이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER)와 생물의약품평가연구센터(CBER)가 작성하였다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며 FDA나 업계를 구속하지 않지만, 미승인 의약품을 미국에서 처음으로 사람 대상 시험에 들어가게 하는 일과 관련된 자료 요건 문제에 대한 FDA의 현재 견해를 나타낸다.

This guidance has been prepared by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) at the Food and Drug Administration. Although this guidance does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the industry, it does represent the agency’s current thinking on data requirement issues related to the initial entry of an unapproved drug into human studies in the United States.

FDA가 최근 1992년 전문의약품 허가신청자 수수료법(Prescription Drug User Fee Act of 1992, PDUFA)의 심사 처리 성과 목표를 달성하고, 그 결과 품목허가 신청서 제출부터 시판 허가까지의 평균·중앙 소요 기간이 크게 줄어들면서, 미국 국민이 의약품에 기대하는 오랜 안전성·유효성 기준을 희생하지 않으면서 의약품 개발 과정의 다른 부분의 효율을 높이는 데 관심이 모아졌다. IND 규제 가운데 특히 관심을 받는 부분 — 2년 넘게 활발히 논의되어 왔고 McMahon 위원회 이후 여러 차례 다양한 수준의 관심을 받아 온 부분 — 은 사람에게 의약품을 처음 시험하는 일(즉, 1상 임상시험)에 대한 규제이다.

With FDA's recent successes in meeting the Prescription Drug User Fee Act of 1992 (PDUFA) review action performance goals, and the resulting significant declines in mean and median time from submission of a marketing application to approval for marketing, attention has turned to increasing the efficiency of other components of the drug development process without sacrificing the long-standing safety and efficacy standards Americans expect their drug products to meet. One part of IND regulation of particular interest - under active discussion for more than two years and the subject of various degrees of attention since the McMahon Committee - is the regulation of the initial testing of drugs in humans (i.e., Phase 1 trials).

이 가이던스는 충분히 특성분석된 치료용 생명공학의약품을 포함한 임상시험용 의약품이 미국에서 처음으로 사람 대상 시험에 들어가는 일과 관련하여 21 CFR 312.22 및 312.23 의 자료와 자료 제시 요건을 명확히 한다.² 현행 규정은 주로 임상시험 단계와 제안하는 구체적인 사람 대상 시험에 따라 IND에 제출하는 여러 자료의 양과 깊이에 상당한 유연성을 허용한다. 어떤 경우에는 그 유연성의 범위가 제대로 인식되지 않았다. FDA는 이러한 요건 다수를 명확히 하면 투명성을 높이고 모호함과 불일치를 줄이며 제출 정보의 양을 줄임으로써, FDA가 제안된 1상 시험의 안전성을 평가하는 데 필요한 자료는 그대로 확보하면서도 신약이 임상시험에 더 빨리 들어가는 데 도움이 될 것이라고 본다.

This guidance clarifies requirements for data and data presentation in 21 CFR 312.22 and 312.23 related to the initial entry into human studies in the United States of an investigational drug, including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.² Present regulations allow a great deal of flexibility in the amount and depth of various data to be submitted in an IND depending in large part on the phase of investigation and the specific human testing being proposed. In some cases, the extent of that flexibility has not been appreciated. FDA believes clarifications of many of these requirements will help expedite entry of new drugs into clinical testing by increasing transparency and reducing ambiguity and inconsistencies, and by reducing the amount of information submitted, while providing FDA with the data it needs to assess the safety of the proposed Phase 1 study.

이 문서에 제시한 가이던스를 따르면 1상 시험용 IND 제출 자료는 보통 3인치 3공 바인더("jackets") 2~3권보다 크지 않아야 한다.

If the guidance specified in this document is followed, IND submissions for Phase 1 studies should usually not be larger than two to three, three inch, 3-ring binders ("jackets").

가장 중요한 명확화 사항은 1) 사람 대상 시험을 처음 뒷받침하는 자료로서, 완료된 동물시험의 감사(audit)를 거치지 않은 독성시험 보고서 초안에 근거한 독성시험 결과 통합 요약 보고서를 받아들이겠다는 의사를 분명히 밝힌 것, 2) 1상 임상시험에 알맞은 구체적인 제조 자료이다. 이 가이던스가 다루지 않는 제품은 다른 FDA 가이던스 문서를 참고하여야 한다. 또한 해당 제품을 담당하는 센터에 문의하여 안내를 받을 수 있다.

The most significant clarifications are: 1) the explicit willingness to accept an integrated summary report of toxicology findings based upon the unaudited draft toxicologic reports of completed animal studies as initial support for human studies, and 2) specific manufacturing data appropriate for a Phase 1 investigation. For products not covered by this Guidance, other FDA guidance documents should be consulted. In addition, the Center responsible for the product may be contacted for guidance.

충분히 특성분석된 치료용 생명공학의약품과 그 밖의 생물의약품은 제조와 독성 면에서 차이가 있으므로, 이 가이던스는 의약품과 충분히 특성분석된 치료용 생명공학의약품에만 적용된다. 이 가이던스가 다루지 않는 제품은 해당 제품을 담당하는 센터에 문의하여 안내를 받아야 한다.

