이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스의 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 해당 FDA 직원을 확인할 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 제조업자가 무균 공정을 사용하여 무균 의약품과 생물의약품을 제조할 때 FDA의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(21 CFR 210 및 211)의 요건을 충족하도록 돕기 위한 것이다. 이 가이던스는 1987년 업계 지침 「Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing」(무균 공정 지침)을 대체한다. 이번 개정은 1987년 가이던스를 갱신하고 명확히 한다.

This guidance is intended to help manufacturers meet the requirements in the Agency's current good manufacturing practice (CGMP) regulations (2l CFR parts 210 and 211) when manufacturing sterile drug and biological products using aseptic processing. This guidance replaces the 1987 Industry Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (Aseptic Processing Guideline). This revision updates and clarifies the 1987 guidance.

신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 또는 생물의약품 허가신청(BLA) 대상인 무균 의약품의 경우, 이 가이던스는 무균 의약품 신청 자료의 내용에 관한 가이던스인 「Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products」(제출 가이던스)와 함께 읽어야 한다. 제출 가이던스는 제조업자의 멸균 공정이 유효함을 입증하기 위해 의약품 신청 자료에 포함하여야 하는 정보와 데이터의 종류를 설명한다.

For sterile drug products subject to a new or abbreviated drug application (NDA or ANDA) or a biologic license application (BLA), this guidance document should be read in conjunction with the guidance on the content of sterile drug applications entitled Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (Submission Guidance). The Submission Guidance describes the types of information and data that should be included in drug applications to demonstrate the efficacy of a manufacturer's sterilization process.

이 가이던스는 무균 의약품 제조 시설이 예를 들어 시설 설계, 설비 적합성, 공정 밸리데이션, 품질관리에 관한 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되는 절차와 관행을 설명함으로써 제출 가이던스를 보완한다.

This guidance compliments the Submission Guidance by describing procedures and practices that will help enable a sterile drug manufacturing facility to meet CGMP requirements relating, for example, to facility design, equipment suitability, process validation, and quality control.

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률상 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻이 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스에 들어 있는 글 상자에는 의약품의 CGMP를 다루는 연방규정집(CFR) 210 및 211의 특정 조항이 실려 있다. 글 상자에 이 인용문을 넣은 목적은 가이던스에서 다루는 해당 규정의 일부를 제시하여 독자를 돕기 위한 것이다. 글 상자의 인용문이 모든 조항을 망라하는 것은 아니다. 이 문서의 독자는 관련 규정의 모든 조항을 빠짐없이 준수했는지 확인하기 위해 CFR 전문을 참조하여야 한다.

The text boxes included in this guidance include specific sections of parts 210 and 211 of the Code of Federal Regulations (CFR), which address current good manufacturing practice for drugs. The intent of including these quotes in the text boxes is to aid the reader by providing a portion of an applicable regulation being addressed in the guidance. The quotes included in the text boxes are not intended to be exhaustive. Readers of this document should reference the complete CFR to ensure that they have complied, in full, with all relevant sections of the regulations.

이 항은 FDA가 이 가이던스 문서를 마련하는 규제상·기술상 이유를 간략히 설명한다.

This section describes briefly both the regulatory and technical reasons why the Agency is developing this guidance document.

이 가이던스는 무균 공정을 사용하여 무균 의약품과 생물의약품을 제조할 때의 CGMP 규정(21 CFR 210 및 211)에 관한 것이다. 이 가이던스는 21 CFR 210 및 211의 CGMP에 초점을 두지만, 생물의약품에 대한 보충 요건은 21 CFR 600-680에 있다. 21 CFR 600~680에 따라 규제되는 생물의약품의 경우, §§ 210.2(a) 및 211.1(b)는 600~680과 210 및 211의 해당 규정을 모두 준수하는 것이 불가능할 때 해당 의약품에 구체적으로 적용되는 규정이 더 일반적인 규정에 우선한다고 규정한다.

This guidance pertains to current good manufacturing practice (CGMP) regulations (21 CFR parts 210 and 211) when manufacturing sterile drug and biological products using aseptic processing. Although the focus of this guidance is on CGMPs in 21 CFR 210 and 211, supplementary requirements for biological products are in 21 CFR 600-680. For biological products regulated under 21 CFR parts 600 through 680, §§ 210.2(a) and 211.1(b) provide that where it is impossible to comply with the applicable regulations in both parts 600 through 680 and parts 210 and 211, the regulation specifically applicable to the drug product in question shall supercede the more general regulations.

무균 공정을 사용한 무균 의약품 생산과 최종 멸균을 사용한 생산 사이에는 근본적인 차이가 있다.

There are basic differences between the production of sterile drug products using aseptic processing and production using terminal sterilization.

최종 멸균은 보통 고품질의 환경 조건에서 제품 용기를 충전하고 밀봉하는 과정을 포함한다. 이러한 환경에서 제품을 충전·밀봉하는 것은 공정 중 제품의 미생물과 입자 함량을 최소화하고 이후 멸균 공정이 성공하도록 돕기 위해서이다. 대부분의 경우 제품, 용기, 마개는 바이오버든이 낮지만 무균은 아니다. 그런 다음 최종 용기에 든 제품을 열이나 방사선 조사 같은 멸균 공정에 노출한다.

Terminal sterilization usually involves filling and sealing product containers under high-quality environmental conditions. Products are filled and sealed in this type of environment to minimize the microbial and particulate content of the in-process product and to help ensure that the subsequent sterilization process is successful. In most cases, the product, container, and closure have low bioburden, but they are not sterile. The product in its final container is then subjected to a sterilization process such as heat or irradiation.

무균 공정에서는 의약품, 용기, 마개를 먼저 적절히 각각 따로 멸균한 다음 한데 합친다.² 최종 용기에 든 제품을 멸균하는 공정이 없으므로, 용기를 극히 높은 품질의 환경에서 충전·밀봉하는 것이 매우 중요하다. 무균 공정은 최종 멸균보다 변수가 많다. 최종 제품으로 무균 조립되기 전에 최종 제품의 개별 부분은 일반적으로 여러 멸균 공정을 거친다. 예를 들어 유리 용기는 건열에, 고무 마개는 습열에 노출하고, 액상 제형은 여과한다. 이러한 제조 공정은 각각 밸리데이션과 관리가 필요하다. 각 공정에서 오류가 생길 수 있고, 그 오류는 결국 오염된 제품의 유통으로 이어질 수 있다. 무균 조립 전이나 조립 중에 멸균된 의약품, 원료, 용기 또는 마개를 수작업이나 기계로 조작하면 오염 위험이 생기므로 신중한 관리가 필요하다.

In an aseptic process, the drug product, container, and closure are first subjected to sterilization methods separately, as appropriate, and then brought together.² Because there is no process to sterilize the product in its final container, it is critical that containers be filled and sealed in an extremely high-quality environment. Aseptic processing involves more variables than terminal sterilization. Before aseptic assembly into a final product, the individual parts of the final product are generally subjected to various sterilization processes. For example, glass containers are subjected to dry heat; rubber closures are subjected to moist heat; and liquid dosage forms are subjected to filtration. Each of these manufacturing processes requires validation and control. Each process could introduce an error that ultimately could lead to the distribution of a contaminated product. Any manual or mechanical manipulation of the sterilized drug, components, containers, or closures prior to or during aseptic assembly poses the risk of contamination and thus necessitates careful control.

반면 최종 멸균 의약품은 밀봉된 용기 상태로 최종 멸균되므로 오류 가능성이 제한된다.³

A terminally sterilized drug product, on the other hand, undergoes final sterilization in a sealed container, thus limiting the possibility of error.³

무균 의약품 제조업자는 비무균 제품을 유통하는 것이 공중보건에 미치는 영향을 예민하게 인식하여야 한다. 제조 시설의 CGMP 상태가 불량하면 결국 환자에게 생명을 위협하는 건강상 위험이 될 수 있다.

Sterile drug manufacturers should have a keen awareness of the public health implications of distributing a nonsterile product. Poor CGMP conditions at a manufacturing facility can ultimately pose a life-threatening health risk to a patient.

이 가이던스 문서는 선별된 쟁점을 논의하며 무균 공정의 모든 측면을 다루지는 않는다. 예를 들어 이 가이던스는 주로 완제의약품의 CGMP 쟁점을 다루며, 상류 벌크 공정 단계에 관해서는 제한된 정보만 제공한다. 이 가이던스는 주로 작업자 적격성 평가, 청정실 설계, 공정 설계, 품질관리, 환경 모니터링, 생산 기록 검토와 관련하여 1987년 무균 공정 지침을 갱신한다. 무균 공정에서 아이솔레이터를 사용하는 것도 논의한다.

This guidance document discusses selected issues and does not address all aspects of aseptic processing. For example, the guidance addresses primarily finished drug product CGMP issues while only limited information is provided regarding upstream bulk processing steps. This guidance updates the 1987 Aseptic Processing Guideline primarily with respect to personnel qualification, cleanroom design, process design, quality control, environmental monitoring, and review of production records. The use of isolators for aseptic processing is also discussed.

이 가이던스 문서는 원료, 용기, 마개의 멸균에 관한 CGMP 쟁점을 논의하지만, 의약품의 최종 멸균은 다루지 않는다. 무균 의약품은 최종 멸균이 불가능할 때에만 무균 공정으로 제조하여야 한다는 것은 널리 인정된 원칙이다. 그러나 일부 최종 포장은 최종 멸균을 적용하면 얻을 수 없는 고유하고 상당한 이점을 제공할 수 있다(예: 일부 이중 챔버 주사기). 이러한 경우 제조업자는 무균성 보증 수준을 높이기 위해 보조 공정 단계를 추가하는 방안을 검토할 수 있다.

Although this guidance document discusses CGMP issues relating to the sterilization of components, containers, and closures, terminal sterilization of drug products is not addressed. It is a well-accepted principle that sterile drugs should be manufactured using aseptic processing only when terminal sterilization is not feasible. However, some final packaging may afford some unique and substantial advantage (e.g., some dual-chamber syringes) that would not be possible if terminal sterilization were employed. In such cases, a manufacturer can explore the option of adding adjunct processing steps to increase the level of sterility assurance.

독자에게 도움이 될 수 있는 참고문헌 목록을 이 문서 끝에 실었다.

A list of references that may be of value to the reader is included at the conclusion of this document.

21 CFR 211.42(b)는 일부 다음과 같이 규정한다. “건물 내에서 원료, 의약품 용기, 마개, 표시재료, 공정 중 물질 및 의약품의 흐름은 오염을 방지하도록 설계되어야 한다.”

21 CFR 211.42(b) states, in part, that “The flow of components, drug product containers, closures, labeling, in-process materials, and drug products through the building or buildings shall be designed to prevent contamination.”

21 CFR 211.42(c)는 일부 다음과 같이 규정한다. “작업은 적절한 크기의 구체적으로 정해진 구역에서 수행되어야 한다. 다음 절차를 진행하는 동안 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 만큼, 회사의 작업을 위한 분리된 구역이나 정해진 구역 또는 그 밖의 관리 시스템이 있어야 한다: * * * (10) 무균 공정. 여기에는 해당되는 경우 다음이 포함된다: (i) 청소가 쉬운 매끄럽고 단단한 표면의 바닥, 벽, 천장, (ii) 온도·습도 관리, (iii) 기류가 층류이든 비층류이든 관계없이 양압 상태에서 고효율 입자 공기 필터로 여과한 공기 공급, (iv) 환경 조건 모니터링 시스템, (v) 무균 조건을 만들기 위해 실과 설비를 청소·소독하는 시스템, (vi) 무균 조건 관리에 쓰이는 설비를 유지관리하는 시스템.”

21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: (i) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable; (ii) Temperature and humidity controls; (iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar; (iv) A system for monitoring environmental conditions; (v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions; (vi) A system for maintaining any equipment used to control the aseptic conditions.”

21 CFR 211.46(b)는 다음과 같이 규정한다. “의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 적절한 경우, 기압, 미생물, 먼지, 습도 및 온도를 적절히 관리하기 위한 설비가 갖추어져야 한다.”

21 CFR 211.46(b) states that “Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.”

21 CFR 211.46(c)는 일부 다음과 같이 규정한다. “적절한 경우 생산 구역에 공급되는 공기에 프리필터와 입자상 물질 공기 필터를 포함한 공기 여과 시스템을 사용하여야 한다 * * *.”

21 CFR 211.46(c) states, in part, that “Air filtration systems, including prefilters and particulate matter air filters, shall be used when appropriate on air supplies to production areas * * *.”

21 CFR 211.63은 다음과 같이 규정한다. “의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 설비는 의도한 용도의 작업과 그 청소 및 유지관리가 쉽도록 적절히 설계되고, 크기가 적절하며, 알맞은 위치에 있어야 한다.”

21 CFR 211.63 states that “Equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance.”

21 CFR 211.65(a)는 다음과 같이 규정한다. “설비는 원료, 공정 중 물질 또는 의약품과 접촉하는 표면이 반응하거나, 첨가되거나, 흡착하여 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공정서 기준이나 그 밖에 확립된 요건을 벗어나도록 변화시키지 않게 제작되어야 한다.”

21 CFR 211.65(a) states that “Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”

21 CFR 211.67(a)는 다음과 같이 규정한다. “설비와 기구는 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공정서 기준이나 그 밖에 확립된 요건을 벗어나도록 변화시킬 수 있는 오작동이나 오염을 방지하기 위해 적절한 주기로 청소, 유지관리 및 소독되어야 한다.”

21 CFR 211.67(a) states that “Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and sanitized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”

21 CFR 211.113(b)는 다음과 같이 규정한다. “무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 마련된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 이러한 절차에는 모든 멸균 공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.113(b) states that “Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.”

규정에 정한 바와 같이, 무균 공정 시설에서 분리되거나 정해진 작업 구역은 작업의 성격에 따라 서로 다른 수준의 공기 품질을 달성하도록 적절히 관리하여야 한다. 어떤 구역의 설계는 노출되는 설비, 원료, 제품과 그 구역에서 수행하는 작업 활동에 따라 정해지는 미생물·입자 기준을 충족하는 것을 포함한다.

As provided for in the regulations, separate or defined areas of operation in an aseptic processing facility should be appropriately controlled to attain different degrees of air quality depending on the nature of the operation. Design of a given area involves satisfying microbiological and particle criteria as defined by the equipment, components, and products exposed, as well as the operational activities conducted in the area.

청정 구역 관리 변수는 적격성 평가 시험에서 얻은 미생물·입자 데이터로 뒷받침되어야 한다. 초기 청정실 적격성 평가에는 설치 완료(as-built) 상태의 정지 조건에서 공기 품질을 평가하는 것이 일부 포함된다. 구역 적격성 평가와 등급 분류에서는 작업 시 조건(즉, 작업자가 있고, 설비가 설치되어 있으며, 작업이 진행 중인 상태)에서 얻은 데이터에 가장 큰 비중을 두는 것이 중요하다. 적절한 무균 공정 시설 모니터링 프로그램은 작업 시 조건에서 지정된 청정 구역 등급에 적합한지도 일상적으로 평가한다.

Clean area control parameters should be supported by microbiological and particle data obtained during qualification studies. Initial cleanroom qualification includes, in part, an assessment of air quality under as-built, static conditions. It is important for area qualification and classification to place most emphasis on data generated under dynamic conditions (i.e., with personnel present, equipment in place, and operations ongoing). An adequate aseptic processing facility monitoring program also will assess conformance with specified clean area classifications under dynamic conditions on a routine basis.

다음 표는 청정 구역의 공기 등급 분류와 권장 미생물 품질 조치 기준을 요약한 것이다(참고문헌 1).

The following table summarizes clean area air classifications and recommended action levels of microbiological quality (Ref. 1).

무균 의약품 품질에 특히 중요한 청정 구역은 두 가지이다: 중요 구역과 이에 딸린 지원 청정 구역.

Two clean areas are of particular importance to sterile drug product quality: the critical area and the supporting clean areas associated with it.

중요 구역은 멸균된 의약품, 용기, 마개가 제품의 무균성을 유지하도록 설계되어야 하는 환경 조건에 노출되는 구역이다(§ 211.42(c)(10)). 이러한 구역에서 수행하는 활동에는 충전·밀봉 작업 전과 작업 중의 무균 물질 조작(예: 무균 연결, 무균 성분 첨가)이 포함된다.

A critical area is one in which the sterilized drug product, containers, and closures are exposed to environmental conditions that must be designed to maintain product sterility (§ 211.42(c)(10)). Activities conducted in such areas include manipulations (e.g., aseptic connections, sterile ingredient additions) of sterile materials prior to and during filling and closing operations.

이 구역이 중요한 이유는 노출된 제품이 오염에 취약하고, 이후 직접 용기 안에서 멸균되지 않기 때문이다. 제품의 무균성을 유지하려면 무균 작업(예: 설비 조립, 충전)을 수행하는 환경을 적절한 품질로 관리·유지하는 것이 필수적이다. 환경 품질의 한 측면은 공기 중 입자 함량이다. 입자는 외래 오염물질로 제품에 들어갈 수 있고, 미생물의 운반체 역할을 하여 제품을 생물학적으로 오염시킬 수도 있으므로 중요하다(참고문헌 2). 적절히 설계된 공조 시스템은 중요 구역의 입자 함량을 최소화한다.

This area is critical because an exposed product is vulnerable to contamination and will not be subsequently sterilized in its immediate container. To maintain product sterility, it is essential that the environment in which aseptic operations (e.g., equipment setup, filling) are conducted be controlled and maintained at an appropriate quality. One aspect of environmental quality is the particle content of the air. Particles are significant because they can enter a product as an extraneous contaminant, and can also contaminate it biologically by acting as a vehicle for microorganisms (Ref. 2). Appropriately designed air handling systems minimize particle content of a critical area.

노출된 멸균 용기·마개와 충전·밀봉 작업 바로 가까이의 공기는, 충전·밀봉 작업 중에 기류 안에서 보통 작업 위치로부터 1피트 이내의 대표 위치에서 측정할 때 0.5 µm 이상 크기 입자가 세제곱미터당 3520개 이하이면 적절한 입자 품질로 본다. 이 수준의 공기 청정도를 Class 100(ISO 5)이라고도 한다.

Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropriate particle quality when it has a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in a size range of 0.5 µm and larger when counted at representative locations normally not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/closing operations. This level of air cleanliness is also known as Class 100 (ISO 5).

FDA는 중요 구역의 공기 청정도를 확인하는 측정을 노출된 멸균 제품, 용기, 마개에 대한 잠재적 위험이 가장 큰 위치에서 실시할 것을 권장한다. 입자 계수 프로브는 의미 있는 검체를 얻는 것으로 입증된 방향으로 두어야 한다. 정기 모니터링은 생산 근무조마다 실시하여야 한다. FDA는 원격 계수 시스템으로 비생균 입자를 모니터링할 것을 권장한다. 이러한 시스템은 휴대용 입자 계수기보다 더 포괄적인 데이터를 수집할 수 있고 일반적으로 덜 침습적이다. 입자 모니터링에 관한 추가 지침은 X.E항을 참조한다.

We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product, containers, and closures. The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample. Regular monitoring should be performed during each production shift. We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters. See Section X.E. for additional guidance on particle monitoring.

일부 작업에서는 그 특성상 제품 오염 위험이 없는 제품 입자(예: 분말)가 다량 발생할 수 있다. 이런 경우에는 1피트 거리 안에서 공기 품질을 측정하면서 배경 입자 수준과 공기 오염물질을 구별하는 것이 불가능할 수 있다. 이러한 경우에는 제품이 노출되는 외부 유래 입자 오염의 실제 수준을 가능한 한 잘 나타내는 방식으로 공기를 채취할 수 있다. 실제 충전 기능 없이 작업 시 조건에서 구역의 초기 적격성 평가를 하면 그 작업에서 발생하는 제품 외 입자에 관한 기준 정보를 어느 정도 얻을 수 있다.

Some operations can generate high levels of product (e.g., powder) particles that, by their nature, do not pose a risk of product contamination. It may not, in these cases, be feasible to measure air quality within the one-foot distance and still differentiate background levels of particles from air contaminants. In these instances, air can be sampled in a manner that, to the extent possible, characterizes the true level of extrinsic particle contamination to which the product is exposed. Initial qualification of the area under dynamic conditions without the actual filling function provides some baseline information on the non-product particle generation of the operation.

중요 구역에는 HEPA 필터⁴로 여과한 공기를 충전·밀봉 구역에서 입자를 쓸어 내고 작업 중 일방향 기류를 유지하기에 충분한 풍속으로 공급하여야 한다. 각 공정 라인에 대해 설정한 풍속 변수는 타당성이 있어야 하며, 중요 구역 내에서 작업 시 조건에서 일방향 기류와 공기 품질을 유지하기에 적절하여야 한다(참고문헌 3).⁵

HEPA-filtered⁴ air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations. The velocity parameters established for each processing line should be justified and appropriate to maintain unidirectional airflow and air quality under dynamic conditions within the critical area (Ref. 3).⁵

적절한 설계와 관리는 중요 구역의 난류와 공기 정체를 방지한다. 관련 변수를 설정하고 나면, 공기 오염물질(예: 인접한 낮은 등급 구역에서 온 것)의 통로나 저장소 역할을 할 수 있는 난류나 와류가 있는지 기류 패턴을 평가하는 것이 매우 중요하다. 작업 시 조건에서 일방향 기류와 제품 위를 지나 제품에서 멀어지게 쓸어 내는 작용을 입증하기 위해 중요 구역에서 현장(in situ) 기류 패턴 분석을 실시하여야 한다. 이 연구는 서면 결론과 함께 충실히 문서화하여야 하며, 무균 조작(예: 개입)과 설비 설계의 영향 평가를 포함하여야 한다. 비디오테이프나 그 밖의 기록 수단은 처음 기류를 평가할 때뿐 아니라 이후 설비 구성 변경을 평가할 때에도 유용한 보조 수단인 것으로 확인되었다.

Proper design and control prevents turbulence and stagnant air in the critical area. Once relevant parameters are established, it is crucial that airflow patterns be evaluated for turbulence or eddy currents that can act as a channel or reservoir for air contaminants (e.g., from an adjoining lower classified area). In situ air pattern analysis should be conducted at the critical area to demonstrate unidirectional airflow and sweeping action over and away from the product under dynamic conditions. The studies should be well documented with written conclusions, and include evaluation of the impact of aseptic manipulations (e.g., interventions) and equipment design. Videotape or other recording mechanisms have been found to be useful aides in assessing airflow initially as well as facilitating evaluation of subsequent equipment configuration changes.

적격성 평가를 성공적으로 마친 시스템이라도 운영, 유지관리 또는 작업자 관행이 부실하면 손상될 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다.

It is important to note that even successfully qualified systems can be compromised by poor operational, maintenance, or personnel practices.

중요 구역의 공기 모니터링 검체에서는 보통 미생물 오염균이 검출되지 않아야 한다. FDA는 이 환경에서 오염이 발생하면 적절한 조사를 할 것을 권장한다.

Air monitoring samples of critical areas should normally yield no microbiological contaminants. We recommend affording appropriate investigative attention to contamination occurrences in this environment.

지원 청정 구역은 다양한 등급과 기능을 가질 수 있다. 많은 지원 구역은 비무균 원료, 조제된 제품, 공정 중 물질, 설비, 용기·마개를 준비, 보관 또는 이송하는 구역으로 기능한다. 이러한 환경은 최종 제품의 입자 오염물질 수준을 최소화하고 이후 멸균되는 물품과 원료의 미생물 함량(바이오버든)을 관리할 때 건전하게 설계된 것이다.

Supporting clean areas can have various classifications and functions. Many support areas function as zones in which nonsterile components, formulated products, in-process materials, equipment, and container/closures are prepared, held, or transferred. These environments are soundly designed when they minimize the level of particle contaminants in the final product and control the microbiological content (bioburden) of articles and components that are subsequently sterilized.

지원 청정 구역의 등급은 그 구역에서 수행하는 활동의 성격에 따라 정해진다. FDA는 무균 공정 라인에 바로 인접한 구역이 작업 시 조건에서 최소한 Class 10,000(ISO 7) 기준(표 1 참조)을 충족할 것을 권장한다. 제조업자는 이 구역을 Class 1,000(ISO 6)으로 분류하거나 무균 충전실 전체를 Class 100(ISO 5)으로 유지할 수도 있다. Class 100,000(ISO 8) 공기 청정도 수준으로 분류된 구역은 덜 중요한 활동(예: 설비 세척)에 적절하다.

The nature of the activities conducted in a supporting clean area determines its classification. FDA recommends that the area immediately adjacent to the aseptic processing line meet, at a minimum, Class 10,000 (ISO 7) standards (see Table 1) under dynamic conditions. Manufacturers can also classify this area as Class 1,000 (ISO 6) or maintain the entire aseptic filling room at Class 100 (ISO 5). An area classified at a Class 100,000 (ISO 8) air cleanliness level is appropriate for less critical activities (e.g., equipment cleaning).

오염 방지의 필수 요소는 작업 구역을 적절히 분리하는 것이다. 공기 품질을 유지하려면 청정도가 높은 구역에서 인접한 덜 청정한 구역으로 적절한 기류를 형성하는 것이 중요하다. 공기 청정도가 높은 실은 인접한 공기 청정도가 낮은 실에 대해 상당한 양압 차압을 갖는 것이 필수적이다. 예를 들어 등급이 다른 인접한 실 사이에는 (문을 닫은 상태에서) 최소 10-15 파스칼(Pa)⁶의 양압 차압을 유지하여야 한다. 문이 열려 있을 때에는 오염 유입을 최소화하기에 충분한 바깥쪽 기류가 있어야 하며, 문이 열린 채로 있을 수 있는 시간을 엄격히 관리하는 것이 매우 중요하다(참고문헌 4).

An essential part of contamination prevention is the adequate separation of areas of operation. To maintain air quality, it is important to achieve a proper airflow from areas of higher cleanliness to adjacent less clean areas. It is vital for rooms of higher air cleanliness to have a substantial positive pressure differential relative to adjacent rooms of lower air cleanliness. For example, a positive pressure differential of at least 10-15 Pascals (Pa)⁶ should be maintained between adjacent rooms of differing classification (with doors closed). When doors are open, outward airflow should be sufficient to minimize ingress of contamination, and it is critical that the time a door can remain ajar be strictly controlled (Ref. 4).

무균 공정실과 인접한 청정실의 등급이 같은 경우도 있다. 무균 공정실과 이러한 인접 실 사이에 (문을 닫은 상태에서) 차압을 유지하면 유익한 분리 효과를 얻을 수 있다. 무균 공정실에 비등급 실이 인접하도록 설계된 시설에서는 오염을 방지하기 위해 무균 공정실 쪽에서 상당한 과압(예: 최소 12.5 Pa)을 항상 유지하여야 한다. 이 차압이 최소 한도 아래로 떨어지면 무균 공정실의 환경 품질을 회복하고 확인하는 것이 중요하다.

In some cases, the aseptic processing room and adjacent cleanrooms have the same classification. Maintaining a pressure differential (with doors closed) between the aseptic processing room and these adjacent rooms can provide beneficial separation. In any facility designed with an unclassified room adjacent to the aseptic processing room, a substantial overpressure (e.g., at least 12.5 Pa) from the aseptic processing room should be maintained at all times to prevent contamination. If this pressure differential drops below the minimum limit, it is important that the environmental quality of the aseptic processing room be restored and confirmed.

FDA는 청정실 사이의 차압을 각 근무조 동안 계속 모니터링하고 자주 기록할 것을 권장한다. 모든 경보는 문서화하여야 하며, 설정된 한도를 벗어난 일탈은 조사하여야 한다.

The Agency recommends that pressure differentials between cleanrooms be monitored continuously throughout each shift and frequently recorded. All alarms should be documented and deviations from established limits should be investigated.

환기 횟수는 청정실 설계의 또 다른 중요한 변수이다. Class 100,000(ISO 8) 지원실의 경우 시간당 최소 20회 환기를 달성하기에 충분한 기류이면 일반적으로 허용된다. Class 10,000 및 Class 100 구역에는 보통 그보다 훨씬 높은 환기 횟수가 필요하다.

Air change rate is another important cleanroom design parameter. For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically acceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas.

적절한 시설 모니터링 시스템은 시설 환경을 손상시킬 수 있는 비정상적인 변화를 신속하게 감지한다. 효과적인 시스템은 조치 기준에 이르기 전에 운전 조건을 설정·적격성 평가된 수준으로 회복하도록 돕는다. 예를 들어 차압 기준은 비등급 공기가 등급 실로 유입되는 것을 막기 위해 막 생기기 시작한 저압 문제를 즉시 감지(즉, 경보)할 수 있어야 한다.

A suitable facility monitoring system will rapidly detect atypical changes that can compromise the facility’s environment. An effective system facilitates restoration of operating conditions to established, qualified levels before reaching action levels. For example, pressure differential specifications should enable prompt detection (i.e., alarms) of an emerging low pressure problem to preclude ingress of unclassified air into a classified room.

압축 가스는 적절한 순도(예: 오일이 없음)를 가져야 하며, 여과 후 미생물·입자 품질이 그 가스가 도입되는 환경의 공기와 같거나 더 좋아야 한다. 공기, 질소, 이산화탄소 같은 압축 가스는 청정실에서 흔히 사용되며 퍼징이나 상부 충전(overlaying)에 자주 쓰인다.

A compressed gas should be of appropriate purity (e.g., free from oil) and its microbiological and particle quality after filtration should be equal to or better than that of the air in the environment into which the gas is introduced. Compressed gases such as air, nitrogen, and carbon dioxide are often used in cleanrooms and are frequently employed in purging or overlaying.

