이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 원료의약품(API 또는 drug substance)을 포함한 사람용·동물용 의약품과 생물의약품(이 가이던스에서는 이를 통틀어 의약품 또는 제품이라 한다)의 제조에서 FDA가 공정 밸리데이션의 적절한 요소로 보는 일반 원칙과 접근 방법을 설명한다. 이 가이던스는 모든 제조업자가 제조공정을 밸리데이션하는 데 사용할 수 있는 원칙과 접근 방법을 담고 있다.

This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes.

이 가이던스는 공정 밸리데이션 활동을 제품 수명주기 개념, 그리고 FDA/국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스인 Q8(R2) 의약품 개발, Q9 품질위험관리, Q10 의약품 품질시스템을 비롯한 기존 FDA 가이던스와 일치시킨다.² 이 가이던스는 해당 가이던스들에서 설명한 개념과 원칙을 되풀이하지 않지만, FDA는 제조공정 수명주기의 모든 단계에서 현대적인 의약품 개발 개념, 품질위험관리, 품질시스템을 활용할 것을 권장한다.

This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.² Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk management, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle.

수명주기 개념은 제품·공정 개발, 상업용 제조공정의 적격성 평가,³ 그리고 일상적인 상업 생산 동안 공정을 관리 상태로 유지하는 것을 하나로 연결한다. 이 가이던스는 건전한 과학을 바탕으로 한 공정 개선과 혁신을 지원한다.

The lifecycle concept links product and process development, qualification of the commercial manufacturing process,³ and maintenance of the process in a state of control during routine commercial production. This guidance supports process improvement and innovation through sound science.

이 가이던스는 다음 범주의 의약품에 적용된다.

This guidance covers the following categories of drugs:

이 가이던스는 다음 유형의 제품에는 적용되지 않는다.

This guidance does not cover the following types of products:

이 가이던스는 규제 제출 자료에 어떤 정보를 포함하여야 하는지는 정하지 않는다. 관심 있는 자는 제출 자료에 포함할 정보의 유형을 정할 때 해당 가이던스를 참고하거나 해당 센터에 문의할 수 있다.

This guidance does not specify what information should be included as part of a regulatory submission. Interested persons can refer to the appropriate guidance or contact the appropriate Center in determining the type of information to include in a submission.

또한 이 가이던스는 현대적인 의약품 제조 설비에 흔히 통합되어 있는 자동화 공정 관리 시스템(즉, 컴퓨터 하드웨어와 소프트웨어 인터페이스)의 밸리데이션을 구체적으로 다루지 않는다. 그러나 이 가이던스는 공정 중에 자동화 설비를 포함하는 공정의 밸리데이션에도 해당된다.

This guidance also does not specifically discuss the validation of automated process control systems (i.e., computer hardware and software interfaces), which are commonly integrated into modern drug manufacturing equipment. This guidance is relevant, however, to the validation of processes that include automated equipment in processing.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법적 요건을 인용한 경우가 아니면, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로서 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 의무를 뜻하지 않는다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 1987년 5월 11일 연방관보(52 FR 17638)에 Guideline on General Principles of Process Validation(이하 "1987년 가이던스")이라는 가이던스의 발행을 알리는 공고를 냈다.⁷ 그 뒤 FDA는 규제 감독을 통해 추가 경험을 쌓았고, 이를 바탕으로 이 주제에 관한 산업계 권고를 개정할 수 있게 되었다. 이 개정 가이던스는 공정 밸리데이션에 관한 FDA의 현재 견해를 전달하며, 1987년 가이던스에서 처음 제시한 기본 원칙과 일치한다.

In the Federal Register of May 11, 1987 (52 FR 17638), FDA issued a notice announcing the availability of a guidance entitled Guideline on General Principles of Process Validation (the 1987 guidance).⁷ Since then, we have obtained additional experience through our regulatory oversight that allows us to update our recommendations to industry on this topic. This revised guidance conveys FDA’s current thinking on process validation and is consistent with basic principles first introduced in the 1987 guidance.

개정 가이던스는 또한 FDA 이니셔티브인 "21세기 의약품 CGMP ― 위험 기반 접근 방법(Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century ― A Risk-Based Approach)"의 목표 일부, 특히 의약품 제조에서의 기술 진보 활용과 현대적인 위험관리·품질시스템 도구와 개념의 도입에 관한 목표를 반영한 권고를 제시한다.⁸ 이 개정 가이던스는 1987년 가이던스를 대체한다.

The revised guidance also provides recommendations that reflect some of the goals of FDA’s initiative entitled “Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century ― A Risk-Based Approach,” particularly with regard to the use of technological advances in pharmaceutical manufacturing, as well as implementation of modern risk management and quality system tools and concepts.⁸ This revised guidance replaces the 1987 guidance.

FDA는 제조업자가 수행한 공정 밸리데이션을 실태조사하고 평가할 권한과 책임이 있다. 의약품 제조공정 밸리데이션에 관한 CGMP 규정은 의약품이 갖추어야 할 모든 특성을 충족한다는 높은 수준의 보증을 가지고 생산될 것을 요구한다(21 CFR 211.100(a) 및 211.110(a)).

FDA has the authority and responsibility to inspect and evaluate process validation performed by manufacturers. The CGMP regulations for validating pharmaceutical (drug) manufacturing require that drug products be produced with a high degree of assurance of meeting all the attributes they are intended to possess (21 CFR 211.100(a) and 211.110(a)).

효과적인 공정 밸리데이션은 의약품 품질 보증에 크게 기여한다. 품질보증의 기본 원칙은 의약품이 사용 목적에 적합하게 생산되어야 한다는 것이다. 이 원칙에는 다음 조건이 존재한다는 이해가 담겨 있다.

Effective process validation contributes significantly to assuring drug quality. The basic principle of quality assurance is that a drug should be produced that is fit for its intended use. This principle incorporates the understanding that the following conditions exist:

이 가이던스에서 공정 밸리데이션은 공정 설계 단계부터 상업 생산까지 데이터를 수집·평가하여, 공정이 일관되게 품질에 맞는 제품을 생산할 수 있다는 과학적 근거를 확립하는 것으로 정의한다. 공정 밸리데이션은 제품과 공정의 수명주기에 걸쳐 이루어지는 일련의 활동으로 이루어진다. 이 가이던스는 공정 밸리데이션 활동을 세 단계로 나누어 설명한다.

For purposes of this guidance, process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product. Process validation involves a series of activities taking place over the lifecycle of the product and process. This guidance describes process validation activities in three stages.

이 가이던스는 각 단계의 전형적인 활동을 설명하지만, 실제로는 일부 활동이 여러 단계에 걸쳐 일어날 수 있다.

This guidance describes activities typical of each stage, but in practice, some activities might occur in multiple stages.

공정에서 나온 배치를 소비자가 사용하도록 상업적으로 유통하기 전에, 제조업자는 그 제조공정이 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에 관한 특성을 충족하는 API와 완제의약품을 일관되게 생산할 것이라는 높은 수준의 보증을 얻어야 한다. 이 보증은 실험실 규모, 파일럿 규모 및/또는 상업 규모 연구에서 얻은 객관적인 정보와 데이터로부터 얻어야 한다. 정보와 데이터는 상업용 제조공정이 상업적 제조 조건에서 허용 가능한 품질의 제품을 일관되게 생산할 수 있음을 입증하여야 한다.

Before any batch from the process is commercially distributed for use by consumers, a manufacturer should have gained a high degree of assurance in the performance of the manufacturing process such that it will consistently produce APIs and drug products meeting those attributes relating to identity, strength, quality, purity, and potency. The assurance should be obtained from objective information and data from laboratory-, pilot-, and/or commercial-scale studies. Information and data should demonstrate that the commercial manufacturing process is capable of consistently producing acceptable quality products within commercial manufacturing conditions.