Because of the manufacturing and toxicologic differences between well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products and other biologic products, this Guidance only applies to drugs and well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products. For products not covered by this Guidance, the Center responsible for the product should be contacted for guidance.

이 가이던스는 상업적 IND와 연구자 주도 IND에 똑같이 적용된다.

This guidance applies equally to both commercial and individual investigator sponsored INDs.

현행 규정에 따르면, 미국에서 시판 허가를 받은 적이 없는 의약품을 미국에서 사용하려면 먼저 FDA에 IND를 제출하여야 한다. 현행 규정 21 CFR 312.22 및 312.23 은 IND 제출의 기본이 되는 일반 원칙과 IND의 내용·형식에 대한 일반 요건을 담고 있다.

Under current regulations, any use in the United States of a drug product not previously authorized for marketing in the United States first requires submission of an IND to the FDA. Current regulations at 21 CFR 312.22 and 312.23 contain the general principles underlying the IND submission and the general requirements for an IND's content and format.

규정에 따라 1상 시험용 IND 제출 자료에는 아래에 열거한 항이 들어 있어야 한다. 필요한 경우 각 항 제목 아래에 명확화 사항을 기술한다.

An IND submission for Phase 1 studies is required by regulation to contain the sections enumerated below. Clarifications are described when appropriate beneath each section heading.

명확화 사항 없음.

No clarifications.

명확화 사항 없음.

No clarifications.

규정은 이 항을 간략한 것으로 거듭 기술한다. 보통 2~3쪽이면 충분하여야 한다. 여기서 요구하는 정보는 해당 의약품의 개발 계획을 전체 맥락 속에 놓고 FDA가 의뢰자의 필요를 미리 파악하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 최초 사람 대상 시험에서 의뢰자는 흔히 그 의약품의 초기 약동학적 특성과, 경우에 따라 초기 약력학적 특성을 파악하려는 것일 뿐이다. 상세한 개발 계획은 그러한 시험의 결과에 따라 달라진다. 그러한 경우 의뢰자는 이 항에 그 사실만 간단히 밝히면 되며, 제품이 다음 개발 단계로 넘어가면 십중팔구 크게 바뀔 상세한 개발 계획을 세워 작성하려 하지 않아야 한다.

Regulations repeatedly describe this section as brief. Ordinarily, two to three pages should suffice. The information requested here is intended to place the developmental plan for the drug into perspective and to help FDA anticipate sponsor needs. Often a sponsor in the first human studies is simply attempting to determine early pharmacokinetic and perhaps early pharmacodynamic properties of the drug. Detailed developmental plans are contingent on the outcomes of such studies. In that case, sponsors should simply state this in this section and not attempt to develop and write detailed developmental plans that will, in all likelihood, change considerably should the product proceed to further development.

국제의약품규제조화회의(ICH) 주관으로 임상시험자 자료집에 관한 일반 지침을 담은 문서가 마련되었으며, 곧 연방관보(Federal Register)에 게재될 예정이다(Good Clinical Practice: Guideline for the Investigator's Brochure). 임상시험자 자료집에 권장되는 구성 요소에 관한 자세한 내용은 이 문서를 참고한다.

Under the auspices of the International Conference on Harmonization (ICH), a document that provides general guidance on the Investigator's Brochure has been developed and will soon be published in the Federal Register (Good Clinical Practice: Guideline for the Investigator's Brochure). Sponsors are referred to this document for further information on recommended elements of an Investigator's Brochure.

규정은 제안하는 각 임상시험의 실시를 위한 임상시험계획서 사본을 제출하도록 요구한다. 규정은 1987년에 바로 1상 시험계획서를 2상·3상 시험계획서보다 덜 상세하고 더 유연하게 쓸 수 있도록 개정되었음을 의뢰자는 유념한다. 이 개정은 이러한 시험계획서가 초기 학습 과정의 일부로서 정보가 얻어지는 대로 조정될 수 있어야 하고, 이 개발 단계에서 가장 중요한 관심사는 시험을 안전하게 실시하는 것임을 인정한 것이다. 규정에 따르면 1상 시험계획서는 주로 임상시험의 개요, 즉 포함할 시험대상자 수 추정치, 안전성 관련 제외 기준에 대한 설명, 그리고 투여 기간·용량 또는 용량 결정 방법을 포함한 투여 계획에 대한 설명을 제시하는 데 중점을 두어야 한다.

The regulation requires submission of a copy of the protocol for the conduct of each proposed clinical trial. Sponsors are reminded that the regulations were changed in 1987 specifically to allow Phase 1 study protocols to be less detailed and more flexible than protocols for Phase 2 or 3 studies. This change recognized that these protocols are part of an early learning process and should be adaptable as information is obtained, and that the principal concern at this stage of development is that the study be conducted safely. The regulations state that Phase 1 protocols should be directed primarily at providing an outline of the investigation: an estimate of the number of subjects to be included; a description of safety exclusions; and a description of the dosing plan, including duration, dose, or method to be used in determining dose.

또한 이러한 시험계획서는 1) 필요한 활력징후·혈액 생화학 검사 모니터링, 2) 독성에 근거한 중지 또는 용량 조정 규칙처럼 시험대상자 안전에 핵심적인 시험 요소만 상세히 규정하여야 한다. 아울러 규정에 따르면, 핵심 안전성 평가에 영향을 주지 않는 1상 시험 설계 변경은 IND 연차 보고로만 FDA에 보고하면 된다.

In addition, such protocols should specify in detail only those elements of the study that are critical to subject safety, such as: 1) necessary monitoring of vital signs and blood chemistries and 2) toxicity-based stopping or dose adjustment rules. In addition, the regulations state that modifications of the experimental design of Phase 1 studies that do not affect critical safety assessments are required to be reported to FDA only in the IND annual report.

312.23(a)(7)(i) 규정은 제조 및 품질관리 정보가 단계적 성격을 띤다는 점을 강조한다. 임상시험의 각 단계에서 임상시험용 의약품의 올바른 확인, 품질, 순도 및 함량을 보증할 만큼 충분한 정보를 제출하여야 하지만, 그 보증에 필요한 정보의 양은 임상시험 단계, 제안된 임상시험 기간, 제형, 그리고 그 밖에 이용할 수 있는 정보의 양에 따라 달라진다. 예를 들어, 신규 원료의약품과 완제의약품이 제안된 임상시험의 계획 기간 동안 허용 가능한 화학적·물리적 한도 안에 있음을 입증하기 위한 안정성 자료는 IND의 모든 단계에서 요구되지만, 아주 짧은 기간의 시험을 제안한다면 이를 뒷받침하는 안정성 자료도 그만큼 아주 제한적일 수 있다.

The regulations at 312.23(a)(7)(i) emphasize the graded nature of manufacturing and controls information. Although in each phase of the investigation sufficient information should be submitted to assure the proper identification, quality, purity, and strength of the investigational drug, the amount of information needed to make that assurance will vary with the phase of the investigation, the proposed duration of the investigation, the dosage form, and the amount of information otherwise available. For example, although stability data are required in all phases of the IND to demonstrate that the new drug substance and drug product are within acceptable chemical and physical limits for the planned duration of the proposed clinical investigation, if very short-term tests are proposed, the supporting stability data can be correspondingly very limited.

임상시험이 진행되면서 신규 원료의약품과 제형의 제조방법이 바뀌고 제형 자체까지 바뀔 가능성이 높다는 점은 인정된다. 따라서 최초 1상 CMC 제출 자료는 일반적으로 제안된 시험에 참여하는 시험대상자의 안전성을 평가할 수 있게 하는 정보를 제공하는 데 중점을 두어야 한다. CMC 항을 근거로 한 임상 보류(clinical hold)의 유일한 근거는 안전성 우려가 확인되거나 안전성을 평가할 자료가 불충분한 경우이다.

It is recognized that modifications to the method of preparation of the new drug substance and dosage form, and even changes in the dosage form itself, are likely as the investigation progresses. The emphasis in an initial Phase 1 CMC submission should, therefore, generally be placed on providing information that will allow evaluation of the safety of subjects in the proposed study. The identification of a safety concern or insufficient data to make an evaluation of safety is the only basis for a clinical hold based on the CMC section.

우려의 이유로는 예를 들어 1) 알려지지 않았거나 순도가 낮은 구성 성분으로 만든 제품, 2) 독성이 알려져 있거나 독성 가능성이 매우 높은 화학 구조를 가진 제품, 3) 제안된 시험 프로그램 내내 화학적으로 안정하게 유지될 수 없는 제품, 4) 잠재적 건강 위해를 시사하는 불순물 프로파일을 가지거나 잠재적 건강 위해를 평가하기에는 불순물 프로파일이 충분히 규명되지 않은 제품, 5) 특성분석이 미흡한 마스터세포은행 또는 제조용세포은행이 있을 수 있다.

Reasons for concern may include, for example: 1) a product made with unknown or impure components; 2) a product possessing chemical structures of known or highly likely toxicity; 3) a product that cannot remain chemically stable throughout the testing program proposed; or 4) a product with an impurity profile indicative of a potential health hazard or an impurity profile insufficiently defined to assess a potential health hazard; or 5) a poorly characterized master or working cell bank.

또한 비임상시험이 사람 대상 시험의 안전성을 보증하는 데 쓸모가 있으려면, 의뢰자는 임상시험에 사용하려는 완제의약품을, 제안된 사람 대상 시험의 안전성을 뒷받침하는 동물 독성시험에 사용한 완제의약품과 연관 지을 수 있어야 한다.

In addition, for pre-clinical studies to be useful in assuring the safety of human studies, sponsors should be able to relate the drug product being proposed for use in a clinical study to the drug product used in the animal toxicology studies that support the safety of the proposed human study.

다음 번호 항에서 다루는 정보는 보통 1상 임상시험에 사용하는 완제의약품의 제조 절차를 의미 있게 심사하는 데 충분할 것이다. 2상 또는 3상 임상시험용 완제의약품을 생산하는 데 쓰는 더 큰 규모의 제조 절차를 심사하거나 품목허가 신청서 제조 부분의 일부로 심사할 때에는 통상 추가 정보를 제출하여야 한다. 대규모 IND 임상시험이나 품목허가 신청 시의 제조 요건 또는 기준에 관해 의뢰자가 가진 질문은 CDER 신약화학실(Office of New Drug Chemistry)의 해당 부서나 해당 제품을 담당하는 CBER 부서에 문의하여 명확히 하고 논의하여야 한다.