멤브레인 필터를 사용하여 압축 가스를 여과하면 적절한 고품질 기준을 충족할 수 있다. 이러한 필터는 원료와 설비 같은 무균 물질을 다루는 작업에 쓸 무균 압축 가스를 만드는 데 흔히 사용된다. 예를 들어 FDA는 고압증기멸균기 공기 라인, 동결건조기 진공 해제부, 멸균된 물질을 담은 탱크에 무균 멤브레인 필터를 사용할 것을 권장한다. 멸균된 보관 탱크와 그 안에 든 액체는 미생물 오염을 방지하기 위해 양압으로 유지하거나 적절히 밀봉하여야 한다. 비무균 공기나 액체의 역류로 오염을 일으킬 수 있는 압력 변화를 방지하는 안전장치를 갖추어야 한다.

Membrane filters can be used to filter a compressed gas to meet an appropriate high-quality standard. These filters are often used to produce a sterile compressed gas to conduct operations involving sterile materials, such as components and equipment. For example, we recommend that sterile membrane filters be used for autoclave air lines, lyophilizer vacuum breaks, and tanks containing sterilized materials. Sterilized holding tanks and any contained liquids should be held under positive pressure or appropriately sealed to prevent microbial contamination. Safeguards should be in place to prevent a pressure change that can result in contamination due to back flow of nonsterile air or liquid.

가스 필터(벤트 필터 포함)는 건조 상태여야 한다. 가스 필터에 응축수가 생기면 사용 중 막힘이 생기거나 미생물이 증식할 수 있다. 소수성 필터를 사용하고 적절한 경우 이 필터에 열을 가하면 문제가 되는 수분 잔류를 방지할 수 있다. FDA는 무균 경계 역할을 하거나 제품에 영향을 줄 수 있는 무균 가스를 공급하는 필터에 대해 설치 시와 그 후 주기적으로(예: 사용 종료 시) 완전성 시험을 할 것을 권장한다. 필터를 손상시킬 수 있는 활동 후에도 완전성 시험이 권장된다. 완전성 시험 부적합은 조사하여야 하며, 필터는 적절히 정해진 주기로 교체하여야 한다.

Gas filters (including vent filters) should be dry. Condensate on a gas filter can cause blockage during use or allow for the growth of microorganisms. Use of hydrophobic filters, as well as application of heat to these filters where appropriate, prevents problematic moisture residues. We recommend that filters that serve as sterile boundaries or supply sterile gases that can affect product be integrity tested upon installation and periodically thereafter (e.g., end of use). Integrity tests are also recommended after activities that may damage the filter. Integrity test failures should be investigated, and filters should be replaced at appropriate, defined intervals.

무균 조건을 보장하려면 HEPA 필터의 완전성을 유지하여야 한다. 밀봉 개스킷 주위, 프레임을 통한, 또는 필터 여재의 여러 지점을 통한 완전성 훼손을 감지하기 위해 설치 시 누설 시험을 실시하여야 한다. 그 후에는 무균 공정 시설의 HEPA 필터에 대해 적절한 주기로 누설 시험을 실시하여야 한다. 예를 들어 무균 공정실의 경우 이 시험을 1년에 두 번 실시하여야 한다. 공기 품질이 부적합한 것으로 확인되었을 때, 시설 개보수로 천장이나 벽 구조가 흐트러졌을 수 있을 때, 또는 배지충전이나 의약품 무균시험 부적합 조사의 일환으로 추가 시험이 적절할 수 있다. 누설 시험을 하여야 하는 필터에는 유리 바이알의 탈발열에 흔히 쓰이는 건열 탈발열 터널과 오븐에 설치된 필터도 포함된다.

HEPA filter integrity should be maintained to ensure aseptic conditions. Leak testing should be performed at installation to detect integrity breaches around the sealing gaskets, through the frames, or through various points on the filter media. Thereafter, leak tests should be performed at suitable time intervals for HEPA filters in the aseptic processing facility. For example, such testing should be performed twice a year for the aseptic processing room. Additional testing may be appropriate when air quality is found to be unacceptable, facility renovations might be the cause of disturbances to ceiling or wall structures, or as part of an investigation into a media fill or drug product sterility failure. Among the filters that should be leak tested are those installed in dry heat depyrogenation tunnels and ovens commonly used to depyrogenate glass vials.

타당한 경우 이러한 터널과 오븐의 고온 구역에 있는 HEPA 필터는 다른 방법으로 시험할 수 있다.

Where justified, alternate methods can be used to test HEPA filters in the hot zones of these tunnels and ovens.

HEPA 필터 챌린지에 사용하는 에어로졸은 점도 같은 핵심 물리화학적 특성에 대한 기준을 충족하여야 한다. 디옥틸프탈레이트(DOP)와 폴리알파올레핀(PAO)은 적절한 누설 시험용 에어로졸의 예이다. 일부 에어로졸은 시험 대상 환경을 미생물로 오염시킬 위험이 있어 문제가 된다. 따라서 대체 에어로졸을 평가할 때에는 그 에어로졸이 미생물 증식을 촉진하지 않는지 확인하여야 한다.

Any aerosol used for challenging a HEPA filter should meet specifications for critical physicochemical attributes such as viscosity. Dioctylphthalate (DOP) and poly-alpha-olefin (PAO) are examples of appropriate leak testing aerosols. Some aerosols are problematic because they pose the risk of microbial contamination of the environment being tested. Accordingly, the evaluation of any alternative aerosol involves ensuring it does not promote microbial growth.

필터 누설 시험과 효율 시험 사이에는 큰 차이가 있다. 효율 시험은 필터의 등급을 정하는 데 쓰이는 일반 시험이다.⁸ 손상되지 않은 HEPA 필터는 직경 0.3 µm보다 큰 입자를 최소 99.97% 포집할 수 있어야 한다.

There is a major difference between filter leak testing and efficiency testing. An efficiency test is a general test used to determine the rating of the filter.⁸ An intact HEPA filter should be capable of retaining at least 99.97 percent of particulates greater than 0.3 µm in diameter.

반면 정기 누설 시험의 목적은 필터 여재, 필터 프레임 또는 밀봉부의 누설을 감지하는 것이다. 챌린지에는 보통 광산란 평균 액적 직경이 서브마이크론 크기 범위이고⁹ 약 0.3 µm 입자를 충분히 포함하는 다분산 에어로졸을 사용한다. 필터 상류에 크기가 알려진 입자를 충분히 챌린지하지 않고 누설 시험을 하면 누설을 감지하는 데 효과가 없다. 에어로졸 광도계의 정확도에 적절한 농도로 필터 상류에 에어로졸을 도입하는 것이 중요하다. 누설 시험은 현장에서 실시하여야 하며, 적절한 광도계 프로브로 분당 최소 1세제곱피트의 채취 속도로 필터 하류 쪽 면을 스캔하여야 한다. 그런 다음 프로브로 측정한 하류 누설량을 상류 챌린지 대비 백분율로 계산하여야 한다.

The purpose of performing regularly scheduled leak tests, on the other hand, is to detect leaks from the filter media, filter frame, or seal. The challenge involves use of a polydispersed aerosol usually composed of particles with a light-scattering mean droplet diameter in the submicron size range,⁹ including a sufficient number of particles at approximately 0.3 µm. Performing a leak test without introducing a sufficient upstream challenge of particles of known size upstream of the filter is ineffective for detecting leaks. It is important to introduce an aerosol upstream of the filter in a concentration that is appropriate for the accuracy of the aerosol photometer. The leak test should be done in place, and the filter face scanned on the downstream side with an appropriate photometer probe, at a sampling rate of at least one cubic foot per minute. The downstream leakage measured by the probe should then be calculated as a percent of the upstream challenge.

필터 면에서 약 1~2인치 떨어진 위치에서 필터 면 전체와 프레임을 적절히 스캔하여야 한다. 이러한 HEPA 필터 전면 스캔은 빠짐없이 문서화하여야 한다.

An appropriate scan should be conducted on the entire filter face and frame, at a position about one to two inches from the face of the filter. This comprehensive scanning of HEPA filters should be fully documented.

프로브 측정값 하나라도 상류 챌린지의 0.01%에 해당하면 중대한 누설을 나타내는 것으로 보며, HEPA 필터를 교체하거나 적절한 경우 제한된 부위를 수리하여야 한다. 수리한 부위에서는 이후 확인 재시험을 실시하여야 한다.

A single probe reading equivalent to 0.01 percent of the upstream challenge would be considered as indicative of a significant leak and calls for replacement of the HEPA filter or, when appropriate, repair in a limited area. A subsequent confirmatory retest should be performed in the area of any repair.

HEPA 필터 누설 시험만으로는 필터 성능을 모니터링하기에 충분하지 않다. 필터 전면에 걸친(그리고 인접 필터와 비교한) 풍속 균일성 같은 필터 특성을 주기적으로 모니터링하는 것이 중요하다. 풍속의 편차는 난류를 일으켜 오염 가능성을 높일 수 있다. 중요 구역의 HEPA 필터에 대해서는 일방향 기류의 풍속을 필터 면에서 6인치 떨어진 곳과 작업면에 가까운 정해진 거리에서 측정하여야 한다. 적절한 주기로 풍속을 모니터링하면 무균 공정이 수행되는 중요 구역에 관한 유용한 데이터를 얻을 수 있다. 측정값은 현장 기류 패턴 분석 시험 때 설정한 풍속 범위와 일치하여야 한다. 필터의 어느 부위에서 풍속 불균일이 감지되거나 기류 패턴이 나빠질 수 있으면 HEPA 필터를 교체하여야 한다.

HEPA filter leak testing alone is insufficient to monitor filter performance. It is important to conduct periodic monitoring of filter attributes such as uniformity of velocity across the filter (and relative to adjacent filters). Variations in velocity can cause turbulence that increases the possibility of contamination. Velocities of unidirectional air should be measured 6 inches from the filter face and at a defined distance proximal to the work surface for HEPA filters in the critical area. Velocity monitoring at suitable intervals can provide useful data on the critical area in which aseptic processing is performed. The measurements should correlate to the velocity range established at the time of in situ air pattern analysis studies. HEPA filters should be replaced when nonuniformity of air velocity across an area of the filter is detected or airflow patterns may be adversely affected.

이러한 서비스는 외부 업체가 제공하는 경우가 많지만, 설비 규격, 시험방법, 허용기준이 정해져 있고 이 필수 인증 활동이 만족스럽게 수행되도록 보장할 책임은 의약품 제조업자에게 있다.

Although contractors often provide these services, drug manufacturers are responsible for ensuring that equipment specifications, test methods, and acceptance criteria are defined, and that these essential certification activities are conducted satisfactorily.

참고: 이 항에서 다루는 설계 개념이 모든 것을 망라하려는 것은 아니다. 무균성 보증을 높이는 그 밖의 적절한 기술도 권장한다.

Note: The design concepts discussed within this section are not intended to be exhaustive. Other appropriate technologies that achieve increased sterility assurance are also encouraged.

무균 공정은 멸균된 물품이 제조 작업의 잠재적 오염 위해요소에 노출되는 것을 최소화하도록 설계한다. 멸균된 제품 요소의 노출 시간을 제한하고, 가능한 최고 수준의 환경 관리를 제공하며, 공정 흐름을 최적화하고, 더 낮은 품질의 공기가 Class 100(ISO 5) 청정 구역으로 끌려 들어오지 않도록 설비를 설계하는 것이 높은 무균성 보증을 달성하는 데 필수적이다(참고문헌 4).

Aseptic processes are designed to minimize exposure of sterile articles to the potential contamination hazards of the manufacturing operation. Limiting the duration of exposure of sterile product elements, providing the highest possible environmental control, optimizing process flow, and designing equipment to prevent entrainment of lower quality air into the Class 100 (ISO 5) clean area are essential to achieving high assurance of sterility (Ref. 4).

노출된 제품, 용기·마개 또는 주변 환경에 오염물질이 유입될 가능성을 높일 수 있는 불필요한 활동을 막도록 작업자와 물품의 흐름을 모두 최적화하여야 한다. 설비 배치는 작업자의 편안함과 움직임을 최적화하는 인간공학을 고려하여야 한다. 무균 공정실의 인원은 최소화하여야 한다. 작업자 흐름은 무균 공정실, 그리고 무엇보다 그 중요 구역에 드나드는 빈도를 제한하도록 설계하여야 한다. 후자와 관련하여, 기존 청정실 또는 아이솔레이터의 중요 구역으로 반입하는 횟수를 최소화하여야 한다. 더 낮은 품질의 공기를 끌어들이는 기류 변화를 막기 위해 중요 구역 인접 지역에서의 움직임을 적절히 제한하여야 한다.

Both personnel and material flow should be optimized to prevent unnecessary activities that could increase the potential for introducing contaminants to exposed product, container-closures, or the surrounding environment. The layout of equipment should provide for ergonomics that optimize comfort and movement of operators. The number of personnel in an aseptic processing room should be minimized. The flow of personnel should be designed to limit the frequency with which entries and exits are made to and from an aseptic processing room and, most significant, its critical area. Regarding the latter, the number of transfers into the critical area of a traditional cleanroom, or an isolator, should be minimized. To prevent changes in air currents that introduce lower quality air, movement adjacent to the critical area should be appropriately restricted.

무균 공정 중의 개입이나 정지는 어떤 것이든 오염 위험을 높일 수 있다. 무균 공정에 사용하는 설비는 작업자에 의한 무균 개입의 횟수와 복잡성을 제한하도록 설계하여야 한다. 예를 들어, 온라인 중량 검사 장치를 통합하면 중요 구역 안에서 반복되는 수작업이 없어져 작업자 개입을 줄일 수 있다. 무균 연결을 하는 대신 미리 조립한 연결부를 정치 멸균(SIP) 기술로 멸균하는 것도 중대한 무균 조작을 없앨 수 있다. 로봇 같은 기술의 사용을 포함하여 다른 공정 단계를 자동화하면 제품에 대한 위험을 더 줄일 수 있다.

Any intervention or stoppage during an aseptic process can increase the risk of contamination. The design of equipment used in aseptic processing should limit the number and complexity of aseptic interventions by personnel. For example, personnel intervention can be reduced by integrating an on-line weight check device, thus eliminating a repeated manual activity within the critical area. Rather than performing an aseptic connection, sterilizing the preassembled connection using sterilize-in-place (SIP) technology also can eliminate a significant aseptic manipulation. Automation of other process steps, including the use of technologies such as robotics, can further reduce risk to the product.

제품은 적절한 청정실 조건에서 이송하여야 한다. 예를 들어, 동결건조 공정에는 무균 충전한 제품을 부분적으로 밀봉한 용기 상태로 이송하는 과정이 포함된다. 오염을 막기 위해 부분적으로 닫힌 무균 제품은 중요 구역에서만 이송하여야 한다.¹⁰ 시설 설계는 충전 라인과 동결건조기 사이 구역이 Class 100(ISO 5) 보호를 제공하도록 보장하여야 한다. 이송 및 적재 절차도 같은 수준의 보호를 제공하여야 한다.

Products should be transferred under appropriate cleanroom conditions. For example, lyophilization processes include transfer of aseptically filled product in partially sealed containers. To prevent contamination, a partially closed sterile product should be transferred only in critical areas.¹⁰ Facility design should ensure that the area between a filling line and the lyophilizer provide for Class 100 (ISO 5) protection. Transport and loading procedures should afford the same protection.

무균 의약품과 그 용기·마개는 적절히 설계된 설비로 보호하여야 한다. 신중하게 설계한 커튼과 단단한 플라스틱 차폐막은 무균 공정 라인을 분리하기 위해 적절한 위치에 사용할 수 있는 차단벽의 예이다. 아이솔레이터 시스템을 사용하면 제품 보호가 더 강화된다(부록 1 참조).

The sterile drug product and its container-closures should be protected by equipment of suitable design. Carefully designed curtains and rigid plastic shields are among the barriers that can be used in appropriate locations to achieve segregation of the aseptic processing line. Use of an isolator system further enhances product protection (see Appendix 1).

무균 공정 시설을 이루는 여러 실은 서로 의존하므로, 청정실 사이에 허용되는 동적 상호작용을 신중하게 정하고 관리하는 것이 필수적이다. 양문형 또는 일체형 멸균기를 사용하면 흔히 낮은 등급 구역에서 높은 등급 구역으로 제품이 직접 흐르도록 하는 데 도움이 된다. 에어록과 인터록 문은 무균 공정 시설 전체의 공기 균형을 더 잘 관리하도록 돕는다. 무균 제조 구역 입구와 이에 인접한 비등급 구역 사이에는 에어록을 설치하여야 한다. 작업자 이동 통로나 물품 대기 구역 같은 그 밖의 경계 지점도 에어록을 두기에 적절한 위치이다. 오염물질의 유입을 막기 위해 물품(예: 공정용 소모품, 설비, 기구)이 낮은 등급의 청정 구역에서 높은 등급의 청정 구역으로 옮겨질 때 이를 적절히 관리하는 것이 매우 중요하다.

Due to the interdependence of the various rooms that make up an aseptic processing facility, it is essential to carefully define and control the dynamic interactions permitted between cleanrooms. Use of a double-door or integrated sterilizer helps ensure direct product flow, often from a lower to a higher classified area. Airlocks and interlocking doors will facilitate better control of air balance throughout the aseptic processing facility. Airlocks should be installed between the aseptic manufacturing area entrance and the adjoining unclassified area. Other interfaces such as personnel transitions or material staging areas are appropriate locations for air locks. It is critical to adequately control material (e.g., in-process supplies, equipment, utensils) as it transfers from lesser to higher classified clean areas to prevent the influx of contaminants.

예를 들어, 문서화된 절차에는 실의 조건이 손상되지 않도록 물품을 무균 공정실에 들여오는 방법을 다루어야 한다. 이와 관련하여 물품은 적절한 절차에 따라 소독하거나, 중요 구역에서 사용하는 경우 적합한 방법으로 멸균하여야 한다.

For example, written procedures should address how materials are to be introduced into the aseptic processing room to ensure that room conditions remain uncompromised. In this regard, materials should be disinfected according to appropriate procedures or, when used in critical areas, rendered sterile by a suitable method.

마개를 끼운 바이알이 캡을 씌우기 전에 무균 공정 구역이나 실을 벗어나는 경우, 크림핑 단계가 끝날 때까지 국소 보호를 하는 등 제품을 보호하는 적절한 보증 수단을 갖추어야 한다. 제대로 안착되지 않은 마개를 온라인으로 검출하는 장치를 사용하면 추가적인 보증을 얻을 수 있다.

If stoppered vials exit an aseptic processing zone or room prior to capping, appropriate assurances should be in place to safeguard the product, such as local protection until completion of the crimping step. Use of devices for on-line detection of improperly seated stoppers can provide additional assurance.

청정실은 보통 특정 목적을 가진 기능 단위로 설계한다. 청정실의 건축 자재는 청소와 소독이 쉽도록 한다. 적절한 설계 특징의 예로는 이음매 없이 둥글게 처리한 바닥과 벽의 접합부, 쉽게 접근할 수 있는 모서리 등이 있다. 바닥, 벽, 천장은 쉽게 청소할 수 있는 매끄럽고 단단한 표면으로 시공하여야 한다. 천장과 그에 딸린 HEPA 필터 뱅크는 무균 물품을 오염으로부터 보호하도록 설계하여야 한다. 또한 청정실에는 불필요한 설비, 비품 또는 물품을 두지 않아야 한다.

Cleanrooms are normally designed as functional units with specific purposes. The materials of construction of cleanrooms ensure ease of cleaning and sanitizing. Examples of adequate design features include seamless and rounded floor to wall junctions as well as readily accessible corners. Floors, walls, and ceilings should be constructed of smooth, hard surfaces that can be easily cleaned. Ceilings and associated HEPA filter banks should be designed to protect sterile materials from contamination. Cleanrooms also should not contain unnecessary equipment, fixtures, or materials.

공정 설비와 시스템에는 위생적인(sanitary) 피팅과 밸브를 갖추어야 한다. 드문 예외를 제외하면, 무균 공정 시설의 등급 구역 중 Class 100,000(ISO 8) 구역 외에는 배수구가 부적절한 것으로 본다. 무균 공정 시설에 설치하는 배수구는 반드시 적합한 설계여야 한다.

Processing equipment and systems should be equipped with sanitary fittings and valves. With rare exceptions, drains are considered inappropriate for classified areas of the aseptic processing facility other than Class 100,000 (ISO 8) areas. It is essential that any drain installed in an aseptic processing facility be of suitable design.

설비는 멸균이 쉽도록 적절히 설계하여야 한다(§ 211.63). 무균 셋업이 쉽도록 설치가 용이하게 하는 것도 중요하다. 설비 설계가 청정실 환경에 미치는 영향을 다루어야 한다. 입자가 쌓이는 수평면이나 턱은 피하여야 한다. 설비는 기류를 막지 않아야 하며, 중요 구역에서는 일방향 기류를 흐트러뜨리지 않도록 설계하여야 한다.

Equipment should be appropriately designed (§ 211.63) to facilitate ease of sterilization. It is also important to ensure ease of installation to facilitate aseptic setup. The effect of equipment design on the cleanroom environment should be addressed. Horizontal surfaces or ledges that accumulate particles should be avoided. Equipment should not obstruct airflow and, in critical areas, its design should not disturb unidirectional airflow.

일탈 또는 변경관리 시스템에서는 공조 시스템이나 그 밖의 유틸리티 가동 중단으로 생기는 비정상 상태와 공사 활동이 시설 관리에 미치는 영향을 다루어야 한다. 문서화된 절차에는 가동 중단 후 시설을 운영 조건으로 되돌리는 방법을 다루어야 한다.

Deviation or change control systems should address atypical conditions posed by shutdown of air handling systems or other utilities, and the impact of construction activities on facility control. Written procedures should address returning a facility to operating conditions following a shutdown.

21 CFR 211.22(a)는 다음과 같이 규정한다. “모든 원료, 의약품 용기, 마개, 공정 중 물질, 포장재, 표시재료 및 의약품을 승인하거나 불합격 처리할 책임과 권한, 그리고 생산 기록을 검토하여 오류가 없었는지, 또는 오류가 있었다면 충분히 조사되었는지 보증할 권한을 가진 품질관리 부서가 있어야 한다. 품질관리 부서는 계약에 따라 다른 회사가 제조, 가공, 포장 또는 보관한 의약품을 승인하거나 불합격 처리할 책임이 있다.”

21 CFR 211.22(a) states that “There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.”

21 CFR 211.22(c)는 다음과 같이 규정한다. “품질관리 부서는 의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도에 영향을 미치는 모든 절차나 규격을 승인하거나 불합격 처리할 책임이 있다.”

21 CFR 211.22(c) states that “The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.”

21 CFR 211.25(a)는 다음과 같이 규정한다. “의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 종사하는 각 사람은 맡은 업무를 수행할 수 있도록 학력, 교육훈련 및 경험 또는 이들의 조합을 갖추어야 한다. 교육훈련은 직원이 수행하는 특정 작업, 그리고 직원의 업무와 관련된 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(이 장의 CGMP 규정과 이 규정이 요구하는 문서화된 절차 포함)에 관하여 실시하여야 한다. CGMP 교육훈련은 자격을 갖춘 사람이 지속적으로, 그리고 직원이 자신에게 적용되는 CGMP 요건을 계속 숙지하도록 충분한 빈도로 실시하여야 한다.”

21 CFR 211.25(a) states that “Each person engaged in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall have education, training, and experience, or any combination thereof, to enable that person to perform the assigned functions. Training shall be in the particular operations that the employee performs and in current good manufacturing practice (including the current good manufacturing practice regulations in this chapter and written procedures required by these regulations) as they relate to the employee's functions. Training in current good manufacturing practice shall be conducted by qualified individuals on a continuing basis and with sufficient frequency to assure that employees remain familiar with CGMP requirements applicable to them.”

21 CFR 211.25(b)는 다음과 같이 규정한다. “의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관을 감독할 책임이 있는 각 사람은 의약품이 표방하거나 표시된 안전성, 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖추었음을 보증할 수 있는 방식으로 맡은 업무를 수행할 학력, 교육훈련 및 경험 또는 이들의 조합을 갖추어야 한다.”

21 CFR 211.25(b) states that “Each person responsible for supervising the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall have the education, training, and experience, or any combination thereof, to perform assigned functions in such a manner as to provide assurance that the drug product has the safety, identity, strength, quality, and purity that it purports or is represented to possess.”

21 CFR 211.25(c)는 다음과 같이 규정한다. “각 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관을 수행하고 감독할 자격 있는 인원이 충분히 있어야 한다.”

21 CFR 211.25(c) states that “There shall be an adequate number of qualified personnel to perform and supervise the manufacture, processing, packing, or holding of each drug product.”

21 CFR 211.28(a)는 다음과 같이 규정한다. “의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 종사하는 작업자는 수행하는 업무에 적합한 깨끗한 복장을 착용하여야 한다. 의약품을 오염으로부터 보호하는 데 필요하면 머리, 얼굴, 손, 팔 덮개 같은 보호복을 착용하여야 한다.”

21 CFR 211.28(a) states that “Personnel engaged in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall wear clean clothing appropriate for the duties they perform. Protective apparel, such as head, face, hand, and arm coverings, shall be worn as necessary to protect drug products from contamination.”

21 CFR 211.28(b)는 다음과 같이 규정한다. “작업자는 올바른 위생 및 건강 습관을 지켜야 한다.”

21 CFR 211.28(b) states that “Personnel shall practice good sanitation and health habits.”

21 CFR 211.28(c)는 다음과 같이 규정한다. “건물과 시설 중 출입 제한 구역으로 지정된 곳에는 감독자가 허가한 작업자만 들어가야 한다.”

21 CFR 211.28(c) states that “Only personnel authorized by supervisory personnel shall enter those areas of the buildings and facilities designated as limited-access areas.”

21 CFR 211.28(d)는 다음과 같이 규정한다. “의약품의 안전성이나 품질에 나쁜 영향을 줄 수 있는 뚜렷한 질병이나 개방 병변이 있는 것으로 (건강진단 또는 감독자의 관찰로) 언제든 확인된 사람은 그 상태가 바로잡히거나 의약품의 안전성이나 품질을 해치지 않는다고 자격 있는 의료인이 판정할 때까지 원료, 의약품 용기, 마개, 공정 중 물질 및 의약품과 직접 접촉하지 않도록 배제하여야 한다. 모든 작업자에게 의약품에 나쁜 영향을 줄 수 있는 건강 상태를 감독자에게 보고하도록 지시하여야 한다.”

21 CFR 211.28(d) states that “Any person shown at any time (either by medical examination or supervisory observation) to have an apparent illness or open lesions that may adversely affect the safety or quality of drug products shall be excluded from direct contact with components, drug product containers, closures, in-process materials, and drug products until the condition is corrected or determined by competent medical personnel not to jeopardize the safety or quality of drug products. All personnel shall be instructed to report to supervisory personnel any health conditions that may have an adverse effect on drug products.”

21 CFR 211.42(c)는 일부 다음과 같이 규정한다. “작업은 적절한 크기의 구체적으로 정해진 구역에서 수행되어야 한다. 다음 절차를 진행하는 동안 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 만큼, 회사의 작업을 위한 분리된 구역이나 정해진 구역 또는 그 밖의 관리 시스템이 있어야 한다: * * * (10) 무균 공정. 여기에는 해당되는 경우 다음이 포함된다: * * * (iv) 환경 조건 모니터링 시스템 * * *.”

21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: * * * (iv) A system for monitoring environmental conditions * * *.”

21 CFR 211.113(b)는 다음과 같이 규정한다. “무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 마련된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 이러한 절차에는 모든 멸균 공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.113(b) states that “Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.”

잘 설계되고 유지관리되며 운영되는 무균 공정은 작업자 개입을 최소화한다. 무균 공정 작업에서 작업자 활동이 늘어날수록 완제품 무균성에 대한 위험도 커진다. 제품의 무균성을 유지하려면 무균 활동에 참여하는 작업자가 언제나 무균 기법을 사용하는 것이 매우 중요하다.

A well-designed, maintained, and operated aseptic process minimizes personnel intervention. As operator activities increase in an aseptic processing operation, the risk to finished product sterility also increases. To ensure maintenance of product sterility, it is critical for operators involved in aseptic activities to use aseptic technique at all times.

개인이 무균 제조 구역에 들어가도록 허용하기 전에 적절한 교육훈련을 실시하여야 한다. 기본 교육훈련 주제에는 무균 기법, 청정실 행동 수칙, 미생물학, 위생, 갱의, 비무균 의약품이 환자 안전에 주는 위해, 그리고 무균 제조 구역 작업을 다루는 구체적인 문서화된 절차가 포함되어야 한다. 최초 교육훈련 후에는 작업자가 지속적인 교육훈련 프로그램에 정기적으로 참여하여야 한다. 감독자는 실제 작업 중에 각 작업자가 문서화된 절차를 준수하는지 일상적으로 평가하여야 한다. 마찬가지로 품질관리 부서는 제조 작업 중 확립된 문서화된 절차와 무균 기법의 준수 여부를 정기적으로 감독하여야 한다.

Appropriate training should be conducted before an individual is permitted to enter the aseptic manufacturing area. Fundamental training topics should include aseptic technique, cleanroom behavior, microbiology, hygiene, gowning, patient safety hazards posed by a nonsterile drug product, and the specific written procedures covering aseptic manufacturing area operations. After initial training, personnel should participate regularly in an ongoing training program. Supervisory personnel should routinely evaluate each operator’s conformance to written procedures during actual operations. Similarly, the quality control unit should provide regular oversight of adherence to established, written procedures and aseptic technique during manufacturing operations.

무균 물품과 표면의 무균성 유지를 목적으로 하는 기법에는 다음과 같은 것이 있다.