성공적인 밸리데이션 프로그램은 제품·공정 개발에서 얻은 정보와 지식에 달려 있다. 이러한 지식과 이해는 원하는 품질 특성을 가진 제품을 만들어 내는 제조공정 관리 접근 방법을 확립하는 바탕이 된다. 제조업자는 다음을 하여야 한다.

A successful validation program depends upon information and knowledge from product and process development. This knowledge and understanding is the basis for establishing an approach to control of the manufacturing process that results in products with the desired quality attributes. Manufacturers should:

각 제조업자는 제품의 상업적 유통을 정당화할 만큼 제조공정에 대한 높은 수준의 보증을 제공할 충분한 이해를 얻었는지 판단하여야 한다. 제조공정과 그에 따른 변동을 이해하지 않은 채 적격성 평가 활동에만 집중하면 품질에 대한 적절한 보증을 얻지 못할 수 있다. 공정을 확립하고 확인한 뒤에도 제조업자는 원자재, 설비, 생산 환경, 인원, 제조 절차가 바뀌더라도 공정의 수명 동안 공정을 관리 상태로 유지하여야 한다.⁹

Each manufacturer should judge whether it has gained sufficient understanding to provide a high degree of assurance in its manufacturing process to justify commercial distribution of the product. Focusing exclusively on qualification efforts without also understanding the manufacturing process and associated variations may not lead to adequate assurance of quality. After establishing and confirming the process, manufacturers must maintain the process in a state of control over the life of the process, even as materials, equipment, production environment, personnel, and manufacturing procedures change.⁹

제조업자는 지속적인 프로그램을 활용해 제품·공정 데이터를 수집·분석하여 공정의 관리 상태를 평가하여야 한다. 이러한 프로그램을 통해 공정이나 제품의 문제, 또는 공정 개선 기회를 찾아낼 수 있으며, 이는 1단계와 2단계에서 설명한 활동 일부를 통해 평가하고 실행할 수 있다.

Manufacturers should use ongoing programs to collect and analyze product and process data to evaluate the state of control of the process. These programs may identify process or product problems or opportunities for process improvements that can be evaluated and implemented through some of the activities described in Stages 1 and 2.

기존 제품(legacy products)의 제조업자는 최초 공정 개발과 적격성 평가 작업에서 얻은 지식과 제조 경험을 활용하여 공정을 지속적으로 개선할 수 있다. 기존 제품과 공정에 이 가이던스의 권고를 적용하는 것은 3단계에서 설명한 활동부터 시작하게 될 것이다.

Manufacturers of legacy products can take advantage of the knowledge gained from the original process development and qualification work as well as manufacturing experience to continually improve their processes. Implementation of the recommendations in this guidance for legacy products and processes would likely begin with the activities described in Stage 3.

의약품(완제의약품 및 원료)의 공정 밸리데이션은 법 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))에 따른 법적 강제 요건이며, 해당 조항은 다음과 같다.

Process validation for drugs (finished pharmaceuticals and components) is a legally enforceable requirement under section 501(a)(2)(B) of the Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)), which states the following:

완제의약품의 CGMP를 규정한 FDA 규정은 21 CFR 210 및 211에 있다.

FDA regulations describing current good manufacturing practice (CGMP) for finished pharmaceuticals are provided in 21 CFR parts 210 and 211.

CGMP 규정은 공정 중 물질과 완제품이 미리 정한 품질 요건을 일관되고 신뢰성 있게 충족하도록 보증할 수 있게 제조공정을 설계하고 관리할 것을 요구한다. 공정 밸리데이션은 210 및 211의 CGMP 규정에서 일반적인 측면과 구체적인 측면 모두에서 요구된다. 공정 밸리데이션의 토대는 § 211.100(a)에 있으며, 이 조항은 "의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질, 순도를 갖추도록 보증하기 위해 설계된(designed) 생산 및 공정 관리에 관한 문서화된 절차가 있어야 한다..."(강조 추가)라고 규정한다. 이 규정은 제조업자가 이러한 특성을 충족하는 제품을 만들어 내는 공정을, 작업과 관리를 포함하여 설계할 것을 요구한다.

The CGMP regulations require that manufacturing processes be designed and controlled to assure that in-process materials and the finished product meet predetermined quality requirements and do so consistently and reliably. Process validation is required, in both general and specific terms, by the CGMP regulations in parts 210 and 211. The foundation for process validation is provided in § 211.100(a), which states that “[t]here shall be written procedures for production and process control designed to assure that the drug products have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess...” (emphasis added). This regulation requires manufacturers to design a process, including operations and controls, which results in a product meeting these attributes.

다른 CGMP 규정은 밸리데이션의 여러 측면을 정의한다. 예를 들어 § 211.110(a) 공정 중 물질 및 의약품의 검체 채취와 시험은 관리 절차를 "공정 중 물질과 의약품의 특성에 변동을 일으킬 수 있는 제조공정의 산출물을 모니터링하고 그 성능을 밸리데이션(validate)하기 위해 . . . 확립"할 것을 요구한다(강조 추가). 이 규정에 따라, 잘 설계된 공정이라도 최종 제품 품질을 보증하기 위한 공정 중 관리 절차를 포함하여야 한다. 또한 검체 채취에 관한 CGMP 규정은 밸리데이션에 관한 여러 요건을 정한다. 검체는 분석 대상 배치를 대표하여야 하고(§ 211.160(b)(3)), 검체 채취 계획은 통계적 신뢰를 확보하여야 하며(§ 211.165(c) 및 (d)), 배치는 미리 정한 기준을 충족하여야 한다(§ 211.165(a)).

Other CGMP regulations define the various aspects of validation. For example, § 211.110(a), Sampling and testing of in-process materials and drug products, requires that control procedures “. . . be established to monitor the output and to validate the performance of those manufacturing processes that may be responsible for causing variability in the characteristics of in-process material and the drug product” (emphasis added). Under this regulation, even well-designed processes must include in-process control procedures to assure final product quality. In addition, the CGMP regulations regarding sampling set forth a number of requirements for validation: samples must represent the batch under analysis (§ 211.160(b)(3)); the sampling plan must result in statistical confidence (§ 211.165(c) and (d)); and the batch must meet its predetermined specifications (§ 211.165(a)).

검체 채취 요건 외에도, CGMP 규정은 공정 밸리데이션의 한 측면으로 공정 중 기준 설정에 관한 규범을 제시한다. § 211.110(b)는 공정 중 기준을 설정할 때 따라야 할 두 가지 원칙을 정한다. 첫째 원칙은 ". . . [공정 중 물질과 의약품의] 그러한 특성에 대한 공정 중 기준은 의약품 최종 기준과 일치하여야 한다 . . . ."라는 것이다. 따라서 공정 중 물질은 최종 의약품이 품질 요건을 충족하도록 보증할 수 있게 관리되어야 한다. 이 규정의 둘째 원칙은 나아가 공정 중 기준이 ". . . 가능한 경우 이전의 허용 가능한 공정 평균 및 공정 변동 추정값에서 도출되어야 하며, 적절한 경우 알맞은 통계 절차를 적용하여 정하여야 한다."라고 요구한다.

In addition to sampling requirements, the CGMP regulations also provide norms for establishing in-process specifications as an aspect of process validation. Section 211.110(b) establishes two principles to follow when establishing in-process specifications. The first principle is that “. . . in-process specifications for such characteristics [of in-process material and the drug product] shall be consistent with drug product final specifications . . . .” Accordingly, in-process material should be controlled to assure that the final drug product will meet its quality requirements. The second principle in this regulation further requires that in-process specifications “. . . shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate.”

이 요건은 부분적으로 제조업자가 공정 성능을 분석하고 배치 간 변동을 관리할 필요성을 확립한다.¹⁰

This requirement, in part, establishes the need for manufacturers to analyze process performance and control batch-to-batch variability.¹⁰

CGMP 규정은 또한 공정 설계, 개발, 유지와 관련된 활동을 설명하고 정의한다. § 211.180(e)는 확립된 공정을 변경할 필요가 있는지 판단하기 위해 제품 품질과 제조 경험에 관한 정보와 데이터를 주기적으로 검토할 것을 요구한다. 제품 품질과 공정 성능에 관한 지속적인 피드백은 공정 유지의 핵심 요소이다.

The CGMP regulations also describe and define activities connected with process design, development, and maintenance. Section 211.180(e) requires that information and data about product quality and manufacturing experience be periodically reviewed to determine whether any changes to the established process are warranted. Ongoing feedback about product quality and process performance is an essential feature of process maintenance.

또한 CGMP 규정은 의약품을 제조하는 시설이 적절한 작업이 이루어지도록 알맞은 크기, 구조, 위치를 갖출 것을 요구한다(§ 211.42). 설비는 사용 목적에 따른 작업이 원활하도록 적절한 설계와 충분한 크기를 갖추고 알맞은 곳에 위치하여야 한다(§ 211.63). 자동·기계·전자 설비는 적절한 성능을 보증하도록 설계된 문서화된 프로그램에 따라 교정, 점검 또는 확인되어야 한다(§ 211.68).

In addition, the CGMP regulations require that facilities in which drugs are manufactured be of suitable size, construction, and location to facilitate proper operations (§ 211.42). Equipment must be of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use (§ 211.63). Automated, mechanical, and electronic equipment must be calibrated, inspected, or checked according to a written program designed to assure proper performance (§ 211.68).

요약하면, CGMP 규정은 공정 중 물질과 완제품이 미리 정한 품질 요건을 일관되고 신뢰성 있게 충족하도록 보증할 수 있게 제조공정을 설계하고 관리할 것을 요구한다.

In summary, the CGMP regulations require that manufacturing processes be designed and controlled to assure that in-process materials and the finished product meet predetermined quality requirements and do so consistently and reliably.

아래 항에서는 공정 밸리데이션의 일반 고려사항, 권장되는 공정 밸리데이션 단계, 제품 수명주기에서 각 단계의 구체적인 활동을 설명한다.

In the following sections, we describe general considerations for process validation, the recommended stages of process validation, and specific activities for each stage in the product lifecycle.

제품 수명주기의 모든 단계에서, 과학적 지식을 담아내는 좋은 프로젝트 관리와 좋은 기록 보관은 공정 밸리데이션 프로그램을 더 효과적이고 효율적으로 만든다. 다음 실무는 공정에 관한 정보를 일관되게 수집·평가하고, 제품 수명주기 후반에 그 정보에 쉽게 접근할 수 있도록 하여야 한다.

In all stages of the product lifecycle, good project management and good archiving that capture scientific knowledge will make the process validation program more effective and efficient. The following practices should ensure uniform collection and assessment of information about the process and enhance the accessibility of such information later in the product lifecycle.

공정 설계는 계획된 마스터 제조 및 관리 기록서(master production and control records)에 반영될 상업용 제조공정을 정하는 활동이다. 이 단계의 목표는 품질 특성을 충족하는 제품을 일관되게 생산할 수 있는, 일상적인 상업적 제조에 적합한 공정을 설계하는 것이다.

Process design is the activity of defining the commercial manufacturing process that will be reflected in planned master production and control records. The goal of this stage is to design a process suitable for routine commercial manufacturing that can consistently deliver a product that meets its quality attributes.

일반적으로 초기 공정 설계 실험은, 2단계(공정 적격성 평가)와 3단계(지속적 공정 확인) 동안 제조되는 상업 유통용 의약품에 요구되는 CGMP 조건에서 수행할 필요가 없다. 그러나 이 실험은 우수 문서화 관행을 포함한 건전한 과학적 방법과 원칙에 따라 수행하여야 한다. 이 권고는 ICH Q10 의약품 품질시스템과 일치한다.¹² 관리에 관한 결정과 그 근거는 공정과 제품 수명주기 후반에 사용하거나 응용할 수 있는 가치를 확인하고 보존하도록 충분히 문서화하고 내부 검토하여야 한다.

Generally, early process design experiments do not need to be performed under the CGMP conditions required for drugs intended for commercial distribution that are manufactured during Stage 2 (process qualification) and Stage 3 (continued process verification). They should, however, be conducted in accordance with sound scientific methods and principles, including good documentation practices. This recommendation is consistent with ICH Q10 Pharmaceutical Quality System.¹² Decisions and justification of the controls should be sufficiently documented and internally reviewed to verify and preserve their value for use or adaptation later in the lifecycle of the process and product.

대부분의 바이러스 불활화 및 불순물 제거 연구는 흔히 소규모 실험실에서 수행되지만, 초기 공정 설계 실험으로 볼 수 없다. 상업 규모에서의 제품 품질을 평가·추정하기 위한 바이러스 및 불순물 제거 연구는, 연구가 건전한 과학적 방법과 원칙을 따르고 결론이 데이터로 뒷받침되도록 보장할 수준의 품질 부서 감독을 받아야 한다.

Although often performed at small-scale laboratories, most viral inactivation and impurity clearance studies cannot be considered early process design experiments. Viral and impurity clearance studies intended to evaluate and estimate product quality at commercial scale should have a level of quality unit oversight that will ensure that the studies follow sound scientific methods and principles and the conclusions are supported by the data.

제품 개발 활동은 목표 제형, 품질 특성, 전반적인 제조 경로 등 공정 설계 단계의 핵심 입력 정보를 제공한다. 제품 개발 활동에서 얻은 공정 정보는 공정 설계 단계에서 활용할 수 있다. 공정 설계에서는 상업용 제조 설비의 기능과 한계, 그리고 생산 현장에서 서로 다른 원료 로트, 생산 작업자, 환경 조건, 측정 시스템이 변동에 기여할 것으로 예측되는 정도를 고려하여야 한다. 그러나 상업 생산에서 전형적으로 나타나는 입력 변동의 전체 범위는 이 단계에서 대개 알려져 있지 않다. 상업용 공정을 대표하도록 설계된 실험실 규모 또는 파일럿 규모 모델을 사용하여 변동을 추정할 수 있다.

Product development activities provide key inputs to the process design stage, such as the intended dosage form, the quality attributes, and a general manufacturing pathway. Process information available from product development activities can be leveraged in the process design stage. The functionality and limitations of commercial manufacturing equipment should be considered in the process design, as well as predicted contributions to variability posed by different component lots, production operators, environmental conditions, and measurement systems in the production setting. However, the full spectrum of input variability typical of commercial production is not generally known at this stage. Laboratory or pilot-scale models designed to be representative of the commercial process can be used to estimate variability.

효과적인 공정 관리 접근 방법을 갖춘 효율적인 공정을 설계하는 것은 확보한 공정 지식과 이해에 달려 있다. 실험계획법(Design of Experiment, DOE) 연구는 변동 입력(예: 원료 특성¹³ 또는 공정 변수)과 그 결과인 출력(예: 공정 중 물질, 중간체 또는 최종 제품) 사이의 다변량 상호작용을 포함한 관계를 밝혀 공정 지식을 쌓는 데 도움을 줄 수 있다. 위험 분석 도구를 사용하여 DOE 연구의 잠재 변수를 선별하면, 수행하는 실험의 총수를 최소화하면서 얻는 지식을 최대화할 수 있다. DOE 연구 결과는 입고 원료 품질, 설비 변수, 공정 중 물질 품질 특성의 범위를 설정하는 근거가 될 수 있다. FDA는 일반적으로 제조업자가 공정이 실패할 때까지 공정을 개발하고 시험할 것을 기대하지 않는다.

Designing an efficient process with an effective process control approach is dependent on the process knowledge and understanding obtained. Design of Experiment (DOE) studies can help develop process knowledge by revealing relationships, including multivariate interactions, between the variable inputs (e.g., component characteristics¹³ or process parameters) and the resulting outputs (e.g., in-process material, intermediates, or the final product). Risk analysis tools can be used to screen potential variables for DOE studies to minimize the total number of experiments conducted while maximizing knowledge gained. The results of DOE studies can provide justification for establishing ranges of incoming component quality, equipment parameters, and in-process material quality attributes. FDA does not generally expect manufacturers to develop and test the process until it fails.

실험실 규모나 파일럿 규모의 실험 또는 시연 같은 다른 활동도 특정 조건을 평가하고 상업용 공정의 성능을 예측하는 데 도움이 된다. 이러한 활동은 상업용 공정을 모델링하거나 시뮬레이션하는 데 사용할 수 있는 정보도 제공한다. 특정 단위공정이나 동역학에 대한 컴퓨터 기반 또는 가상 시뮬레이션은 공정 이해를 제공하고 상업 규모에서의 문제를 피하는 데 도움을 줄 수 있다. 모델이 상업용 공정을 어느 정도 대표하는지, 존재할 수 있는 차이를 포함하여 이해하는 것이 중요하다. 이는 모델에서 도출한 정보의 타당성에 영향을 줄 수 있기 때문이다.

Other activities, such as experiments or demonstrations at laboratory or pilot scale, also assist in evaluation of certain conditions and prediction of performance of the commercial process. These activities also provide information that can be used to model or simulate the commercial process. Computer-based or virtual simulations of certain unit operations or dynamics can provide process understanding and help avoid problems at commercial scale. It is important to understand the degree to which models represent the commercial process, including any differences that might exist, as this may have an impact on the relevance of information derived from the models.

공정 이해로 이어지는 활동과 연구는 반드시 문서화하여야 한다. 문서에는 공정에 관해 내린 결정의 근거가 반영되어야 한다. 예를 들어 제조업자는 단위공정에 대해 연구한 변수와, 유의한 것으로 확인된 변수에 대한 근거를 문서화하여야 한다. 이 정보는 설계를 개정하거나 관리전략을 다듬거나 변경할 때를 포함하여, 공정 적격성 평가 단계와 지속적 공정 확인 단계에서 유용하다.

It is essential that activities and studies resulting in process understanding be documented. Documentation should reflect the basis for decisions made about the process. For example, manufacturers should document the variables studied for a unit operation and the rationale for those variables identified as significant. This information is useful during the process qualification and continued process verification stages, including when the design is revised or the strategy for control is refined or changed.

공정 지식과 이해는 각 단위공정과 공정 전체에 대한 공정 관리 접근 방법을 수립하는 바탕이 된다. 공정 관리전략은 입력 변동을 줄이거나, 제조 중 입력 변동을 보정하거나(그리하여 출력에 미치는 영향을 줄이거나), 두 접근 방법을 함께 쓰도록 설계할 수 있다.

Process knowledge and understanding is the basis for establishing an approach to process control for each unit operation and the process overall. Strategies for process control can be designed to reduce input variation, adjust for input variation during manufacturing (and so reduce its impact on the output), or combine both approaches.

공정 관리는 제품 품질을 보증하기 위해 변동을 다룬다. 관리는 주요 공정 지점에서의 물질 분석과 설비 모니터링으로 구성될 수 있다(§ 211.110(c)). 공정 관리의 유형과 범위에 관한 결정은 앞서 수행한 위험성 평가의 도움을 받을 수 있으며, 공정 경험이 쌓이면서 보강·개선될 수 있다.

Process controls address variability to assure quality of the product. Controls can consist of material analysis and equipment monitoring at significant processing points (§ 211.110(c)). Decisions regarding the type and extent of process controls can be aided by earlier risk assessments, then enhanced and improved as process experience is gained.

FDA는 관리에 물질 품질 검사와 설비 모니터링이 모두 포함될 것을 기대한다. 다음 두 가지 상황에서는 운전 한계와 공정 중 모니터링을 통해 공정을 관리하는 데 특별히 주의를 기울이는 것이 필수적이다.

FDA expects controls to include both examination of material quality and equipment monitoring. Special attention to control the process through operational limits and in-process monitoring is essential in two possible scenarios:

이러한 관리는 마스터 제조 및 관리 기록서에 정한다(§ 211.186(a) 및 (b)(9) 참조).

These controls are established in the master production and control records (see § 211.186(a) and (b)(9)).

공정분석기술(PAT)의 사용을 포함할 수 있는 더 진보된 전략에는, 출력이 일정하게 유지되도록 공정 조건을 조정하는 적시 분석과 관리 루프가 포함될 수 있다. 이러한 유형의 제조 시스템은 PAT를 쓰지 않는 시스템보다 더 높은 수준의 공정 관리를 제공할 수 있다. PAT를 사용하는 전략에서는 공정 적격성 평가 접근 방법이 다른 공정 설계에서 쓰는 방법과 달라진다. PAT 공정에 관한 자세한 정보는 FDA 산업계 가이던스 PAT ― A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance에서 찾을 수 있다.¹⁴

More advanced strategies, which may involve the use of process analytical technology (PAT), can include timely analysis and control loops to adjust the processing conditions so that the output remains constant. Manufacturing systems of this type can provide a higher degree of process control than non-PAT systems. In the case of a strategy using PAT, the approach to process qualification will differ from that used in other process designs. Further information on PAT processes can be found in FDA’s guidance for industry on PAT ― A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance.¹⁴

운전 한계와 전반적인 공정 관리전략을 담은 계획된 상업용 제조 및 관리 기록서는 확인을 위해 다음 단계로 넘겨야 한다.

The planned commercial production and control records, which contain the operational limits and overall strategy for process control, should be carried forward to the next stage for confirmation.

공정 밸리데이션의 공정 적격성 평가(PQ) 단계에서는 공정 설계를 평가하여 재현성 있는 상업적 제조가 가능한지 판단한다. 이 단계는 두 요소로 구성된다. (1) 시설 설계와 설비·유틸리티의 적격성 평가, (2) 공정 성능 적격성 평가(PPQ). 2단계 동안에는 CGMP를 준수하는 절차를 따라야 한다. 상업적 유통 전에 2단계를 성공적으로 완료하여야 한다.¹⁵ 이 단계에서 제조된 제품은 허용 가능하면 유통을 위해 출하할 수 있다.

During the process qualification (PQ) stage of process validation, the process design is evaluated to determine if it is capable of reproducible commercial manufacture. This stage has two elements: (1) design of the facility and qualification of the equipment and utilities and (2) process performance qualification (PPQ). During Stage 2, CGMP-compliant procedures must be followed. Successful completion of Stage 2 is necessary before commercial distribution.¹⁵ Products manufactured during this stage, if acceptable, can be released for distribution.

제조 시설의 적절한 설계는 CGMP 규정 중 건물 및 시설에 관한 21 CFR 211 subpart C에 따라 요구된다. 적절한 시설 설계와 커미셔닝을 보증하기 위하여 수행하는 활동은 반드시 PPQ보다 먼저 이루어져야 한다. 여기서 적격성 평가라는 용어는 유틸리티와 설비가 의도한 용도에 적합하고 적절하게 작동함을 입증하기 위하여 수행하는 활동을 말한다. 이러한 활동은 필연적으로 상업적 규모의 제품 제조보다 먼저 이루어진다.

Proper design of a manufacturing facility is required under part 211, subpart C, of the CGMP regulations on Buildings and Facilities. It is essential that activities performed to assure proper facility design and commissioning precede PPQ. Here, the term qualification refers to activities undertaken to demonstrate that utilities and equipment are suitable for their intended use and perform properly. These activities necessarily precede manufacturing products at the commercial scale.

유틸리티와 설비의 적격성 평가에는 일반적으로 다음 활동이 포함된다.

Qualification of utilities and equipment generally includes the following activities:

유틸리티와 설비의 적격성 평가는 개별 계획서로 다루거나 전체 프로젝트 계획서의 일부로 다룰 수 있다. 계획서는 사용 요구사항을 고려하여야 하며, 위험관리를 활용하여 특정 활동의 우선순위를 정하고 적격성 평가 활동의 수행과 문서화 양쪽에 들일 노력의 수준을 정할 수 있다. 계획서에는 다음 항목을 명시하여야 한다.

Qualification of utilities and equipment can be covered under individual plans or as part of an overall project plan. The plan should consider the requirements of use and can incorporate risk management to prioritize certain activities and to identify a level of effort in both the performance and documentation of qualification activities. The plan should identify the following items:

프로젝트 계획서에는 변경 평가에 관한 회사의 요구사항도 포함되어야 한다. 적격성 평가 활동은 문서화하고, 계획서의 기준에 대응하는 결론을 담은 보고서로 요약하여야 한다. 품질관리부서는 적격성 평가 계획서와 보고서를 검토하고 승인하여야 한다(§ 211.22).

The project plan should also include the firm’s requirements for the evaluation of changes. Qualification activities should be documented and summarized in a report with conclusions that address criteria in the plan. The quality control unit must review and approve the qualification plan and report (§ 211.22).

공정 성능 적격성 평가(PPQ)는 2단계인 공정 적격성 평가의 두 번째 요소이다. PPQ는 실제 시설, 유틸리티, 설비(각각 이제 적격성 평가를 마친 것) 및 교육훈련을 받은 인원을 상업용 제조 공정, 관리 절차 및 원료와 결합하여 상업용 배치를 생산한다. 성공적인 PPQ는 공정 설계를 확인하고 상업용 제조 공정이 예상대로 작동함을 입증한다.

The process performance qualification (PPQ) is the second element of Stage 2, process qualification. The PPQ combines the actual facility, utilities, equipment (each now qualified), and the trained personnel with the commercial manufacturing process, control procedures, and components to produce commercial batches. A successful PPQ will confirm the process design and demonstrate that the commercial manufacturing process performs as expected.

이 단계의 성공은 제품 수명주기에서 중요한 이정표가 된다. 제조업자는 완제의약품의 상업적 출하를 시작하기 전에 PPQ를 성공적으로 완료하여야 한다.¹⁶ 상업적 출하를 시작하기로 하는 결정은 상업적 규모 배치의 데이터로 뒷받침되어야 한다. 실험실 및 파일럿 연구의 데이터는 상업용 제조 공정이 예상대로 작동한다는 추가 보증을 제공할 수 있다.

Success at this stage signals an important milestone in the product lifecycle. A manufacturer must successfully complete PPQ before commencing commercial distribution of the drug product.¹⁶ The decision to begin commercial distribution should be supported by data from commercial-scale batches. Data from laboratory and pilot studies can provide additional assurance that the commercial manufacturing process performs as expected.

PPQ 접근법은 타당한 과학과, 제품·공정에 대한 제조업자의 전반적인 이해 수준 및 입증 가능한 관리 수준에 근거하여야 한다. PPQ의 제조 조건을 정할 때에는 모든 관련 연구(예: 실험계획에 따른 실험, 실험실·파일럿·상업용 배치)에서 누적된 데이터를 사용하여야 한다. 상업용 공정을 충분히 이해하려면 제조업자는 규모의 영향을 고려할 필요가 있다. 그러나 공정 설계 데이터로 보증을 제공할 수 있다면 일반적으로 상업적 규모에서 전체 운전 범위를 탐색할 필요는 없다. 충분히 유사한 제품과 공정에 대한 이전의 신뢰할 만한 경험도 도움이 될 수 있다. 아울러 FDA는 적절한 보증을 얻기 위하여 실행 가능하고 의미가 있는 경우에는 언제나 객관적 척도(예: 통계적 지표)를 사용할 것을 회사에 강력히 권고한다.

The approach to PPQ should be based on sound science and the manufacturer’s overall level of product and process understanding and demonstrable control. The cumulative data from all relevant studies (e.g., designed experiments; laboratory, pilot, and commercial batches) should be used to establish the manufacturing conditions in the PPQ. To understand the commercial process sufficiently, the manufacturer will need to consider the effects of scale. However, it is not typically necessary to explore the entire operating range at commercial scale if assurance can be provided by process design data. Previous credible experience with sufficiently similar products and processes can also be helpful. In addition, we strongly recommend firms employ objective measures (e.g., statistical metrics) wherever feasible and meaningful to achieve adequate assurance.

대부분의 경우 PPQ에서는 일상적인 상업 생산에서 통상적인 수준보다 검체 채취 수준이 높고, 추가 시험을 하며, 공정 성능을 더 면밀히 조사한다. 모니터링과 시험의 수준은 배치 전체에 걸쳐 제품 품질이 균일함을 확인하기에 충분하여야 한다. 강화된 조사·시험·검체 채취 수준은 해당 제품과 공정의 일상적인 검체 채취 및 모니터링의 수준과 빈도를 정하기 위하여 공정 확인 단계까지 적절히 유지하여야 한다. 강화된 검체 채취 및 모니터링 기간을 정할 때 고려할 사항에는 생산량, 공정 복잡성, 공정 이해 수준, 유사한 제품·공정에 대한 경험 등이 포함될 수 있으며 이에 한정되지 않는다.

In most cases, PPQ will have a higher level of sampling, additional testing, and greater scrutiny of process performance than would be typical of routine commercial production. The level of monitoring and testing should be sufficient to confirm uniform product quality throughout the batch. The increased level of scrutiny, testing, and sampling should continue through the process verification stage as appropriate, to establish levels and frequency of routine sampling and monitoring for the particular product and process. Considerations for the duration of the heightened sampling and monitoring period could include, but are not limited to, volume of production, process complexity, level of process understanding, and experience with similar products and processes.

컬럼 레진이나 분자 여과 매체처럼 일부 자재를 제품 품질에 나쁜 영향 없이 재사용할 수 있는 정도는 관련 실험실 연구로 평가할 수 있다. 이러한 자재의 사용 가능 수명은 상업 제조 중 지속적인 PPQ 계획서로 확인하여야 한다.

The extent to which some materials, such as column resins or molecular filtration media, can be re-used without adversely affecting product quality can be assessed in relevant laboratory studies. The usable lifetimes of such materials should be confirmed by an ongoing PPQ protocol during commercial manufacture.

PAT를 사용하는 제조 공정에는 다른 PPQ 접근법이 필요할 수 있다. PAT 공정은 공정 중 물질의 특성을 실시간으로 측정한 다음 시의적절한 제어 루프로 공정을 조정하여, 공정이 산출 물질의 원하는 품질을 유지하도록 설계된다. 공정 설계 단계와 공정 적격성 평가 단계는 측정 특성에 대한 측정 시스템과 제어 루프에 중점을 두어야 한다. 어느 경우든 제조 공정을 밸리데이션하는 목표는 같다. 즉 공정이 재현 가능하고 품질이 확보된 제품을 일관되게 생산할 것이라는 과학적 증거를 확립하는 것이다.

A manufacturing process that uses PAT may warrant a different PPQ approach. PAT processes are designed to measure in real time the attributes of an in-process material and then adjust the process in a timely control loop so the process maintains the desired quality of the output material. The process design stage and the process qualification stage should focus on the measurement system and control loop for the measured attribute. Regardless, the goal of validating any manufacturing process is the same: to establish scientific evidence that the process is reproducible and will consistently deliver quality products.

공정 밸리데이션의 이 단계에는 제조 조건, 관리, 시험 및 예상 결과를 명시한 문서화된 계획서가 반드시 필요하다. FDA는 계획서에서 다음 요소를 다룰 것을 권고한다.

A written protocol that specifies the manufacturing conditions, controls, testing, and expected outcomes is essential for this stage of process validation. We recommend that the protocol discuss the following elements:

PPQ 계획서의 실행은 품질부서를 포함한 모든 해당 부서가 계획서를 검토하고 승인하기 전에는 시작하여서는 안 된다. 계획서로부터 벗어나는 경우에는 확립된 절차 또는 계획서의 규정에 따라야 한다. 이러한 이탈은 시행 전에 타당성이 입증되고 모든 해당 부서와 품질부서의 승인을 받아야 한다(§ 211.100).

Execution of the PPQ protocol should not begin until the protocol has been reviewed and approved by all appropriate departments, including the quality unit. Any departures from the protocol must be made according to established procedure or provisions in the protocol. Such departures must be justified and approved by all appropriate departments and the quality unit before implementation (§ 211.100).

PPQ 계획서 실행 중에는 상업용 제조 공정과 일상 절차를 따라야 한다(§§ 211.100(b) 및 211.110(a)). PPQ 로트는 공정 내 각 단위공정의 각 단계를 일상적으로 수행할 것으로 예상되는 인원이 정상 조건에서 제조하여야 한다. 정상 운전 조건에는 유틸리티 시스템(예: 공조 및 정제수 제조), 자재, 인원, 환경 및 제조 절차가 포함되어야 한다.

The commercial manufacturing process and routine procedures must be followed during PPQ protocol execution (§§ 211.100(b) and 211.110(a)). The PPQ lots should be manufactured under normal conditions by the personnel routinely expected to perform each step of each unit operation in the process. Normal operating conditions should include the utility systems (e.g., air handling and water purification), material, personnel, environment, and manufacturing procedures.

문서화된 PPQ 계획서의 준수 여부를 기록하고 평가하는 보고서를 계획서 완료 후 시기적절하게 작성하여야 한다. 이 보고서는 다음을 충족하여야 한다.

A report documenting and assessing adherence to the written PPQ protocol should be prepared in a timely manner after the completion of the protocol. This report should:

세 번째 밸리데이션 단계의 목표는 상업 제조 중 공정이 관리 상태(밸리데이션된 상태)를 유지한다는 지속적인 보증이다. 이 목표를 달성하려면 설계된 공정으로부터의 계획되지 않은 이탈을 검출하는 하나 이상의 시스템이 반드시 필요하다. CGMP 요건, 특히 공정 성능에 관한 정보와 데이터의 수집·평가를 준수하면 바람직하지 않은 공정 변동성을 검출할 수 있다. 공정 성능을 평가하면 문제를 찾아내고, 공정이 관리 상태를 유지하도록 문제를 시정·예측·예방하기 위한 조치가 필요한지 판단할 수 있다(§ 211.180(e)).

The goal of the third validation stage is continual assurance that the process remains in a state of control (the validated state) during commercial manufacture. A system or systems for detecting unplanned departures from the process as designed is essential to accomplish this goal. Adherence to the CGMP requirements, specifically, the collection and evaluation of information and data about the performance of the process, will allow detection of undesired process variability. Evaluating the performance of the process identifies problems and determines whether action must be taken to correct, anticipate, and prevent problems so that the process remains in control (§ 211.180(e)).

제품 품질과 관련된 제품·공정 데이터를 수집하고 분석하는 지속적인 프로그램을 수립하여야 한다(§ 211.180(e)). 수집하는 데이터에는 관련 공정 경향과, 입고 자재 또는 원료, 공정 중 물질 및 완제품의 품질이 포함되어야 한다. 데이터는 통계적으로 경향 분석하고 교육훈련을 받은 인원이 검토하여야 한다. 수집한 정보는 품질 특성이 공정 전반에 걸쳐 적절히 관리되고 있음을 확인하는 것이어야 한다.

An ongoing program to collect and analyze product and process data that relate to product quality must be established (§ 211.180(e)). The data collected should include relevant process trends and quality of incoming materials or components, in-process material, and finished products. The data should be statistically trended and reviewed by trained personnel. The information collected should verify that the quality attributes are being appropriately controlled throughout the process.

FDA는 통계학자 또는 통계적 공정 관리 기법에 대하여 적절한 교육훈련을 받은 사람이 공정 안정성과 공정 능력을 측정·평가하는 데 사용하는 데이터 수집 계획, 통계적 방법 및 절차를 개발할 것을 권고한다.¹⁸ 절차에는 경향 분석과 계산을 어떻게 수행할지 기술하여야 하며, 개별 사건에 대한 과잉 반응과 의도하지 않은 공정 변동성의 검출 실패를 모두 방지하여야 한다. 공정 안정성과 공정 능력을 평가하기 위하여 생산 데이터를 수집하여야 한다. 품질부서는 이 정보를 검토하여야 한다. 적절히 수행된다면 이러한 노력으로 공정의 변동성을 파악하거나 잠재적인 공정 개선 기회를 알려 줄 수 있다.

We recommend that a statistician or person with adequate training in statistical process control techniques develop the data collection plan and statistical methods and procedures used in measuring and evaluating process stability and process capability.¹⁸ Procedures should describe how trending and calculations are to be performed and should guard against overreaction to individual events as well as against failure to detect unintended process variability. Production data should be collected to evaluate process stability and capability. The quality unit should review this information. If properly carried out, these efforts can identify variability in the process and/or signal potential process improvements.

우수한 공정 설계와 개발은 변동의 주요 원인을 예측하고, 적절한 검출·관리·완화 전략과 함께 적절한 경고 기준 및 조치 기준을 수립하여야 한다. 그러나 공정은 이전에 검출되지 않았거나 이전에 노출된 적이 없는 변동 원인에 부딪힐 가능성이 있다. 변동을 검출하고, 그 특성을 파악하고, 근본 원인을 규명하는 데에는 통계적인 것도 있고 보다 정성적인 것도 있는 여러 도구와 기법을 사용할 수 있다. FDA는 제조업자가 적절하고 실행 가능한 경우에는 언제나 정량적·통계적 방법을 사용할 것을 권고한다. 배치 내 변동과 배치 간 변동을 면밀히 조사하는 것은 § 211.180(e)에 따른 포괄적인 지속적 공정 확인 프로그램의 일부이다.

Good process design and development should anticipate significant sources of variability and establish appropriate detection, control, and/or mitigation strategies, as well as appropriate alert and action limits. However, a process is likely to encounter sources of variation that were not previously detected or to which the process was not previously exposed. Many tools and techniques, some statistical and others more qualitative, can be used to detect variation, characterize it, and determine the root cause. We recommend that the manufacturer use quantitative, statistical methods whenever appropriate and feasible. Scrutiny of intra-batch as well as inter-batch variation is part of a comprehensive continued process verification program under § 211.180(e).

FDA는 유의한 변동성 추정치를 산출하기에 충분한 데이터가 확보될 때까지 공정 적격성 평가 단계에서 정한 수준으로 공정 변수와 품질 특성의 모니터링 및 검체 채취를 계속할 것을 권고한다. 이러한 추정치는 해당 제품과 공정의 일상적인 검체 채취 및 모니터링의 수준과 빈도를 정하는 근거가 될 수 있다. 그런 다음 모니터링을 통계적으로 적절하고 대표성 있는 수준으로 조정할 수 있다. 공정 변동성은 주기적으로 평가하고 그에 따라 모니터링을 조정하여야 한다.

We recommend continued monitoring and sampling of process parameters and quality attributes at the level established during the process qualification stage until sufficient data are available to generate significant variability estimates. These estimates can provide the basis for establishing levels and frequency of routine sampling and monitoring for the particular product and process. Monitoring can then be adjusted to a statistically appropriate and representative level. Process variability should be periodically assessed and monitoring adjusted accordingly.

변동은 결함 관련 불만, 기준일탈 결과, 공정 일탈 보고서, 공정 수율 변동, 배치 기록, 입고 원자재 기록 및 이상사례 보고를 시기적절하게 평가하여 검출할 수도 있다. 생산 라인 작업자와 품질부서 직원이 공정 성능에 관한 의견을 제공하도록 장려하여야 한다. FDA는 품질부서가 생산 직원과 주기적으로 만나 데이터를 평가하고, 가능한 경향이나 바람직하지 않은 공정 변동을 논의하며, 생산 부서의 시정 또는 후속 조치를 조율할 것을 권고한다.

Variation can also be detected by the timely assessment of defect complaints, out-of-specification findings, process deviation reports, process yield variations, batch records, incoming raw material records, and adverse event reports. Production line operators and quality unit staff should be encouraged to provide feedback on process performance. We recommend that the quality unit meet periodically with production staff to evaluate data, discuss possible trends or undesirable process variation, and coordinate any correction or follow-up actions by production.

이 단계에서 수집한 데이터는 운전 조건(범위와 설정값), 공정 관리, 원료 또는 공정 중 물질의 특성 등 공정이나 제품의 일부 측면을 바꾸어 공정을 개선하거나 최적화하는 방안을 제시할 수 있다. 계획된 변경에 대한 기술, 변경에 대한 충분히 타당한 근거, 시행 계획 및 시행 전 품질부서의 승인을 문서화하여야 한다(§ 211.100). 제안된 변경이 제품 품질에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 따라 추가적인 공정 설계 및 공정 적격성 평가 활동이 필요할 수 있다.¹⁹

Data gathered during this stage might suggest ways to improve and/or optimize the process by altering some aspect of the process or product, such as the operating conditions (ranges and set-points), process controls, component, or in-process material characteristics. A description of the planned change, a well-justified rationale for the change, an implementation plan, and quality unit approval before implementation must be documented (§ 211.100). Depending on how the proposed change might affect product quality, additional process design and process qualification activities could be warranted.¹⁹

시설, 유틸리티 및 설비의 유지관리는 공정이 관리 상태를 유지하도록 보장하는 또 하나의 중요한 측면이다. 적격성 평가 상태는 일단 확립되면 일상적인 모니터링, 유지관리 및 교정 절차와 일정을 통하여 유지되어야 한다(21 CFR 211 subparts C 및 D). 설비와 시설의 적격성 평가 데이터를 주기적으로 평가하여 재적격성 평가를 수행하여야 하는지와 그 범위를 판단하여야 한다. 유지관리 및 교정 빈도는 이러한 활동에서 얻은 피드백에 근거하여 조정하여야 한다.

Maintenance of the facility, utilities, and equipment is another important aspect of ensuring that a process remains in control. Once established, qualification status must be maintained through routine monitoring, maintenance, and calibration procedures and schedules (21 CFR part 211, subparts C and D). The equipment and facility qualification data should be assessed periodically to determine whether re-qualification should be performed and the extent of that re-qualification. Maintenance and calibration frequency should be adjusted based on feedback from these activities.

대부분의 경우 제품을 상업적으로 출하하기 전에 PPQ 연구를 성공적으로 완료하고 공정에 대한 높은 수준의 보증을 확보할 필요가 있다. 특수한 상황에서는 계획서의 단계와 활동이 모두 실행되기 전에 PPQ 배치를 출하할 수 있도록 PPQ 계획서를 설계할 수 있다. 즉 동시 출하(concurrent release)이다. FDA는 동시 출하가 드물게 사용될 것으로 예상한다.

In most cases, the PPQ study needs to be completed successfully and a high degree of assurance in the process achieved before commercial distribution of a product. In special situations, the PPQ protocol can be designed to release a PPQ batch for distribution before complete execution of the protocol steps and activities, i.e., concurrent release. FDA expects that concurrent release will be used rarely.

동시 출하는 여러 가지 이유로 드물게 사용되는 공정, 예를 들어 수요가 제한된 의약품(예: 희귀의약품, 소량 사용 및 소수 동물종 동물용 의약품)이나 반감기가 짧은 의약품(예: 양전자방출단층촬영 의약품을 포함한 방사성의약품)을 제조하는 공정에 적절할 수 있다. 동시 출하는 의학적으로 필요하며 공급 부족을 완화하기 위하여 FDA와 협조하여 제조되고 있는 의약품에도 적절할 수 있다.

Concurrent release might be appropriate for processes used infrequently for various reasons, such as to manufacture drugs for which there is limited demand (e.g., orphan drugs, minor use and minor species veterinary drugs) or which have short half lives (e.g., radiopharmaceuticals, including positron emission tomography drugs). Concurrent release might also be appropriate for drugs that are medically necessary and are being manufactured in coordination with the Agency to alleviate a short supply.

상업용 제조 공정에 관한 결론은 PPQ 계획서가 완전히 실행되고 데이터가 완전히 평가된 후에만 내릴 수 있다. 2단계 적격성 평가가 성공하지 못한 경우(즉, 설계된 공정이 상업적 규모에서 재현 가능한 성능을 낼 수 있음을 입증하지 못한 경우)에는 추가적인 설계 연구와 적격성 평가가 필요할 수 있다. 성공하지 못한 적격성 평가 연구에서 새로 얻은 제품·공정 이해는 이미 출하된 로트가 있다면 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 공정 밸리데이션의 1단계와 2단계를 완전히 실행하는 것은 그러한 결과를 방지하거나 최소화하기 위한 것이다.

Conclusions about a commercial manufacturing process can only be made after the PPQ protocol is fully executed and the data are fully evaluated. If Stage 2 qualification is not successful (i.e., does not demonstrate that the process as designed is capable of reproducible performance at commercial scale), then additional design studies and qualification may be necessary. The new product and process understanding obtained from the unsuccessful qualification study(ies) can have negative implications if any lot was already distributed. Full execution of Stages 1 and 2 of process validation is intended to preclude or minimize that outcome.

동시 출하의 상황과 근거는 PPQ 계획서에 충분히 기술하여야 한다. PPQ 계획서에 따른 공정 성능 평가가 아직 끝나지 않은 경우에도, 동시 출하되는 모든 로트는 모든 CGMP, 규제 승인 요건 및 PPQ 계획서의 로트 출하 기준을 준수하여야 한다. PPQ 계획서에 따른 로트 출하는 의약품의 각 품질 특성에 적절한 신뢰 수준을 충족하는지에 근거한다.

Circumstances and rationale for concurrent release should be fully described in the PPQ protocol. Even when process performance assessment based on the PPQ protocol is still outstanding, any lot released concurrently must comply with all CGMPs, regulatory approval requirements, and PPQ protocol lot release criteria. Lot release under a PPQ protocol is based upon meeting confidence levels appropriate for each quality attribute of the drug.

동시 출하가 정당하여 사용하는 경우에는 고객 피드백을 신속히 얻을 수 있도록 출하된 배치를 면밀히 감독하는 시스템을 함께 갖추어야 한다. 예를 들어 고객 불만과 결함 보고는 신속히 평가하여 근본 원인을 규명하고 공정을 개선하거나 변경하여야 하는지를 판단하여야 한다. 동시 출하된 로트는 PPQ 연구의 부정적인 발견 사항이나 결론에 비추어 평가하여야 하며, 적절한 시정조치를 취하여야 한다(§§ 211.100(a), 211.180(e) 및 211.192). FDA는 동시 출하 프로그램의 각 배치를 안정성 프로그램에 포함할지 평가할 것을 권고한다. 문제를 신속히 검출하고 시정할 수 있도록 안정성 시험 데이터를 즉시 평가하는 것이 중요하다.

When warranted and used, concurrent release should be accompanied by a system for careful oversight of the distributed batch to facilitate rapid customer feedback. For example, customer complaints and defect reports should be rapidly assessed to determine root cause and whether the process should be improved or changed. Concurrently released lots must also be assessed in light of any negative PPQ study finding or conclusions and appropriate corrective action must be taken (§§ 211.100(a), 211.180(e), and 211.192). We recommend that each batch in a concurrent release program be evaluated for inclusion in the stability program. It is important that stability test data be promptly evaluated to ensure rapid detection and correction of any problems.

공정 밸리데이션 수명주기의 각 단계에서 문서화는 복잡하고 오래 걸리며 여러 분야가 관여하는 프로젝트에서 효과적인 의사소통을 위하여 반드시 필요하다. 문서화는 제품과 공정에 관하여 얻은 지식을 수명주기 각 단계에 관여하는 다른 사람들이 접근하고 이해할 수 있게 한다는 점에서 중요하다. 정보의 투명성과 접근성은 과학적 방법의 기본 원칙이다. 또한 이는 공정에 책임을 지는 조직 단위가 궁극적으로 제품의 시장 출하를 뒷받침하는, 정보에 근거한 과학적 결정을 내릴 수 있게 하는 데에도 반드시 필요하다.

Documentation at each stage of the process validation lifecycle is essential for effective communication in complex, lengthy, and multidisciplinary projects. Documentation is important so that knowledge gained about a product and process is accessible and comprehensible to others involved in each stage of the lifecycle. Information transparency and accessibility are fundamental tenets of the scientific method. They are also essential to enabling organizational units responsible and accountable for the process to make informed, science-based decisions that ultimately support the release of a product to commerce.

CGMP가 요구하는 문서화의 정도와 유형은 밸리데이션 수명주기에 따라 달라진다. 문서화 요건은 2단계 공정 적격성 평가와 3단계 지속적 공정 확인에서 가장 크다. 이 단계들의 연구는 CGMP에 적합하여야 하며 규정에 따라 품질부서의 승인을 받아야 한다(§§ 211.22 및 211.100 참조). 바이러스 및 불순물 제거 연구는 소규모로 수행하는 경우에도 품질부서의 감독이 필요하다.

The degree and type of documentation required by CGMP vary during the validation lifecycle. Documentation requirements are greatest during Stage 2, process qualification, and Stage 3, continued process verification. Studies during these stages must conform to CGMPs and must be approved by the quality unit in accordance with the regulations (see §§ 211.22 and 211.100). Viral and impurity clearance studies, even when performed at small scale, also require quality unit oversight.

상업 제조를 위한 CGMP 문서(즉, 최초 상업용 제조 및 관리 기본 기록(§ 211.186)과 이를 뒷받침하는 절차)는 1단계 공정 설계의 핵심 산출물이다. FDA는 회사가 실규모 공정에 대한 공정 흐름도를 작성할 것을 권고한다. 공정 흐름도에는 각 단위공정, 전체 공정에서의 위치, 모니터링 및 관리 지점, 원료와 그 밖의 공정 물질 투입(예: 공정 보조제), 예상 산출물(즉, 공정 중 물질 및 완제품)을 기술하여야 한다. 공정 설계가 진행됨에 따라 여러 규모의 공정 흐름도를 작성하여 보존해 두면, 규모 간 비교와 동등성에 관한 의사결정에 도움이 된다.

CGMP documents for commercial manufacturing (i.e., the initial commercial master batch production and control record (§ 211.186) and supporting procedures) are key outputs of Stage 1, process design. We recommend that firms diagram the process flow for the full-scale process. Process flow diagrams should describe each unit operation, its placement in the overall process, monitoring and control points, and the component, as well as other processing material inputs (e.g., processing aids) and expected outputs (i.e., in-process materials and finished product). It is also useful to generate and preserve process flow diagrams of the various scales as the process design progresses to facilitate comparison and decision making about their comparability.

공정 지식은 의약품 원료, 공정 중 물질 및 완제품의 품질을 시험·검사하는 데 사용하는 정확하고 정밀한 측정 기법에 달려 있다. 제품·공정 개발 활동 중이나 특성분석 연구에 사용하는 경우에는 반드시 밸리데이션된 분석법이 필요하지는 않다. 그렇더라도 분석법은 과학적으로 타당하여야 하며(예: 특이성, 감도 및 정확성) 신뢰할 수 있는 결과를 제공하여야 한다. 실험실 실험에 사용하는 설비가 적절하게 작동한다는 보증이 있어야 한다. 공정 개발 활동을 뒷받침하는 분석법 및 설비 유지관리 절차, 문서화 관행, 교정 관행은 문서화하거나 기술하여야 한다. 새로운 분석 기술과 기존 기술의 개량이 계속 개발되고 있으며, 이를 공정이나 제품의 특성분석에 사용할 수 있다. 이러한 방법은 제품 품질에 대한 이해나 관리를 높여 위험을 줄이는 경우에 특히 사용하기에 적절하다.

Process knowledge depends on accurate and precise measuring techniques used to test and examine the quality of drug components, in-process materials, and finished products. Validated analytical methods are not necessarily required during product- and process-development activities or when used in characterization studies. Nevertheless, analytical methods should be scientifically sound (e.g., specific, sensitive, and accurate) and provide results that are reliable. There should be assurance of proper equipment function for laboratory experiments. Procedures for analytical method and equipment maintenance, documentation practices, and calibration practices supporting process-development efforts should be documented or described. New analytical technology and modifications to existing technology are continually being developed and can be used to characterize the process or the product. Use of these methods is particularly appropriate when they reduce risk by providing greater understanding or control of product quality.

그러나 상업용 배치 출하를 뒷받침하는 분석법은 21 CFR 210 및 211의 CGMP를 따라야 한다. 임상시험용 의약품 생산은 해당 임상시험 단계에 적절한 CGMP를 따라야 한다.

However, analytical methods supporting commercial batch release must follow CGMPs in parts 210 and 211. Clinical supply production should follow the CGMPs appropriate for the particular phase of clinical studies.