The information discussed in the following numbered paragraphs should usually suffice for a meaningful review of the manufacturing procedures for drug products used in Phase 1 clinical studies. Additional information should ordinarily be submitted for review of the larger-scale manufacturing procedures used to produce drug products for Phase 2 or Phase 3 clinical trials or as part of the manufacturing section of a marketing application. Any questions sponsors have about potential large scale IND clinical trials or potential marketing application manufacturing requirements or specifications should be directed to the appropriate division in the CDER Office of New Drug Chemistry, or the appropriate CBER division with responsibility for the product, for clarification and discussion.

완제의약품의 임상 개발이 진행됨에 따라, 의뢰자는 2상·3상 시험에서 제품의 안전한 사용을 뒷받침하는 데 필요한 제조 자료를 CDER 신약화학실의 해당 부서나 해당 제품을 담당하는 CBER 부서와 논의하여야 한다.

As clinical development of a drug product proceeds, sponsors should discuss the manufacturing data that will be needed to support the safe use of their products in Phase 2 and 3 trials with the appropriate division in the CDER Office of New Drug Chemistry, or the appropriate CBER division with responsibility for the product.

이 항의 첫머리에 의뢰자는 1) 원료의약품 또는 완제의약품의 화학, 또는 2) 원료의약품 또는 완제의약품의 제조가 사람에 대한 잠재적 위험 신호를 나타낸다고 보는지를 밝혀야 한다. 그렇다면 그러한 잠재적 위험 신호를 논의하고 그 위험을 모니터링하기 위해 제안하는 조치를 기술하거나, 그 신호를 배제해도 되는 이유를 논의하여야 한다.

At the beginning of this section, the sponsor should state whether it believes: 1) the chemistry of either the drug substance or the drug product, or 2) the manufacturing of either the drug substance or the drug product, presents any signals of potential human risk. If so, these signals of potential risks should be discussed, and the steps proposed to monitor for such risk(s) should be described, or the reason(s) why the signal(s) should be dismissed should be discussed.

또한 의뢰자는 임상 사용을 위해 제안하는 완제의약품과, 제안된 임상시험을 진행해도 안전하다는 의뢰자 결론의 근거가 된 동물 독성시험에 사용한 완제의약품 사이의 화학 및 제조상 차이를 모두 기술하여야 한다. 이러한 차이가 완제의약품의 안전성 프로파일에 어떤 영향을 줄 수 있는지 논의하여야 한다. 제품 간에 차이가 없으면 그 사실을 밝혀야 한다.

In addition, sponsors should describe any chemistry and manufacturing differences between the drug product proposed for clinical use and the drug product used in the animal toxicology trials that formed the basis for the sponsor's conclusion that it was safe to proceed with the proposed clinical study. How these differences might affect the safety profile of the drug product should be discussed. If there are no differences in the products, that should be stated.

현행 규정에 따라, 해당하는 경우 현행판 USP-NF 를 인용하여 일부 요건을 충족할 수 있음을 의뢰자는 유념한다.

Sponsors are reminded that, under present regulations, references to the current edition of the USP-NF may be used to satisfy some of the requirements, when applicable.

원료의약품에 관한 정보는 다음 항목을 담은 요약 보고서로 제출하여야 한다.

Information on the drug substance should be submitted in a summary report containing the following items.

원료의약품에 대한 간략한 설명과, 제안하는 화학 구조를 뒷받침하는 근거를 어느 정도 제출하여야 한다. 의약품 개발 초기 단계에서는 구조 정보의 양이 제한적일 것으로 이해한다.

A brief description of the drug substance and some evidence to support its proposed chemical structure should be submitted. It is understood that the amount of structure information will be limited in the early stage of drug development.

임상시험용 원료의약품 제조업자의 상세 주소(도로명 주소 전체)를 제출하여야 한다.

The full street address of the manufacturer of the clinical trial drug substance should be submitted.

사용하는 시약, 용매 및 촉매의 목록을 포함하여 제조공정을 간략히 설명한 자료를 제출하여야 한다. 이 정보는 상세한 공정 흐름도로 제시하는 것이 일반적이고 가장 효과적인 방법으로 제안된다. 생명공학의약품이나 사람 또는 동물 유래 물질에서 추출한 의약품의 안전성을 평가하려면 더 많은 정보가 필요할 수 있다.

A brief description of the manufacturing process, including a list of the reagents, solvents, and catalysts used, should be submitted. A detailed flow diagram is suggested as the usual, most effective, presentation of this information. More information may be needed to assess the safety of biotechnology-derived drugs or drugs extracted from human or animal sources.

사용한 시험방법을 간략히 설명한 자료를 제출하여야 한다. 임상시험용 물질의 간단한 분석 자료(예: 확인을 입증하는 IR 스펙트럼, 순도 수준과 불순물 프로파일을 뒷받침하는 HPLC 크로마토그램)로 뒷받침한 허용 한도안을 제공하여야 한다. 시험성적서 사본을 제출하는 것도 제안된다. 구체적인 시험방법은 원료의약품의 기원과 종류(예: 동물 유래, 식물 추출물, 방사성의약품, 그 밖의 생명공학의약품)에 따라 달라진다. 의약품 개발 초기 단계에서는 보통 밸리데이션 자료와 확정된 기준을 제출하지 않아도 된다. 다만 충분히 특성분석된 치료용 생명공학의약품 가운데 일부는 1상에서 안전성을 확보하기 위해 특정 상황에서 잠정 기준과 추가 밸리데이션 자료가 필요할 수 있다.

A brief description of the test methods used should be submitted. Proposed acceptable limits supported by simple analytical data, (e.g., IR spectrum to prove the identity, and HPLC chromatograms to support the purity level and impurities profile) of the clinical trials material should be provided. Submission of a copy of the certificate of analysis is also suggested. The specific methods will depend on the source and type of drug substance (e.g., animal source, plant extract, radiopharmaceutic, other biotechnology-derived products). Validation data and established specifications ordinarily need not be submitted at the initial stage of drug development. However, for some well-characterized, therapeutic biotechnology-derived products, preliminary specifications and additional validation data may be needed in certain circumstances to ensure safety in Phase 1.

안정성시험과 원료의약품의 안정성을 모니터링하는 데 사용하는 시험방법을 간략히 설명한 자료를 제출하여야 한다. 대표성 있는 물질에 근거한 예비 표 형식 자료를 제출할 수 있다. 상세한 안정성 자료나 안정성시험 계획서는 제출하지 않아야 한다.

A brief description of the stability study and the test methods used to monitor the stability of the drug substance should be submitted. Preliminary tabular data based on representative material may be submitted. Neither detailed stability data nor the stability protocol should be submitted.

현행 규정에 따라, 해당하는 경우 현행판 USP-NF 를 인용하여 이러한 요건 가운데 일부를 충족할 수 있음을 의뢰자는 유념한다.

Sponsors are reminded that, under present regulations, references to the current edition of the USP-NF may be used to satisfy some of these requirements, when applicable.

완제의약품에 관한 정보는 다음 항목을 담은 요약 보고서로 제출하여야 한다.

Information on the drug product should be submitted in a summary report containing the following items:

보통 1~2쪽을 넘지 않는 분량의 목록을 서면 정보로 제출하여야 한다. 비활성 성분의 품질 등급(예: NF, ACS)을 밝혀야 한다. 새로운 첨가제는 추가 제조 정보가 필요할 수 있다.

A list of usually no more than one or two pages of written information should be submitted. The quality (e.g., NF, ACS) of the inactive ingredients should be cited. For novel excipients, additional manufacturing information may be necessary.

임상시험용 신약 완제의약품의 조성을 간략히 요약한 자료를 제출하여야 한다. 대부분의 경우 구성 성분의 범위에 관한 정보는 필요하지 않다.

A brief summary of the composition of the investigational new drug product should be submitted. In most cases, information on component ranges is not necessary.

임상시험용 완제의약품 제조업자의 상세 주소(도로명 주소 전체)를 제출하여야 한다.

The full street address(es) of the manufacturer(s) of the clinical trial drug product should be submitted.

무균제품의 멸균 공정을 포함하여 제조공정을 도식으로 나타낸 자료와 간략한 서면 설명을 제출하여야 한다. 이 정보는 공정 흐름도로 제시하는 것이 일반적이고 가장 효과적인 방법으로 제안된다.

A diagrammatic presentation and a brief written description of the manufacturing process should be submitted, including sterilization process for sterile products. Flow diagrams are suggested as the usual, most effective, presentations of this information.

제안하는 허용 한도와 사용한 시험방법을 간략히 설명한 자료를 제출하여야 한다. 제출하여야 하는 시험은 제형에 따라 다르다. 예를 들어 무균제품은 무균시험과 발열성물질 부재 시험을 제출하여야 한다. 임상 배치의 시험성적서 사본을 제출하는 것도 제안된다. 의약품 개발 초기 단계에서는 밸리데이션 자료와 확정된 기준을 제출하지 않아도 된다. 충분히 특성분석된 치료용 생명공학의약품은 생물학적 활성에 대한 적절한 평가와 잠정 기준이 마련되어 있어야 한다.

A brief description of the proposed acceptable limits and the test methods used should be submitted. Tests that should be submitted will vary according to the dosage form. For example, for sterile products, sterility and non-pyrogenicity tests should be submitted. Submission of a copy of the certificate of analysis of the clinical batch is also suggested. Validation data and established specifications need not be submitted at the initial stage of drug development. For well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products, adeaute assessment of bioactivity and preliminary specifications should be available.

안정성시험과, 제안된 용기마개 시스템에 포장되어 제안된 보관 조건에 둔 완제의약품의 안정성을 모니터링하는 데 사용하는 시험방법을 간략히 설명한 자료를 제출하여야 한다. 대표성 있는 물질에 근거한 예비 표 형식 자료를 제출할 수 있다. 상세한 안정성 자료나 안정성시험 계획서는 제출하지 않아야 한다.

A brief description of the stability study and the test methods used to monitor the stability of the drug product packaged in the proposed container/closure system and storage conditions should be submitted. Preliminary tabular data based on representative material may be submitted. Neither detailed stability data nor the stability protocol should be submitted.

도식, 표 및 간략한 서면 정보를 제출하여야 한다.

Diagrammatic, tabular, and brief written information should be submitted.

제안된 임상시험에서 시험책임자에게 제공할 표시기재안의 모형(mock-up)이나 인쇄본을 제출하여야 한다. 임상시험용 표시에는 21 CFR 312.6(a) 에서 요구하는 "주의(caution)" 문구를 반드시 넣어야 한다. 그 문구는 다음과 같다. "주의: 신약 - 연방(또는 미국) 법률에 따라 임상시험용으로만 사용이 제한됨."

A mock-up or printed representation of the proposed labeling that will be provided to investigator(s) in the proposed clinical trial should be submitted. Investigational labels must carry a "caution" statement as required by 21 CFR 312.6(a). That statement reads: "Caution: New Drug - Limited by Federal (or United States) law to investigational use."

FDA는 대다수 제품이 범주적 제외 대상이 될 것으로 본다. 자신의 임상시험용 제품이 21 CFR 25.24 의 제외 범주에 해당한다고 보는 의뢰자는 제품이 제외 요건을 충족함을 증명하고 이를 근거로 범주적 제외를 요청하는 진술서를 제출하여야 한다. (CDER에 제출하는 IND는 Guidance for Industry for the Submission of Environmental Assessments for Human Drug Applications and Supplements, November, 1995 를 참고한다.)

FDA believes the great majority of products should qualify for a categorical exclusion. Sponsors who believe their investigational product meets the exclusion categories under 21 CFR 25.24 should submit a statement certifying that their product meets the exclusion requirements and requesting a categorical exclusion on that basis. (For INDs submitted to CDER, see Guidance for Industry for the Submission of Environmental Assessments for Human Drug Applications and Supplements, November, 1995.)

[다음 약리·독성 가이던스는 이 가이던스가 다루는 제품의 IND 개발 모든 단계에 적용된다.]

[The following pharmacology and toxicology guidance is applicable to all phases of IND development of products covered by this guidance.]

이 항에는 알려져 있다면 1) 동물에서 의약품의 약리 효과와 작용기전에 대한 설명, 2) 의약품의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 관한 정보를 넣어야 한다. 규정은 독성 자료 제출 방법은 더 자세히 기술하는 것과 달리, 이 자료의 제시 방법은 더 기술하지 않는다. 개별 동물 기록이나 개별 시험 결과 없이 요약 보고서만으로 보통 충분하다. 대부분의 경우 이 요약은 5쪽 이하이면 충분하여야 한다. 이 정보가 알려져 있지 않으면 그렇다고만 밝히면 된다.

This section should contain, if known: 1) a description of the pharmacologic effects and mechanism(s) of actions of the drug in animals, and 2) information on the absorption, distribution, metabolism, and excretions of the drug. The regulations do not further describe the presentation of these data, in contrast to the more detailed description of how to submit toxicologic data. A summary report, without individual animal records or individual study results, usually suffices. In most circumstances, five pages or less should suffice for this summary. If this information is not known, it should simply be so stated.

이러한 시험이 안전성 문제를 다루거나 독성 자료 평가를 돕는 데 중요한 범위에서는 필요할 수 있지만, 이러한 잠재적 유효성 정보가 없다는 것이 일반적으로 1상 IND를 임상 보류에 둘 이유가 되어서는 안 된다.

To the extent that such studies may be important to address safety issues, or to assist in evaluation of toxicology data, they may be necessary; however, lack of this potential effectiveness information should not generally be a reason for a Phase 1 IND to be placed on clinical hold.

현행 규정은 동물 및 시험관내에서 나타난 의약품 독성 영향의 통합 요약을 요구한다. 필요한 구체적인 시험은 의약품의 특성과 사람 대상 임상시험의 단계에 따라 다르다. 종 특이성, 면역원성 또는 그 밖의 고려 사항 때문에 독성 모델 다수 또는 전부가 적절하지 않은 것으로 보이면, 의뢰자는 FDA에 연락하여 독성시험을 논의할 것을 권장한다.

Present regulations require an integrated summary of the toxicologic effects of the drug in animals and in vitro. The particular studies needed depend on the nature of the drug and the phase of human investigation. When species specificity, immunogenicity, or other considerations appear to make many or all toxicological models irrelevant, sponsors are encouraged to contact the agency to discuss toxicological testing.

규정은 IND 제출 자료에 필요한 독성 자료 보고서의 성격과, IND에 제출하는 보고서의 근거가 되는 시험 보고서의 성격을 구체적으로 정하지 않는다. 규정은 제출 자료가 1) "최종적으로 품질보증을 완전히 거친" 개별 시험 보고서에 근거하여야 하는지, 2) 완료된 시험의 그보다 앞선, 감사를 거치지 않은 독성시험 보고서 초안에 근거하여야 하는지에 대해 언급하지 않는다. 대부분의 의뢰자는 최종적으로 품질보증을 완전히 거친 개별 시험 보고서에 근거한 제출이 요구된다고 결론지었으며, 그 결과 완료된 시험의 감사 전 독성시험 보고서 초안이 작성된 시점부터 그러한 최종 개별 보고서를 완성하기까지 IND 제출이 몇 달씩 상당히 늦어지는 일이 흔하다.

The regulations are not specific as to the nature of the report of toxicology data needed in an IND submission and the nature of the study reports upon which the report submitted to the IND is based. The regulations are silent on whether the submitted material should be based on: 1) "final fully quality-assured" individual study reports, or 2) earlier, unaudited draft toxicologic reports of the completed study(ies). Most sponsors have concluded that a submission based on final fully quality-assured individual study reports is required, and a substantial delay in submission of an IND for several months is often encountered to complete such final fully quality-assured individual reports from the time the unaudited draft toxicologic reports of the completed studies are prepared.

더욱이 규정은 독성시험 결과의 통합 요약만 언급할 뿐 개별 독성시험 보고서 제출을 구체적으로 요구하지 않지만, 21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(b) 의 각 시험에서 얻은 자료를 상세 심사에 적합하게 전부 표로 정리하라는 요건 때문에 대부분의 의뢰자가 각 시험의 상세 보고서를 제출하게 되었다.

Moreover, although the regulation does not specifically require individual toxicology study reports to be submitted, referring only to an integrated summary of the toxicologic findings, the requirement at 21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(b) for a full tabulation of data from each study suitable for detailed review has led most sponsors to provide detailed reports of each study.

GLP(비임상시험관리기준)와 품질보증 절차·원칙은 타당하고 신뢰할 수 있는 독성시험 체계를 유지하는 데 매우 중요하지만, FDA가 아는 한 완료된 시험의 감사 전 독성시험 보고서 초안에 나온 결과가 "최종" 품질보증 개별 시험 보고서를 작성하는 동안 사람에게 사용해도 안전한지 판단하는 데 중요한 방식으로 바뀌는 일은 드물다.

Although the GLP and quality assurance processes and principles are critical for the maintenance of a toxicology study system that is valid and credible, it is unusual, as far as FDA is aware, for findings in the unaudited draft toxicologic report of the completed studies to change during the production of the "final," quality-assured individual study reports in ways important to determining whether use in humans is safe.

따라서 IND 제출 시점에 최종적으로 품질보증을 완전히 거친 개별 시험 보고서가 없으면, 완료된 동물시험의 감사 전 독성시험 보고서 초안에 근거한 독성시험 결과 통합 요약 보고서를 제출할 수 있다. 이 통합 요약 보고서는 제안된 사람 대상 시험이 안전하다는 의뢰자 결정의 근거가 된 동물시험에 대한 의뢰자의 평가를 나타내야 한다. 이 결정의 근거가 된 감사 전 보고서 초안은 최종 검토와 품질보증 감사 과정에서 사소하게 수정될 수 있을 것으로 예상된다. 독성 부서의 전체 개별 시험 보고서는 요청이 있으면 FDA에 제공할 수 있어야 하며, 개별 시험 보고서는 해당 동물시험이 안전성 결론 근거의 일부가 된 사람 대상 시험의 시작일부터 120일 이내에, 요청이 있으면 최종적으로 품질보증을 완전히 거친 문서로 FDA에 제공할 수 있어야 한다.

Therefore, if final, fully quality-assured individual study reports are not available at the time of IND submission, an integrated summary report of toxicologic findings based on the unaudited draft toxicologic reports of the completed animal studies may be submitted. This integrated summary report should represent the sponsor's evaluation of the animal studies that formed the basis for the sponsor's decision that the proposed human studies are safe. It is expected that the unaudited draft reports that formed the basis of this decision might undergo minor modifications during final review and quality assurance auditing. Full toxicology department individual study reports should be available to FDA, upon request, and individual study reports should be available to FDA, upon request, as final, fully quality-assured documents within 120 days of the start of the human study for which the animal study formed part of the safety conclusion basis.

이 최종 보고서의 서론에는 통합 요약에 보고된 내용과 달라진 점을 모두 적어야 한다. 달라진 점이 없으면 최종적으로 품질보증을 완전히 거친 보고서 첫머리에 그 사실을 분명히 밝혀야 한다.

These final reports should contain in the introduction any changes from those reported in the integrated summary. If there are no changes, that should be so stated clearly at the beginning of the final, fully quality-assured report.

통합 요약이 감사 전 보고서 초안에 근거한 경우, 의뢰자는 사람 대상 시험 시작 후 120일까지, 최종적으로 품질보증을 완전히 거친 시험 보고서를 작성하면서 발견한 차이와 최초 통합 요약에 제출한 정보 사이의 차이를 밝힌 통합 요약 갱신본을 제출하여야 한다. 차이가 발견되지 않았으면 통합 요약 갱신본에 그 사실을 밝혀야 한다.

If the integrated summary is based upon unaudited draft reports, sponsors should submit an update to their integrated summary by 120 days after the start of the human study(ies) identifying any differences found in the preparation of the final fully quality-assured study reports and the information submitted in the initial integrated summary. If there were no differences found, that should be stated in the integrated summary update.

또한 최종적으로 품질보증을 완전히 거친 개별 시험 보고서를 작성하는 동안 발견한 새로운 결과로서 시험대상자 안전에 영향을 줄 수 있는 것은 21 CFR 312.32 에 따라 반드시 FDA에 보고하여야 한다.

In addition, any new finding discovered during the preparation of the final, fully quality-assured individual study reports that could affect subject safety must be reported to FDA under 21 CFR 312.32.

통합 요약은 보통 본문 10~15쪽에 (필요에 따라) 표를 덧붙이면 충분하여야 한다. 통합 요약은 의뢰자가 사람 대상 시험이 적절하다고 결정한 시점에 완료된 동물시험에 대한 의뢰자의 관점을 나타내야 한다. 시각적 자료 표현(예: 상자그림, 줄기-잎 그림, 히스토그램 또는 시간에 따른 검사 결과 분포)을 사용하면 이러한 시험의 결과를 설명하기 쉬워진다.

Usually, 10 to 15 pages of text with additional tables (as needed) should suffice for the integrated summary. It should represent the sponsor's perspective on the completed animal studies at the time the sponsor decided human trials were appropriate. Use of visual data displays (e.g., box plots, stem and leaf displays, histograms or distributions of lab results over time) will facilitate description of the findings of these trials.

요약 문서는 IND 제출 시점을 기준으로 정확하여야 한다(즉, 제안된 사람 대상 시험이 안전하다는 의뢰자의 결정 이후 완료된 동물시험에서 새로운 정보나 결과가 알려졌다면 그러한 새 정보도 제출하는 요약에 포함되도록 갱신하여야 한다).

The summary document should be accurate contemporaneously with the IND submission (i.e., it should be updated so that if new information or findings from the completed animal studies have become known since the sponsor's decision that the proposed human study is safe, such new information should also be included in the submitted summary).

제안된 사람 대상 임상시험의 안전성을 뒷받침하기 위한, 완료된 동물시험의 독성시험 결과 통합 요약에는 통상 다음 정보가 들어 있어야 한다.

The integrated summary of the toxicologic findings of the completed animal studies to support the safety of the proposed human investigation should ordinarily contain the following information:

참고: "c", "d", "e" 항에 기술한 정보는 통합 요약의 일부로 제공하거나 아래에 기술하는 전체 자료 표의 일부로 제공할 수 있다.

NOTE: The information described in paragraphs "c", "d", and "e" may be supplied as part of the integrated summary or as part of the full data tabulations described below.

의뢰자는 제안된 임상시험의 안전성을 뒷받침하려는 각 동물 독성시험에 대해 상세 심사에 적합한 전체 자료 표를 제출하여야 한다. 이는 이러한 시험의 각 동물에 대한 검사 자료를 포함한 개별 자료값의 행별 목록(line listing)과 이 자료값들의 요약 표로 구성되어야 한다. 행별 목록을 해석할 수 있도록, 행별 목록에는 1) 시험에 대한 간략한(보통 몇 쪽 분량) 설명(즉, 방법 설명 부분을 포함한 기술 보고서 또는 초록), 또는 2) 시험계획서와 그 변경 사본 가운데 하나를 함께 첨부하여야 한다.

The sponsor should submit, for each animal toxicology study that is intended to support the safety of the proposed clinical investigation, a full tabulation of data suitable for detailed review. This should consist of line listings of the individual data points, including laboratory data points, for each animal in these trials along with summary tabulations of these data points. To allow interpretation of the line listings, accompanying the line listings should be either: 1) a brief (usually a few pages) description (i.e., a technical report or abstract including a methods description section) of the study or 2) a copy of the study protocol and amendments.

위 III.G.2.e 항을 참고한다.

See section III.G.2.e. above.

이 새로운 절차를 시행하고 처음 2~3년이 지나면, FDA는 초기 동물시험 개별 보고서와 이후 보고서가 서로 달랐던 사례를 모아 검토하여 그러한 차이가 사람 대상 시험의 안전한 실시에 실질적인 차이를 가져왔는지 판단할 것이다. 그 결과에 따라 독성시험을 IND에 보고하는 이 접근 방법의 수용 여부를 다시 검토할 수 있다.

At the end of the first two to three years of this new procedure, FDA will assemble and examine the instances in which the early and later animal study individual reports differed to determine if such differences made a material difference in the safe conduct of human trials. Depending on the outcomes, the acceptability of this approach to reporting toxicology studies to INDs may be re-examined.

현행 규정은 임상시험용 의약품을 사람에게 사용한 경험이 있는 경우에만 이 정보를 요구한다. 사람에게 사용한 경험이 없으면 제출 자료에 그렇게 밝혀야 한다. 사람에게 사용한 경험이 있으면 그 경험을 통합 요약 보고서로 제시할 수 있다. 개별 시험 보고서를 일상적으로 제출하지 않아야 한다.

Present regulations require this information only if there has been previous human experience with the investigational drug. If there has been no previous human experience, the submission should so state. When there has been previous human experience, such experience may be presented in an integrated summary report. Individual study reports should not be routinely submitted.

명확화 사항 없음.

No clarifications.

제출: Murray Lumpkin, M.D., 심사관리 부센터장(Deputy Director for Review Management), 의약품평가연구센터 승인: Janet Woodcock, M.D., 의약품평가연구센터장 Kathryn Zoon, Ph.D., 생물의약품평가연구센터장

Submitted by: Murray Lumpkin, M.D. Deputy Director for Review Management Center for Drug Evaluation and Research Approved by: Janet Woodcock, M.D. Director, Center for Drug Evaluation and Research Kathryn Zoon, Ph.D. Director, Center for Biologics Evaluation and Research