Some of the techniques aimed at maintaining sterility of sterile items and surfaces include:

적격성이 평가되고 적절히 갱의한 작업자만 무균 제조 구역에 출입하도록 허용하여야 한다. 무균복은 신체와 노출된 멸균 물품 사이에 차단벽이 되어, 신체에서 발생하는 입자와 떨어져 나오는 미생물로 인한 오염을 막아야 한다. FDA는 멸균되고 섬유가 떨어지지 않으며 피부와 머리카락을 덮는 무균복을 권장한다(마스크, 후드, 턱수염·콧수염 덮개, 보호 고글, 신축성 장갑이 무균복의 일반적인 구성 요소의 예이다). 문서화된 절차에는 무균복의 각 구성 요소를 무균적으로 착용하는 방법을 상세히 기술하여야 한다. 무균복 구성 요소를 겹쳐 입어(예: 장갑이 소매를 덮음) 적절한 차단벽을 만들어야 한다. 무균복의 어느 요소라도 찢어지거나 결함이 있는 것으로 확인되면 즉시 교체하여야 한다. 장갑은 자주 소독하여야 한다.

Only personnel who are qualified and appropriately gowned should be permitted access to the aseptic manufacturing area. The gown should provide a barrier between the body and exposed sterilized materials and prevent contamination from particles generated by, and microorganisms shed from, the body. The Agency recommends gowns that are sterilized and nonshedding, and cover the skin and hair (face-masks, hoods, beard/moustache covers, protective goggles, and elastic gloves are examples of common elements of gowns). Written procedures should detail the methods used to don each gown component in an aseptic manner. An adequate barrier should be created by the overlapping of gown components (e.g., gloves overlapping sleeves). If an element of a gown is found to be torn or defective, it should be changed immediately. Gloves should be sanitized frequently.

작업자가 관련 무균 제조 요건을 준수하는지 정기적으로 평가하거나 점검하는 프로그램을 수립하여야 한다. 무균 갱의 적격성 평가 프로그램에서는 청정실 작업자가 갱의 절차를 수행한 후 무균복의 품질을 유지하는 능력을 평가하여야 한다. 이 평가에는 무균복의 여러 위치(예: 장갑 손가락, 마스크, 팔뚝, 가슴)에 대한 미생물 표면 검체 채취를 포함할 것을 권장한다. 검체 채취 위치는 타당성을 입증하여야 한다. 갱의에 대한 최초 평가 후에는 주기적 재적격성 평가를 통해 적절한 기간에 걸쳐 무균복의 여러 위치를 모니터링하여 무균 갱의 기법이 일관되게 허용 가능한지 확인하게 된다. 작업자 관여가 최소화되고 모니터링 데이터가 환경이 관리되고 있음을 보여 주는 자동화 작업에서는 보통 연 1회 재적격성 평가로 충분하다.

There should be an established program to regularly assess or audit conformance of personnel to relevant aseptic manufacturing requirements. An aseptic gowning qualification program should assess the ability of a cleanroom operator to maintain the quality of the gown after performance of gowning procedures. We recommend that this assessment include microbiological surface sampling of several locations on a gown (e.g., glove fingers, facemask, forearm, chest). Sampling sites should be justified. Following an initial assessment of gowning, periodic requalification will provide for the monitoring of various gowning locations over a suitable period to ensure consistent acceptability of aseptic gowning techniques. Annual requalification is normally sufficient for those automated operations where personnel involvement is minimized and monitoring data indicate environmental control.

어떤 무균 공정 작업이든 나쁜 상황이 발생하면 추가로 또는 더 자주 재적격성 평가를 하는 것이 필요할 수 있다.

For any aseptic processing operation, if adverse conditions occur, additional or more frequent requalification could be indicated.

노출된 멸균 제품을 보호하기 위해 작업자는 무균복 품질을 유지하고 적절한 무균 기법을 엄격히 준수하여야 한다. 문서화된 절차에는 작업자를 재교육하거나, 재적격성 평가를 하거나, 다른 구역으로 재배치하여야 하는 상황을 적절히 다루어야 한다.

To protect exposed sterilized product, personnel should to maintain gown quality and strictly adhere to appropriate aseptic techniques. Written procedures should adequately address circumstances under which personnel should be retrained, requalified, or reassigned to other areas.

무균 제조에서의 교육훈련, 무균 기법, 작업자 적격성 평가의 기본 원칙은 무균 검체 채취와 미생물 시험실 분석을 수행하는 사람에게도 적용된다. 시험실이 생산한 데이터의 타당성이 의심스러우면 공정과 시스템이 관리되고 있고 재현성이 있다고 볼 수 없다.

The basic principles of training, aseptic technique, and personnel qualification in aseptic manufacturing also are applicable to those performing aseptic sampling and microbiological laboratory analyses. Processes and systems cannot be considered to be in control and reproducible if the validity of data produced by the laboratory is in question.

작업자는 무균 제품이 처리되는 환경의 품질에 큰 영향을 줄 수 있다. 주의 깊고 신속하게 대응하는 작업자 모니터링 프로그램을 수립하여야 한다. 모니터링은 매일 또는 로트마다 각 작업자의 장갑에서 표면 검체를 채취하여 수행하여야 한다. 이 검체 채취와 함께 전략적으로 선정한 무균복의 다른 위치에 대해서도 적절한 빈도로 검체를 채취하여야 한다(참고문헌 5). 품질관리 부서는 노동 집약도가 특히 높은 작업(즉, 반복적이거나 복잡한 무균 조작이 필요한 작업)에 참여하는 작업자에 대해 더 포괄적인 모니터링 프로그램을 수립하여야 한다.

Personnel can significantly affect the quality of the environment in which the sterile product is processed. A vigilant and responsive personnel monitoring program should be established. Monitoring should be accomplished by obtaining surface samples of each operator's gloves on a daily basis, or in association with each lot. This sampling should be accompanied by an appropriate sampling frequency for other strategically selected locations of the gown (Ref. 5). The quality control unit should establish a more comprehensive monitoring program for operators involved in operations which are especially labor intensive (i.e., those requiring repeated or complex aseptic manipulations).

무균성 유지는 무균 공정 작업의 근본이다. 무균 공정실 제조 작업자의 지속적인 목표는 작업 내내 장갑과 무균복을 오염 없이 유지하는 것이다. 검체 채취 직전에 장갑을 소독하면 무균 조작 중에 있던 미생물이 회수되지 않을 수 있으므로 부적절하다. 작업자가 설정 기준을 초과하거나 나쁜 경향을 보이면 즉시 조사하여야 한다. 후속 조치에는 검체 채취 확대, 관찰 강화, 재교육, 갱의 재적격성 평가, 그리고 경우에 따라 해당 작업자를 무균 제조 구역 밖의 작업으로 재배치하는 것이 포함될 수 있다. 미생물 경향 분석 시스템과 비정상 경향의 영향 평가는 X항 시험실 관리에서 더 자세히 다룬다.

Asepsis is fundamental to an aseptic processing operation. An ongoing goal for manufacturing personnel in the aseptic processing room is to maintain contamination-free gloves and gowns throughout operations. Sanitizing gloves just prior to sampling is inappropriate because it can prevent recovery of microorganisms that were present during an aseptic manipulation. When operators exceed established levels or show an adverse trend, an investigation should be conducted promptly. Follow-up actions can include increased sampling, increased observation, retraining, gowning requalification, and in certain instances, reassignment of the individual to operations outside of the aseptic manufacturing area. Microbiological trending systems, and assessment of the impact of atypical trends, are discussed in more detail under Section X. Laboratory Controls.

21 CFR 210.3(b)(3)은 다음과 같이 규정한다. “원료란 의약품 제조에 사용하려는 모든 성분을 말하며, 해당 의약품에 남아 있지 않을 수 있는 성분도 포함한다.”

21 CFR 210.3(b)(3) states that “Component means any ingredient intended for use in the manufacture of a drug product, including those that may not appear in such drug product.”

21 CFR 211.80(a)는 다음과 같이 규정한다. “원료와 의약품 용기 및 마개의 입고, 확인, 보관, 취급, 검체 채취, 시험, 승인 또는 불합격 처리를 충분히 자세하게 기술한 문서화된 절차가 있어야 하며, 이 문서화된 절차를 따라야 한다.”

21 CFR 211.80(a) states that “There shall be written procedures describing in sufficient detail the receipt, identification, storage, handling, sampling, testing, and approval or rejection of components and drug product containers and closures; such written procedures shall be followed.”

21 CFR 211.80(b)는 다음과 같이 규정한다. “원료와 의약품 용기 및 마개는 언제나 오염을 방지하는 방식으로 취급하고 보관하여야 한다.”

21 CFR 211.80(b) states that “Components and drug product containers and closures shall at all times be handled and stored in a manner to prevent contamination.”

21 CFR 211.84(d)는 일부 다음과 같이 규정한다. “검체는 다음과 같이 검사하고 시험하여야 한다: * * * (6) 의도한 용도에 비추어 문제가 되는 미생물 오염을 받기 쉬운 원료, 의약품 용기 또는 마개는 각 로트를 사용 전에 미생물 시험하여야 한다.”

21 CFR 211.84(d) states, in part, that “Samples shall be examined and tested as follows: * * * (6) Each lot of a component, drug product container, or closure that is liable to microbiological contamination that is objectionable in view of its intended use shall be subjected to microbiological tests before use.”

21 CFR 211.94(c)는 다음과 같이 규정한다. “의약품 용기와 마개는 깨끗하여야 하며, 의약품의 특성상 필요한 경우 의도한 용도에 적합하도록 멸균하고 발열성을 제거하는 처리를 하여야 한다.”

21 CFR 211.94(c) states that “Drug product containers and closures shall be clean and, where indicated by the nature of the drug, sterilized and processed to remove pyrogenic properties to assure that they are suitable for their intended use.”

21 CFR 211.94(d)는 다음과 같이 규정한다. “의약품 용기와 마개에 대한 기준 또는 규격, 시험방법, 그리고 필요한 경우 세척, 멸균 및 발열성 제거 처리 방법을 문서로 작성하고 따라야 한다.”

21 CFR 211.94(d) states that “Standards or specifications, methods of testing, and, where indicated, methods of cleaning, sterilizing, and processing to remove pyrogenic properties shall be written and followed for drug product containers and closures.”

21 CFR 211.113(b)는 다음과 같이 규정한다. “무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 마련된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 이러한 절차에는 모든 멸균 공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.113(b) states that “Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.”

무균 공정으로 생산한 의약품은 미생물이나 엔도톡신에 오염된 원료를 하나 이상 사용하면 오염될 수 있다. 원료의 예로는 주성분, 주사용수(WFI), 그 밖의 첨가제가 있다. 오염될 수 있는 각 원료의 미생물 함량(예: 바이오버든, 엔도톡신)을 특성분석하고 적절한 허용 한도를 설정하는 것이 중요하다.

A drug product produced by aseptic processing can become contaminated through the use of one or more components that are contaminated with microorganisms or endotoxins. Examples of components include active ingredients, Water for Injection (WFI), and other excipients. It is important to characterize the microbial content (e.g., bioburden, endotoxin) of each component that could be contaminated and establish appropriate acceptance limits.

주사제는 비발열성이어야 하므로 엔도톡신 부하 데이터는 중요하다. 엔도톡신을 함유할 수 있는 원료의 각 로트에 대해 적합 또는 불합격 판정을 위한 문서화된 절차와 적절한 규격이 있어야 한다. 정해진 엔도톡신 한도를 충족하지 못하는 원료는 불합격 처리하여야 한다.

Endotoxin load data are significant because parenteral products are intended to be nonpyrogenic. There should be written procedures and appropriate specifications for acceptance or rejection of each lot of components that might contain endotoxins. Any components failing to meet defined endotoxin limits should be rejected.

무균 공정에서는 각 원료를 개별적으로 멸균하거나, 여러 원료를 혼합한 다음 그 혼합물을 멸균한다.¹¹ 멸균 공정이 적절한지 평가하는 데는 바이오버든에 대한 지식이 중요하다. 원료 멸균에는 여러 방법이 적합할 수 있다(IX항의 관련 내용 참조). 널리 쓰이는 방법은 원료를 USP 주사용수 같은 용매에 녹인 용액을 여과하는 것이다. 이 용액을 멸균 멤브레인 필터나 카트리지 필터에 통과시킨다. 여과 멸균은 원료가 용해되고 열에 의해 나쁜 영향을 받을 가능성이 있을 때 사용한다. 이 방법의 변형으로, 여과한 용액에서 원료를 무균 결정화·침전(또는 동결건조)하여 무균 분말로 만드는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 취급과 조작이 더 많아 공정 중 오염 가능성이 더 높다.

In aseptic processing, each component is individually sterilized or several components are combined, with the resulting mixture sterilized.¹¹ Knowledge of bioburden is important in assessing whether a sterilization process is adequate. Several methods can be suitable for sterilizing components (see relevant discussion in Section IX). A widely used method is filtration of a solution formed by dissolving the component(s) in a solvent such as Water For Injection, USP. The solution is passed through a sterilizing membrane or cartridge filter. Filter sterilization is used where the component is soluble and is likely to be adversely affected by heat. A variation of this method includes subjecting the filtered solution to aseptic crystallization and precipitation (or lyophilization) of the component as a sterile powder. However, this method involves more handling and manipulation and therefore has a higher potential for contamination during processing.

건열 멸균은 열에 안정하고 녹지 않는 원료에 적합한 방법이다. 다만 분말에는 단열 효과가 있으므로, 분말 멸균에서는 신중하게 설계한 열침투 및 열분포 시험을 수행하는 것이 특히 중요하다.

Dry heat sterilization is a suitable method for components that are heat stable and insoluble. However, conducting carefully designed heat penetration and distribution studies is of particular significance for powder sterilization because of the insulating effects of the powder.

일부 원료는 방사선 조사로 멸균할 수 있다. 그 공정이 해당 원료에 적절함을 입증하는 시험을 수행하여야 한다.

Irradiation can be used to sterilize some components. Studies should be conducted to demonstrate that the process is appropriate for the component.

용기와 마개는 무균 상태로, 그리고 주사제의 경우 비발열성으로 만들어야 한다. 사용하는 공정은 주로 용기 및/또는 마개 재질의 특성에 따라 달라진다. 이러한 공정의 밸리데이션 시험은 물품을 무균·비발열성으로 만드는 능력을 입증하기에 충분하여야 한다. 문서화된 절차에는 이러한 공정의 재밸리데이션 주기와 함께 멸균·탈발열한 용기와 마개의 보관 시간 한도를 명시하여야 한다.

Containers and closures should be rendered sterile and, for parenteral drug products, nonpyrogenic. The process used will depend primarily on the nature of the container and/or closure materials. The validation study for such a process should be adequate to demonstrate its ability to render materials sterile and non-pyrogenic. Written procedures should specify the frequency of revalidation of these processes as well as time limits for holding sterile, depyrogenated containers and closures.

유리 용기의 멸균 전 준비에는 보통 일련의 세척 및 헹굼 사이클이 포함된다. 이 사이클은 이물을 제거하는 데 중요한 역할을 한다. 용기가 오염되지 않도록 고순도 헹굼수를 사용할 것을 권장한다. 주사제의 경우 최종 헹굼수는 USP 주사용수 규격을 충족하여야 한다.

Pre-sterilization preparation of glass containers usually involves a series of wash and rinse cycles. These cycles serve an important role in removing foreign matter. We recommend use of rinse water of high purity so as not to contaminate containers. For parenteral products, final rinse water should meet the specifications of WFI, USP.

탈발열 공정의 적절성은 용기와 마개에 알려진 양의 엔도톡신을 스파이킹한 다음 탈발열 후 엔도톡신 함량을 측정하여 평가할 수 있다. 챌린지 시험은 일반적으로 재구성한 엔도톡신 용액을 시험 대상 표면에 직접 도포하여 수행할 수 있다. 그런 다음 엔도톡신 용액을 공기 중에서 건조시켜야 한다. 시험방법의 엔도톡신 회수율(%)을 측정하기 위해 양성 대조를 사용하여야 한다. 밸리데이션 시험 데이터는 공정이 엔도톡신 함량을 최소 99.9%(3 log) 감소시킨다는 것을 입증하여야 한다(VII항 참조).¹²

The adequacy of the depyrogenation process can be assessed by spiking containers and closures with known quantities of endotoxin, followed by measuring endotoxin content after depyrogenation. The challenge studies can generally be performed by directly applying a reconstituted endotoxin solution onto the surfaces being tested. The endotoxin solution should then be allowed to air dry. Positive controls should be used to measure the percentage of endotoxin recovery by the test method. Validation study data should demonstrate that the process reduces the endotoxin content by at least 99.9 percent (3 logs) (see Section VII).¹²

유리 용기에 건열을 가하면 일반적으로 멸균과 탈발열이 함께 이루어진다. 건열 멸균 및 탈발열의 밸리데이션에는 적절한 열분포 및 열침투 시험과 함께, 실제 생산을 대표하는 최악 조건 공정 사이클, 용기 특성(예: 질량), 특정 적재 형태를 사용하는 것이 포함되어야 한다. IX.C항을 참조한다. 주사제에 사용하는 플라스틱 용기도 비발열성이어야 한다. 해당되는 경우, 주사용수로 여러 번 헹구면 이러한 용기에서 발열성물질을 효과적으로 제거할 수 있다.

Subjecting glass containers to dry heat generally accomplishes both sterilization and depyrogenation. Validation of dry heat sterilization and depyrogenation should include appropriate heat distribution and penetration studies as well as the use of worst-case process cycles, container characteristics (e.g., mass), and specific loading configurations to represent actual production runs. See Section IX.C. Plastic containers used for parenteral products also should be non-pyrogenic. Where applicable, multiple WFI rinses can be effective in removing pyrogens from these containers.

플라스틱 용기는 적절한 가스, 방사선 조사 또는 그 밖의 적합한 방법으로 멸균할 수 있다. 산화에틸렌(EtO) 같은 가스의 경우 몇 가지 사항에 주의를 기울여야 한다. 예를 들어, EtO 멸균 사이클의 변수와 한도(예: 온도, 압력, 습도, 가스 농도, 노출 시간, 가스 제거, 통기, 잔류물 측정)를 규정하고 면밀히 모니터링하여야 한다. EtO는 효과적인 표면 멸균제이며, 다공성 외포장을 한 일부 포장물을 투과하는 데에도 쓰인다. 생물학적 지표는 EtO와 그 밖의 가스 멸균 공정의 효과를 입증하는 데 특히 중요하다. 멸균제가 일관되게 침투하는지 평가하고 잔류물을 최소화하기 위해 이러한 방법을 신중하게 관리하고 밸리데이션할 것을 권장한다. EtO 공정의 잔류물에는 보통 산화에틸렌과 그 부산물이 포함되며, 이는 규정된 한도 이내여야 한다.

Plastic containers can be sterilized with an appropriate gas, irradiation, or other suitable means. For gases such as Ethylene Oxide (EtO), certain issues should receive attention. For example, the parameters and limits of the EtO sterilization cycle (e.g., temperature, pressure, humidity, gas concentration, exposure time, degassing, aeration, and determination of residuals) should be specified and monitored closely. EtO is an effective surface sterilant and is also used to penetrate certain packages with porous overwrapping. Biological indicators are of special importance in demonstrating the effectiveness of EtO and other gas sterilization processes. We recommend that these methods be carefully controlled and validated to evaluate whether consistent penetration of the sterilant can be achieved and to minimize residuals. Residuals from EtO processes typically include ethylene oxide as well as its byproducts, and should be within specified limits.

고무 마개(예: 스토퍼, 주사기 플런저)는 최종 증기 멸균 또는 방사선 멸균 전에 여러 번의 세척·헹굼 사이클로 세척할 수 있다. 최소한 세척 공정의 초기 헹굼에는 엔도톡신 함량이 최소인 USP 정제수 이상을 사용하고, 주사제의 경우 이어서 주사용수로 최종 헹굼을 하여야 한다. 보통 뜨거운 주사용수로 여러 번 헹구면 탈발열을 달성할 수 있다. 마개에 남은 수분은 미생물 증식과 엔도톡신 생성을 도울 수 있으므로 세척, (해당되는 경우) 건조, 멸균 사이의 시간을 최소화하여야 한다. 고무는 열전도성이 낮으므로, 열을 사용하는 공정의 밸리데이션에서는 고무 마개 적재물로의 열침투에 각별한 주의가 필요하다(IX.C항 참조). 세척 절차의 밸리데이션 데이터는 고무 재질에서 엔도톡신이 성공적으로 제거됨을 입증하여야 한다.

Rubber closures (e.g., stoppers and syringe plungers) can be cleaned by multiple cycles of washing and rinsing prior to final steam or irradiation sterilization. At minimum, the initial rinses for the washing process should employ at least Purified Water, USP, of minimal endotoxin content, followed by final rinse(s) with WFI for parenteral products. Normally, depyrogenation can be achieved by multiple rinses of hot WFI. The time between washing, drying (where appropriate), and sterilizing should be minimized because residual moisture on the stoppers can support microbial growth and the generation of endotoxins. Because rubber is a poor conductor of heat, extra attention is indicated in the validation of processes that use heat with respect to its penetration into the rubber stopper load (See Section IX.C). Validation data from the washing procedure should demonstrate successful endotoxin removal from rubber materials.

고무 마개의 실리콘 처리는 잠재적 오염원이다. 고무 마개 준비에 사용하는 실리콘은 적절한 품질관리 기준을 충족하여야 하며 의약품의 안전성, 품질 또는 순도에 나쁜 영향을 주지 않아야 한다.

A potential source of contamination is the siliconization of rubber stoppers. Silicone used in the preparation of rubber stoppers should meet appropriate quality control criteria and not have an adverse effect on the safety, quality, or purity of the drug product.

용기와 마개의 멸균 및/또는 탈발열을 수행하는 수탁 시설에는 자체 공정에 적용되는 것과 같은 CGMP 요건이 적용된다. 완제의약품 제조업자는 수탁자의 밸리데이션 계획서와 최종 밸리데이션 보고서를 검토하고 평가하여야 한다. 211.84(d)(3)에 따라, 적절한 주기로 공급업체 시험 결과의 신뢰성을 확립한 제조업자는 육안 확인과 시험성적서 검토에 근거하여 용기나 마개를 적합 판정할 수 있다.

Contract facilities that perform sterilization and/or depyrogenation of containers and closures are subject to the same CGMP requirements as those established for in-house processing. The finished dosage form manufacturer should review and assess the contractor's validation protocol and final validation report. In accord with 211.84(d)(3), a manufacturer who establishes the reliability of the supplier’s test results at appropriate intervals may accept containers or closures based on visual identification and Certificate of Analysis review.

미생물이 침투할 수 있는 용기마개 시스템은 무균 제품에 적합하지 않다. 손상되거나 결함이 있는 단위는 최종 밀봉 제품의 검사 중에 검출하여 제거하여야 한다. 용기마개 완전성이 결여되어 비무균으로 이어질 수 있는 제품의 출하를 철저히 막는 안전장치를 시행하여야 한다. 설비 적합성 문제나 입고 용기 또는 마개의 결함은 용기마개 시스템 완전성 상실을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 결함 있는 기계로 인해, 그리고 벌크 완제품 재고를 잘못 취급하여 깨진 바이알을 검출하지 못해 의약품 회수로 이어진 사례가 있다. 쉽게 검출되지 않는 손상이 용기마개 완전성 상실로 이어지면, 이러한 결함을 예방하고 검출하기 위한 개선된 절차를 신속히 시행하여야 한다.

A container closure system that permits penetration of microorganisms is unsuitable for a sterile product. Any damaged or defective units should be detected, and removed, during inspection of the final sealed product. Safeguards should be implemented to strictly preclude shipment of product that may lack container closure integrity and lead to nonsterility. Equipment suitability problems or incoming container or closure deficiencies can cause loss of container closure system integrity. For example, failure to detect vials fractured by faulty machinery as well as by mishandling of bulk finished stock has led to drug recalls. If damage that is not readily detected leads to loss of container closure integrity, improved procedures should be rapidly implemented to prevent and detect such defects.

투여 장치의 기능 결함(예: 주사기 장치 결함, 투여 용량)도 제품 품질 문제를 일으킬 수 있으므로 적절한 공정 중 시험으로 모니터링하여야 한다.

Functional defects in delivery devices (e.g., syringe device defects, delivery volume) can also result in product quality problems and should be monitored by appropriate in-process testing.

공정 중 검사와 최종 검사에 대해 설정한 규격을 벗어난 결함이나 결과는 § 211.192에 따라 조사하여야 한다.

Any defects or results outside the specifications established for in-process and final inspection are to be investigated in accord with § 211.192.

21 CFR 211.63은 다음과 같이 규정한다. “의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 설비는 의도한 용도의 작업과 그 청소 및 유지관리가 쉽도록 적절히 설계되고, 크기가 적절하며, 알맞은 위치에 있어야 한다.”

21 CFR 211.63 states that “Equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance.”

21 CFR 211.65(a)는 다음과 같이 규정한다. “설비는 원료, 공정 중 물질 또는 의약품과 접촉하는 표면이 반응하거나, 첨가되거나, 흡착하여 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공정서 기준이나 그 밖에 확립된 요건을 벗어나도록 변화시키지 않게 제작되어야 한다.”

21 CFR 211.65(a) states that “Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”

21 CFR 211.67(a)는 다음과 같이 규정한다. “설비와 기구는 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공정서 기준이나 그 밖에 확립된 요건을 벗어나도록 변화시킬 수 있는 오작동이나 오염을 방지하기 위해 적절한 주기로 청소, 유지관리 및 소독되어야 한다.”

21 CFR 211.67(a) states that “Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and sanitized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identify, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”

21 CFR 211.94(c)는 다음과 같이 규정한다. “의약품 용기와 마개는 깨끗하여야 하며, 의약품의 특성상 필요한 경우 의도한 용도에 적합하도록 멸균하고 발열성을 제거하는 처리를 하여야 한다.”

21 CFR 211.94(c) states that “Drug product containers and closures shall be clean and, where indicated by the nature of the drug, sterilized and processed to remove pyrogenic properties to assure that they are suitable for their intended use.”

21 CFR 211.167(a)는 다음과 같이 규정한다. “무균 및/또는 무발열성물질이라고 표방하는 의약품의 각 배치에 대해 그 요건에 적합한지 판정하는 적절한 시험실 시험이 있어야 한다. 시험 절차는 문서로 작성하고 따라야 한다.”

21 CFR 211.167(a) states that “For each batch of drug product purporting to be sterile and/or pyrogen-free, there shall be appropriate laboratory testing to determine conformance to such requirements. The test procedures shall be in writing and shall be followed.”

주사제의 엔도톡신 오염은 CGMP 관리가 미흡한 결과로 발생할 수 있다. 일부 환자군(예: 신생아), 다른 주사제를 함께 투여받는 환자, 또는 비정상적으로 많은 용량이나 투여량의 주사제를 투여받는 환자는 정상 건강 성인의 체중을 기준으로 설정한 한도에서 예상하는 것보다 발열 반응 위험이 더 클 수 있다(참고문헌 6, 7). 이러한 임상적 우려는 엔도톡신 생성을 막기 위해 적절한 CGMP 관리를 시행하는 것이 중요함을 뒷받침한다. 의약품 원료, 용기, 마개, 보관 시간 제한, 제조 설비는 엔도톡신 관리를 확립할 때 다루어야 할 영역에 속한다.

Endotoxin contamination of an injectable product can occur as a result of poor CGMP controls. Certain patient populations (e.g., neonates), those receiving other injections concomitantly, or those administered a parenteral in atypically large volumes or doses can be at greater risk for pyrogenic reaction than anticipated by the established limits based on body weight of a normal healthy adult (Ref. 6, 7). Such clinical concerns reinforce the importance of exercising appropriate CGMP controls to prevent generation of endotoxins. Drug product components, containers, closures, storage time limitations, and manufacturing equipment are among the areas to address in establishing endotoxin control.

설비를 적절히 세척, 건조, 보관하면 바이오버든을 관리하고 엔도톡신 부하가 더해지는 것을 막을 수 있다. 설비는 조립과 분해, 세척, 소독 및/또는 멸균이 쉽도록 설계하여야 한다. 적절한 절차를 사용하지 않으면 업스트림과 다운스트림 공정 설비 모두에서 엔도톡신이 더해질 수 있다.

Adequate cleaning, drying, and storage of equipment will control bioburden and prevent contribution of endotoxin load. Equipment should be designed to be easily assembled and disassembled, cleaned, sanitized, and/or sterilized. If adequate procedures are not employed, endotoxins can be contributed by both upstream and downstream processing equipment.

멸균 등급 필터와 습열 멸균은 엔도톡신 제거에 효과적인 것으로 입증되지 않았다. 설비 표면의 엔도톡신은 고온 건열로 불활화하거나 세척 절차로 설비 표면에서 제거할 수 있다. 일부 정치 세척(CIP) 절차는 적절한 고순도 물 및/또는 세척제(예: 산, 염기, 계면활성제)로 초기 헹굼을 하고 이어서 가열한 주사용수로 최종 헹굼을 한다. 설비를 곧바로 멸균 단계로 넘기는 경우가 아니면 세척 후 건조하여야 한다.

Sterilizing-grade filters and moist heat sterilization have not been shown to be effective in removing endotoxin. Endotoxin on equipment surfaces can be inactivated by high-temperature dry heat, or removed from equipment surfaces by cleaning procedures. Some clean-in-place procedures employ initial rinses with appropriate high purity water and/or a cleaning agent (e.g., acid, base, surfactant), followed by final rinses with heated WFI. Equipment should be dried following cleaning, unless the equipment proceeds immediately to the sterilization step.

21 CFR 211.111은 다음과 같이 규정한다. “적절한 경우, 의약품의 품질을 보증하기 위해 생산의 각 단계 완료 시간 한도를 설정하여야 한다. 설정된 시간 한도에서 벗어나더라도 그 일탈이 의약품의 품질을 손상시키지 않으면 허용될 수 있다. 이러한 일탈은 타당성을 입증하고 문서화하여야 한다.”

21 CFR 211.111 states that “When appropriate, time limits for the completion of each phase of production shall be established to assure the quality of the drug product. Deviation from established time limits may be acceptable if such deviation does not compromise the quality of the drug product. Such deviation shall be justified and documented.”

적절한 경우 무균 공정의 각 단계에 대해 시간 한도를 반드시 설정하여야 한다(§ 211.111). 시간 한도에는 예를 들어 벌크 제품 조제 시작부터 멸균까지의 기간, 여과 공정, 공정 라인에 있는 동안의 제품 노출, 멸균된 설비·용기·마개의 보관이 포함되어야 한다. 여러 생산 단계에 대해 설정한 시간 한도는 데이터로 뒷받침되어야 한다. 조제 공정 단계 같은 단계의 시간 한도를 설정할 때에는 바이오버든과 엔도톡신 부하를 평가하여야 한다.

When appropriate, time limits must be established for each phase of aseptic processing (§ 211.111). Time limits should include, for example, the period between the start of bulk product compounding and its sterilization, filtration processes, product exposure while on the processing line, and storage of sterilized equipment, containers and closures. The time limits established for the various production phases should be supported by data. Bioburden and endotoxin load should be assessed when establishing time limits for stages such as the formulation processing stage.

미생물이 필터를 통과하지 않도록 제품 여과의 총 시간을 설정된 최대치 이내로 제한하여야 한다. 이러한 시간 한도는 상류 바이오버든과 엔도톡신 부하가 크게 늘어나는 것도 막아야 한다. 용액 청징이나 입자 제거를 위해 상류에 사용하는 필터는 미생물이 부착하는 기질이 될 수 있으므로, 그 최대 사용 시간도 설정하고 타당성을 입증하여야 한다.

The total time for product filtration should be limited to an established maximum to prevent microorganisms from penetrating the filter. Such a time limit should also prevent a significant increase in upstream bioburden and endotoxin load. Because they can provide a substrate for microbial attachment, maximum use times for those filters used upstream for solution clarification or particle removal should also be established and justified.

21 CFR 211.63, 211.65, 211.67은 각각 “설비 설계, 크기 및 위치”, “설비 제작”, “설비 세척 및 유지관리”를 다룬다.

21 CFR 211.63, 211.65, and 211.67 address, respectively, “Equipment design, size, and location,” “Equipment construction,” and “Equipment cleaning and maintenance.”

21 CFR 211.84(c)는 일부 다음과 같이 규정한다. “검체는 다음 절차에 따라 채취하여야 한다: * * * (3) 필요한 경우 무균 기구와 무균 검체 채취 기법을 사용하여야 한다.”

21 CFR 211.84(c) states, in part, that “Samples shall be collected in accordance with the following procedures: * * * (3) Sterile equipment and aseptic sampling techniques shall be used when necessary.”

21 CFR 211.100(a)는 일부 다음과 같이 규정한다. “의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖추도록 보증하기 위해 마련된 생산 및 공정 관리에 관한 문서화된 절차가 있어야 한다. 이러한 절차에는 이 subpart의 모든 요건이 포함되어야 한다 * * *.”

21 CFR 211.100(a) states, in part, that “There shall be written procedures for production and process control designed to assure that the drug products have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess. Such procedures shall include all requirements in this subpart * * *.”

21 CFR 211.113(b)는 다음과 같이 규정한다. “무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 마련된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 이러한 절차에는 모든 멸균 공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.113(b) states that “Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.”

이 항은 주로 일상적인 적격성 평가 및 밸리데이션 시험에 관한 권고 사항을 다룬다. 변경관리 절차는 간략히만 다루지만, 회사가 확립한 품질 시스템의 중요한 부분이다. 시설, 설비, 공정 또는 시험방법의 변경은 문서화된 변경관리 프로그램을 통해 평가하여야 하며, 이는 재밸리데이션 또는 재적격성 평가의 필요성 평가로 이어진다.

This section primarily discusses routine qualification and validation study recommendations. Change control procedures are addressed only briefly, but are an important part of the quality systems established by a firm. A change in facility, equipment, process, or test method should be evaluated through the written change control program, triggering an evaluation of the need for revalidation or requalification.

무균이라고 표방하는 제품의 무균성을 보장하기 위해, 멸균, 무균 충전 및 밀봉 작업은 반드시 적절히 밸리데이션하여야 한다(§ 211.113). 아무리 효과적인 멸균 공정이라도, 멸균된 제품 요소(의약품 제형, 용기, 마개)가 그중 어느 것이라도 오염시키는 조건에서 합쳐지면 그 목적을 이루지 못할 수 있다.

To ensure the sterility of products purporting to be sterile, sterilization, aseptic filling and closing operations must be adequately validated (§ 211.113). The goal of even the most effective sterilization processes can be defeated if the sterilized elements of a product (the drug formulation, the container, and the closure) are brought together under conditions that contaminate any of those elements.

무균 공정 작업은 제품 대신 미생물 배양 배지를 사용하여 밸리데이션하여야 한다. 배지충전(media fill)이라고도 하는 이 공정 모의시험에서는 보통 제품 자체가 겪을 노출을 가깝게 모사하도록 미생물 배양 배지를 설비의 제품 접촉 표면, 용기마개 시스템, 중요 환경, 공정 조작에 노출시킨다. 그런 다음 배지를 채운 밀봉 용기를 배양하여 미생물 오염을 검출한다. 이어서 결과를 해석하여 실제 작업(예: 가동 시작, 무균 성분 첨가, 무균 연결, 충전, 밀봉) 중 의약품 단위가 오염될 가능성을 평가한다. 공정 모의시험 중의 환경 모니터링 데이터도 공정 라인 평가에 유용한 정보를 줄 수 있다.

An aseptic processing operation should be validated using a microbiological growth medium in place of the product. This process simulation, also known as a media fill, normally includes exposing the microbiological growth medium to product contact surfaces of equipment, container closure systems, critical environments, and process manipulations to closely simulate the same exposure that the product itself will undergo. The sealed containers filled with the medium are then incubated to detect microbial contamination. Results are then interpreted to assess the potential for a unit of drug product to become contaminated during actual operations (e.g., start-up, sterile ingredient additions, aseptic connections, filling, closing). Environmental monitoring data from the process simulation can also provide useful information for the processing line evaluation.

배지충전 프로그램은 생산 라인에서 발생하는 오염 위험 요인을 반영하고 공정 관리 상태를 정확히 평가하여야 한다. 배지충전 시험은 무균 작업에 부담을 주는 최악 조건의 활동과 조건을 적절히 포함하여 무균 제조 작업을 가깝게 모사하여야 한다. FDA는 배지충전 프로그램에서 다음과 같은 해당 사항을 다룰 것을 권장한다.

A media fill program should incorporate the contamination risk factors that occur on a production line, and accurately assesses the state of process control. Media fill studies should closely simulate aseptic manufacturing operations incorporating, as appropriate, worst-case activities and conditions that provide a challenge to aseptic operations. FDA recommends that the media fill program address applicable issues such as:

배지충전 가동마다 생산 조건과 모사한 활동을 기록한 문서화된 배치 기록을 작성하여야 한다. 배지충전과 일상 생산 가동 모두에서 같은 수준의 주의를 기울여야 한다. 배지충전 중에 모사하는 조건과 활동에 대한 회사의 근거를 명확히 정하여야 한다. 배지충전을 불필요한 오염 위험을 일으키는 관행을 정당화하는 데 사용하여서는 안 된다.

A written batch record, documenting production conditions and simulated activities, should be prepared for each media fill run. The same vigilance should be observed in both media fill and routine production runs. The firm’s rationale for the conditions and activities simulated during the media fill should be clearly defined. Media fills should not be used to justify practices that pose unnecessary contamination risks.

공정 라인의 최초 적격성 평가 시에는 결과가 일관되고 의미 있도록 개별 배지충전을 충분한 횟수만큼 반복하여야 한다. 한 번의 가동으로는 결론을 내리지 못할 수 있고, 여러 번 가동한 결과가 서로 다르면 공정이 관리되지 않고 있다는 신호이므로 이 접근 방식이 중요하다. 최초 라인 적격성 평가에서는 연속하여 별도로 실시한 가동을 최소 3회 성공적으로 수행할 것을 권장한다. 그 후에는 공정 라인마다 일상적으로 6개월마다 실시하는 적격성 평가로 무균 공정의 관리 상태를 평가하게 된다. 각 교대 근무와 교대 전환을 대표하는 활동과 개입을 6개월 주기 적격성 평가 프로그램 설계에 포함하여야 한다. 예를 들어, 생산 교대조의 평가에서는 그 교대조만의 시간 관련 특성과 작업 특성을 다루어야 한다.¹³

When a processing line is initially qualified, individual media fills should be repeated enough times to ensure that results are consistent and meaningful. This approach is important because a single run can be inconclusive, while multiple runs with divergent results signal a process that is not in control. We recommend that at least three consecutive separate successful runs be performed during initial line qualification. Subsequently, routine semi-annual qualification conducted for each processing line will evaluate the state of control of the aseptic process. Activities and interventions representative of each shift, and shift changeover, should be incorporated into the design of the semi-annual qualification program. For example, the evaluation of a production shift should address its unique time-related and operational features.¹³

기술자와 정비 인력을 포함하여 제조 중 무균 공정실 출입이 허가된 모든 작업자는 최소 연 1회 배지충전에 참여하여야 한다. 참여는 일상 생산 중 각 작업자의 업무 특성과 일치하여야 한다.

All personnel who are authorized to enter the aseptic processing room during manufacturing, including technicians and maintenance personnel, should participate in a media fill at least once a year. Participation should be consistent with the nature of each operator’s duties during routine production.

제품이나 라인의 각 변경은 문서화된 변경관리 시스템으로 평가하여야 한다. 멸균된 제품에서 오염을 배제하는 무균 공정의 능력에 영향을 줄 가능성이 있는 변경이나 사건은 추가 배지충전으로 평가하여야 한다. 예를 들어 시설 및 설비 개조, 라인 구성 변경, 작업자의 중대한 변동, 환경 시험 결과의 이상, 용기마개 시스템 변경, 장기 가동 중단, 또는 최종 제품 무균시험에서 오염된 제품이 확인된 경우가 시스템 재밸리데이션 사유가 될 수 있다.

Each change to a product or line change should be evaluated using a written change control system. Any changes or events that have the potential to affect the ability of the aseptic process to exclude contamination from the sterilized product should be assessed through additional media fills. For example, facility and equipment modifications, line configuration changes, significant changes in personnel, anomalies in environmental testing results, container closure system changes, extended shutdowns, or end product sterility testing showing contaminated products may be cause for revalidation of the system.

배지충전 데이터가 공정이 관리되지 않고 있을 수 있음을 보이면, 오염의 기원과 문제의 범위를 파악하기 위해 조사하여야 한다. 시정 조치를 시행한 후에는 결함이 바로잡히고 공정이 관리 상태로 돌아왔음을 확인하기 위해 공정 모의시험 가동을 수행하여야 한다. 조사에서 배지충전 실패 원인에 대해 근거가 충분하고 실질적인 결론을 얻지 못하면, 생산 공정에 대한 감시 강화와 함께 연속 3회 성공적인 가동이 필요할 수 있다.

When data from a media fill indicate the process may not be in control, an investigation should be conducted to determine the origin of the contamination and the scope of the problem. Once corrections are instituted, process simulation run(s) should be performed to confirm that deficiencies have been corrected and the process has returned to a state of control. When an investigation fails to reach well-supported, substantive conclusions as to the cause of the media fill failure, three consecutive successful runs in tandem with increased scrutiny of the production process may be warranted.

무균 공정 작업의 소요 시간은 배지충전 설계에서 중요한 고려 사항이다. 가장 정확한 모사 모델은 실제 생산 작업을 가장 가깝게 모사하는 전체 배치 크기와 소요 시간이겠지만, 그 밖의 적절한 모델도 타당성을 입증할 수 있다. 배지충전 가동 시간은 조작과 개입을 포함하는 데 걸리는 시간, 그리고 실제 무균 공정 작업의 소요 시간을 적절히 고려하여 정하여야 한다. 흔히 발생하는 개입은 일상적으로 모사하고, 드물게 발생하는 개입은 주기적으로 모사할 수 있다.

The duration of aseptic processing operations is a major consideration in media fill design. Although the most accurate simulation model would be the full batch size and duration because it most closely simulates the actual production operations, other appropriate models can be justified. The duration of the media fill run should be determined by the time it takes to incorporate manipulations and interventions, as well as appropriate consideration of the duration of the actual aseptic processing operation. Interventions that commonly occur should be routinely simulated, while those occurring rarely can be simulated periodically.

일반적인 제조 라인은 보통 자동화되어 비교적 고속으로 운전되며 작업자 개입을 제한하도록 설계되지만, 일부 공정에는 여전히 작업자가 상당히 관여한다. 무균 공정에서 수동 충전이나 밀봉, 또는 광범위한 수작업 조작을 하는 경우, 작업자로 인한 오염 위험을 가장 잘 모사하려면 공정 모의시험 시간이 일반적으로 실제 제조 공정 시간보다 짧지 않아야 한다.

While conventional manufacturing lines are usually automated, operated at relatively high speeds, and designed to limit operator intervention, some processes still include considerable operator involvement. When aseptic processing employs manual filling or closing, or extensive manual manipulations, the duration of the process simulation should generally be no less than the length of the actual manufacturing process to best simulate contamination risks posed by operators.

동결건조 작업의 경우 FDA는 밀봉하지 않은 용기를 공정을 모사하는 방식으로 챔버의 부분 감압에 노출시킬 것을 권장한다. 바이알은 동결시키지 않아야 하며, 미생물 증식을 억제할 가능성을 피하기 위해 배지가 호기 상태로 유지되도록 예방 조치를 취하여야 한다.

For lyophilization operations, FDA recommends that unsealed containers be exposed to partial evacuation of the chamber in a manner that simulates the process. Vials should not be frozen, and precautions should be taken that ensure that the medium remains in an aerobic state to avoid potentially inhibiting the growth of microorganisms.

모의시험 가동 규모는 상업 생산 조건을 모방하고 상업 배치의 오염 가능성을 정확히 평가하기에 충분하여야 한다. 공정 모의시험 중 충전하는 단위 수는 해당 공정의 오염 위험에 근거하여야 하며, 제조 공정을 대표하는 활동을 정확히 모사하기에 충분하여야 한다. 일반적으로 허용되는 가동 규모의 출발점은 5,000~10,000 단위 범위이다. 생산 규모가 5,000 미만인 작업에서는 배지충전 단위 수가 최소한 해당 공정 라인에서 만드는 최대 배치 크기와 같아야 한다(참고문헌 8).

The simulation run sizes should be adequate to mimic commercial production conditions and accurately assess the potential for commercial batch contamination. The number of units filled during the process simulation should be based on contamination risk for a given process and sufficient to accurately simulate activities that are representative of the manufacturing process. A generally acceptable starting point for run size is in the range of 5,000 to 10,000 units. For operations with production sizes under 5,000, the number of media filled units should at least equal the maximum batch size made on the processing line (Ref. 8).

공정 설계상 오염 가능성이 더 높은 경우(예: 수작업이 많은 충전 라인)에는 일반적으로 전체 생산 배치 크기이거나 그에 가까운 더 많은 단위 수를 사용하여야 한다. 반면 아이솔레이터(부록 1 참조)에서 수행하는 공정은 사람의 직접 개입이 없어 오염 위험이 낮을 수 있으며, 전체 작업 대비 더 적은 비율의 단위 수로 모사할 수 있다.

When the possibility of contamination is higher based on the process design (e.g., manually intensive filling lines), a larger number of units, generally at or approaching the full production batch size, should be used. In contrast, a process conducted in an isolator (see Appendix 1) can have a low risk of contamination because of the lack of direct human intervention and can be simulated with a lower number of units as a proportion of the overall operation.

일부 배치는 여러 교대 근무에 걸쳐 생산되거나 유난히 많은 단위를 산출하므로 배지충전 규모는 특히 중요한 고려 사항이다. 모의시험을 설계할 때에는 더 큰 작업과 관련된 조건과 잠재 위험을 충분히 포괄하도록 이러한 요인을 신중하게 평가하여야 한다.

Media fill size is an especially important consideration because some batches are produced over multiple shifts or yield an unusually large number of units. These factors should be carefully evaluated when designing the simulation to adequately encompass conditions and any potential risks associated with the larger operation.

배지충전 프로그램은 생산 중에 사용하는 라인 속도 범위를 적절히 다루어야 한다. 각 배지충전 가동에서는 하나의 라인 속도를 평가하여야 하며, 선택한 속도의 타당성을 입증하여야 한다. 예를 들어, 개입이 잦거나 수작업 조작의 정도가 큰 제조 공정을 평가할 때에는 고속 라인 속도를 사용하는 것이 가장 적절한 경우가 많다. 무균 의약품과 용기/마개가 무균 구역에서 오래 노출되는 제조 공정을 평가할 때에는 일반적으로 저속 라인 속도가 적절하다.

The media fill program should adequately address the range of line speeds employed during production. Each media fill run should evaluate a single line speed, and the speed chosen should be justified. For example, use of high line speed is often most appropriate in the evaluation of manufacturing processes characterized by frequent interventions or a significant degree of manual manipulation. Use of slow line speed is generally appropriate for evaluating manufacturing processes with prolonged exposure of the sterile drug product and containers/closures in the aseptic area.

배지충전은 실제 제조 작업이 수행되는 조건을 적절히 대표하여야 한다. 이례적인 공기 중 입자·미생물 품질 상태에서, 또는 배지충전을 대비해 취한 생산 관리와 예방 조치 아래에서 배지충전을 실시하면 부정확한 평가(공정이 실제보다 더 깨끗해 보이게 함)가 나올 수 있다. 표준작업절차가 스트레스 조건(예: 최대 인원 투입 및 높은 활동 수준)을 허용하는 범위에서는, 이 시험의 타당성을 뒷받침하기 위해 배지충전에 그에 상응하는 챌린지를 포함하는 것이 중요하다. 스트레스 조건에는 HVAC 시스템을 최악 조건 한계에서 운전하도록 재구성하는 것처럼 인위적으로 만든 극단적 환경은 포함되지 않는다.

Media fills should be adequately representative of the conditions under which actual manufacturing operations are conducted. An inaccurate assessment (making the process appear cleaner than it actually is) can result from conducting a media fill under extraordinary air particulate and microbial quality, or under production controls and precautions taken in preparation for the media fill. To the extent standard operating procedures permit stressful conditions (e.g., maximum number of personnel present and elevated activity level), it is important that media fills include analogous challenges to support the validity of these studies. Stressful conditions do not include artificially created environmental extremes, such as reconfiguration of HVAC systems to operate at worst-case limits.

일반적으로 대두카제인소화배지 같은 미생물 배양 배지를 사용하여야 한다. 특수한 상황에서는 혐기성 배양 배지(예: 액상 티오글리콜레이트 배지)의 사용을 고려하여야 한다. 선택한 배지가 그람 양성균과 그람 음성균, 효모와 곰팡이(예: USP 지표 미생물)의 증식을 촉진함을 입증하여야 한다. QC 시험실은 USP 지표 미생물이 생산 관련 분리균을 충분히 대표하는지 판단하여야 한다. 환경 모니터링 및 무균시험 분리균을 배지성능시험(growth promotion) 챌린지에 (적절하게) 대체하거나 추가할 수 있다. 배지성능시험 단위에는 100 CFU 미만의 챌린지를 접종하여야 한다. 배지성능시험이 부적합하더라도 모의시험 중 발견된 오염의 기원은 조사하여야 하며, 배지충전을 즉시 다시 실시하여야 한다.¹⁴

In general, a microbiological growth medium, such as soybean casein digest medium, should be used. Use of anaerobic growth media (e.g., fluid thioglycollate medium) should be considered in special circumstances. The media selected should be demonstrated to promote growth of gram-positive and gram-negative bacteria, and yeast and mold (e.g., USP indicator organisms). The QC laboratory should determine if USP indicator organisms sufficiently represent production-related isolates. Environmental monitoring and sterility test isolates can be substituted (as appropriate) or added to the growth promotion challenge. Growth promotion units should be inoculated with a <100 CFU challenge. If the growth promotion testing fails, the origin of any contamination found during the simulation should nonetheless be investigated and the media fill promptly repeated.¹⁴

미생물 오염의 검출을 최적화하는 배지와 조건을 사용하여 생산 공정을 정확히 모사하여야 한다. 각 단위에는 (단위를 뒤집거나 충분히 흔들었을 때) 용기마개 내부 표면에 닿고 미생물 증식을 육안으로 검출할 수 있도록 적절한 양과 종류의 미생물 배양 배지를 채워야 한다.

The production process should be accurately simulated using media and conditions that optimize detection of any microbiological contamination. Each unit should be filled with an appropriate quantity and type of microbial growth medium to contact the inner container closure surfaces (when the unit is inverted or thoroughly swirled) and permit visual detection of microbial growth.

일부 의약품 제조업자는 배지충전 가동 중 영양 배지로 시설과 설비가 오염될 가능성에 대해 우려를 표명하였다. 그러나 배지를 적절히 취급하고 즉시 설비의 세척, 소독, 그리고 필요한 경우 멸균을 하면, 이후 처리하는 제품이 손상될 가능성은 낮다.

Some drug manufacturers have expressed concern over the possible contamination of the facility and equipment with nutrient media during media fill runs. However, if the medium is handled properly and is promptly followed by the cleaning, sanitizing, and, where necessary, sterilization of equipment, subsequently processed products are not likely to be compromised.

배지 단위는 다른 방법으로는 배양하기 어려울 수 있는 미생물을 검출하기에 적절한 조건에서 배양하여야 한다. 배양 조건은 다음 일반 지침에 따라 설정하여야 한다.

Media units should be incubated under conditions adequate to detect microorganisms that might otherwise be difficult to culture. Incubation conditions should be established in accord with the following general guidelines:

각 배지충전 단위는 배지충전 단위의 미생물 오염 검사에 적절한 학력, 교육훈련 및 경험을 갖춘 사람이 오염 여부를 검사하여야 한다. QC 인원이 검사를 수행하지 않는 경우, 검사 전 과정에 걸쳐 QC 부서가 감독하여야 한다. 검사 중 확인된 모든 의심 단위는 즉시 QC 미생물 담당자에게 알려야 한다. 미생물 증식을 육안으로 검출할 수 있도록, 갈색 또는 그 밖의 불투명 용기 대신 (다른 물리적 특성은 동일한) 투명 용기로 바꾸어 사용할 것을 권장한다. 적절한 경우 육안 검출을 보장하기 위한 다른 방법도 고려할 수 있다.

Each media-filled unit should be examined for contamination by personnel with appropriate education, training, and experience in inspecting media fill units for microbiological contamination. If QC personnel do not perform the inspection, there should be QC unit oversight throughout any such examination. All suspect units identified during the examination should be brought to the immediate attention of the QC microbiologist. To allow for visual detection of microbial growth, we recommend substituting clear containers (with otherwise identical physical properties) for amber or other opaque containers. If appropriate, other methods can also be considered to ensure visual detection.

회사가 배지충전 가동 직후 단위의 최종 제품 검사를 수행하는 경우, 완전성이 있는 모든 단위는 배양 단계로 넘겨야 한다. 완전성과 관련 없는 결함(예: 외관 결함)이 있는 단위는 배양하여야 하며, 완전성이 없는 단위는 불합격 처리하여야 한다. 잘못 불합격 처리된 단위는 즉시 되돌려 해당 배지충전 로트와 함께 배양하여야 한다.

When a firm performs a final product inspection of units immediately following the media fill run, all integral units should proceed to incubation. Units found to have defects not related to integrity (e.g., cosmetic defect) should be incubated; units that lack integrity should be rejected. Erroneously rejected units should be returned promptly for incubation with the media fill lot.

배양이 시작된 후 손상된 것으로 확인된 단위는 시판 출하된 의약품을 대표할 수 있으므로 배지충전 가동 데이터에 포함하여야 한다. 이렇게 배양 중인 단위(즉, 완전성이 없는 단위)를 최종 가동 집계에서 제외하기로 결정하는 경우에는 그 타당성을 충분히 입증하고 배지충전 보고서에 일탈을 설명하여야 한다. 검출하기 어려운 손상과 미생물 오염 사이에 상관관계가 드러나면, 그 원인을 파악하기 위해 철저히 조사하여야 한다(VI.B항 참조).

After incubation is underway, any unit found to be damaged should be included in the data for the media fill run, because the units can be representative of drug product released to the market. Any decision to exclude such incubated units (i.e., non-integral) from the final run tally should be fully justified and the deviation explained in the media fill report. If a correlation emerges between difficult to detect damage and microbial contamination, a thorough investigation should be conducted to determine its cause (see Section VI.B).

무균 개입에 관한 문서화된 절차는 명확하고 구체적이어야 하며(예: 개입 유형, 제거하는 단위 수), 일관된 생산 관행과 배지충전 중 이러한 관행의 평가가 가능하도록 하여야 한다. 문서화된 절차와 배치 문서가 관련 클리어런스를 충분히 기술하고 있으면, 배지충전 중 개입으로 제거한 단위는 배양할 필요가 없다.¹⁵ 절차가 구체적이지 않은 경우에는 개입 중 제거한 단위를 배양에서 제외할 충분한 근거가 없게 된다. 예를 들어, 생산 절차에서 마개 공급부 개입 후 10 단위를 제거하도록 요구한다면, 배치 기록(즉, 생산 및 배지충전 기록)에 이 절차를 준수했음을 명확히 기록하여야 한다. 어떤 경우에도 배지충전 개입 중에 생산 가동 때 제거하는 것보다 많은 단위를 제거하여서는 안 된다.

Written procedures regarding aseptic interventions should be clear and specific (e.g., intervention type; quantity of units removed), providing for consistent production practices and assessment of these practices during media fills. If written procedures and batch documentation are adequate to describe an associated clearance, the intervention units removed during media fills do not need to be incubated.¹⁵ Where procedures lack specificity, there would be insufficient justification for exclusion of units removed during an intervention from incubation. For example, if a production procedure requires removal of 10 units after an intervention at the stoppering station infeed, batch records (i.e., for production and media fills) should clearly document conformance with this procedure. In no case should more units be removed during a media fill intervention than would be cleared during a production run.

특정 모사 활동에서 생길 수 있는 오염을 검출하는 배지충전 가동의 능력이 대규모 라인 클리어런스로 손상되어서는 안 된다. 관련 없는 사건이나 개입 중에 오염되었을 수 있는 단위가 제거되는 대규모 라인 클리어런스를 피하고 다룰 수 있도록 적절한 시험 조항을 포함할 것을 권장한다.

The ability of a media fill run to detect potential contamination from a given simulated activity should not be compromised by a large-scale line clearance. We recommend incorporating appropriate study provisions to avoid and address a large line clearance that results in the removal of a unit possibly contaminated during an unrelated event or intervention.

수율¹⁶과 수량 확인(충전 단위의 대조 확인)에 대해 적절한 기준을 설정하여야 한다. 배지충전 기록의 대조 확인 문서에는 배치에서 불합격 처리된 단위를 빠짐없이 집계하고 기술하여야 한다.

Appropriate criteria should be established for yield¹⁶ and accountability (reconciliation of filled units). Media fill record reconciliation documentation should include a full accounting and description of units rejected from a batch.

공정 모의시험 가동은 QC 부서가 관찰하여야 하며, 오염된 단위는 배지충전 중의 대략적인 시간과 모사 중이던 활동과 대응시킬 수 있어야 한다. 배지충전을 비디오로 녹화하면 무균 공정에 나쁜 영향을 줄 수 있는 작업자 관행을 파악하는 데 유용한 보조 수단이 될 수 있다.

The process simulation run should be observed by the QC Unit, and contaminated units should be reconcilable with the approximate time and the activity being simulated during the media fill. Video recording of a media fill may serve as a useful aide in identifying personnel practices that could negatively affect the aseptic process.

오염된 단위는 모두 문제가 되는 것으로 보고 조사하여야 한다. 미생물은 종 수준까지 동정하여야 한다. 조사에서는 가능한 오염 원인을 두루 살펴야 한다. 또한 모든 실패 조사에서는 마지막 배지충전 이후 해당 라인에서 생산한 상업 의약품에 미치는 영향을 평가하여야 한다.

Any contaminated unit should be considered objectionable and investigated. The microorganisms should be identified to species level. The investigation should survey the possible causes of contamination. In addition, any failure investigation should assess the impact on commercial drugs produced on the line since the last media fill.

배지충전 가동에서 오염이 있으면 가동 규모와 관계없이 잠재적인 무균성 보증 문제를 나타내는 것으로 보아야 한다. 오염된 단위 수가 배지충전 가동의 바이알 수에 정비례하여 늘어날 것으로 예상하여서는 안 된다. 시험 결과는 무균 공정 작업으로 생산한 단위가 무균임을 신뢰성 있고 재현성 있게 보여 주어야 한다. 적절히 설계된 시설의 현대적 무균 공정 작업은 0에 가까운 오염 수준을 충족할 능력을 입증해 왔으며(참고문헌 8, 9), 보통 배지충전 오염이 없어야 한다. 무균 라인 관리 상태를 평가하는 권장 기준은 다음과 같다.

Whenever contamination exists in a media fill run, it should be considered indicative of a potential sterility assurance problem, regardless of run size. The number of contaminated units should not be expected to increase in a directly proportional manner with the number of vials in the media fill run. Test results should reliably and reproducibly show that the units produced by an aseptic processing operation are sterile. Modern aseptic processing operations in suitably designed facilities have demonstrated a capability of meeting contamination levels approaching zero (Ref. 8, 9) and should normally yield no media fill contamination. Recommended criteria for assessing state of aseptic line control are as follows:

가동 규모와 관계없이, 배지충전 가동에서 간헐적으로 미생물 오염이 발생하면 조사가 필요한 지속적인 저수준 오염 문제를 나타내는 것일 수 있다. 따라서 허용기준과 관계없이 개별 라인의 배지충전에서 오염 단위가 반복해서 나오면 무균 공정 라인의 나쁜 경향을 알리는 신호이며, 문제 규명, 시정, 재밸리데이션으로 이어져야 한다.

For any run size, intermittent incidents of microbial contamination in media filled runs can be indicative of a persistent low-level contamination problem that should be investigated. Accordingly, recurring incidents of contaminated units in media fills for an individual line, regardless of acceptance criteria, would be a signal of an adverse trend on the aseptic processing line that should lead to problem identification, correction, and revalidation.

회사가 드문 오염을 허용하는 배지충전 허용기준을 사용한다고 해서, 무균이라고 표방하는 의약품의 출하 로트에 비무균 단위가 들어 있어도 된다는 뜻은 아니다. 무균 공정의 목적은 모든 오염을 방지하는 것이다. 제조업자는 비무균 단위의 출하에 전적인 책임을 지며, 이는 FD&C법에서 금지하는 행위이다(FD&C법 301(a)항, 21 U.S.C. 331(a)). FDA는 또한 오염을 배제하기 위한 관리 시스템을 공정 모의시험이 얼마나 정밀하고 정확하게 특성분석할 수 있는지에 과학적·기술적 한계가 있을 수 있음을 인정한다.

A firm's use of media fill acceptance criteria allowing infrequent contamination does not mean that a distributed lot of drug product purporting to be sterile may contain a nonsterile unit. The purpose of an aseptic process is to prevent any contamination. A manufacturer is fully liable for the shipment of any nonsterile unit, an act that is prohibited under the FD&C Act (Section 301(a) 21 U.S.C. 331(a)). FDA also recognizes that there might be some scientific and technical limitations on how precisely and accurately process simulations can characterize a system of controls intended to exclude contamination.

다른 공정 밸리데이션 가동과 마찬가지로, 배지충전 가동의 무효화는 드문 일이어야 한다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 배지충전 가동은 문서화된 절차가 상업 로트도 똑같이 처리하도록 요구하는 상황에서만 중단하여야 한다. 이러한 경우에는 뒷받침하는 문서와 타당성 근거를 제시하여야 한다.

As with any process validation run, it is important to note that invalidation of a media fill run should be a rare occurrence. A media fill run should be aborted only under circumstances in which written procedures require commercial lots to be equally handled. Supporting documentation and justification should be provided in such cases.

여과는 의약품 용액을 멸균하는 일반적인 방법이다. 멸균 등급 필터는 공정 흐름에서 생존 미생물을 재현성 있게 제거하여 무균 여과액을 만들어 내도록 밸리데이션하여야 한다.¹⁷ 현재 이러한 필터는 보통 정격 공극 크기가 0.2 µm 이하이다.¹⁸ 많은 경우 중복 멸균 필터의 사용을 고려하여야 한다. 어떤 필터나 필터 조합을 사용하든, 밸리데이션에는 여과할 물질에 대해 최악의 생산 조건을 모사하는 미생물 챌린지와 시험에 사용한 필터의 완전성 시험 결과가 포함되어야 한다. 적합한 챌린지 미생물을 선택할 때에는 어떤 미생물이 필터에 최악의 챌린지가 되는지 판단하기 위해 제품 바이오버든을 평가하여야 한다.

Filtration is a common method of sterilizing drug product solutions. A sterilizing grade filter should be validated to reproducibly remove viable microorganisms from the process stream, producing a sterile effluent.¹⁷ Currently, such filters usually have a rated pore size of 0.2 µm or smaller.¹⁸ Use of redundant sterilizing filters should be considered in many cases. Whatever filter or combination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions for the material to be filtered and integrity test results of the filters used for the study. Product bioburden should be evaluated when selecting a suitable challenge microorganism to assess which microorganism represents the worst-case challenge to the filter.

Brevundimonas diminuta(ATCC 19146)는 적절히 배양, 수확, 사용하면 크기가 작아(평균 직경 0.3 µm) 0.2 µm 정격 필터의 일반적인 챌린지 미생물로 쓰인다. 제조 공정 관리는 여과 전 제품의 바이오버든을 최소화하도록 설계하여야 한다. 잠재적 오염 미생물의 특성을 경향 분석하기 위해 멸균하지 않은 벌크 용액의 바이오버든을 측정하여야 한다.

The microorganism Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) when properly grown, harvested and used, is a common challenge microorganism for 0.2 µm rated filters because of its small size (0.3 µm mean diameter). The manufacturing process controls should be designed to minimize the bioburden of the unfiltered product. Bioburden of unsterilized bulk solutions should be determined to trend the characteristics of potentially contaminating organisms.

일부 경우, B. diminuta를 사용하는 것과 동등하거나 더 나은 것으로 타당성이 입증되면 바이오버든 분리균으로 세균 포집 시험을 실시하는 것이 적절할 수 있다. 필터에는 공칭 등급보다 큰 공극이 여럿 있을 수 있고 이를 통해 미생물이 통과할 가능성이 있으므로 챌린지의 미생물 수가 중요하다. 이러한 통과 확률은 여과할 물질 중의 미생물 수(바이오버든)가 늘어날수록 커지는 것으로 본다. 일반적으로 유효 여과 면적 cm²당 최소 10⁷개 미생물의 챌린지 농도를 사용하여야 하며, 그 결과 챌린지 미생물이 통과하지 않아야 한다. 밸리데이션에 사용하는 챌린지 농도는 생산에서 예상되는 수준을 훨씬 넘는 안전 여유를 주기 위한 것이다.

In certain cases, when justified as equivalent or better than use of B. diminuta, it may be appropriate to conduct bacterial retention studies with a bioburden isolate. The number of microorganisms in the challenge is important because a filter can contain a number of pores larger than the nominal rating, which has the potential to allow passage of microorganisms. The probability of such passage is considered to increase as the number of organisms (bioburden) in the material to be filtered increases. A challenge concentration of at least 10⁷ organisms per cm² of effective filtration area should generally be used, resulting in no passage of the challenge microorganism. The challenge concentration used for validation is intended to provide a margin of safety well beyond what would be expected in production.

의약품 제형에 직접 접종하는 방법은 의약품이 필터 매트릭스와 챌린지 미생물에 미치는 영향을 평가할 수 있으므로 선호되는 방법이다. 그러나 이 미생물에 대해 고유한 살균 활성이 있는 제품이나 유성 제형에 B. diminuta를 직접 접종하면 잘못된 결론에 이를 수 있다. 타당성이 충분히 입증되면, 제품 제형이 멤브레인 완전성에 미치는 영향을 적절한 대체 방법으로 평가할 수 있다. 예를 들어, 공정 규격과 조건의 최악 조합을 모사하는 방식으로 의약품을 여과할 수 있다. 이 단계에 이어, 적절히 변형한 제품(예: 항균 보존제나 그 밖의 항균 성분을 뺀 제품)을 매체로 하여 같은 조건에서 상당 시간 동안 챌린지 미생물을 여과할 수 있다. 실제 제품과 공정 조건을 사용한 모사에서 벗어나는 경우에는 그 타당성을 입증하여야 한다.

Direct inoculation into the drug formulation is the preferred method because it provides an assessment of the effect of drug product on the filter matrix and on the challenge organism. However, directly inoculating B. diminuta into products with inherent bactericidal activity against this microbe, or into oil-based formulations, can lead to erroneous conclusions. When sufficiently justified, the effects of the product formulation on the membrane's integrity can be assessed using an appropriate alternate method. For example, a drug product could be filtered in a manner in which the worst-case combination of process specifications and conditions are simulated. This step could be followed by filtration of the challenge organism for a significant period of time, under the same conditions, using an appropriately modified product (e.g., lacking an antimicrobial preservative or other antimicrobial component) as the vehicle. Any divergence from a simulation using the actual product and conditions of processing should be justified.

필터 성능에 영향을 줄 수 있는 요인에는 일반적으로 (1) 여과할 물질의 점도와 표면장력, (2) pH, (3) 물질 또는 제형 성분과 필터 자체의 적합성, (4) 압력, (5) 유속, (6) 최대 사용 시간, (7) 온도, (8) 삼투질 농도, (9) 그리고 수격(hydraulic shock)의 영향이 포함된다. 밸리데이션 계획서를 설계할 때에는 공정 요인의 극한값이 무균 여과액을 만들어 내는 필터 능력에 미치는 영향을 다루는 것이 중요하다. 필터 밸리데이션은 최대 필터 사용 시간과 압력 같은 최악 조건을 사용하여 수행하여야 한다(참고문헌 12). 미생물 챌린지를 포함한 필터 밸리데이션 실험은 실제 제조 구역에서 수행할 필요는 없다. 그러나 시험실 실험은 실제 생산 조건을 반드시 모사하여야 한다.

Factors that can affect filter performance generally include (1) viscosity and surface tension of the material to be filtered, (2) pH, (3) compatibility of the material or formulation components with the filter itself, (4) pressures, (5) flow rates, (6) maximum use time, (7) temperature, (8) osmolality, (9) and the effects of hydraulic shock. When designing the validation protocol, it is important to address the effect of the extremes of processing factors on the filter capability to produce sterile effluent. Filter validation should be conducted using the worst-case conditions, such as maximum filter use time and pressure (Ref. 12). Filter validation experiments, including microbial challenges, need not be conducted in the actual manufacturing areas. However, it is essential that laboratory experiments simulate actual production conditions.

상업 생산에 사용하는 특정 유형의 필터 멤브레인을 필터 밸리데이션 시험에서 평가하여야 한다. 이러한 세균 포집 밸리데이션 시험에 생산용 필터를 사용하면 이점이 있다. 더 복잡한 필터 밸리데이션 시험이 필터 사용자의 능력을 넘어서는 경우, 시험은 외부 시험기관이나 필터 제조업자가 수행하는 경우가 많다. 그러나 무균 여과액을 만들어 내는 필터 효능에 관한 밸리데이션 데이터를 검토하는 것은 필터 사용자의 책임이다. 필터 성능은 조건과 제품에 따라 크게 다를 수 있으므로, 데이터는 사용자의 제품과 사용 조건에 적용할 수 있어야 한다.

The specific type of filter membrane used in commercial production should be evaluated in filter validation studies. There are advantages to using production filters in these bacterial retention validation studies. When the more complex filter validation tests go beyond the capabilities of the filter user, tests are often conducted by outside laboratories or by filter manufacturers. However, it is the responsibility of the filter user to review the validation data on the efficacy of the filter in producing a sterile effluent. The data should be applicable to the user's products and conditions of use because filter performance may differ significantly for various conditions and products.

특정 제품, 공정, 필터에 대해 여과 공정을 적절히 밸리데이션한 후에는 생산 가동에 동일한 필터(예: 동일한 고분자 구성과 공극 크기 등급의 필터)를 사용하도록 보증하는 것이 중요하다. 멸균 필터는 한 로트를 처리한 후 일상적으로 폐기하여야 한다. 그러나 반복 사용의 타당성을 입증할 수 있는 경우에는 무균 필터 밸리데이션에 처리할 최대 로트 수를 반영하여야 한다. 필터의 완전성 시험은 공정 전에 수행할 수 있으며, 사용 후에는 일상적으로 수행하여야 한다. 여과 중에 생겼을 수 있는 필터 누설이나 천공을 검출하기 위해 여과 후에 완전성 시험을 하는 것이 중요하다. 적절히 사용하는 경우 포워드 플로 시험과 버블 포인트 시험은 사용할 수 있는 두 가지 완전성 시험이다.

After a filtration process is properly validated for a given product, process, and filter, it is important to ensure that identical filters (e.g., of identical polymer construction and pore size rating) are used in production runs. Sterilizing filters should be routinely discarded after processing of a single lot. However, in those instances when repeated use can be justified, the sterile filter validation should incorporate the maximum number of lots to be processed. Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. Forward flow and bubble point tests, when appropriately employed, are two integrity tests that can be used.

생산용 필터의 완전성 시험 기준은 세균 포집 밸리데이션 시험에서 얻은 데이터와 일치하여야 한다.

A production filter’s integrity test specification should be consistent with data generated during bacterial retention validation studies.

멸균된 의약품이나 멸균된 그 용기 또는 마개와 접촉하는 설비 표면은 의약품의 순도를 변화시키지 않도록 무균이어야 한다(211.67 및 211.113). 합리적인 오염 가능성이 있는 경우에는 무균 제품 주변의 표면도 생균이 없는 상태로 만들어야 한다. 무균 공정에서는 이러한 중요 설비를 멸균하는 공정을 밸리데이션하는 것이 의약품과 그 용기·마개를 멸균하는 공정을 밸리데이션하는 것만큼 중요하다. 가장 널리 쓰이는 습열 멸균과 건열 멸균이 이 문서에서 다루는 주된 공정이다. 그러나 이 가이던스에서 다루는 열 멸균 원칙의 상당수는 다른 멸균 방법에도 적용할 수 있다.

Equipment surfaces that contact sterilized drug product or its sterilized containers or closures must be sterile so as not to alter purity of the drug (211.67 and 211.113). Where reasonable contamination potential exists, surfaces that are in the vicinity of the sterile product should also be rendered free of viable organisms. It is as important in aseptic processing to validate the processes used to sterilize such critical equipment as it is to validate processes used to sterilize the drug product and its container and closure. Moist heat and dry heat sterilization, the most widely used, are the primary processes discussed in this document. However, many of the heat sterilization principles discussed in this guidance are also applicable to other sterilization methods.

무균 공정 설비의 무균 상태는 일반적으로 배치마다 그 사이에 멸균하여 유지하여야 한다.¹⁹ 멸균 후 설비, 용기, 마개의 운반과 조립은 제품의 무균 상태를 보호하고 유지하는 방식으로 무균 방법을 엄격히 지켜 수행하여야 한다.

Sterility of aseptic processing equipment should normally be maintained by sterilization between each batch.¹⁹ Following sterilization, transportation and assembly of equipment, containers, and closures should be performed with strict adherence to aseptic methods in a manner that protects and sustains the product's sterile state.

멸균 사이클의 효능을 입증하기 위해 밸리데이션 시험을 수행하여야 한다. 재적격성 평가 시험도 주기적으로 수행하여야 한다. 구체적인 적재 형태와 생물학적 지표 및 온도 센서 위치를 밸리데이션 기록에 문서화하여야 한다. 이후 배치 생산 기록에는 밸리데이션된 적재 패턴을 준수했음을 문서화하여야 한다.

Validation studies should be conducted to demonstrate the efficacy of the sterilization cycle. Requalification studies should also be performed on a periodic basis. The specific load configurations, as well as biological indicator and temperature sensor locations, should be documented in validation records. Batch production records should subsequently document adherence to the validated load patterns.

증기 멸균 사이클의 일부로 고압증기멸균기 챔버에서 공기를 제거하는 것이 중요하다. 공기의 단열 특성은 증기가 적재물에 에너지를 전달하는 능력을 방해하여 포화 증기에서 얻는 것보다 낮은 치사율을 낸다. 또한 미생물의 저항성은 멸균할 물질에 따라 크게 달라질 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 이러한 이유로, 적절히 대표성 있는 시험이 되도록 멸균 밸리데이션 중에 생물학적 지표의 담체로 선택하는 물질의 성질이나 유형을 신중히 고려하여야 한다.

It is important to remove air from the autoclave chamber as part of a steam sterilization cycle. The insulating properties of air interfere with the ability of steam to transfer its energy to the load, achieving lower lethality than associated with saturated steam. It also should be noted that the resistance of microorganisms can vary widely depending on the material to be sterilized. For this reason, careful consideration should be given during sterilization validation to the nature or type of material chosen as the carrier of the biological indicator to ensure an appropriately representative study.

멸균기 적재물이나 설비 계통(SIP 적용 시) 안에서 도달하기 어려울 수 있는 위치를 평가하여야 한다. 예를 들어 배관에 필터를 설치하면 필터 양단에 상당한 압력차가 생겨 하류 쪽에서 온도가 크게 떨어질 수 있다. FDA는 필터 하류의 적절한 위치에 생물학적 지표를 두기를 권장한다.

Potentially difficult to reach locations within the sterilizer load or equipment train (for SIP applications) should be evaluated. For example, filter installations in piping can cause a substantial pressure differential across the filter, resulting in a significant temperature drop on the downstream side. We recommend placing biological indicators at appropriate downstream locations of the filter.

빈 챔버 시험은 멸균 장치(예: 증기 고압증기멸균기, 건열 오븐)나 설비 계통(예: 대형 탱크, 고정 배관) 전체의 여러 위치를 평가하여 조건(예: 온도, 압력)의 균일성을 확인한다. 이러한 균일성 시험 또는 매핑 시험은 교정된 측정 기기로 수행하여야 한다.

Empty chamber studies evaluate numerous locations throughout a sterilizing unit (e.g., steam autoclave, dry heat oven) or equipment train (e.g., large tanks, immobile piping) to confirm uniformity of conditions (e.g., temperature, pressure). These uniformity or mapping studies should be conducted with calibrated measurement devices.

열침투 시험은 확립된 멸균기 적재물을 사용하여 수행하여야 한다. 챔버에 적재한 상태로 멸균 공정을 밸리데이션하면 적재가 멸균 대상 물품에 대한 열 투입에 미치는 영향을 입증할 수 있고, 무균을 달성하기에 치사율이 부족할 수 있는, 가열하거나 침투하기 어려운 물품을 찾아낼 수 있다. 멸균하기 가장 어려운 곳을 포함하여 적재물의 여러 위치에 생물학적 지표를 두는 것은 어떤 멸균 절차든 그 효능을 확인하는 직접적인 수단이다. 일반적으로 생물학적 지표는 미생물 치사율과 열 투입에 근거한 예측 치사율의 상관관계를 평가할 수 있도록 온도 센서 옆에 두어야 한다. 어떤 물품이 멸균하기 어려운지 판단할 때에는 필터, 충전 매니폴드, 펌프의 멸균에 특히 주의하여야 한다.

Heat penetration studies should be performed using the established sterilizer loads. Validation of the sterilization process with a loaded chamber demonstrates the effects of loading on thermal input to the items being sterilized and may identify difficult to heat or penetrate items where there could be insufficient lethality to attain sterility. The placement of biological indicators at numerous positions in the load, including the most difficult to sterilize places, is a direct means of confirming the efficacy of any sterilization procedure. In general, the biological indicator should be placed adjacent to the temperature sensor so as to assess the correlation between microbial lethality and predicted lethality based on thermal input. When determining which articles are difficult to sterilize, special attention should be given to the sterilization of filters, filling manifolds, and pumps.

그 밖의 예로는 단단히 포장했거나 빽빽하게 채운 물품의 특정 위치, 단단히 고정한 적재 물품, 긴 튜브, 무균 필터 장치, 소수성 필터, 마개 적재물이 있다.

Some other examples include certain locations of tightly wrapped or densely packed supplies, securely fastened load articles, lengthy tubing, the sterile filter apparatus, hydrophobic filters, and stopper load.

궁극적으로 이러한 멸균 방법의 사이클 기준은 가장 늦게 가열되는 위치에 적절한 치사율을 전달하는 것에 근거하여야 한다. 멸균 공정에 대해 10^-6 이하의 무균보증수준을 입증하여야 한다. 자세한 내용은 FDA 가이던스 「Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products」도 참고한다.

Ultimately, cycle specifications for such sterilization methods should be based on the delivery of adequate lethality to the slowest to heat locations. A sterility assurance level of 10^-6 or better should be demonstrated for a sterilization process. For more information, please also refer to the FDA guidance entitled Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products.

멸균기 밸리데이션 프로그램은 침투하거나 가열하기 가장 어려운 것으로 확인된 적재 구역에 계속 초점을 맞추어야 한다. 멸균기의 적합성은 적격성 평가, 유지관리, 변경관리, 그리고 생물학적 챌린지를 포함한 사이클의 주기적 확인으로 확립하여야 한다. 변경관리 절차는 적재 형태 변경이나 멸균기 개조 같은 사안을 적절히 다루어야 한다.

The sterilizer validation program should continue to focus on the load areas identified as most difficult to penetrate or heat. The suitability of the sterilizer should be established by qualification, maintenance, change control, and periodic verification of the cycle, including biological challenges. Change control procedures should adequately address issues such as a load configuration change or a modification of a sterilizer.

밸리데이션과 일상 공정 관리 모두에서, 멸균 사이클 모니터링 기기가 생성하는 데이터의 신뢰성을 가장 중요하게 고려하여야 한다. 사이클 변수를 측정하는 기기는 일상적으로 교정하여야 한다. 이러한 기기가 교정된 상태로 유지되도록 서면 절차를 수립하여야 한다. 예를 들어 FDA는 절차가 다음을 다루도록 권장한다.

For both validation and routine process control, the reliability of the data generated by sterilization cycle monitoring devices should be considered to be of the utmost importance. Devices that measure cycle parameters should be routinely calibrated. Written procedures should be established to ensure that these devices are maintained in a calibrated state. For example, we recommend that procedures address the following:

견고한 공정 관리를 보증하기 위해, 설비는 멸균제 접근성, 배관 기울기, 적절한 응축수 제거(해당되는 경우) 같은 특징에 주의하여 적절히 설계하여야 한다. 설비 관리는 예상하지 못한 공정 변동을 가장 빨리 검출할 가능성이 높은 관리 지점에 측정 기기를 두어 보증하여야 한다. 멸균기 또는 SIP 운전에 밸브의 수동 조작이 필요한 경우, 이 단계를 제조 절차와 배치 기록에 문서화하여야 한다. 멸균 설비는 일관되고 만족스럽게 작동하도록 적절히 유지관리하여야 한다. 평형(승온) 시간 같은 멸균기 성능 지표 특성을 일상적으로 평가하는 것은 장치가 밸리데이션된 조건대로 계속 작동함을 보증하는 데 중요하다.

To ensure robust process control, equipment should be properly designed with attention to features such as accessibility to sterilant, piping slope, and proper condensate removal (as applicable). Equipment control should be ensured through placement of measuring devices at those control points that are most likely to rapidly detect unexpected process variability. Where manual manipulations of valves are required for sterilizer or SIP operations, these steps should be documented in manufacturing procedures and batch records. Sterilizing equipment should be properly maintained to allow for consistent, satisfactory function. Routine evaluation of sterilizer performance-indicating attributes, such as equilibrium (come up) time is important in assuring that the unit continues to operate as per the validated conditions.

21 CFR 211.22(b)는 다음과 같이 규정한다. “품질관리 부서는 원료, 의약품 용기, 마개, 포장재, 공정 중 물질 및 의약품을 시험하고 승인(또는 불합격 처리)하기 위한 적절한 시험실 시설을 이용할 수 있어야 한다.”

21 CFR 211.22(b) states that “Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.”

21 CFR 211.22(c)는 다음과 같이 규정한다. “품질관리 부서는 의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도에 영향을 미치는 모든 절차나 규격을 승인하거나 불합격 처리할 책임이 있다.”

21 CFR 211.22(c) states that “The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.”

21 CFR 211.42(c)는 일부 다음과 같이 규정한다. “작업은 적절한 크기의 구체적으로 정해진 구역에서 수행되어야 한다. 다음 절차를 진행하는 동안 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 만큼, 회사의 작업을 위한 분리된 구역이나 정해진 구역 또는 그 밖의 관리 시스템이 있어야 한다: * * * (10) 무균 공정. 여기에는 해당되는 경우 다음이 포함된다: * * * (iv) 환경 조건을 모니터링하는 시스템; * * *.”

21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: * * * (iv) A system for monitoring environmental conditions; * * *.”

21 CFR 211.56(b)는 다음과 같이 규정한다. “위생 관리 책임을 부여하고, 건물과 시설의 청소에 사용할 청소 일정, 방법, 설비 및 자재를 충분히 상세하게 기술한 문서화된 절차가 있어야 하며, 그 문서화된 절차를 준수하여야 한다.”

21 CFR 211.56(b) states that “There shall be written procedures assigning responsibility for sanitation and describing in sufficient detail the cleaning schedules, methods, equipment, and materials to be used in cleaning the buildings and facilities; such written procedures shall be followed.”

21 CFR 211.56(c)는 일부 다음과 같이 규정한다. “적절한 살서제, 살충제, 살진균제, 훈증제, 세척제 및 소독제의 사용에 관한 문서화된 절차가 있어야 한다. 그 문서화된 절차는 설비, 원료, 의약품 용기, 마개, 포장, 표시재료 또는 의약품의 오염을 방지하도록 마련되어야 하며 준수되어야 한다 * * *.”

21 CFR 211.56(c) states, in part, that “There shall be written procedures for use of suitable rodenticides, insecticides, fungicides, fumigating agents, and cleaning and sanitizing agents. Such written procedures shall be designed to prevent the contamination of equipment, components, drug product containers, closures, packaging, labeling materials, or drug products and shall be followed * * *.”

21 CFR 211.110(a)는 일부 다음과 같이 규정한다. “배치의 균일성과 의약품의 완전성을 보증하기 위해, 각 배치의 공정 중 물질의 적절한 검체에 대해 수행할 공정 중 관리와 시험 또는 검사를 기술한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 이러한 관리 절차는 산출물을 모니터링하고, 공정 중 물질과 의약품의 특성에 변동을 일으킬 수 있는 제조 공정의 성능을 밸리데이션하기 위해 수립하여야 한다 * * *.”

21 CFR 211.110(a) states, in part, that “To assure batch uniformity and integrity of drug products, written procedures shall be established and followed that describe the in-process controls, and tests, or examinations to be conducted on appropriate samples of in-process materials of each batch. Such control procedures shall be established to monitor the output and to validate the performance of those manufacturing processes that may be responsible for causing variability in the characteristics of in-process material and the drug product * * *.”

21 CFR 211.113(b)는 다음과 같이 규정한다. “무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 마련된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 그 절차에는 모든 멸균 공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.113(b) states that “Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.”

21 CFR 211.160(b)는 다음과 같이 규정한다. “시험실 관리에는 원료, 의약품 용기, 마개, 공정 중 물질, 표시재료 및 의약품이 확인, 함량, 품질 및 순도의 적절한 기준에 적합함을 보증하도록 마련된, 과학적으로 타당하고 적절한 규격, 기준, 검체 채취 계획 및 시험 절차의 수립이 포함되어야 한다. 시험실 관리에는 다음이 포함되어야 한다: (1) 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 원료, 의약품 용기, 마개 및 표시재료의 각 입고분에 들어 있는 각 로트의 합격 판정을 위한 적절한 문서화된 규격에 대한 적합성 판정. 규격에는 사용하는 검체 채취 및 시험 절차의 기술이 포함되어야 한다. 검체는 대표성이 있어야 하고 적절히 식별되어야 한다.

21 CFR 211.160(b) states that “Laboratory controls shall include the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity. Laboratory controls shall include: (1) Determination of conformance to appropriate written specifications for the acceptance of each lot within each shipment of components, drug product containers, closures, and labeling used in the manufacture, processing, packing, or holding of drug products. The specifications shall include a description of the sampling and testing procedures used. Samples shall be representative and adequately identified.

이러한 절차에는 변질되기 쉬운 원료, 의약품 용기 또는 마개의 적절한 재시험도 요구되어야 한다. (2) 공정 중 물질에 대한 문서화된 규격 적합성 판정과 검체 채취 및 시험 절차의 기술. 이러한 검체는 대표성이 있어야 하고 적절히 식별되어야 한다. (3) 의약품에 대한 검체 채취 절차의 문서화된 기술과 적절한 규격에 대한 적합성 판정. 이러한 검체는 대표성이 있어야 하고 적절히 식별되어야 한다. (4) 구체적인 지시, 일정, 정확도와 정밀도 한계, 그리고 정확도 및/또는 정밀도 한계를 충족하지 못하는 경우의 시정 조치 규정을 담은 확립된 문서화된 프로그램에 따라 적절한 주기로 하는 계기, 기구, 게이지 및 기록 장치의 교정. 확립된 규격을 충족하지 못하는 계기, 기구, 게이지 및 기록 장치는 사용하여서는 안 된다.”

Such procedures shall also require appropriate retesting of any component, drug product container, or closure that is subject to deterioration. (2) Determination of conformance to written specifications and a description of sampling and testing procedures for in-process materials. Such samples shall be representative and properly identified. (3) Determination of conformance to written descriptions of sampling procedures and appropriate specifications for drug products. Such samples shall be representative and properly identified. (4) The calibration of instruments, apparatus, gauges, and recording devices at suitable intervals in accordance with an established written program containing specific directions, schedules, limits for accuracy and precision, and provisions for remedial action in the event accuracy and/or precision limits are not met. Instruments, apparatus, gauges, and recording devices not meeting established specifications shall not be used.”

21 CFR 211.165(e)는 다음과 같이 규정한다. “회사가 사용하는 시험방법의 정확성, 감도, 특이성 및 재현성을 확립하고 문서화하여야 한다. 이러한 밸리데이션과 문서화는 § 211.194(a)(2)에 따라 수행할 수 있다.”

21 CFR 211.165(e) states that “The accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility of test methods employed by the firm shall be established and documented. Such validation and documentation may be accomplished in accordance with § 211.194(a)(2).”

21 CFR 211.192는 일부 다음과 같이 규정한다. “포장 및 표시에 관한 기록을 포함한 모든 의약품 생산 및 관리 기록은 배치를 출하하거나 유통하기 전에 확립되고 승인된 모든 문서화된 절차를 준수했는지 판단하기 위해 품질관리 부서가 검토하고 승인하여야 한다 * * *.”

21 CFR 211.192 states, in part, that “All drug product production and control records, including those for packaging and labeling, shall be reviewed and approved by the quality control unit to determine compliance with all established, approved written procedures before a batch is released or distributed * * *.”

무균 공정에서 가장 중요한 시험실 관리 중 하나는 환경 모니터링 프로그램이다. 이 프로그램은 무균 공정 환경의 품질(예: 특정 배치를 제조하는 시점)과 부속 청정 구역의 환경 경향에 관한 의미 있는 정보를 제공한다. 환경 모니터링은 잠재적인 오염 경로를 신속히 파악하여 제품 오염이 일어나기 전에 시정을 할 수 있게 하여야 한다(211.42 및 211.113).

In aseptic processing, one of the most important laboratory controls is the environmental monitoring program. This program provides meaningful information on the quality of the aseptic processing environment (e.g., when a given batch is being manufactured) as well as environmental trends of ancillary clean areas. Environmental monitoring should promptly identify potential routes of contamination, allowing for implementation of corrections before product contamination occurs (211.42 and 211.113).

청정실 환경의 공기와 표면 품질 평가는 잘 정의된 서면 프로그램과 과학적으로 타당한 방법에서 출발하여야 한다. 모니터링 프로그램은 모든 생산 교대를 포괄하고, 제품·용기·마개와 접촉하는 중요 표면을 포함하여 공기, 바닥, 벽, 설비 표면을 포함하여야 한다. 서면 절차에는 검체 채취 위치 목록이 포함되어야 한다. 검체 채취 시점, 빈도, 위치는 수행하는 작업과의 관계에 근거하여 신중히 선정하여야 한다. 검체는 과학적으로 타당한 검체 채취 절차를 사용하여 무균 공정 시설의 등급 구역 전반(예: 무균 복도, 갱의실)에서 채취하여야 한다. 검체 크기는 특정 청정 구역에서 예상될 수 있는 수준의 환경 오염물질을 최적으로 검출할 수 있을 만큼 충분하여야 한다.

Evaluating the quality of air and surfaces in the cleanroom environment should start with a well-defined written program and scientifically sound methods. The monitoring program should cover all production shifts and include air, floors, walls, and equipment surfaces, including the critical surfaces that come in contact with the product, container, and closures. Written procedures should include a list of locations to be sampled. Sample timing, frequency, and location should be carefully selected based upon their relationship to the operation performed. Samples should be taken throughout the classified areas of the aseptic processing facility (e.g., aseptic corridors, gowning rooms) using scientifically sound sampling procedures. Sample sizes should be sufficient to optimize detection of environmental contaminants at levels that might be expected in a given clean area.

제품에 미생물학적 위험이 가장 큰 위치가 프로그램의 핵심 부분이 되는 것이 중요하다. 충전 및 밀봉 작업 중 무균 조건이 유지되는지 판단하기 위해 중요 구역의 미생물학적 품질을 모니터링하는 것이 특히 중요하다. 공기 및 표면 검체는 생산 중 중대한 활동이나 제품 노출이 일어나는 위치에서 채취하여야 한다. 무균 제품과 접촉하는 중요 표면은 작업 내내 무균 상태로 유지되어야 한다. 검체를 채취할 중요 지점을 정할 때에는 설치의 어려움, 공정 시간의 길이, 개입의 영향 같은 요인을 포함하여 공정 내 오염 위험 지점을 고려하여야 한다. 중요 표면 검체 채취는 공정 중 무균 표면과 직접 접촉하는 것을 피하기 위해 무균 공정 작업이 끝날 때 수행하여야 한다. 중요 지점에서 미생물 오염이 검출되었다고 해서 반드시 배치 불합격으로 이어지는 것은 아니다.

It is important that locations posing the most microbiological risk to the product be a key part of the program. It is especially important to monitor the microbiological quality of the critical area to determine whether or not aseptic conditions are maintained during filling and closing activities. Air and surface samples should be taken at the locations where significant activity or product exposure occurs during production. Critical surfaces that come in contact with the sterile product should remain sterile throughout an operation. When identifying critical sites to be sampled, consideration should be given to the points of contamination risk in a process, including factors such as difficulty of setup, length of processing time, and impact of interventions. Critical surface sampling should be performed at the conclusion of the aseptic processing operation to avoid direct contact with sterile surfaces during processing. Detection of microbial contamination on a critical site would not necessarily result in batch rejection.

오염된 중요 지점 검체는 낮은 빈도의 위양성 가능성도 염두에 두면서 작업 정보와 데이터를 조사하는 계기가 되어야 한다.

The contaminated critical site sample should prompt an investigation of operational information and data that includes an awareness of the potential for a low incidence of false positives.

환경 모니터링 방법이 검체를 채취한 구역에 있는 미생물을 언제나 회수하는 것은 아니다. 특히 낮은 수준의 오염은 검출하기가 특히 어려울 수 있다. 위음성이 생길 수 있으므로, 연속된 증식 결과는 불리한 경향의 한 유형일 뿐이다. 일정 기간 동안 오염 발생 빈도가 늘어나는 것은 그와 같거나 더 중요하게 추적해야 할 경향이다. 불리한 경향이 없더라도 조치 기준을 넘는 단일 결과가 나오면 평가를 실시하고 시정 조치가 적절한지 판단하여야 한다. 모든 등급의 실에서 바람직하지 않은 경향에 대응하여 시정 조치를 취하여야 한다.

Environmental monitoring methods do not always recover microorganisms present in the sampled area. In particular, low-level contamination can be particularly difficult to detect. Because false negatives can occur, consecutive growth results are only one type of adverse trend. Increased incidence of contamination over a given period is an equal or more significant trend to be tracked. In the absence of any adverse trend, a single result above an action level should trigger an evaluation and a determination about whether remedial measures may be appropriate. In all room classes, remedial measures should be taken in response to unfavorable trends.

모든 환경 모니터링 위치는 조사 대상 위치에서 재현성 있게 검체를 채취할 수 있도록 표준작업절차(SOP)에 충분히 상세히 기술하여야 한다. 서면 SOP는 (1) 검체 채취 빈도, (2) 검체 채취 시점(즉, 작업 중 또는 작업 종료 시), (3) 검체 채취 시간, (4) 검체 크기(예: 표면적, 공기량), (5) 구체적인 검체 채취 장비와 기법, (6) 경고 기준과 조치 기준, (7) 경고 기준 또는 조치 기준 이탈에 대한 적절한 대응 같은 요소도 다루어야 한다.

All environmental monitoring locations should be described in SOPs with sufficient detail to allow for reproducible sampling of a given location surveyed. Written SOPs should also address elements such as (1) frequency of sampling, (2) when the samples are taken (i.e., during or at the conclusion of operations), (3) duration of sampling, (4) sample size (e.g., surface area, air volume), (5) specific sampling equipment and techniques, (6) alert and action levels, and (7) appropriate response to deviations from alert or action levels.

미생물 모니터링 기준은 검체 채취 위치와 작업의 관계에 근거하여 설정하여야 한다. 기준은 무균 제조 시설 전체에서 적절한 미생물 관리를 유지할 필요성에 근거하여야 한다. 모니터링 기준을 정할 때에는 과거 데이터베이스, 배지충전, 청정실 적격성 평가, 소독 시험에서 얻은 환경 모니터링 데이터도 고려하여야 한다. 특히 새로운 작업의 경우, 유사한 작업의 데이터도 조치 기준과 경고 기준을 정하는 데 도움이 될 수 있다.

Microbiological monitoring levels should be established based on the relationship of the sampled location to the operation. The levels should be based on the need to maintain adequate microbiological control throughout the entire sterile manufacturing facility. One should also consider environmental monitoring data from historical databases, media fills, cleanroom qualification, and sanitization studies, in developing monitoring levels. Data from similar operations can also be helpful in setting action and alert levels, especially for a new operation.

환경 모니터링 데이터는 제조 환경의 품질에 관한 정보를 제공한다. 개별 검체 결과는 하나하나 경고 기준이나 조치 기준과 비교하여 그 의미를 평가하여야 한다. 결과를 평균하면 허용할 수 없는 국소 조건이 가려질 수 있다. 경고 기준에 해당하는 결과는 조치 상황에 가까워지고 있음에 주의를 촉구한다. 조치 기준에 해당하는 결과는 더 철저한 조사로 이어져야 한다. 데이터 검토 빈도와 취할 조치를 상세히 정한 서면 절차를 수립하여야 한다. 품질관리 부서는 환경 및 작업자 모니터링 데이터의 단기(예: 일별, 주별, 월별, 분기별) 경향과 장기 경향을 일상적으로 감독하여야 한다.

Environmental monitoring data will provide information on the quality of the manufacturing environment. Each individual sample result should be evaluated for its significance by comparison to the alert or action levels. Averaging of results can mask unacceptable localized conditions. A result at the alert level urges attention to the approaching action conditions. A result at the action level should prompt a more thorough investigation. Written procedures should be established, detailing data review frequency and actions to be taken. The quality control unit should provide routine oversight of near-term (e.g., daily, weekly, monthly, quarterly) and long-term trends in environmental and personnel monitoring data.

경향 보고서에는 위치, 교대, 실, 작업자 또는 그 밖의 변수별로 생성한 데이터가 포함되어야 한다. 품질관리 부서는 설정 기준을 넘는 결과를 조사하고 적절한 후속 조치를 파악할 목적으로 특별 데이터 보고서(예: 1년 동안 특정 분리균 검색)를 작성할 책임이 있어야 한다. 진행 중인 환경 모니터링 데이터를 검토할 때 미생물 균총의 중대한 변화를 고려하여야 한다.

Trend reports should include data generated by location, shift, room, operator, or other parameters. The quality control unit should be responsible for producing specialized data reports (e.g., a search on a particular isolate over a year period) with the goal of investigating results beyond established levels and identifying any appropriate follow-up actions. Significant changes in microbial flora should be considered in the review of the ongoing environmental monitoring data.

서면 절차에는 가장 책임 있는 관리자가 경향과 조사 내용을 정기적으로 보고받고 최신 정보를 얻는 체계를 정하여야 한다.

Written procedures should define the system whereby the most responsible managers are regularly informed and updated on trends and investigations.

소독제와 소독 절차의 적합성, 효능, 한계를 평가하여야 한다. 이러한 소독제와 절차의 유효성은 잠재적 오염물질을 표면에서 적절히 제거하도록 보증하는 능력으로 측정하여야 한다.

The suitability, efficacy, and limitations of disinfecting agents and procedures should be assessed. The effectiveness of these disinfectants and procedures should be measured by their ability to ensure that potential contaminants are adequately removed from surfaces.

오염 유입을 방지하기 위해, 소독제는 무균이어야 하고, 적합한(예: 무균) 용기에서 적절히 취급하여야 하며, 서면 절차에 정한 기간보다 오래 사용하지 않아야 한다. 일상적으로 사용하는 소독제는 시설에서 회수되는 통상의 영양형 미생물 균총에 효과가 있어야 한다. 흔히 쓰는 소독제 중 상당수는 포자에 효과가 없다. 예를 들어 70% 이소프로필알코올은 Bacillus spp. 포자에 효과가 없다. 따라서 타당한 소독제 프로그램에는 서면 일정에 따라, 그리고 환경 데이터가 포자 형성균의 존재를 시사할 때 사용하는 살포자제도 포함된다.

To prevent introduction of contamination, disinfectants should be sterile, appropriately handled in suitable (e.g., sterile) containers and used for no longer than the predefined period specified by written procedures. Routinely used disinfectants should be effective against the normal microbial vegetative flora recovered from the facility. Many common disinfectants are ineffective against spores. For example, 70 percent isopropyl alcohol is ineffective against Bacillus spp. spores. Therefore, a sound disinfectant program also includes a sporicidal agent, used according to a written schedule and when environmental data suggest the presence of sporeforming organisms.

소독 절차는 재현할 수 있도록 충분히 상세하게(예: 조제, 작업 순서, 접촉 시간) 기술하여야 한다. 절차를 확립한 후에는 일상 환경 모니터링 프로그램으로 그 적절성을 평가하여야 한다. 필요한 경우, 불리한 경향과 관련된 미생물에 대해 그 미생물이 분리된 청정실에서 사용하는 소독제에 대한 감수성을 조사할 수 있다.

Disinfection procedures should be described in sufficient detail (e.g., preparation, work sequence, contact time) to enable reproducibility. Once the procedures are established, their adequacy should be evaluated using a routine environmental monitoring program. If indicated, microorganisms associated with adverse trends can be investigated as to their sensitivity to the disinfectants employed in the cleanroom in which the organisms were isolated.

환경의 미생물학적 품질을 모니터링하는 데 허용되는 방법은 다음과 같다.

Acceptable methods for monitoring the microbiological quality of the environment include:

환경 모니터링에는 다양한 표면에서 미생물학적 품질을 확인하기 위한 검체 채취가 포함된다. 예를 들어 제품 접촉 표면, 바닥, 벽, 설비는 정기적으로 시험하여야 한다. 이러한 시험에는 터치 플레이트, 면봉, 콘택트 플레이트를 사용할 수 있다.

Environmental monitoring involves sampling various surfaces for microbiological quality. For example, product contact surfaces, floors, walls, and equipment should be tested on a regular basis. Touch plates, swabs, and contact plates can be used for such tests.

공기의 미생물학적 품질 평가에는 충돌식, 원심식, 멤브레인(또는 젤라틴) 샘플러를 포함하되 이에 한정되지 않는 능동 장치를 사용하여야 한다. 장치마다 장단점이 있지만, 모두 채취한 공기 부피당 미생물 수를 시험할 수 있다. FDA는 신중히 선정한 위치에서 무균 공정 구역을 평가하기 위해 생산 교대마다 이러한 장치를 사용할 것을 권장한다. 제조업자는 장치의 공기 모니터링 능력을 알고 있어야 하며, 공기 샘플러는 포집 효율, 세척 용이성, 멸균 가능성, 일방향 기류 교란을 근거로 무균 환경에서 사용하기에 적합한지 평가하여야 한다.²⁰ 장치마다 다르므로, 사용자는 모니터링 장치를 사용에 투입하기 전에 그 전반적인 적합성을 평가하여야 한다. 제조업자는 이러한 장치가 교정되어 적절한 절차에 따라 사용되도록 보증하여야 한다.

Assessing microbial quality of air should involve the use of active devices including but not limited to impaction, centrifugal, and membrane (or gelatin) samplers. Each device has certain advantages and disadvantages, although all allow testing of the number of organisms per volume of air sampled. We recommend that such devices be used during each production shift to evaluate aseptic processing areas at carefully chosen locations. Manufacturers should be aware of a device's air monitoring capabilities, and the air sampler should be evaluated for its suitability for use in an aseptic environment based on collection efficiency, cleanability, ability to be sterilized, and disruption of unidirectional airflow.²⁰ Because devices vary, the user should assess the overall suitability of a monitoring device before it is placed into service. Manufacturers should ensure that such devices are calibrated and used according to appropriate procedures.

또 다른 방법은 낙하균 배지(환경에 노출하는, 영양 증식 배지를 담은 페트리 접시) 같은 수동 공기 샘플러를 사용하는 것이다. 한천 표면에 떨어지는 미생물만 검출되므로, 낙하균 배지는 정성적 또는 반정량적 공기 모니터로 사용할 수 있다. 중요 구역에서는 제품 오염 위험이 가장 큰 위치에 배지를 두도록 하면 그 가치가 높아진다. 시험방법 밸리데이션의 일부로, 품질관리 시험실은 어떤 배지 노출 조건이 낮은 수준의 환경 분리균 회수를 최적화하는지 평가하여야 한다. 노출 조건은 미생물 회수를 저해하는 건조(예: 긴 검체 채취 시간 및/또는 높은 기류로 인한 건조)를 막아야 한다. 수동 공기 검체 채취로 얻은 데이터는 다른 유형의 공기 검체 결과와 함께 고려할 때 유용할 수 있다.

Another method is the use of passive air samplers, such as settling plates (petri dishes containing nutrient growth medium exposed to the environment). Because only microorganisms that settle onto the agar surface are detected, settling plates can be used as qualitative, or semi-quantitative, air monitors. Their value in critical areas will be enhanced by ensuring that plates are positioned in locations posing the greatest risk of product contamination. As part of methods validation, the quality control laboratory should evaluate what media exposure conditions optimize recovery of low levels of environmental isolates. Exposure conditions should preclude desiccation (e.g., caused by lengthy sampling periods and/or high airflows), which inhibits recovery of microorganisms. The data generated by passive air sampling can be useful when considered in combination with results from other types of air samples.

회수한 미생물의 특성 분석은 환경 모니터링 프로그램에 매우 중요한 정보를 제공한다. 환경 분리균은 배지충전이나 제품 무균시험 부적합에서 발견된 오염균과 상관관계가 있는 경우가 많으며, 전반적인 환경 상황은 조사에 귀중한 정보를 제공한다. 중요 구역과 바로 주변의 청정 구역, 그리고 작업자에 대한 모니터링에는 미생물을 종(또는 적절한 경우 속) 수준까지 일상적으로 동정하는 것이 포함되어야 한다. 일부 사례에서는 환경 경향 데이터가 관리되지 않거나 관리 수준이 낮은 구역에서 무균 공정실로 미생물이 이동했음을 드러냈다. Class 100,000(ISO 8) 같은 관리 수준이 낮은 환경에서 미생물을 구분하는 적절한 프로그램을 수립하는 것이 이러한 경향을 검출하는 데 결정적인 역할을 하는 경우가 많다.

Characterization of recovered microorganisms provides vital information for the environmental monitoring program. Environmental isolates often correlate with the contaminants found in a media fill or product sterility testing failure, and the overall environmental picture provides valuable information for an investigation. Monitoring critical and immediately surrounding clean areas as well as personnel should include routine identification of microorganisms to the species (or, where appropriate, genus) level. In some cases, environmental trending data have revealed migration of microorganisms into the aseptic processing room from either uncontrolled or lesser controlled areas. Establishing an adequate program for differentiating microorganisms in the lesser-controlled environments, such as Class 100,000 (ISO 8), can often be instrumental in detecting such trends.

최소한 이 프로그램은 공정 중 시설에 존재하는 오염균에 관한 유효한 최신 데이터베이스를 확립하기 위해(그리고 세척 및 소독 절차가 계속 효과적임을 입증하기 위해) 이러한 부속 환경의 미생물을 잦은 주기로 종(또는 적절한 경우 속) 수준까지 동정하도록 요구하여야 한다.

At minimum, the program should require species (or, where appropriate, genus) identification of microorganisms in these ancillary environments at frequent intervals to establish a valid, current database of contaminants present in the facility during processing (and to demonstrate that cleaning and sanitization procedures continue to be effective).

유전형 방법은 전통적인 생화학적·표현형 기법보다 더 정확하고 정밀한 것으로 밝혀졌다. 이러한 방법은 부적합(예: 무균시험, 배지충전 오염) 조사에 특히 유용하다. 그러나 분리균의 일상 동정에는 적절한 생화학적·표현형 방법을 사용할 수 있다.

Genotypic methods have been shown to be more accurate and precise than traditional biochemical and phenotypic techniques. These methods are especially valuable for investigations into failures (e.g., sterility test; media fill contamination). However, appropriate biochemical and phenotypic methods can be used for the routine identification of isolates.

미생물 모니터링의 목표는 환경 관리 상태를 모니터링하기 위해 미생물을 재현성 있게 검출하는 것이다. 일관된 방법을 사용하면 타당한 데이터 비교와 해석이 가능한 데이터베이스를 얻게 된다. 환경 모니터링에 사용하는 미생물 배지는 세균뿐 아니라 진균(즉, 효모와 곰팡이)도 검출할 수 있음을 밸리데이션하여야 하며, 적절한 시간·온도 조건에서 배양하여야 한다. 총 호기성 세균 수는 30~35°C에서 48~72시간 배양하여 얻을 수 있다. 총 효모·곰팡이 수는 일반적으로 20~25°C에서 5~7일 배양하여 얻을 수 있다.

The goal of microbiological monitoring is to reproducibly detect microorganisms for purposes of monitoring the state of environmental control. Consistent methods will yield a database that allows for sound data comparisons and interpretations. The microbiological culture media used in environmental monitoring should be validated as capable of detecting fungi (i.e., yeasts and molds) as well as bacteria and incubated at appropriate conditions of time and temperature. Total aerobic bacterial count can be obtained by incubating at 30 to 35°C for 48 to 72 hours. Total combined yeast and mold count can generally be obtained by incubating at 20 to 25°C for 5 to 7 days.

입고되는 환경 모니터링 배지 로트는 미생물을 신뢰성 있게 회수하는 능력을 시험하여야 한다. 조제한 배지의 모든 로트에 대해 배지성능시험을 수행하여야 한다. 적절한 경우, 청정실 소독제나 제품 잔류물(예: 항생제)에 의한 증식 저해를 막기 위해 불활화제를 사용하여야 한다.

Incoming lots of environmental monitoring media should be tested for their ability to reliably recover microorganisms. Growth promotion testing should be performed on all lots of prepared media. Where appropriate, inactivating agents should be used to prevent inhibition of growth by cleanroom disinfectants or product residuals (e.g., antibiotics).

제조 공정 관리는 여과하지 않은 제품의 바이오버든을 최소화하도록 설계하여야 한다. 바이오버든은 멸균 필터에 대한 챌린지를 늘릴 뿐 아니라 의약품에 불순물(예: 엔도톡신)을 더하고 의약품의 분해를 일으킬 수 있다. 여과 전 바이오버든 한도를 설정하여야 한다.

Manufacturing process controls should be designed to minimize the bioburden in the unfiltered product. In addition to increasing the challenge to the sterilizing filter, bioburden can contribute impurities (e.g., endotoxin) to, and lead to degradation of, the drug product. A prefiltration bioburden limit should be established.

그 밖의 적합한 미생물 시험법(예: 신속 시험법)은 전통적인 방법(예: USP)과 동등하거나 더 나음이 입증된 후에 환경 모니터링, 공정 중 관리 시험, 완제품 출하 시험에 사용하는 것을 고려할 수 있다.

Other suitable microbiological test methods (e.g., rapid test methods) can be considered for environmental monitoring, in-process control testing, and finished product release testing after it is demonstrated that the methods are equivalent or better than traditional methods (e.g.,USP).

일상적인 입자 모니터링은 적격성 평가된 공정 기준(예: 청정 구역 등급)에서 공기 청정도가 크게 벗어나는 것을 신속히 검출하는 데 유용하다. 특정 위치에서 설정된 등급 수준을 벗어난 결과는 그 원인을 조사하여야 한다. 조사 범위는 이탈의 심각도에 맞추어야 하며 경향 데이터 평가를 포함하여야 한다. 향후 이탈을 방지하기 위해 필요에 따라 적절한 시정 조치를 시행하여야 한다.

Routine particle monitoring is useful in rapidly detecting significant deviations in air cleanliness from qualified processing norms (e.g., clean area classification). A result outside the established classification level at a given location should be investigated as to its cause. The extent of investigation should be consistent with the severity of the excursion and include an evaluation of trending data. Appropriate corrective action should be implemented, as necessary, to prevent future deviations.

입자 모니터링에 관한 추가 지침은 IV.A항을 참조한다.

See Section IV.A for additional guidance on particle monitoring.

21 CFR 210.3(b)(21)은 다음과 같이 규정한다. “대표 검체란 무작위 검체 채취 같은 합리적인 기준에 따라 뽑은 여러 단위로 구성되며, 검체가 채취 대상 물질을 정확히 나타내도록 보증하기 위한 검체를 말한다.”

21 CFR 210.3(b)(21) states that “Representative sample means a sample that consists of a number of units that are drawn based on rational criteria such as random sampling and intended to assure that the sample accurately portrays the material being sampled.”

21 CFR 211.110(a)는 일부 다음과 같이 규정한다. “배치의 균일성과 의약품의 완전성을 보증하기 위해, 각 배치의 공정 중 물질의 적절한 검체에 대해 수행할 공정 중 관리와 시험 또는 검사를 기술한 문서화된 절차를 수립하고 준수하여야 한다. 이러한 관리 절차는 산출물을 모니터링하고, 공정 중 물질과 의약품의 특성에 변동을 일으킬 수 있는 제조 공정의 성능을 밸리데이션하기 위해 수립하여야 한다.”

21 CFR 211.110(a) states, in part, that “To assure batch uniformity and integrity of drug products, written procedures shall be established and followed that describe the in-process controls, and tests, or examinations to be conducted on appropriate samples of in-process materials of each batch. Such control procedures shall be established to monitor the output and to validate the performance of those manufacturing processes that may be responsible for causing variability in the characteristics of in-process material and the drug product.”

21 CFR 211.160(b)는 다음과 같이 규정한다. “시험실 관리에는 원료, 의약품 용기, 마개, 공정 중 물질, 표시재료 및 의약품이 확인, 함량, 품질 및 순도의 적절한 기준에 적합함을 보증하도록 마련된, 과학적으로 타당하고 적절한 규격, 기준, 검체 채취 계획 및 시험 절차의 수립이 포함되어야 한다. 시험실 관리에는 다음이 포함되어야 한다: (1) 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 원료, 의약품 용기, 마개 및 표시재료의 각 입고분에 들어 있는 각 로트의 합격 판정을 위한 적절한 문서화된 규격에 대한 적합성 판정. 규격에는 사용하는 검체 채취 및 시험 절차의 기술이 포함되어야 한다. 검체는 대표성이 있어야 하고 적절히 식별되어야 한다.

21 CFR 211.160(b) states that “Laboratory controls shall include the establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity. Laboratory controls shall include: (1) Determination of conformance to appropriate written specifications for the acceptance of each lot within each shipment of components, drug product containers, closures, and labeling used in the manufacture, processing, packing, or holding of drug products. The specifications shall include a description of the sampling and testing procedures used. Samples shall be representative and adequately identified.

이러한 절차에는 변질되기 쉬운 원료, 의약품 용기 또는 마개의 적절한 재시험도 요구되어야 한다. (2) 공정 중 물질에 대한 문서화된 규격 적합성 판정과 검체 채취 및 시험 절차의 기술. 이러한 검체는 대표성이 있어야 하고 적절히 식별되어야 한다. (3) 의약품에 대한 검체 채취 절차의 문서화된 기술과 적절한 규격에 대한 적합성 판정. 이러한 검체는 대표성이 있어야 하고 적절히 식별되어야 한다. (4) 구체적인 지시, 일정, 정확도와 정밀도 한계, 그리고 정확도 및/또는 정밀도 한계를 충족하지 못하는 경우의 시정 조치 규정을 담은 확립된 문서화된 프로그램에 따라 적절한 주기로 하는 계기, 기구, 게이지 및 기록 장치의 교정. 확립된 규격을 충족하지 못하는 계기, 기구, 게이지 및 기록 장치는 사용하여서는 안 된다.”

Such procedures shall also require appropriate retesting of any component, drug product container, or closure that is subject to deterioration. (2) Determination of conformance to written specifications and a description of sampling and testing procedures for in-process materials. Such samples shall be representative and properly identified. (3) Determination of conformance to written descriptions of sampling procedures and appropriate specifications for drug products. Such samples shall be representative and properly identified. (4) The calibration of instruments, apparatus, gauges, and recording devices at suitable intervals in accordance with an established written program containing specific directions, schedules, limits for accuracy and precision, and provisions for remedial action in the event accuracy and/or precision limits are not met. Instruments, apparatus, gauges, and recording devices not meeting established specifications shall not be used.”

21 CFR 211.165(a)는 일부 다음과 같이 규정한다. “의약품의 각 배치에 대해, 출하 전에 각 유효성분의 확인과 함량을 포함하여 의약품의 최종 규격에 만족스럽게 적합한지를 적절한 시험실 시험으로 판정하여야 한다 * * *.”

21 CFR 211.165(a) states, in part, that “For each batch of drug product, there shall be appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release * * *.”

21 CFR 211.165(e)는 다음과 같이 규정한다. “회사가 사용하는 시험방법의 정확성, 감도, 특이성 및 재현성을 확립하고 문서화하여야 한다. 이러한 밸리데이션과 문서화는 § 211.194(a)(2)에 따라 수행할 수 있다.”

21 CFR 211.165(e) states that “The accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility of test methods employed by the firm shall be established and documented. Such validation and documentation may be accomplished in accordance with § 211.194(a)(2).”

21 CFR 211.167(a)는 다음과 같이 규정한다. “무균 및/또는 무발열성물질이라고 표방하는 의약품의 각 배치에 대해 그 요건에 적합한지 판정하는 적절한 시험실 시험이 있어야 한다. 시험 절차는 문서로 작성하고 준수하여야 한다.”

21 CFR 211.167(a) states that “For each batch of drug product purporting to be sterile and/or pyrogen-free, there shall be appropriate laboratory testing to determine conformance to such requirements. The test procedures shall be in writing and shall be followed.”

21 CFR 211.180(e)는 일부 다음과 같이 규정한다. “이 part에서 요구하는 서면 기록은 그 안의 데이터를 사용하여 최소 연 1회 각 의약품의 품질 기준을 평가하고, 의약품 규격이나 제조 또는 관리 절차를 변경할 필요가 있는지 판단할 수 있도록 유지하여야 한다 * * *.”

21 CFR 211.180(e) states, in part, that “Written records required by this part shall be maintained so that data therein can be used for evaluating, at least annually, the quality standards of each drug product to determine the need for changes in drug product specifications or manufacturing or control procedures * * *.”

21 CFR 211.192는 다음과 같이 규정한다. “포장 및 표시에 관한 기록을 포함한 모든 의약품 생산 및 관리 기록은 배치를 출하하거나 유통하기 전에 확립되고 승인된 모든 문서화된 절차를 준수했는지 판단하기 위해 품질관리 부서가 검토하고 승인하여야 한다. 설명되지 않는 모든 불일치(기본 생산 및 관리 기록에 정한 최대 또는 최소 비율을 벗어나는 이론 수율 비율 포함), 또는 배치나 그 구성 성분이 규격을 충족하지 못한 경우에는 그 배치가 이미 유통되었는지와 관계없이 철저히 조사하여야 한다. 조사는 해당 부적합이나 불일치와 관련되었을 수 있는 같은 의약품의 다른 배치와 다른 의약품까지 확대하여야 한다. 조사에 관한 서면 기록을 작성하여야 하며, 여기에는 결론과 후속 조치가 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.192 states that “All drug product production and control records, including those for packaging and labeling, shall be reviewed and approved by the quality control unit to determine compliance with all established, approved written procedures before a batch is released or distributed. Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and followup.”

무균시험에서는 시험 환경의 관리, 시험의 한계에 대한 이해, 양성 시험 후 제조 시스템의 조사를 비롯한 몇 가지 측면이 특히 중요하다.

Certain aspects of sterility testing are of particular importance, including control of the testing environment, understanding the test limitations, and investigating manufacturing systems following a positive test.

시험실 환경에는 무균 충전 작업에 사용하는 것과 비슷한 시설과 관리를 적용하여야 한다. 무균시험 시설이나 관리가 불량하거나 미흡하면 시험 부적합이 생길 수 있다. 생산 시설과 관리가 무균시험용 시설과 관리보다 훨씬 우수하면, 시험한 제품이 실제로 무균이 아니었을 수 있는데도 무균시험 양성 결과를 시험실 결함 탓으로 잘못 돌릴 위험이 있다. 그 결과 제조상의 결함이 발견되지 않을 수 있다. 무균시험에 아이솔레이터를 사용하면 위양성 시험 결과의 가능성이 최소화된다.

The testing laboratory environment should employ facilities and controls comparable to those used for aseptic filling operations. Poor or deficient sterility test facilities or controls can result in test failure. If production facilities and controls are significantly better than those for sterility testing, the danger exists of mistakenly attributing a positive sterility test result to a faulty laboratory even when the product tested could have, in fact, been nonsterile. Therefore, a manufacturing deficiency may go undetected. The use of isolators for sterility testing minimizes the chance of a false positive test result.

무균시험 방법은 211.194 및 211.165에 따라 정확하고 재현성이 있어야 한다. USP <71> “Sterility Tests”는 시험 절차와 배지에 관한 정보를 포함하여 무균시험 방법의 주된 출처이다.²¹

Sterility testing methods are required to be accurate and reproducible, in accordance with 211.194 and 211.165. USP <71> “Sterility Tests” is the principal source used for sterility testing methods, including information on test procedures and media.²¹

시험방법 밸리데이션의 일부로, 적절한 미생물 챌린지 시험은 대표 미생물을 신뢰성 있게 회수하는 방법의 재현성을 입증하게 된다. 증식이 저해되면 회수를 최적화하기 위해 시험방법을 변경(예: 희석 배수 증가, 멤브레인 필터 세척 추가, 불활화제 첨가)하여야 한다. 궁극적으로 시험방법 밸리데이션 시험은 그 방법이 위음성의 여지를 주지 않음을 입증하여야 한다.

As a part of methods validation, appropriate microbiological challenge testing will demonstrate reproducibility of the method to reliably recover representative microorganisms. If growth is inhibited, modifications (e.g., increased dilution, additional membrane filter washes, addition of inactivating agents) to the test method should be implemented to optimize recovery. Ultimately, methods validation studies should demonstrate that the method does not provide an opportunity for false negatives.

무균시험에 사용하는 배지는 반드시 무균 상태로 만들고 배지성능이 입증되어야 한다. 무균시험을 수행하는 작업자는 그 업무에 대한 적격성이 평가되고 교육훈련을 받아야 한다. 작업자의 교육훈련을 최신 상태로 유지하고 허용 가능한 무균시험 관행을 확인하기 위한 서면 프로그램이 마련되어 있어야 한다.

It is essential that the media used to perform sterility testing be rendered sterile and demonstrated as growth promoting. Personnel performing sterility testing should be qualified and trained for the task. A written program should be in place to maintain updated training of personnel and confirm acceptable sterility testing practices.

무균시험은 보통 사용하는 검체 크기가 작기 때문에 오염을 검출하는 능력에 한계가 있다. 예를 들어 USP에 기술된 바와 같이, 통계적 평가에 따르면 무균시험 검체 채취 계획은 "단위의 10%가 오염된 로트에서 시험을 할 때 열 번 중 약 아홉 번만 오염을 검출할 수 있다"(참고문헌 13). 한 예를 더 들면, 오염 수준이 0.1%인 10,000단위 로트를 20단위로 무균시험하면 그 배치가 시험에 적합할 확률은 98%이다.

Sterility tests are limited in their ability to detect contamination because of the small sample size typically used. For example, as described by USP, statistical evaluations indicate that the sterility test sampling plan "only enables the detection of contamination in a lot in which 10% of the units are contaminated about nine times out of ten in making the test" (Ref. 13). To further illustrate, if a 10,000-unit lot with a 0.1 percent contamination level was sterility tested using 20 units, there is a 98 percent chance that the batch would pass the test.

검체가 배치 전체와 공정 조건을 대표하는 것이 중요하다. 검체는 다음 시점에 채취하여야 한다.

It is important that the samples represent the entire batch and processing conditions. Samples should be taken:

시험의 감도가 제한적이므로, 모든 양성 결과는 철저히 조사하여야 하는 중대한 CGMP 문제로 간주한다.

Because of the limited sensitivity of the test, any positive result is considered a serious CGMP issue that should be thoroughly investigated.

무균시험을 수행할 때에는 검체 오염이 일어날 수 있는 모든 행위를 배제하도록 주의하여야 한다. 미생물 증식이 관찰되면 그 로트는 무균이 아닌 것으로 간주하고 조사를 실시하여야 한다. 최초 양성 시험은 미생물 증식이 시험실 오류에 의한 것임이 명백히 밝혀진 경우에만 무효가 된다.

Care should be taken in the performance of the sterility test to preclude any activity that allows for possible sample contamination. When microbial growth is observed, the lot should be considered nonsterile and an investigation conducted. An initial positive test would be invalid only in an instance in which microbial growth can be unequivocally ascribed to laboratory error.

오염이 시험 과정에서 일어났음을 결정적이고 문서화된 증거가 분명히 보여 주는 경우에만 새로운 시험을 수행하여야 한다. 이용할 수 있는 증거가 결정적이지 않으면, 배치는 무균 요건에 적합하지 않은 것으로 보고 불합격 처리하여야 한다.

Only if conclusive and documented evidence clearly shows that the contamination occurred as part of testing should a new test be performed. When available evidence is inconclusive, batches should be rejected as not conforming to sterility requirements.

제품의 제조와 검체 시험에 관한 모든 관련 요인을 고려한 후, 종합적인 서면 조사에는 구체적인 결론이 포함되고 시정 조치가 제시되어야 한다. 오염 기원에 관한 조사의 설득력 있는 증거는 최소한 다음에 근거하여야 한다.

After considering all relevant factors concerning the manufacture of the product and testing of the samples, the comprehensive written investigation should include specific conclusions and identify corrective actions. The investigation's persuasive evidence of the origin of the contamination should be based on at least the following:

무균시험 분리균은 종 수준까지 동정하여야 한다. 그 미생물이 시험실과 생산 환경, 작업자 또는 제품 바이오버든에서도 발견되는지 판단하기 위해 미생물 모니터링 데이터를 검토하여야 한다. 고급 동정 방법(예: 핵산 기반 방법)은 조사 목적에 유용하다. 환경 모니터링 결과와 무균시험 양성 결과를 비교할 때에는 두 동정을 모두 같은 방법으로 수행하여야 한다.

Sterility test isolates should be identified to the species level. Microbiological monitoring data should be reviewed to determine if the organism is also found in laboratory and production environments, personnel, or product bioburden. Advanced identification methods (e.g., nucleic-acid based) are valuable for investigational purposes. When comparing results from environmental monitoring and sterility positives, both identifications should be performed using the same methodology.

시험실 일탈과 조사 결과를 검토하면 시험실을 오염원에서 배제하거나 오염원으로 지목하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어 그 미생물이 시험실 환경에서 거의 발견되지 않는다면 시험실 오류보다 제품 오염일 가능성이 더 높다. 그 미생물이 시험실과 생산 환경에서 발견되더라도 여전히 제품 오염을 나타낼 수 있다.

Review of laboratory deviation and investigation findings can help to eliminate or implicate the laboratory as the source of contamination. For example, if the organism is seldom found in the laboratory environment, product contamination is more likely than laboratory error. If the organism is found in laboratory and production environments, it can still indicate product contamination.

일탈의 적절한 처리는 시험실 관리의 필수 요소이다. 무균시험 중 일탈이 발생하면 이를 문서화하고 조사하며 시정하여야 한다. 일탈이 무균시험의 완전성을 훼손한 것으로 판단되면, 그 시험은 배양하지 않고 즉시 무효로 하여야 한다.

The proper handling of deviations is an essential aspect of laboratory control. When a deviation occurs during sterility testing, it should be documented, investigated, and remedied. If any deviation is considered to have compromised the integrity of the sterility test, the test should be invalidated immediately without incubation.

무균시험 양성 결과는 생산 또는 시험실 문제를 나타내는 것으로 볼 수 있으며, 이러한 문제는 단일 배치를 넘어 확대되는 경우가 많으므로 제조 공정 전체를 종합적으로 조사하여야 한다. 잠재적 오염원을 더 정확히 모니터링하기 위해, FDA는 제품, 용기 유형, 충전 라인, 검체 채취 및 시험 작업자 같은 적절한 범주별로 경향을 따로 관리할 것을 권장한다. 최종 멸균 제품과 무균 공정 제품의 무균시험 검체 조작 정도가 비슷한 경우, 후자의 최초 무균시험 부적합률이 더 높다면 무균 공정 생산의 문제를 나타내는 것으로 보아야 한다.

A sterility positive result can be viewed as indicative of production or laboratory problems, and the entire manufacturing process should be comprehensively investigated since such problems often can extend beyond a single batch. To more accurately monitor potential contamination sources, we recommend keeping separate trends by appropriate categories such as product, container type, filling line, sampling, and testing personnel. Where the degree of sterility test sample manipulation is similar for a terminally sterilized product and an aseptically processed product, a higher rate of initial sterility failures for the latter should be taken as indicative of aseptic processing production problems.

시험실의 무균 구역과 작업자에 대한 미생물 모니터링도 유익한 경향을 드러낼 수 있다. 시험실 무균 구역의 미생물 부하가 증가하는 경향은 그 원인을 신속히 조사하고 시정하여야 한다. 일부 경우에는 이러한 경향이 무균시험 부적합의 가능한 원인으로서 시험실 오류를 더 강하게 시사하는 것으로 보일 수 있다.

Microbial monitoring of the aseptic area of the laboratory and personnel can also reveal trends that are informative. Upward trends in the microbial load in the aseptic area of the laboratory should be promptly investigated as to cause, and corrected. In some instances, such trends can appear to be more indicative of laboratory error as a possible source of a sterility test failure.

시험실의 오류 이력이 양호한 경우, 오염이 생산에서 비롯되었을 가능성이 더 높으므로 이 이력은 시험실을 오염원으로 의심할 여지를 낮출 수 있다. 그러나 그 반대는 성립하지 않는다. 구체적으로, 시험실의 이력이 불량한 경우에도 회사는 오염이 자동으로 시험실 탓일 가능성이 더 높다고 가정하여 실제 생산 문제를 간과해서는 안 된다. 따라서 모든 무균시험 양성은 반드시 철저히 조사하여야 한다.

Where a laboratory has a good track record with respect to errors, this history can lower suspicion of the lab as a source of contamination since chances are higher that the contamination arose from production. However, the converse is not true. Specifically, where a laboratory has a poor track record, firms should not assume that the contamination is automatically more attributable to the laboratory and consequently overlook a genuine production problem. Accordingly, it is essential that all sterility positives be thoroughly investigated.

중요 구역과 바로 인접한 구역의 미생물 경향 분석은 무균시험 부적합 조사에서 오염원을 밝히는 데 특히 도움이 된다. 환경 미생물 데이터 검토는 의심 로트와 관련된 로트, 날짜 또는 교대의 생산 환경 모니터링 결과에 한정하여서는 안 된다. 예를 들어 미생물이 거의 또는 전혀 회수되지 않은 결과는, 특히 그 전후에 불리한 경향이나 비정상적으로 높은 미생물 수가 발견된 경우 오해를 부를 수 있다. 따라서 단기와 장기 환경 경향 분석을 모두 살펴보는 것이 중요하다.

Trend analysis of microorganisms in the critical and immediately adjacent areas is especially helpful in determining the source of contamination in a sterility failure investigation. Consideration of environmental microbial data should not be limited to results of monitoring the production environment for the lot, day, or shift associated with the suspect lot. For example, results showing little or no recovery of microorganisms can be misleading, especially when preceded or followed by a finding of an adverse trend or atypically high microbial counts. It is therefore important to look at both short- and long-term environmental trend analyses.

작업자에 대한 일상 모니터링 데이터와 관련 경향을 검토하면 오염 경로를 나타내는 중요한 정보를 얻을 수 있다. 작업자 관행과 교육훈련의 적절성도 충분히 검토하고 고려할 필요가 있다.

The review of data and associated trends from daily monitoring of personnel can provide important information indicating a route of contamination. The adequacy of personnel practices and training also merit significant review and consideration.

FDA는 제품 바이오버든의 경향을 검토하고 불리한 바이오버든 경향이 있었는지 고려할 것을 권장한다.

We recommend review of trends in product bioburden and consideration of whether adverse bioburden trends have occurred.

제품 무균성에 영향을 줄 수 있는 실패나 이상의 징후를 찾기 위해 배치 및 생산 관리 기록 전체를 검토하여야 한다. 예를 들어 조사에는 다음과 같은 요소가 포함되어야 한다.

Complete batch and production control records should be reviewed to detect any signs of failures or anomalies that could have a bearing on product sterility. For example, the investigation should include elements such as:

조사의 일부로 해당 제품 또는 유사 제품의 제조 이력을 검토하여야 한다. 과거의 일탈, 문제 또는 변경(예: 공정, 원료, 설비)은 문제의 기원을 알려 줄 수 있는 요인에 속한다.

The manufacturing history of a product or similar products should be reviewed as part of the investigation. Past deviations, problems, or changes (e.g., process, components, equipment) are among the factors that can provide an indication of the origin of the problem.

21 CFR 211.100(a)는 다음과 같이 규정한다. “의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖추도록 보증하기 위해 마련된 생산 및 공정 관리에 관한 문서화된 절차가 있어야 한다. 이러한 절차에는 이 subpart의 모든 요건이 포함되어야 한다. 변경을 포함한 이러한 문서화된 절차는 해당 조직 단위가 기안, 검토 및 승인하고 품질관리 부서가 검토 및 승인하여야 한다.”

21 CFR 211.100(a) states that “There shall be written procedures for production and process control designed to assure that the drug products have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess. Such procedures shall include all requirements in this subpart. These written procedures, including any changes, shall be drafted, reviewed, and approved by the appropriate organizational units and reviewed and approved by the quality control unit.”

21 CFR 211.100(b)는 다음과 같이 규정한다. “여러 생산 및 공정 관리 업무를 수행할 때에는 문서화된 생산 및 공정 관리 절차를 준수하여야 하며, 수행 시점에 문서화하여야 한다. 문서화된 절차에서 벗어난 모든 일탈은 기록하고 그 타당성을 입증하여야 한다.”

21 CFR 211.100(b) states that “Written production and process control procedures shall be followed in the execution of the various production and process control functions and shall be documented at the time of performance. Any deviation from the written procedures shall be recorded and justified.”

21 CFR 211.186과 211.188은 각각 "기본 생산 및 관리 기록"과 "배치 생산 및 관리 기록"을 다룬다.

21 CFR 211.186 and 211.188 address, respectively, "Master production and control records" and "Batch production and control records."

21 CFR 211.192는 다음과 같이 규정한다. “포장 및 표시에 관한 기록을 포함한 모든 의약품 생산 및 관리 기록은 배치를 출하하거나 유통하기 전에 확립되고 승인된 모든 문서화된 절차를 준수했는지 판단하기 위해 품질관리 부서가 검토하고 승인하여야 한다. 설명되지 않는 모든 불일치(기본 생산 및 관리 기록에 정한 최대 또는 최소 비율을 벗어나는 이론 수율 비율 포함), 또는 배치나 그 구성 성분이 규격을 충족하지 못한 경우에는 그 배치가 이미 유통되었는지와 관계없이 철저히 조사하여야 한다. 조사는 해당 부적합이나 불일치와 관련되었을 수 있는 같은 의약품의 다른 배치와 다른 의약품까지 확대하여야 한다. 조사에 관한 서면 기록을 작성하여야 하며, 여기에는 결론과 후속 조치가 포함되어야 한다.”

21 CFR 211.192 states that “All drug product production and control records, including those for packaging and labeling, shall be reviewed and approved by the quality control unit to determine compliance with all established, approved written procedures before a batch is released or distributed. Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and followup.”

제조업자는 공정 및 환경 관리 활동을 무균 공정 작업에 내재화하여야 한다. 이러한 활동을 매일 유지하고 엄격히 시행하는 것이 매우 중요하다. 무균 공정 제품의 최종 출하 결정을 내리기 전에 모든 배치 기록과 데이터가 서면 절차, 운전 변수, 제품 규격에 적합한지 검토하라는 요건은 해당 제조 회차의 공정과 시스템 성능 전반을 검토할 것을 요구한다. 모든 공정 중 관리 및 시험실 관리 결과는 211.188에 따라 배치 기록 문서에 포함되어야 한다. 환경 및 작업자 모니터링 데이터의 검토와, 지원 시스템(예: HEPA/HVAC, WFI, 증기 발생기) 산출물의 적합성 및 설비의 적절한 작동(예: 배치 경보 보고서, 각종 필터의 완전성)에 관한 그 밖의 데이터 검토는 배치 출하 결정의 필수 요소로 간주한다.

Manufacturers should build process and environmental control activities into their aseptic processing operation. It is critical that these activities be maintained and strictly implemented on a daily basis. The requirement for review of all batch records and data for conformance with written procedures, operating parameters, and product specifications prior to arriving at the final release decision for an aseptically processed product calls for an overall review of process and system performance for that given cycle of manufacture. All in-process and laboratory control results must be included with the batch record documentation in accordance with section 211.188. Review of environmental and personnel monitoring data, as well as other data relating to acceptability of output from support systems (e.g., HEPA / HVAC, WFI, steam generator) and proper functioning of equipment (e.g., batch alarms report; integrity of various filters) are considered essential elements of the batch release decision.

개입 및/또는 정지는 보통 배치 기록에 기록되지만, 이러한 사건을 문서화하는 방식은 다양하다. 특히 라인 정지와 계획되지 않은 모든 개입은 사건의 발생 시각과 지속 시간을 함께 배치 기록에 충분히 문서화하여야 한다. 무균 제품 요소가 중요 구역에 머무는 시간이 길어지는 것 외에도, 대규모 개입은 오염 위험을 높일 수 있다. 무균시험 부적합은 무균 공정 중 바람직하지 않은 사건에 대응하여 일어난 비정형적이거나 대규모인 개입이 원인으로 밝혀진 경우가 많다. 기계 조정이나 수리 같은 특정 개입이 있을 때 라인 클리어런스가 필요함을 기술한 서면 절차를 수립하여야 한다. 이러한 개입은 경미한 사건보다 더 상세히 문서화하여야 한다.

While interventions and/or stoppages are normally recorded in the batch record, the manner of documenting these occurrences varies. In particular, line stoppages and any unplanned interventions should be sufficiently documented in batch records with the associated time and duration of the event. In addition to lengthened dwell time of sterile product elements in the critical area, an extensive intervention can increase contamination risk. Sterility failures have often been attributed to atypical or extensive interventions that have occurred as a response to an undesirable event during the aseptic process. Written procedures describing the need for line clearances in the event of certain interventions, such as machine adjustments and any repairs, should be established. Such interventions should be documented with more detail than minor events.

노출된 제품이나 용기·마개 가까이에서 상당한 활동을 수반하거나 합리적인 노출 시간을 넘어 지속되는 개입은, 적절한 경우 국소 또는 전체 라인 클리어런스로 이어져야 한다.

Interventions that result in substantial activity near exposed product or container closures or that last beyond a reasonable exposure time should, where appropriate, result in a local or full line clearance.

제품 품질에 영향을 줄 수 있는 전력 공급 중단은 아무리 순간적이라도 제조 일탈이며, 배치 기록에 반드시 포함되어야 한다(211.100, 211.192).

Any disruption in power supply, however momentary, that could affect product quality is a manufacturing deviation and must be included in batch records (211.100, 211.192).

격리 시스템을 사용하는 무균 공정은 외부 청정실 환경을 무균 공정 라인과 분리하고 라인이 작업자에게 노출되는 것을 최소화한다. 유지관리, 모니터링, 관리를 위한 적절한 절차로 뒷받침되는 잘 설계된 양압 아이솔레이터는 공정 중 미생물 오염 기회가 적다는 점을 비롯하여 전통적인 무균 공정보다 뚜렷한 이점을 제공한다. 그러나 사용자는 잠재적인 운영 위험 요인에 대해 계속 경계하여야 한다. 제조업자는 아이솔레이터에 고유한 사안을 다루는 새로운 절차를 수립할 필요가 있다는 점도 알고 있어야 한다.

Aseptic processing using isolation systems separates the external cleanroom environment from the aseptic processing line and minimizes its exposure to personnel. A well-designed positive pressure isolator, supported by adequate procedures for its maintenance, monitoring, and control, offers tangible advantages over traditional aseptic processing, including fewer opportunities for microbial contamination during processing. However, users should remain vigilant to potential sources of operational risk. Manufacturers should also be aware of the need to establish new procedures addressing issues unique to isolators.

아이솔레이터 시스템의 유지관리는 몇 가지 중요한 점에서 전통적인 비격리 무균 공정 작업과 다르다. 완전한 밀봉을 이루는 아이솔레이터는 없지만, 잘 설계된 장치에서는 매우 높은 완전성을 달성할 수 있다. 그러나 시스템의 특정 구성품에 누설이 있으면 완전성이 크게 훼손될 수 있다. 장갑, 하프 슈트, 이음매의 완전성은 매일 주의를 기울이고 종합적인 예방 유지관리 프로그램으로 다루어야 한다. 부품이 고장 나거나 열화되기 전에 교체되도록 보증하는 교체 주기를 서면 절차에 정하여야 한다. 이송 시스템, 개스킷, 실(seal)도 유지관리 프로그램에 포함하여야 하는 부품에 속한다.

Maintenance of isolator systems differs in some significant respects from the traditional, non-isolated aseptic processing operations. Although no isolator forms an absolute seal, very high integrity can be achieved in a well-designed unit. However, a leak in certain components of the system can constitute a significant breach of integrity. The integrity of gloves, half-suits, and seams should receive daily attention and be addressed by a comprehensive preventative maintenance program. Replacement frequencies should be established in written procedures that ensure parts will be changed before they breakdown or degrade. Transfer systems, gaskets, and seals are among the other parts that should be covered by the maintenance program.

결함이 있는 장갑이나 슬리브(건틀릿) 조립품은 오염 경로이자 아이솔레이터 완전성의 중대한 훼손이다. 예방 유지관리 프로그램을 수립하여야 한다. 내구성 있는 장갑 재질의 선택과 타당성이 충분히 입증된 교체 주기는 다루어야 할 GMP의 핵심 측면이다. 장갑은 사용할 때마다 눈에 보이는 물리적 결함이 있는지 육안으로 평가하여야 한다. 물리적 완전성 시험도 일상적으로 수행하여야 한다. 장갑 완전성의 훼손은 심각한 결과를 낳을 수 있다. 모니터링 및 유지관리 프로그램은 완전성이 없는 장갑을 찾아내 제거하고 무균 제품을 위험에 빠뜨릴 가능성을 최소화하여야 한다.

A faulty glove or sleeve (gauntlet) assembly represents a route of contamination and a critical breach of isolator integrity. A preventative maintenance program should be established. The choice of durable glove materials, coupled with a well-justified replacement frequency, are key aspects of good manufacturing practice to be addressed. With every use, gloves should be visually evaluated for any macroscopic physical defect. Physical integrity tests should also be performed routinely. A breach in glove integrity can be of serious consequence. The monitoring and maintenance program should identify and eliminate any glove lacking integrity and minimize the possibility of placing a sterile product at risk.

장갑의 미세한 구멍을 통해 미생물이 이동할 가능성이 있고 감도가 높은 장갑 완전성 시험이 없으므로, FDA는 장착된 장갑 안쪽 표면의 위생 품질에 주의를 기울이고 얇은 장갑 한 켤레를 덧끼워 사용하는 방법을 도입할 것을 권장한다.

Due to the potential for microbial migration through microscopic holes in gloves and the lack of a highly sensitive glove integrity test, we recommend affording attention to the sanitary quality of the inner surface of the installed glove and to integrating the use of a second pair of thin gloves.

무균 공정 아이솔레이터에는 개방형과 폐쇄형 두 가지 유형이 있다. 폐쇄형 아이솔레이터는 물품 이송을 위해 보조 설비와의 연결부를 사용한다. 개방형 아이솔레이터에는 주변 환경으로 통하는 개구부가 있으며, 이 개구부는 과압으로 아이솔레이터 내부 환경을 주변 실과 분리하도록 정밀하게 설계된다.

There are two types of aseptic processing isolators: open and closed. Closed isolators employ connections with auxiliary equipment for material transfer. Open isolators have openings to the surrounding environment that are carefully engineered to segregate the inner isolator environment from the surrounding room via overpressure.

보통 크기가 작고 공정 라인을 수용하지 않는 폐쇄형 아이솔레이터 안에서는 난류가 허용될 수 있다. 그 밖의 무균 공정 아이솔레이터는 노출된 무균 물품 위를 지나 그로부터 멀어지게 흐르는 일방향 기류를 사용하여, 노출된 멸균 물품, 제품, 용기·마개 구역에서 난류나 공기 정체가 생기지 않게 한다. 대부분의 타당한 설계에서는 공기가 중요 구역 위로 한 번 내려온 뒤 체계적으로 외함 밖으로 배기된다. 공기 조화 시스템은 아이솔레이터 내부에 필요한 환경 조건을 유지할 수 있어야 한다.

Turbulent flow can be acceptable within closed isolators, which are normally compact in size and do not house processing lines. Other aseptic processing isolators employ unidirectional airflow that sweeps over and away from exposed sterile materials, avoiding any turbulence or stagnant airflow in the area of exposed sterilized materials, product, and container closures. In most sound designs, air showers over the critical area once and then is systematically exhausted from the enclosure. The air handling system should be capable of maintaining the requisite environmental conditions within the isolator.

다른 모든 무균 공정 설계와 마찬가지로, 적합한 재질은 내구성과 세척 및 제염의 용이성을 근거로 선택하여야 한다. 예를 들어 스테인리스강과 유리 재질을 사용한 경질 벽 구조가 널리 쓰인다.

As in any aseptic processing design, suitable materials should be chosen based on durability, as well as ease of cleaning and decontamination. For example, rigid wall construction incorporating stainless steel and glass materials is widely used.

개방된 출입구가 있는 아이솔레이터는 외부 환경과 완전히 물리적으로 분리되도록 설계하여야 한다. 이러한 분리를 달성하기에 충분한 양압 차압을 적용하고, 적격성 평가 시험으로 뒷받침하여야 한다. 아이솔레이터에서 주변 환경으로의 양압 차압은 대체로 약 17.5~50 Pascal 범위였다.²² 회사가 정하는 적절한 최소 차압은 시스템의 설계와, 해당되는 경우 배출 포트에 따라 달라진다. 아이솔레이터와 그 밖의 직접 연결부(예: 건열 터널) 사이의 공기 균형도 적격성 평가하여야 한다.

Isolators that include an open portal should be designed to ensure complete physical separation from the external environment. A positive air pressure differential adequate to achieve this separation should be employed and supported by qualification studies. Positive air pressure differentials from the isolator to the surrounding environment have largely ranged from approximately 17.5 to 50 Pascals.²² The appropriate minimum pressure differential established by a firm will depend on the system’s design and, when applicable, its exit port. Air balance between the isolator and other direct interfaces (e.g., dry heat tunnel) should also be qualified.

양압 차압에는 유도 현상으로 주변 실 공기가 유입될 가능성을 막도록 적절히 설계한 외부 환경 쪽 개구부가 함께 갖추어져야 한다. 유도 현상은 국소 난류가 공기 소용돌이나 압력파를 일으켜 외부 입자를 아이솔레이터 안으로 밀어 넣는 데서 생길 수 있다. 개구부의 국소 Class 100(ISO 5) 보호는 외부 환경에 대한 추가 차단벽이 될 수 있는 설계 대책의 한 예이다.

The positive pressure differential should be coupled with an appropriately designed opening to the external environment to prevent potential ingress of surrounding room air by induction. Induction can result from local turbulent flow causing air swirls or pressure waves that might push extraneous particles into the isolator. Local Class 100 (ISO 5) protection at an opening is an example of a design provision that can provide a further barrier to the external environment.

아이솔레이터 내부는 Class 100(ISO 5) 기준을 충족하여야 한다. 아이솔레이터 주변 환경의 등급은 연결부(예: 이송 포트)의 설계와 아이솔레이터 안팎으로의 이송 횟수에 근거하여야 한다. 아이솔레이터 설계와 제조 상황을 고려하여 Class 100,000(ISO 8) 배경 환경이 흔히 사용된다. 무균 공정 아이솔레이터는 비등급 실에 두어서는 안 된다.

The interior of the isolator should meet Class 100 (ISO 5) standards. The classification of the environment surrounding the isolator should be based on the design of its interfaces (e.g., transfer ports), as well as the number of transfers into and out of the isolator. A Class 100,000 (ISO 8) background is commonly used based on consideration of isolator design and manufacturing situations. An aseptic processing isolator should not be located in an unclassified room.

제염된 아이솔레이터의 완전성을 유지하는 능력은 이송 포트의 설계에 영향을 받을 수 있다. 능력이 서로 다른 여러 방식으로 아이솔레이터 안팎으로 소모품을 이송할 수 있다.

The ability to maintain integrity of a decontaminated isolator can be affected impacted by the design of transfer ports. Various adaptations, of differing capabilities, allow for the transfer of supplies into and out of the isolator.

배치를 처리하는 동안 일반적으로 여러 차례 물품 이송이 이루어진다. 이송은 제조 설비와의 직접 연결을 통해 수행하는 경우가 많다. 적절히 유지관리하고 운전하는 신속 이송 포트(RTP)는 아이솔레이터 안팎으로 물품을 무균 이송하는 효과적인 이송 수단이다. 일부 이송 포트에는 제염 능력이 미흡하거나(예: 자외선) 주변 실의 공기 유입을 허용하여 격리를 훼손할 수 있는 설계 같은 중대한 한계가 있을 수 있다. 후자의 경우, 그러한 포트 구역에 국소적인 HEPA 여과 일방향 기류 덮개를 적용하여야 한다. 아이솔레이터에는 제품을 배출하는 마우스홀이나 그 밖의 배출 포트가 있는 경우가 많으며, 이 때문에 아이솔레이터가 외부 환경에 열린다. 격리가 유지되도록 이 위치에 충분한 과압을 공급하고 연속적으로 모니터링하여야 한다.

Multiple material transfers are generally made during the processing of a batch. Frequently, transfers are performed via direct interface with manufacturing equipment. Properly maintained and operated rapid transfer ports (RTPs) are an effective transfer mechanism for aseptic transfer of materials into and out of isolators. Some transfer ports might have significant limitations, including marginal decontaminating capability (e.g., ultraviolet) or a design that has the potential to compromise isolation by allowing ingress of air from the surrounding room. In the latter case, localized HEPA-filtered unidirectional airflow cover in the area of such a port should be implemented. Isolators often include a mousehole or other exit port through which product is discharged, opening the isolator to the outside environment. Sufficient overpressure should be supplied and monitored on a continuous basis at this location to ensure that isolation is maintained.

제염 절차는 아이솔레이터의 모든 표면이 화학 약제에 완전히 노출되도록 보증하여야 한다. 제염제가 가려지거나 덮인 표면에 침투하는 능력은 제한적이다. 예를 들어 제염제와의 접촉을 돕기 위해 제염 사이클 동안 장갑 장치를 완전히 펼치고 장갑 손가락을 벌려 두어야 한다. 견고한 제염 공정이 가능하도록 적절한 절차에 따라 아이솔레이터 내부를 세척하는 것도 중요하다.

Decontamination procedures should ensure full exposure of all isolator surfaces to the chemical agent. The capability of a decontaminant to penetrate obstructed or covered surfaces is limited. For example, to facilitate contact with the decontaminant, the glove apparatus should be fully extended with glove fingers separated during the decontamination cycle. It is also important to clean the interior of the isolator per appropriate procedures to allow for a robust decontamination process.

제염 방법은 아이솔레이터 내부 표면에 생균이 없게 만들어야 한다. 제염에는 여러 가지 기화 약제를 사용할 수 있다. 공정 개발 및 밸리데이션 시험에는 사이클 능력에 대한 철저한 판정이 포함되어야 한다. 이러한 약제의 특성상 일반적으로 공정 치사율을 정하는 데 통계적 방법(예: fraction negative)을 신뢰성 있게 사용할 수 없다(참고문헌 13). 적절하고 정량화된 생물학적 지표(BI) 챌린지를 다양한 재질²³에, 그리고 도달하기 어려운 구역을 포함하여 아이솔레이터 전체의 여러 위치에 두어야 한다. 제염 공정의 완건성에 대한 신뢰를 주도록 적절한 추가 사멸 여유를 두고 사이클을 개발하여야 한다. 일반적으로 용도에 따라 4~6 log 감소의 타당성을 입증할 수 있다.

The decontamination method should render the inner surfaces of the isolator free of viable microorganisms. Multiple available vaporized agents are suitable for achieving decontamination. Process development and validation studies should include a thorough determination of cycle capability. The characteristics of these agents generally preclude the reliable use of statistical methods (e.g., fraction negative) to determine process lethality (Ref. 13). An appropriate, quantified Biological Indicator (BI) challenge should be placed on various materials²³ and in many locations throughout the isolator, including difficult to reach areas. Cycles should be developed with an appropriate margin of extra kill to provide confidence in robustness of the decontamination processes. Normally, a four- to six-log reduction can be justified depending on the application.

사용하는 특정 BI 포자 역가와 BI 배치 위치 선정의 타당성을 입증하여야 한다. 예를 들어 주변 청정실 환경에 잠깐 노출되는 포장된 무균 소모품을 포함하여, 이송 아이솔레이터에 반입하는 관리되고 바이오버든이 매우 낮은 물품에 대해서는 4 log 감소 입증으로 충분하다.

The specific BI spore titer used and the selection of BI placement sites should be justified. For example, demonstration of a four-log reduction should be sufficient for controlled, very low bioburden materials introduced into a transfer isolator, including wrapped sterile supplies that are briefly exposed to the surrounding cleanroom environment.

이러한 시험의 일부로, 정해진 농도의 제염제가 균일하게 분포하는지도 평가하여야 한다(참고문헌 14). 화학적 지표도 제염제가 특정 위치에 도달했음을 보여 주는 정성적 도구로 유용할 수 있다.

The uniform distribution of a defined concentration of decontaminating agent should also be evaluated as part of these studies (Ref. 14). Chemical indicators may also be useful as a qualitative tool to show that the decontaminating agent reached a given location.

아이솔레이터 내부와 그 안에 든 물품의 설계는 자주 제염할 수 있게 되어 있어야 한다. 제염 사이클 사이에 아이솔레이터를 여러 날 사용하는 경우, 채택한 빈도의 타당성을 입증하여야 한다. 밸리데이션 시험에서 정한 이 빈도는 생산 데이터가 아이솔레이터 환경의 미생물학적 품질 저하를 나타내면 재평가하고 늘려야 한다.

The design of the interior and content of an isolator should provide for its frequent decontamination. When an isolator is used for multiple days between decontamination cycles, the frequency adopted should be justified. This frequency, established during validation studies, should be reevaluated and increased if production data indicate deterioration of the microbiological quality of the isolator environment.

아이솔레이터 완전성이 훼손되면 일반적으로 제염 사이클을 실시하여야 한다. 완전성은 정전, 밸브 고장, 불충분한 과압, 장갑과 이음매의 구멍, 또는 그 밖의 누설로 영향을 받을 수 있다. 완전성 훼손은 조사하여야 한다. 환경이 훼손되었을 수 있다고 판단되면, 그 훼손의 영향을 받았을 수 있는 모든 제품은 불합격 처리하여야 한다.

A breach of isolator integrity should normally lead to a decontamination cycle. Integrity can be affected by power failures, valve failure, inadequate overpressure, holes in gloves and seams, or other leaks. Breaches of integrity should be investigated. If it is determined that the environment may have been compromised, any product potentially impacted by the breach should be rejected.

각 작업 시작부터 제품 접촉 표면의 무균을 보증하기 위해, 무균 공정 흐름의 전체 경로를 멸균하여야 한다. 또한 아이솔레이터 안에서 사용할 무균 공정 설비나 부속 소모품은 증기 멸균(또는 동등한 방법)을 견디는 능력을 근거로 선택하여야 한다. 열 멸균(예: SIP)이 가능한 물품은 그러한 방법으로 멸균될 것으로 기대한다. 특정 제품 접촉 표면에서 생균을 없애기 위해 제염 방법을 사용하는 경우에는 적합한 생물학적 지표를 사용하여 최소 6 log 감소를 입증하여야 한다.

To ensure sterility of product contact surfaces from the start of each operation, the entire path of the sterile processing stream should be sterilized. In addition, aseptic processing equipment or ancillary supplies to be used within the isolator should be chosen based on their ability to withstand steam sterilization (or equivalent method). It is expected that materials that permit heat sterilization (e.g., SIP) will be rendered sterile by such methods. Where decontamination methods are used to render certain product contact surfaces free of viable organisms, a minimum of a six-log reduction should be demonstrated using a suitable biological indicator.

아이솔레이터 내부의 공기, 표면, 장갑(또는 하프 슈트)의 미생물학적 품질과 입자 수준이 허용 가능함을 일상적으로 보증하는 환경 모니터링 프로그램을 수립하여야 한다. 콘택트 플레이트 검체 채취 후에는 표면에서 영양 배지를 닦아 내야 한다. 공기 품질은 각 교대 중 주기적으로 모니터링하여야 한다. 예를 들어 FDA는 비정상적인 결과를 검출하기 위해 배출 포트에서 입자를 모니터링할 것을 권장한다. 환경 모니터링에 사용하는 배지는 미생물 회수가 저해되므로 제염 사이클 잔류물에 노출되어서는 안 된다.

An environmental monitoring program should be established that routinely ensures acceptable microbiological quality of air, surfaces, and gloves (or half-suits) as well as particle levels, within the isolator. Nutrient media should be cleaned off of surfaces following a contact plate sample. Air quality should be monitored periodically during each shift. For example, we recommend monitoring the exit port for particles to detect any unusual results. Media used for environmental monitoring should not be exposed to decontamination cycle residues, as recovery of microorganisms would be inhibited.

아이솔레이터 작업에서는 청정실 복장에 대한 고려가 일반적으로 줄어들지만, 수작업 요인이 기여하는 오염 위험을 간과해서는 안 된다. 격리 공정에는 일반적으로 무균 조작과 아이솔레이터 안팎으로의 물품 이송 처리를 위해 장갑 하나 이상을 주기적으로 또는 자주 사용하는 일이 포함된다. 장갑, 슬리브 또는 하프 슈트의 일부 위치는 제염 중 도달하기 가장 어려운 곳에 속할 수 있고, 장갑 완전성 결함이 즉시 검출되지 않을 수 있다는 점을 알고 있어야 한다. 오염된 아이솔레이터 장갑이 제품의 비무균으로 이어질 수 있다는 이해를 바탕으로, 전통적인 무균 공정에서의 경계가 여전히 매우 중요하다. 따라서 조작에 무균 도구를 적절히 사용하는 것을 포함하여 세심한 무균 기법 기준을 반드시 준수하여야 한다(211.113).

Although cleanroom apparel considerations are generally reduced in an isolator operation, the contamination risk contributed by manual factors can not be overlooked. Isolation processes generally include periodic or even frequent use of one or more gloves for aseptic manipulations and handling of material transfers into and out of the isolator. One should be aware that locations on gloves, sleeves, or half suits can be among the more difficult to reach places during decontamination, and glove integrity defects might not be promptly detected. Traditional aseptic processing vigilance remains critical, with an understanding that contaminated isolator gloves can lead to product nonsterility. Accordingly, meticulous aseptic technique standards must be observed (211.113), including appropriate use of sterile tools for manipulations.

취입·충전·밀봉(BFS) 기술은 용기를 성형, 충전, 밀봉하는 과정을 연속 작업으로 수행하는 자동화 공정이다. 이 제조 기술은 용기마개 처리의 경제성과 사람 개입 감소라는 장점이 있으며, 점안제, 호흡기 치료 제품, 그리고 이보다 드물게 주사제의 충전과 포장에 흔히 사용된다. 이 부록은 이 기술의 중요 관리 지점 몇 가지를 다룬다. 아래에 달리 밝힌 경우를 제외하고, 이 문서의 다른 곳에서 다룬 무균 공정 기준을 취입·충전·밀봉 기술에 적용하여야 한다.

Blow-fill-seal (BFS) technology is an automated process by which containers are formed, filled, and sealed in a continuous operation. This manufacturing technology includes economies in container closure processing and reduced human intervention and is often used for filling and packaging ophthalmics, respiratory care products, and, less frequently, injectables. This appendix discusses some of the critical control points of this technology. Except where otherwise noted below, the aseptic processing standards discussed elsewhere in this document should apply to blow-fill-seal technology.

대부분의 BFS 기계는 다음 단계로 작동한다.

Most BFS machines operate using the following steps.

이 작업 전반에 걸쳐 무균 공기가 사용되며, 예를 들어 패리슨을 성형하고 충전 전에 부풀리는 데 쓰인다. 대부분의 작업에서 입자 오염 및/또는 주변 공기에 노출될 가능성이 가장 큰 세 단계는 (1) 패리슨을 자르는 단계, (2) 패리슨을 취입·충전 맨드릴 아래로 옮기는 단계, (3) 맨드릴을 빼는 단계(밀봉 직전)이다.

Throughout this operation, sterile-air is used, for example, to form the parison and inflate it prior to filling. In most operations, the three steps with the greatest potential for exposure to particle contamination and/or surrounding air are those in which (1) the parison is cut, (2) the parison is moved under the blow-fill mandrel, and (3) the mandrel is removed (just prior to sealing).

BFS 기계와 그 주변 차단벽은 외부 오염 가능성을 방지하도록 설계하여야 한다. 다른 모든 무균 공정 작업과 마찬가지로, 제품 접촉 표면이 무균인 것이 매우 중요하다. 제품이 이동하는 설비 경로를 멸균하는 데에는 밸리데이션된 정치 멸균 사이클 또는 동등한 공정을 사용하여야 한다. 또한 무균 제품에 잠재적 오염 위험이 되는 그 밖의 모든 표면도 무균이어야 한다.

BFS machinery and its surrounding barriers should be designed to prevent the potential for extraneous contamination. As with any aseptic processing operation, it is critical that product contact surfaces be sterile. A validated steam-in-place cycle, or equivalent process, should be used to sterilize the equipment path through which the product is conveyed. In addition, any other surface that represents a potential contamination risk to the sterile product should be sterile.

BFS 기계를 둘러싼 등급 환경은 BFS 기계와 주변 실의 설계에 따라 일반적으로 Class 100,000(ISO 8) 이상의 기준을 충족하여야 한다. 무균 제품이나 물품이 노출되는 단계(예: 패리슨 성형, 용기 성형 또는 충전 단계)에서는 HEPA로 여과한 공기나 멤브레인 필터로 공급하는 무균 공기를 사용하여야 한다. 중요 구역의 공기는 작업 중 Class 100(ISO 5) 미생물 기준을 충족하여야 한다. 잘 설계된 BFS 시스템은 일반적으로 Class 100(ISO 5) 부유 입자 수준도 달성하여야 한다. 적격성 평가를 받고 적절히 갱의한 작업자만 BFS 기계를 둘러싼 등급 환경에 들어가야 한다. 작업자 교육훈련, 적격성 평가 및 모니터링에 관한 지침은 이 문서의 V항을 참조한다.

The classified environment surrounding BFS machinery should generally meet Class 100,000 (ISO 8), or better, standards, depending on the design of the BFS machinery and the surrounding room. HEPA-filtered or sterile air provided by membrane filters should be used during the steps when sterile products or materials are exposed (e.g., parison formation, container molding or filling steps). Air in the critical area should meet Class 100 (ISO 5) microbiological standards during operations. A well-designed BFS system should also normally achieve Class 100 (ISO 5) airborne particle levels. Only personnel who have been qualified and appropriately gowned should enter the classified environment surrounding the BFS machinery. Refer to Section V of this document for guidance on personnel training, qualification, and monitoring.

BFS 설비 설계에는 일반적으로 노출된 제품을 오염시킬 수 있는 입자 수준을 낮추기 위한 특수 대책이 필요하다. BFS 기계를 사용하는 비의약품 분야와 달리, 무균 의약품 제조에서는 공기 품질(즉, 입자) 관리가 매우 중요하다. 플라스틱 압출, 절단, 밀봉 공정 중에 생기는 입자를 관리하여야 한다. 신중하게 관리한 기류 대책은 생성된 입자를 바깥쪽으로 밀어내면서 인접 환경으로부터의 유입을 막아 제품을 보호할 수 있다. 또한 충전 구역을 주변 환경과 분리하는 설비 설계는 제품을 추가로 보호한다. 차단벽, 압력 진공, 미세 환경, 적절한 방향의 고속 무균 공기는 오염 방지에 유용한 것으로 밝혀졌다(참고문헌 15).

BFS equipment design typically calls for use of specialized measures to reduce particle levels that can contaminate the exposed product. In contrast to nonpharmaceutical applications using BFS machinery, control of air quality (i.e., particles) is critical for sterile drug product manufacture. Particles generated during the plastic extrusion, cutting, and sealing processes should be controlled. Provisions for carefully controlled airflow can protect the product by forcing generated particles outward while preventing any ingress from the adjacent environment. Furthermore, equipment designs that separate the filling zone from the surrounding environment provide additional product protection. Barriers, pressure vacuums, microenvironments, and appropriately directed high velocities of sterile air have been found useful in preventing contamination (Ref. 15).

스모크 시험과 여러 위치의 입자 데이터는 중요 구역 전체에서 적절한 입자 관리 역학이 달성되었는지 평가하는 적격성 평가 시험을 할 때 귀중한 정보를 제공할 수 있다.

Smoke studies and multi-location particle data can provide valuable information when performing qualification studies to assess whether proper particle control dynamics have been achieved throughout the critical area.

적합한 설계에 더하여, 적절한 예방 유지관리 프로그램을 수립하는 것이 중요하다. 예를 들어 무균 의약품을 오염시킬 가능성이 있으므로, BFS 기계와 연결된 냉각, 가열 및 그 밖의 유틸리티 시스템의 완전성을 유지하고 일상적으로 모니터링하여야 한다.

In addition to suitable design, it is important to establish an adequate preventative maintenance program. For example, because of its potential to contaminate the sterile drug product, the integrity of the cooling, heating and other utility systems associated with the BFS machine should be maintained and routinely monitored.

BFS 공정의 장점으로는 빠른 용기마개 처리와 무균 개입의 최소화가 알려져 있다. 그러나 이러한 장점은 제대로 작동하는 공정에서만 실현될 수 있다. FDA는 설치, 설비 문제 해결, 그리고 관련 무균 작업자 절차에 특별한 주의를 기울일 것을 권장한다. 설비 멸균, 배지충전, 고분자 압출/멸균, 제품-플라스틱 적합성, 성형 및 밀봉 완전성, 단위 중량 편차는 밸리데이션 및 적격성 평가 시험에서 다루어야 할 핵심 사안에 속한다.

Advantages of BFS processing are known to include rapid container closure processing and minimized aseptic interventions. However, only a properly functioning process can realize these advantages. We recommend affording special attention to setup, troubleshooting of equipment, and related aseptic personnel procedures. Equipment sterilization, media fills, polymer extrusion/sterilization, product-plastic compatibility, forming and sealing integrity, and unit weight variation are among the key issues to address in validation and qualification studies.

이러한 시험에서 수집한 데이터는 BFS 용기가 무균이고, 주사제에 사용하는 경우 발열성물질이 없음을 보증하여야 한다. 이는 일반적으로 압출 공정의 시간·온도 조건이 고분자 재료 내 엔도톡신이나 포자 챌린지에 효과적임을 밸리데이션하여 달성할 수 있다.

Data gathered during such studies should ensure that BFS containers are sterile and, if used for parenteral drugs, nonpyrogenic. This can generally be achieved by validating that time temperature conditions of the extrusion process are effective against endotoxin or spore challenges in the polymeric material.

BFS 작업에 적절한 고분자 재료를 선택할 때에는 그 재료가 의약품 등급이고 안전하며 순수한지, 그리고 플라스틱에 대한 적절한 기준(참고문헌 17)에 적합한지 평가하여야 한다. 고분자 공급업체는 원자재 품질에 대해 적격성 평가를 받고 모니터링되어야 한다.

The choice of appropriate polymer material for a BFS operation includes assessing if a material is pharmaceutical grade, safe, pure, and passes appropriate criteria (Ref. 17) for plastics. Polymer suppliers should be qualified and monitored for raw material quality.

여러 공정 중 관리 변수(예: 용기 중량 편차, 충전 중량, 누설 용기, 공기 압력)는 지속적인 공정 관리를 모니터링하고 돕는 정보를 제공한다. 공기의 미생물학적 품질을 반드시 모니터링하여야 한다. 검체는 충전 작업 전체를 대표하는 데이터를 주는 종합적인 검체 채취 계획에 따라 채취하여야 한다. 입자의 연속 모니터링은 취입·충전·밀봉 작업의 관리와 관련하여 귀중한 데이터를 제공할 수 있다.

Various in-process control parameters (e.g., container weight variation, fill weight, leakers, air pressure) provide information to monitor and facilitate ongoing process control. It is essential to monitor the microbial air quality. Samples should be taken according to a comprehensive sampling plan that provides data representative of the entire filling operation. Continuous monitoring of particles can provide valuable data relative to the control of a blow-fill-seal operation.

용기마개 결함은 BFS 작업 관리에서 주요 문제가 될 수 있다. 작업은 완전한 단위를 균일하게 제조하도록 설계하고 설정하는 것이 매우 중요하다. 최종 대책으로, 배치의 모든 단위에 대한 검사에는 결함 단위(예: 누설 용기)를 식별할 수 있는 신뢰성 있고 감도 높은 최종 제품 검사가 포함되어야 한다. 벽 두께, 용기 또는 마개 접합부 결함, 불량하게 성형된 마개, 그 밖의 일탈 같은 열적 또는 기계적 문제로 인한 중대한 결함은 §§ 211.100 및 211.192에 따라 조사하여야 한다.

Container closure defects can be a major problem in control of a BFS operation. It is critical that the operation be designed and set-up to uniformly manufacture integral units. As a final measure, the inspection of each unit of a batch should include a reliable, sensitive, final product examination that is capable of identifying defective units (e.g., leakers). Significant defects due to heat or mechanical problems, such as wall thickness, container or closure interface deficiencies, poorly formed closures, or other deviations should be investigated in accordance with §§ 211.100 and 211.192.

이 부록의 목적은 제조 공정의 초기 단계에서 무균 공정을 거치거나, 최종 의약품을 무균 여과할 수 없어 제조 공정 전체에 걸쳐 무균 공정이 필요한 CBER 또는 CDER 규제 제품에 관한 정보로 이 문서의 지침을 보완하는 것이다. 이 부록의 범위에는 완제의약품의 충전과 밀봉 이전에 이루어지는 무균 공정 활동이 포함된다. 특별히 고려할 사항은 다음과 같다.

The purpose of this appendix is to supplement the guidance provided in this document with information on products regulated by CBER or CDER that are subject to aseptic processing at points early in the manufacturing process, or that require aseptic processing through the entire manufacturing process because it is impossible to sterile filter the final drug product. The scope of this appendix includes aseptic processing activities that take place prior to the filling and sealing of the finished drug product. Special considerations include those for:

일부 제품은 최종 제품 밀봉 단계 이전의 제조 단계 일부 또는 전부에서 무균 공정을 거친다. 다른 제품의 경우, 공정 중 어느 시점 이후에는 더 이상 여과로 무균 상태로 만들 수 없다. 이러한 경우 제품은 무균 여과 이후의 모든 단계에서 무균적으로 취급하게 된다. 또 다른 경우에는 최종 의약품을 무균 여과할 수 없으므로, 제형의 각 원료를 무균 상태로 만든 뒤 무균적으로 혼합하게 된다. 예를 들어 알루미늄 면역증강제를 함유한 제품은 일단 알럼에 흡착되면 무균 여과할 수 없으므로 무균적으로 제형화한다.

Some products undergo aseptic processing at some or all manufacturing steps preceding the final product closing step. With other products, there is a point in the process after which they can no longer be rendered sterile by filtration. In such cases, the product would be handled aseptically at all steps subsequent to sterile filtration. In other instances, the final drug product cannot be sterile-filtered and, therefore, each component in the formulation would be rendered sterile and mixed aseptically. For example, products containing aluminum adjuvant are formulated aseptically because once they are alum adsorbed, they cannot be sterile-filtered.

제품을 초기 단계부터 무균적으로 처리하는 경우, 제품과 모든 원료 또는 그 밖의 첨가물은 제조 공정에 들어가기 전에 무균 상태로 만든다. 제품의 무균성을 유지하기 위해 공정의 각 단계에서 모든 이송, 운반, 보관 단계를 신중히 관리하는 것이 매우 중요하다. 일부 경우에는 원료의약품 벌크나 제품에 대해 무균시험을 하여야 한다.²⁴

When a product is processed aseptically from the early stages, the product and all components or other additions are rendered sterile prior to entering the manufacturing process. It is critical that all transfers, transports, and storage stages be carefully controlled at each step of the process to maintain sterility of the product. In some cases, bulk drug substances or products should be tested for sterility.²⁴

제품이나 제품 접촉 표면을 노출시키는 절차(예: 무균 연결)는 Class 100(ISO 5) 환경의 일방향 기류 아래에서 수행하여야 한다. Class 100(ISO 5) 환경을 둘러싼 실의 환경은 Class 10,000(ISO 7) 이상이어야 한다. 미생물 및 부유 입자 모니터링은 작업 중에 수행하여야 한다. 미생물 표면 모니터링은 작업이 끝난 후, 세척 전에 수행하여야 한다. 작업자 모니터링은 작업과 연계하여 수행하여야 한다.

Procedures (e.g., aseptic connection) that expose a product or product contact surfaces should be performed under unidirectional airflow in a Class 100 (ISO 5) environment. The environment of the room surrounding the Class 100 (ISO 5) environment should be Class 10,000 (ISO 7) or better. Microbiological and airborne particle monitoring should be performed during operations. Microbial surface monitoring should be performed at the end of operations, but prior to cleaning. Personnel monitoring should be performed in association with operations.

충전 및 밀봉 이전 단계를 포괄하는 공정 모의시험은 제품 무균성에 영향을 줄 수 있는 모든 조건, 제품 조작, 개입을 반영하도록 설계하여야 한다. 초기 공정 단계부터의 공정 모의시험은 공정 관리가 제조 중 제품을 보호하기에 적절함을 입증하여야 한다. 이러한 시험에는 제품 접촉 표면을 환경에 노출시키는 모든 제품 조작, 첨가, 절차를 반영하여야 한다. 시험에는 개방 작업의 최대 지속 시간과 참여 작업자의 최대 인원 같은 최악 조건이 포함되어야 한다. 그러나 제조 중 일어나는 조작이 적절히 반영된다면 공정 모의시험이 총 제조 시간을 그대로 재현할 필요는 없다.

Process simulation studies covering the steps preceding filling and sealing should be designed to incorporate all conditions, product manipulations, and interventions that could impact on the sterility of the product. The process simulation, from the early process steps, should demonstrate that process controls are adequate to protect the product during manufacturing. These studies should incorporate all product manipulations, additions, and procedures involving exposure of product contact surfaces to the environment. The studies should include worst-case conditions such as maximum duration of open operations and maximum number of participating operators. However, the process simulations do not need to mimic total manufacturing time if the manipulations that occur during manufacturing are adequately represented.

공정 모의시험에 무균 원료의약품 벌크나 제품의 보관과 다른 제조 구역으로의 운반을 반영하는 것도 중요하다. 예를 들어 정해진 보관 시간 동안 벌크 용기의 완전성에 대한 보증이 있어야 한다. 무균 벌크 탱크나 그 밖의 용기의 운반은 배지충전의 일부로 모사하여야 한다. 배지 모의시험에 관한 추가 지침은 IX.A항을 참조한다. 제형화 단계의 공정 모의시험은 최소 연 2회 수행하여야 한다.

It is also important that process simulations incorporate storage of sterile bulk drug substances or product and transport to other manufacturing areas. For instance, there should be assurance of bulk vessel integrity for specified holding times. The transport of sterile bulk tanks or other containers should be simulated as part of the media fill. Please refer to Section IX.A for more guidance on media simulation studies. Process simulation studies for the formulation stage should be performed at least twice per year.

세포치료제와 일부 세포 유래 제품(예: 용해물, 반정제 추출물)은 여과 멸균할 수 없어 제조 공정 전체에 걸쳐 무균 조작을 거치는 제품군에 속한다. 가능한 경우 제조 중에는 폐쇄 시스템을 사용하여야 한다. 세포치료제는 각 제조 단계, 특히 수확, 최종 제품 제형화, 제품 출하 사이의 공정 시간이 짧은 경우가 많다. 이러한 제품은 최종 제품 무균시험 결과가 나오기 전에 제조 시설에서 출하되어 환자에게 투여되는 경우가 많다. 제품을 투여하기 전에 최종 무균시험 결과를 얻을 수 없는 상황에서는 추가 관리와 시험을 고려하여야 한다. 예를 들어 수확 전 제품의 마지막 조작 후와 같은 제조 중간 단계에서 추가 무균시험을 수행할 수 있다.

Cellular therapy and some cell-derived products (e.g., lysates, semi-purified extracts) represent a subset of the products that cannot be filter-sterilized and therefore undergo aseptic manipulations throughout the manufacturing process. Where possible, closed systems should be used during manufacturing. Cellular therapy products often have short processing times at each manufacturing stage, particularly between the harvest, formulation of the final product, and product release. These products are frequently released from the manufacturing facility and administered to patients before final product sterility testing results are available. In situations where results of final sterility testing are not available before the product is administered, additional controls and testing should be considered. For example, additional sterility tests can be performed at intermediate stages of manufacture, such as after the last manipulation of the product prior to harvest.

현미경 검사, 그람 염색(또는 그 밖의 세균·진균 염색), 엔도톡신 시험처럼 미생물 오염을 나타낼 수 있는 그 밖의 시험을 수행하고, 제품 출하 전에 허용기준을 충족하여야 한다.

Other tests that may indicate microbial contamination, such as microscopic examination, Gram stain (or other bacterial and fungal stain), and endotoxin testing should be performed and meet acceptance criteria prior to product release.

관련된 FDA 가이던스 문서로는 다음이 있다.

Some relevant FDA guidance documents include: