종 의약품으로 개발하는 것이 가치가 있을지 결정하는 데 도움이 될 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심을 가진 약물에 대한 정보를 확보하는 방법은 FDA 정책 성명 「새로운 입체이성질체 의약품의 개발(Development of New Stereoisomeric Drugs)」에 더 자세히 설명되어 있다.²

Many drugs are optically active and are usually administered as the racemate. Enantiomers sometimes differ in both their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Early elucidation of the PK and PD properties of the individual enantiomers can help in designing a dosing regimen and in deciding whether it can be of value to develop one of the pure enantiomers as the final drug product. Further description on how to develop information for a drug with one or more chiral centers is provided in an FDA Policy Statement, Development of New Stereoisomeric Drugs.²

복합 원료의약품에는 동물이나 식물 원료에서 유래한 약물과 전통적인 발효 공정(효모, 곰팡이, 세균 또는 그 밖의 미생물)에서 유래한 약물이 포함될 수 있다. 이러한 원료의약품 가운데 일부는 개별 활성 성분 및/또는 원료를 확인하기가 어렵거나 불가능하다. 이 경우에는 주요 활성 성분 하나 이상만 측정하여 노출-반응 관계를 이해하는 “노출 지표”로 사용할 수 있으며, 개별 활성 성분이 기여하는 정도를 확인하는 데에도 사용할 수 있다.

Complex drug substances can include drugs derived from animal or plant materials and drugs derived from traditional fermentation processes (yeast, mold, bacterium, or other microorganisms). For some of these drug substances, identification of individual active moieties and/or ingredients is difficult or impossible. In this circumstance, measurement of only one or more of the major active moieties can be used as a “marker of exposure” in understanding exposure-response relationships and can even be used to identify the magnitude of contribution from individual active moieties.

약물에 대한 반응은 흔히 수용체 점유를 놓고 약물이 내인성 리간드와 경쟁한 결과이다. 예를 들어 베타 차단제는 수용체 부위를 놓고 내인성 카테콜아민과 경쟁하여 효과를 낸다. 약물 농도와 함께 내인성 카테콜아민 농도를 고려하면, 순환 카테콜아민 농도가 서로 다른 환자에서 전반적인 생리적 반응을 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 생체리듬은 내인성 화합물의 농도에 영향을 줄 수 있으며, 일부 고혈압 치료 요법에서 보듯이 이 때문에 1일 투여 일정의 조정이 중요해질 수 있다. 농도-반응 관계를 설명하려면 여러 조직에서의 내인성 리간드 농도와 약물 농도, 그리고 리간드와 약물의 상대적 친화도를 고려하는 것이 중요할 수 있다.

The response to a drug is often the result of its competition with an endogenous ligand for occupancy of a receptor. For example, a beta-blocker exerts its effect by competing with endogenous catecholamines for receptor sites. Taking into account endogenous catecholamine concentrations as well as drug concentrations may help explain the overall physiological response in patients with different concentrations of circulating catecholamines. Biorhythms can affect the concentrations of endogenous compounds, which can make adjustments in daily dosing schedule important, as seen in some treatment regimens for hypertension. Consideration of the endogenous ligand concentration and the drug concentration in various tissues, and of the relative affinities of the ligand to the drug can be important to explain concentration-response relationships.

혈장 약물 농도를 측정하는 대부분의 표준 분석법은 결합 약물과 비결합 약물을 합한 총농도를 측정한다. 신장 질환이나 간 질환은 약물의 혈장 단백 결합을 바꿀 수 있다. 이러한 변화는 PK 및 PK-PD 관계의 이해에 영향을 줄 수 있다. 가능하다면 단백 결합의 정도를 확인하고 이 결합이 농도 의존적인지 이해하기 위한 시험이 중요하며, 특히 혈장 단백 결합이 다를 수 있는 환자군(예: 간 질환과 신장 질환의 여러 단계)의 반응을 비교할 때 그러하다. 단백 결합률이 높은 약물은 비결합 약물 농도에 근거한 PK 및 PK-PD 모델링이 더 많은 정보를 줄 수 있으며, 특히 환자 간 또는 특수 환자 인구집단에서 결합의 변동이 유의할 때 그러하다.

Most standard assays of drug concentrations in plasma measure the total concentration, consisting of both bound and unbound drug. Renal or hepatic diseases can alter the binding of drugs to plasma proteins. These changes can influence the understanding of PK and PK-PD relationships. Where feasible, studies to determine the extent of protein binding and to understand whether this binding is or is not concentration-dependent are important, particularly when comparing responses in patient groups that can exhibit different plasma protein binding (e.g., in various stages of hepatic and renal disease). For highly protein bound drugs, PK and PK-PD modeling based on unbound drug concentrations may be more informative, particularly if there is significant variation in binding among patients or in special populations of patients.

단백 결합의 특수한 경우로 약물에 대한 항체 생성이 있다. 항체는 약물의 약동학을 바꿀 수 있으며, 약물의 활성을 중화하거나 작용 부위에 접근하지 못하게 하여 PK-PD 관계에도 영향을 줄 수 있다.

A special case of protein binding is the development of antibodies to a drug. Antibodies can alter the pharmacokinetics of a drug and can also affect PK-PD relationships by neutralizing the activity of the drug or preventing its access to the active site.

약물 및/또는 그 대사체의 약동학적 농도-시간 곡선을 사용하여 AUC, Cmax, Cmin 같은 노출 지표를 확인할 수 있다. 이러한 단순한 노출 측정값은 시간에 따라 농도를 연속 측정하는 것과 달리 노출의 시간 경과를 무시한다. 가장 적절한 노출 표현 방식은 시험 목적, 시험 설계, 그리고 노출과 반응 사이 관계의 성격에 따라 달라진다. 반응이 투여 간격 안에서 시간에 따라 크게 달라진다면, 대개 군과 개별 시험대상자 안에서 반응을 농도와 연관 지을 때 노출-반응에 관한 최대한의 정보를 얻을 수 있다. 한 번의 약력학적 반응을 정해진 채혈일에 한 번 얻는 경우에는 AUC, Cmax, Cmin 같은 더 단순화된 지표로 노출을 나타내는 것이 더 적절할 수 있다.

Pharmacokinetic concentration time curves for a drug and/or its metabolites can be used to identify exposure metrics such as AUC, Cmax, or Cmin. These simple measurements of exposure ignore the time course of exposure, in contrast to the sequential measurement of concentration over time. The most appropriate representation of exposure will depend on the study objectives, the study design, and the nature of the relationship between exposure and response. If response varies substantially with time within a dosage interval, then the maximum information on exposure-response will normally be retrieved by relating response to concentration within the group and individual subjects. When a single pharmacodynamic response is obtained once on a given sampling day, it may be more appropriate to represent the exposure by more simplified metrics such as AUC, Cmax, or Cmin.

전체 농도-시간 곡선하면적은 일정 기간의 평균 약물 농도를 나타내는 데 쓰는 대표적인 약동학 변수이다. 이는 반복 투여 후 약물 노출을 단회 투여 노출과 비교하는 데 사용할 수 있는 변수이기도 하다. 장기 약물 효과는 대개 반복 투여 후의 1일 약물 노출을 반영하므로, 장기 약물 효과를 정상상태 AUC와 상관 짓는 것이 유용한 경우가 많다.

The area under the concentration-time full profile is a typical pharmacokinetic variable used to represent the average drug concentration over a time period. It is also a variable that can be used to compare exposure to a drug after multiple doses to single dose exposure. It is frequently useful to correlate long-term drug effects to steady-state AUC, as the effects usually reflect the daily exposure to drug following multiple dosing.

약물의 최고 혈장 농도는 PD 반응, 특히 이상사례와 관련될 수 있다. 최고 농도 도달 시간은 개인간 변동성이 클 수 있으며, 개별 환자에서 최고 혈장 농도를 정확히 구하려면 촘촘한 채혈 시점이 결정적으로 중요한 경우가 많다. 최고 농도를 추정하기 위한 잘 설계된 채혈 계획을 갖추고, 인구통계학적 특성, 질병 상태, 음식 영향(있는 경우)에 따른 PK 프로파일의 예상 차이(예: Tmax, 즉 Cmax 도달 시간)를 반영할 수 있어야 하는 것이 중요하다.

Peak plasma concentrations of a drug can be associated with a PD response, especially adverse events. There can be large interindividual variability in the time to peak concentration, and closely spaced sampling times are often critical to determining the peak plasma concentration accurately in individual patients. It is important to have a well-designed sampling plan for estimating peak concentrations and be able to account for expected differences in PK profiles (e.g., in Tmax, time to Cmax) due to demographics, disease states, and food effects, if any.

만성 치료 중에는 한 투여 간격 동안 혈장 검체를 여러 번 채취하는 것이 현실적이지 않은 경우가 많다. 그 대안으로, 예정된 시험 방문 때 다음 투여 직전에 최저 농도 혈장 검체를 채취할 수 있다. 최저 농도는 대부분의 경우 최고 농도와 달리 약물 흡수 과정을 반영하지 않으므로 AUC에 비례하는 경우가 많다. 흡수·분포·소실 속도에 비해 느리게 작용하는 많은 약물에서는 최저 농도와 AUC가 약물 효과와 똑같이 잘 상관되는 경우가 많다.

During chronic therapy, collection of multiple plasma samples over a dosing interval is often not practical. As a substitute, a trough plasma sample can be collected just before administration of the next dose at scheduled study visits. Trough concentrations are often proportional to AUC, because they do not reflect drug absorption processes, as peak concentrations do in most cases. For many of the drugs that act slowly relative to the rates of their absorption, distribution, and elimination, trough concentration and AUC can often be equally well correlated with drug effects.

임상시험에서 점점 흔해지는 채혈 관행은 시험 기간 중 무작위로 선택한 시점, 또는 사전에 정했지만 서로 다른 시점에 혈장 검체를 채취하여 약물 농도와 경우에 따라 반응을 측정하는 것이다. 시험대상자당 검체가 두세 개뿐이면 통상적인 약동학 자료 분석 방법으로는 개인 PK 파라미터를 정밀하게 추정할 수 없다. 이러한 상황에서는 특수 기법인 인구집단 PK 분석과 베이지안 추정법을 결합하여 인구집단 및 개인 PK 파라미터를 근사할 수 있으며, 이렇게 하면 희소 혈장 농도 자체보다 반응과 더 쉽게 상관 지을 수 있는 노출 변수를 얻을 수 있다.

An increasingly common sampling practice in clinical trials is to obtain plasma samples at randomly selected times during the study, or at prespecified but different times, to measure drug concentration and, in some cases, response. With only two or three samples per subject, the usual pharmacokinetic data analysis methods will not be able to make precise estimates of individual PK parameters. In these circumstances, a specialized technique, population PK analysis combined with Bayesian estimation method, can be used to approximate population and individual PK parameters, providing an exposure variable that is more readily correlated to response than the sparse plasma concentrations themselves.

이 접근법은 비교적 완전한 PK 정보가 필요하지만 반복 채혈이 어렵거나 비윤리적인 경우, 예를 들어 소아 및 노인 인구집단에서 특히 유용하다(FDA 산업계 가이던스 「인구집단 약동학(Population Pharmacokinetics)」 참조).

This approach is particularly useful when relatively complete PK information is desired, but it is difficult or unethical to sample repeatedly — for example, in pediatric and geriatric populations (see the FDA guidance for industry on Population Pharmacokinetics).

전통적인 PK 시험(희소 채혈이 아닌 시험)에서는 활성 성분의 농도를 시간에 따라 측정한다. 이렇게 하면 AUC를 계산할 수 있을 뿐 아니라, 인구집단은 물론 각 개인에 대해 한 투여 간격 동안의 농도 대 시간 프로파일을 구할 수 있다. 이 접근법은 개인에서 관찰된 반응과 상관 지을 수 있는 비교적 상세한 노출 정보를 준다. 농도-시간 프로파일에 근거한 노출-반응 관계는 AUC나 Cmin으로는 얻을 수 없는 시간 의존적 정보를 줄 수 있다.

In traditional PK studies (not sparse sampling), the concentrations of active moieties are measured over time. This allows not only calculation of AUC but also the determination of concentration versus time profiles over a dosing interval for each individual, as well as the population. This approach yields relatively detailed exposure information that can be correlated to the observed response in individuals. The exposure-response relationship based on concentration-time profiles can provide time-dependent information that cannot be derived from AUC or Cmin.

넓게 보면 약물의 긍정적 효과(유효성)와 부정적 효과(안전성)는 모두 다양한 측정값이나 반응 평가변수로 특성을 파악할 수 있다. 이러한 효과에는 임상 결과(임상적 유익성 또는 독성), 잘 확립된 대리 평가변수에 대한 효과(혈압 또는 QT 간격의 변화), 그리고 임상 효과와 관련 있다고 여겨지는 더 거리가 먼 바이오마커에 대한 효과(ACE 억제 또는 브라디키닌 농도의 변화)가 포함된다. 이러한 측정값은 모두 치료에 지침을 주거나, 유효성 또는 안전성, 용량과 투여 간격을 시사하거나, 추가 연구를 위한 가설을 시사할 수 있는 노출-반응 관계를 보일 것으로 기대할 수 있다.

Broadly speaking, both positive (efficacy) and negative (safety) effects of a drug can be characterized using a variety of measurements or response endpoints. These effects include clinical outcomes (clinical benefit or toxicity), effects on a well-established surrogate (change in blood pressure or QT interval), and effects on a more remote biomarker (change in ACE inhibition or bradykinin levels) thought to be pertinent to clinical effects. All of these measurements can be expected to show exposure-response relationships that can guide therapy, suggest efficacy or safety, dose and dosing intervals, or suggest a hypothesis for further study.

많은 경우 노출-반응 관계를 확립하는 데에는 단일 평가변수보다 여러 반응 평가변수가 더 많은 정보를 준다. 구체적으로, 임상적 설득력이 낮은 평가변수(바이오마커, 대리 평가변수)는 더 크고 어려운 임상 평가변수 시험의 용량을 정하는 데 도움이 될 수 있고 특별히 우려할 영역을 시사할 수 있다. 대부분의 경우 반응 평가변수의 측정을 시험 간, 그리고 시험기관 및/또는 시험실 간에 표준화하는 것이 중요하다.

In many cases, multiple response endpoints are more informative than single endpoints for establishing exposure-response relationships. Specifically, less clinically persuasive endpoints (biomarkers, surrogates) can help in choosing doses for the larger and more difficult clinical endpoint trials and can suggest areas of special concern. In most cases, it is important to standardize the measurement of response endpoints across studies and between study sites and/or laboratories.

생물학적 표지자(바이오마커)는 정상 또는 병리적 생물학적 과정의 어떤 측면과 관련 있다고 여겨지는 다양한 생리적·병리적·해부학적 측정값을 말한다(Temple 1995; Lesko and Atkinson 2001). 이러한 바이오마커에는 질병의 원인, 감수성 또는 진행을 시사하는 측정값, 치료에 대한 반응 기전과 관련된 측정값, 그리고 치료적 중재에 대한 실제 임상 반응이 포함된다. 바이오마커는 의도한 치료 반응 또는 임상적 유익성 평가변수와 얼마나 가까운지에 따라 다음과 같이 나뉜다.

Biological marker (biomarker) refers to a variety of physiologic, pathologic, or anatomic measurements that are thought to relate to some aspect of normal or pathological biologic processes (Temple 1995; Lesko and Atkinson 2001). These biomarkers include measurements that suggest the etiology of, the susceptibility to, or the progress of disease; measurements related to the mechanism of response to treatments; and actual clinical responses to therapeutic interventions. Biomarkers differ in their closeness to the intended therapeutic response or clinical benefit endpoints, including the following:

규제 관점에서, 바이오마커는 임상적 유익성의 타당한 지표로 기능함이 경험적으로 입증되지 않는 한(즉, 타당한 대리 평가변수가 아닌 한) 신약의 유효성 판단을 위한 수용 가능한 대리 평가변수로 인정되지 않는다. 이론적 타당성만으로는 시판 허가를 위한 증거 기준을 충족하지 못한다. 많은 바이오마커는 유효성이나 안전성을 판단하는 대리 평가변수로서의 가치를 확립할 엄격한 통계적 평가를 결코 거치지 않겠지만, 그래도 의약품 개발과 규제 의사결정에 쓰임이 있을 수 있다. 바이오마커의 변화는 대개 임상 평가변수의 변화와 다른 시간 경과를 보이며, 측정 가능한 지연이 있을 수는 있지만 혈장 약물 농도의 시간 경과와 더 직접적으로 관련되는 경우가 많다.

From a regulatory perspective, a biomarker is not considered an acceptable surrogate endpoint for a determination of efficacy of a new drug unless it has been empirically shown to function as a valid indicator of clinical benefit (i.e., is a valid surrogate). Theoretical justification alone does not meet the evidentiary standards for market access. Many biomarkers will never undergo the rigorous statistical evaluation that would establish their value as a surrogate endpoint to determine efficacy or safety, but they can still have use in drug development and regulatory decision making. Changes in biomarkers typically exhibit a time course that is different from changes in clinical endpoints and often are more directly related to the time course of plasma drug concentrations, possibly with a measurable delay.

이 때문에 바이오마커에 근거한 노출-반응 관계는 유효성 입증을 위한 임상시험의 용량 범위를 정하는 데 도움이 될 수 있다. 경우에 따라 이러한 관계는 얼마나 빨리 용량을 적정하여야 하는지도 알려 주고, 잠재적 이상 효과에 대한 통찰도 줄 수 있다. 바이오마커는 신약 발굴 및 개발 단계에서도 유용할 수 있으며, 이 단계에서 비임상과 초기 임상의 노출-반응 관계를 연결하고 임상시험을 위한 용량 범위를 더 잘 정하는 데 도움이 된다.

For this reason, exposure-response relationships based on biomarkers can help establish the dose range for clinical trials intended to establish efficacy. In some cases, these relationships can also indicate how soon titration should occur, and can provide insight into potential adverse effects. Biomarkers can also be useful during the drug discovery and development stage, where they can help link preclinical and early clinical exposure-response relationships and better establish dose ranges for clinical testing.

대리 평가변수는 바이오마커의 한 부분집합이다. 대리 평가변수는 치료 효과를 예측할 것으로 기대되는 임상적으로 의미 있는 평가변수를 대신하여 치료 시험에서 사용하는 실험실 측정값 또는 신체 징후이다(Temple 1999). 충분히 검증된 대리 평가변수는 여러 상황에서 일관된 결과로 중재의 임상적으로 의미 있는 평가변수를 예측한다(Lesko and Atkinson 2001). FDA는 중대하거나 생명을 위협하는 질환(예: 후천성 면역결핍 증후군)에서 기존 치료보다 의미 있는 유익성을 주는 의약품의 가속승인에는 덜 확립된 대리 평가변수에 의존할 수 있다. 이러한 경우 대리 평가변수는 역학적·치료적·병태생리학적 또는 그 밖의 과학적 증거에 근거하여 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있다.

Surrogate endpoints are a subset of biomarkers. A surrogate endpoint is a laboratory measurement or physical sign used in therapeutic trials as a substitute for a clinically meaningful endpoint that is expected to predict the effect of the therapy (Temple 1999). A well-validated surrogate endpoint will predict the clinically meaningful endpoint of an intervention (Lesko and Atkinson 2001), with consistent results in several settings. FDA is able to rely on less well-established surrogates for accelerated approval of drugs that provide meaningful benefit over existing therapies for serious or life-threatening illnesses (e.g., acquired immunodeficiency syndrome). In these cases, the surrogates are reasonably likely to predict clinical benefit based on epidemiologic, therapeutic, pathophysiologic, or other scientific evidence.

그러나 일반적으로 대리 평가변수를 살펴보는 시험에서는, 그 평가변수가 임상 결과와 잘 상관되는 경우에도, 대리 평가변수와 무관한 약물의 임상적으로 관련된 효과는 유익하든 이상하든 대리 평가변수로 평가할 수 없다(Temple 1999).

However, generally, in trials examining surrogate endpoints, even where the endpoint is well correlated with a clinical outcome, surrogates will be unable to evaluate clinically relevant effects of the drug unrelated to the surrogate, whether these are beneficial or adverse (Temple 1999).

임상적 유익성 평가변수는 환자가 어떻게 느끼고, 기능하고, 생존하는지를 반영하는 변수이다. 임상 평가변수는 치료적 중재의 원하는 효과를 반영하며 임상시험에서 가장 신뢰할 만한 반응 측정값이다.

Clinical benefit endpoints are variables that reflect how a patient feels, functions, or survives. Clinical endpoints reflect desired effects of a therapeutic intervention and are the most credible response measurements in clinical trials.

안전성 정보와, 의약품의 유효성을 입증하는 적절하고 잘 통제된 임상시험이 신약 허가의 근거이다. 노출-반응 자료는 이러한 임상시험뿐 아니라 다른 비임상시험과 임상시험에서도 얻을 수 있으며, 통합적인 모델 기반 분석과 시뮬레이션의 근거가 된다(Machado et al. 2000; Sheiner and Steimer 2000). 시뮬레이션은 실제 자료가 희소하거나 없는 상황에서 노출과 반응 사이의 예상 관계를 예측하는 방법이다. 노출-반응 자료 분석을 위한 모델에는 여러 유형이 있다(예: 기술적 PD 모델(노출-반응 관계에 대한 Emax 모델), 또는 PK 모델(용량-농도 관계)과 PD 모델(농도-반응 관계)을 연결하는 경험적 모델).

Safety information and adequate and well-controlled clinical studies that establish a drug’s effectiveness are the basis for approval of new drugs. Exposure-response data can be derived from these clinical studies, as well as from other preclinical and clinical studies, and provide a basis for integrated model-based analysis and simulation (Machado et al. 2000; Sheiner and Steimer 2000). Simulation is a way of predicting expected relationships between exposure and response in situations where real data are sparse or absent. There are many different types of models for the analysis of exposure-response data (e.g., descriptive PD models (Emax model for exposure-response relationships) or empirical models that link a PK model (dose-concentration relationship) and a PD model (concentration-response relationship)).

기술적 또는 경험적 모델 기반 분석은 반드시 인과관계를 확립하거나 약물 효과에 대한 기전적 이해를 제공하는 것은 아니며, 통상 신약 허가의 근거가 되지 않는다. 그럼에도 용량-반응 또는 PK-PD 모델링은 노출-반응 관계의 성격을 이해하는 데 도움이 될 수 있으며, 적절하고 잘 통제된 시험을 분석하여 치료 반응에서 추가 통찰을 끌어내는 데 사용할 수 있다. 여러 고정 용량을 연구하거나 전신 노출 수준을 측정하는 적절하고 잘 통제된 임상시험을 과학적으로 합리적인 인과 모델로 분석하면, 안전성 및/또는 유효성에 대한 노출-반응 관계를 예측하고 실제로 시험하지 않은 다른 용량과 투여 요법의 효과에 관한 그럴듯한 가설을 제시할 수 있다. 이는 투여 요법을 최적화하고 자료가 제한적인 특정 환자 하위집단에서 치료를 개별화하는 방법을 시사할 수 있다.

Descriptive or empirical model-based analysis does not necessarily establish causality or provide a mechanistic understanding of a drug’s effect and would not ordinarily be a basis for approval of a new drug. Nevertheless, dose-response or PK-PD modeling can help in understanding the nature of exposure-response relationships and can be used to analyze adequate and well-controlled trials to extract additional insights from treatment responses. Adequate and well-controlled clinical studies that investigate several fixed doses and/or measure systemic exposure levels, when analyzed using scientifically reasonable causal models, can predict exposure-response relationships for safety and/or efficacy and provide plausible hypotheses about the effects of alternative doses and dosage regimens not actually tested. This can suggest ways to optimize dosage regimens and to individualize treatment in specific patient subsets for which there are limited data.

모델링과 시뮬레이션을 통해 노출-반응 관계를 설명하는 이론이나 근거를 세우면, 일반 인구집단과 특정 내적·외적 요인으로 정의되는 하위집단에서 더 나은 용량과 반응으로 내삽하고 외삽할 수 있다.

Creating a theory or rationale to explain exposure-response relationships through modeling and simulation allows interpolation and extrapolation to better doses and responses in the general population and to subpopulations defined by certain intrinsic and extrinsic factors.

PK-PD 모델링 과정에서는 다음을 사전에 기술하는 것이 중요하다.

In the process of PK-PD modeling, it is important to describe the following prospectively:

모델링의 목적, 시험 설계, 그리고 이용 가능한 PK 및 PD 자료

The objectives of the modeling, the study design, and the available PK and PD data;

용량-반응, PK, PD, 및/또는 다음 중 하나 이상과 관련될 수 있는 모델의 가정

The assumptions of the model that can be related to dose-response, PK, PD, and/or one or more of the following:

가정은 이전 자료나 현재 분석 결과에 근거하여 타당성을 입증할 수 있다.

The assumptions can be justified based on previous data or from the results of the current analysis.

무엇이 적절한 모델인가라는 질문에 대한 답은 복잡하다. 일반적으로 선정되는 모델은 약물의 작용 기전, 세운 가정, 그리고 의사결정에서 모델의 의도된 용도에 근거한다. 가정이 기전적 모델로 이어지지 않으면 경험적 모델을 선정할 수 있다. 이 경우 모델 예측력의 밸리데이션이 특히 중요해진다. 이용 가능한 자료도 사용할 수 있는 모델의 유형을 좌우할 수 있다. 모델 선정 과정은 일련의 시행착오 단계가 될 수 있다. 서로 다른 모델 구조나 기존 모델에 새로 추가하거나 제거한 구성 요소는 육안 검토로 평가하고 여러 객관적 기준 가운데 하나를 사용하여 검정할 수 있다. 새로 나온 자료가 적절하다고 시사하면 새로운 가정을 추가할 수 있다. 최종 모델은 대개 적합도가 합리적이고 의사결정에서의 용도에 맞는 수준의 예측력을 주는, 가능한 한 가장 단순한 모델로 선정한다.

The answer to the question of what constitutes an appropriate model is complex. In general, the model selected will be based on the mechanism of action of the drug, the assumptions made, and the intended use of the model in decision making. If the assumptions do not lead to a mechanistic model, an empirical model can be selected. In this case, the validation of the model predictability becomes especially important. The available data can also govern the types of models that can be used. The model selection process can be a series of trial and error steps. Different model structures or newly added or dropped components to an existing model can be assessed by visual inspection and tested using one of several objective criteria. New assumptions can be added when emerging data indicates that this is appropriate. The final selection of the model will usually be based on the simplest model possible that has reasonable goodness of fit, and that provides a level of predictability appropriate for its use in decision making.

모델 밸리데이션 문제는 완전히 해결되지 않았다. 일반적으로 모델의 예측력은 자료 분석 단계뿐 아니라 시험 설계 단계에서도 다루고, 예측 모델을 얻을 수 있도록 시험을 설계할 것을 권장한다. 노출-반응 시험을 수행하기 전에 약물에 관한 사전 지식에 근거하여 그럴듯한 노출-반응 모델을 확인한 경우, 시험 결과로 도출한 최종 모델의 예측력은 시험대상자 수와 채혈 계획 같은 시험 설계 요인의 함수가 된다. 예측력은 약동학·약력학·시험 설계 변수의 분포를 고려한 시뮬레이션으로 추정할 수 있다. 완건한 시험 설계는 모델 가정에 민감하지 않은 정확하고 정밀한 모델 파라미터 추정값을 준다.

The issue of model validation is not totally resolved. Generally, we recommend that the predictive power of a model be dealt with during the study design as well as in the data analysis stages and that the study be designed to yield a predictive model. When plausible exposure-response models are identified based on prior knowledge of the drug before conducting an exposure-response study, the predictive power of the final models derived from the study results becomes a function of study design factors, such as number of subjects and sampling plan. The predictive power can be estimated through simulation, by considering distributions of pharmacokinetic, pharmacodynamic, and study design variables. A robust study design will provide accurate and precise model parameter estimations that are insensitive to model assumptions.

시험의 분석 단계에서는 내부 및/또는 외부 자료에 근거하여 모델을 밸리데이션할 수 있다. 모델의 궁극적 시험은 그 예측력이며, 예측력을 추정하는 데 사용하는 자료는 그 목적으로 설계한 노출-반응 시험에서 얻을 수 있다. 예측력을 추정하는 흔한 방법은 자료 세트를 두 부분으로 나누어 한 자료로 모델을 만들고, 그 결과 모델의 예측력을 두 번째 자료로 검정하는 것이다. 예측력은 모델이 (1) 주된 유효성 시험에 대한 뒷받침 증거를 제공하거나, (2) 안전성 문제를 다루거나, (3) 새로운 대상 인구집단이나 내적·외적 요인으로 정의되는 하위집단에서 새로운 용량과 투여 요법을 뒷받침하거나, 제형 및/또는 투여 경로가 변경될 때 이를 뒷받침하려는 경우에 특히 중요하다.

During the analysis stage of a study, models can be validated based on internal and/or external data. The ultimate test of a model is its predictive power and the data used to estimate predictability could come from exposure-response studies designed for such a purpose. A common method for estimating predictability is to split the data set into two parts, build the model based on one set of data, and test the predictability of the resulting model on the second set of data. The predictability is especially important when the model is intended to (1) provide supportive evidence for primary efficacy studies, (2) address safety issues, or (3) support new doses and dosing regimens in new target populations or subpopulations defined by intrinsic and extrinsic factors or when there is a change in dosage form and/or route of administration.

임상시험 결과보고서의 일반적인 형식과 내용은 ICH E3 가이던스 「임상시험 결과보고서의 구성과 내용(Structure and Content of Clinical Study Reports)」에 제시된 것을 바탕으로 하되, 노출과 반응의 측정값과 계획되었거나 실제 수행한 모델링 및 시뮬레이션을 포함하도록 수정하는 것이 바람직하다. 약물 농도 정량에 사용한 분석법(노출 척도의 구성 요소인 경우)에 대한 설명과 함께, 분석 성능(정도관리 시료(QC)), 시료 크로마토그램, 해당하는 경우 사용한 검량선, 그리고 방법의 타당성에 대한 설명을 포함하면 도움이 된다. 보고서에는 다음도 포함할 수 있다.

It is advisable for the general format and content of a clinical study report to be based on that presented in the ICH E3 guidance on the Structure and Content of Clinical Study Reports, modified to include measurements of exposure and response and planned or actual modeling and simulation. It is helpful to include a description of the assay methods used in quantifying drug concentrations (if they are components of the exposure measure) as well as assay performance (quality control samples), sample chromatograms, standard curves used, where applicable, and a description of the validity of the methodologies. The report could also contain:

시험에 사용한 자료 분석 방법의 다음 구성 요소도 통상 기술한다. (1) 선정한 용량-반응 또는 PK-PD 모델, (2) 모델 구성 요소(예: 파라미터화, 오차 모델)의 가정과 근거, (3) 선정한 모델 적합 방법, (4) 해당하는 경우 이상치와 결측 자료의 처리에 대한 설명, (5) 가능하다면 수행한 분석의 도식과 각각의 중요한 모델 구축 및/또는 축소 단계에 대한 대표적인 제어/명령 파일. 결과를 제시할 때에는 최종 용량-반응 또는 PK-PD 모델과 중요한 중간 단계에서 얻은 결과의 전체 출력을 포함할 수 있다.

The following components of the data analysis method used in the study would also ordinarily be described: (1) the chosen dose-response or PK-PD model, (2) the assumptions and underlying rationale for model components (e.g., parameterization, error models), (3) the chosen model-fitting method, (4) a description of the treatment of outliers and missing data, where applicable, and (5) diagrams, if possible, of the analysis performed and representative control/command files for each significant model building and/or reduction step. In presenting results, complete output of results obtained for the final dose-response, or PK-PD model, and important intermediate steps can be included.

완전한 보고서에는 모델 구축 및 축소 절차의 근거에 대한 포괄적인 기술, 결과의 해석, 계획서 위반의 영향, 뒷받침 그래프의 논의와 제시, 그리고 모델의 성능 예측 능력이 포함될 것이다.

A complete report would include a comprehensive statement of the rationale for model building and reduction procedures, interpretation of the results, impact of protocol violations, discussion and presentation of supporting graphs, and the ability of the model to predict performance.

용량-반응 또는 PK-PD 분석에 사용한 자료 세트, 최종 모델 결과의 출력물과 함께 프로그래밍 코드, 그리고 그 밖의 중요한 그림을 담은 부록을 제공하면 도움이 된다.

It is helpful if an appendix is provided containing the data set used in the dose-response or PK-PD analysis, the programming codes along with the printouts of the results of the final model, and any additional important plots.

분석을 임상시험에 덧붙여 수행했든 독립적인 노출-반응 시험으로 수행했든, 원래의 시험계획서와 변경 사항을 부록에 포함하는 것이 중요하다.

Whether the analysis was performed as a result of an add-on to a clinical study or as a stand-alone exposure-response study, it is important that the original study protocol and amendments be included in the appendix.

FDA 의약품평가연구센터(CDER)의 산업계 가이던스 「전자 형식의 규제 제출 — NDA(Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — NDAs)」에는 노출-반응 시험 보고서를 전자 형식으로 제출하는 방법에 관한 정보가 들어 있다. FDA 생물의약품평가연구센터(CBER)에 대한 전자 제출 정보는 산업계 가이던스 「생물의약품평가연구센터(CBER)에 대한 전자 형식의 규제 제출 — 생물의약품 시판 신청(생물의약품 허가신청(BLA), 제품 허가신청(PLA)/시설 허가신청(ELA) 및 신약 허가신청(NDA))」에서 찾을 수 있다.

The FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER) guidance for industry on Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — NDAs includes information on how to submit the exposure-response study report in electronic format. Information on electronic submissions to FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) can be found in the guidance for industry on Providing Regulatory Submissions to the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) in Electronic Format — Biologics Marketing Applications (Biologics License Application (BLA), Product License Application (PLA)/Establishment License Application (ELA) and New Drug Application (NDA)).

FDA는 노출-반응 및 그 밖의 임상약리 자료의 자료 파일 형식을 표준화하는 작업을 계속 활발히 진행하고 있으며, 이 표준을 전자 제출 가이던스 문서의 향후 개정판에서 제공할 계획이다. 그동안 의뢰자는 BLA 또는 NDA 제출 시 보고서와 자료 파일을 모두 전자 형식으로 제출할 것을 권장한다. 세부 사항이 전자 BLA 또는 NDA 가이던스 문서에 포함될 때까지, 의뢰자는 제출할 자료 세트와 자료 세트에 포함할 요소에 관하여 임상약리·생물약제학 심사자 또는 팀장과 상의할 수 있다.

FDA is still actively working on standardizing data file formats for exposure-response and other clinical pharmacology data, and plans to provide these standards in future versions of the electronic guidance document. In the meantime, sponsors are encouraged to submit both the reports and data files with BLA or NDA submissions in electronic format. Until the details are included in an electronic BLA or NDA guidance document, sponsors can consult the clinical pharmacology and biopharmaceutics reviewer or team leader on the data sets to be provided and elements to be included in the data sets.

노출-반응 관계의 활용은 여러 FDA 산업계 가이던스와 다양한 ICH 가이던스에서 다루어진다. 이러한 가이던스는 일반적인 조언을 제공하는 것과, 내적·외적 요인에 근거하여 투여 요법을 조정하는 데 노출-반응 정보를 활용하는 방법에 관한 구체적인 권고를 제공하는 것으로 나눌 수 있다. ICH 국제공통기술문서(ICH M4, 유효성)는 노출-반응 정보의 제출을 정리하는 구조를 제시한다. 또한 용량-반응 시험의 통계적 고려사항은 ICH E9 가이던스 「임상시험의 통계적 원칙」에 간략히 설명되어 있다.

The use of exposure-response relationships is considered in many FDA guidances for industry as well as in various ICH guidances. These guidances can be divided into those that provide general advice and those that provide specific recommendations about the use of exposure-response information to adjust a dosage regimen based on intrinsic and extrinsic factors. The ICH Common Technical Document (ICH M4, Efficacy) suggests a structure to organize the submission of exposure-response information. In addition, the statistical considerations for dose-response studies are briefly described in the ICH E9 Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials.

노출-반응을 이해하는 것의 가치는 국내외의 수많은 가이던스에서 인정되어 왔다. 아래에는 노출-반응 관계와 이 관계에 대한 내적·외적 요인의 영향에 초점을 맞추어 이러한 가이던스의 간략한 요약을 제시한다.

The value of understanding exposure-response has been recognized in numerous domestic and international guidances. Brief abstracts of these guidances are provided below to focus on exposure-response relationships and the impact of intrinsic and extrinsic factors on these relationships.

이 가이던스는 유효성 기준(I항)에 관한 일반 정보를 제공하고, 법률적·과학적 고려사항 모두에 근거하여 유효성을 규제적으로 판단하는 데 필요한 유효성 정보의 양(II항)과 질(III항)에 대해 추가로 설명한다. 이 가이던스는 (1) 새 제품의 유효성을 기존 유효성 시험에서 전적으로 외삽할 수 있는 경우, (2) 다른 적절하고 잘 통제된 시험의 정보로 뒷받침되는, 특정 질환·요법·용량에 대한 하나의 적절하고 잘 통제된 시험이 적절할 수 있는 경우, (3) 단일 다기관 시험의 정보가 적절할 수 있는 경우에 초점을 둔다.

This guidance provides general information about the efficacy standard (section I) and comments further on the quantity (section II) and quality (section III) of efficacy information needed for a regulatory determination of efficacy based on both statutory and scientific considerations. The guidance focuses on (1) when efficacy for a new product can be extrapolated entirely from existing efficacy studies, (2) when one adequate and well-controlled study of a particular condition, regimen, or dose supported by information from other adequate and well-controlled studies may be appropriate, and (3) when information from a single multicenter study may be appropriate.

이 가이던스는 연방규정집 제21편(21 CFR) § 314.50에 따라 신약 허가신청의 일부로 요구되는 임상 및 통계 자료 패키지의 형식과 내용을 설명한다. 이 가이던스는 용량 및 투여 요법의 결정과 하위집단에 대한 용량 조정의 기초가 되는 모든 임상·비임상 노출-반응 자료를 통합 분석하는 것의 중요성을 강조한다.

This guidance provides a description of the format and content of the clinical and statistical data package required as part of a new drug application under Title 21, Code of Federal Regulations (CFR) § 314.50. It emphasizes the importance of conducting an integrated analysis of all clinical and preclinical exposure-response data that forms the foundation for dose and dosing regimen determinations and dose adjustments for subpopulations.

이 가이던스는 노출-반응 정보의 목적과, 의약품 개발 과정에서 용량을 정하는 데 용량-반응 및/또는 농도-반응 자료를 활용하는 방법을 설명한다. 이 가이던스는 개발 전 과정에 걸쳐 노출-반응 자료를 확보하는 것의 중요성을 강조한다. 나아가 인구집단 및 개인의 용량-농도 관계와 농도- 및/또는 용량-반응 관계를 사용하여 제품 표시기재에 용법·용량 지침을 제공하는 것에 대해 설명한다. 이 가이던스는 이러한 지침에 시작 용량과 약물 반응에 따른 후속 적정 단계에 관한 정보, 그리고 내적 요인(연령, 성별, 인종, 장기 기능장애, 체격, 흡수·분포·대사·배설의 차이)과 외적 요인(식이, 병용 약물)이 있을 때 용량을 조정하는 방법에 관한 정보가 포함될 수 있다고 언급한다.

This guidance describes the purpose of exposure-response information and the uses of dose-response and/or concentration-response data in choosing doses during the drug development process. The guidance emphasizes the importance of developing exposure-response data throughout development. It further comments on the use of population and individual dose-concentration, and concentration- and/or dose-response relationships to provide dosage and administration instructions in product labeling. The guidance notes that these instructions can include information about both starting dosages and subsequent titration steps based on response to the drug, as well as information on how to adjust dose in the presence of factors that are intrinsic (age, sex, race, organ dysfunction, body size, differences in absorption, distribution, metabolism, and excretion) and extrinsic (diet, concomitant medications).

이 가이던스는 이후 시험을 효율적으로 설계할 수 있도록 하는 초기 노출-반응 자료의 중요성과, 노출-반응 관계를 평가하기 위해 데이터베이스 전체를 살펴보는 것의 가치를 강조한다. 나아가 노출-반응을 평가하기 위한 여러 시험 설계의 장단점에 대해 설명한다. 이 가이던스는 노출-반응 관계에 대한 이해를 넓히기 위한 모델의 활용에 대해 간략히 설명하고, 21 CFR 314.126과 일관되게 잘 통제된 용량-반응 시험이 유효성을 뒷받침하는 시험의 한 유형이 될 수 있다고 밝힌다.

The guidance emphasizes the importance of early exposure-response data to allow efficient design of later studies and the value of examining the entire database to assess exposure-response relationships. The guidance further comments on strengths and limitations of various study designs to assess exposure-response. The guidance comments briefly on the use of models to amplify understanding of exposure-response-relationships and, consistent with 21 CFR 314.126, indicates that a well-controlled dose-response study may be one type of study that supports efficacy.

이 가이던스는 PK 및 PD 시험을 설명하고, PD 평가변수를 임상적 유익성과 관련 있다고 여겨지지만 입증되지 않은 활성의 안전성 및/또는 유효성 척도(바이오마커), 대리 평가변수, 임상적 유익성 평가변수로 표현한다. 이 가이던스는 나아가 PD 시험을 용량 또는 약물 농도에 대한 약리학적 효과 또는 임상적 유익성 효과의 관계를 기술하는 시험으로 정의한다. 이 가이던스는 안전성, 유효성, 용량 및 투여 요법의 결정에 영향을 줄 수 있는 내적 민족적 요인(유전적 다형성, 연령, 성별, 키, 체중, 제지방 체중, 체성분, 장기 기능장애)과 외적 민족적 요인(의료 관행, 식이, 흡연, 음주, 오염 및 햇빛 노출, 임상시험 설계 및 수행 관행, 사회경제적 지위, 복약 순응도)의 분류 체계를 세운다.

This guidance provides descriptions of PK and PD studies and expresses PD endpoints as safety and/or efficacy measures of activity thought, but not documented, to be related to clinical benefit (biomarkers), surrogate endpoints, and clinical benefit endpoints. The guidance further defines a PD study as one that describes the relationship between a pharmacological effect or clinical benefit effect in relation to dose or drug concentration. The guidance establishes a classification system of intrinsic (genetic polymorphism, age, sex, height, weight, lean body mass, body composition, and organ dysfunction) and extrinsic (medical practice, diet, use of tobacco, use of alcohol, exposure to pollution and sunshine, practices in clinical trial design and conduct, socioeconomic status, compliance with medication) ethnic factors that can affect safety, efficacy, dosage, and dosage regimen determinations.

이 가이던스는 의약품이 민족적 요인에 민감할 수 있는지를 나타내는 추가 요인(선형 PK, 평탄한 PD 곡선, 넓은 치료 범위)을 제시한다. 이 가이던스는 다른 지역에서 만든 임상자료 패키지에 근거하여 새로운 지역에 신청할 때 결정적일 수 있는 가교시험에 초점을 둔다. 이러한 가교시험은 잘 확립된 PD 효과(예: ACE 억제 또는 단기 혈압 반응)에 대해 두 지역에서 노출-반응 관계가 유사함을 확립하는 시험부터, 해당 임상 평가변수를 사용하여 새로운 지역에서 수행하는 대조 시험(가급적 용량-반응 시험)까지 다양하다.

The guidance provides an additional set of factors that indicate whether a drug may be sensitive to ethnic factors (linear PK, flat PD curve, wide therapeutic range). It focuses on the bridging studies that may be critical for an application in a new region based on a clinical data package developed in another region. These bridging studies range from those that establish similarity of exposure-response relationship in the two regions for a well-established PD effect (e.g., ACE inhibition or short-term blood pressure response) to a controlled trial in the new region, preferably a dose-response study, using the pertinent clinical endpoint.

FDA는 선택된 내적·외적 요인이 있을 때 용량과 투여 요법을 조정하는 방법에 초점을 둔 최종 또는 초안⁴ 가이던스를 발행하였다. 이러한 가이던스의 공통 주제는 연령, 성별(인구통계학적 요인), 장기 기능 손상(내적 요인), 병용 약물과 식이(외적 요인) 같은 PK에 대한 영향이 있을 때 노출과 반응을 연관 짓는 정보를 사용하여 용량과 투여 요법을 조정할 수 있다는 것이다. 많은 상황에서, 노출-반응 관계가 이러한 요인에 의해 흐트러지지 않는다고 가정할 수 있는 경우에는 PK 자료만으로 용량과 투여 요법을 정할 수 있다. 이 원칙은 다음 FDA 가이던스에 명시되어 있다.

FDA has issued final or draft⁴ guidances that focus on how to adjust dosages and dosing regimens in the presence of selected intrinsic and extrinsic factors. A general theme of these guidances is that information relating exposure to response can be used to adjust dosages and dosing regimens in the presence of influences on PK such as age, sex (demographic factors), impaired organ function (intrinsic factors), or concomitant medications and diet (extrinsic factors). In many circumstances, where the assumption can be made that the exposure-response relationships are not disturbed by these factors, PK data alone can be used to guide dosages and dosing regimens. This principle is articulated in the following FDA guidances: