이 가이드라인은 완제의약품에 대한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(미국 연방규정집 제21편, 210부 및 211부)의 일부 조항을 준수하려는 사람에게 유용할 수 있는, 사람용 및 동물용 임상시험용 신약 제품의 제조에 관한 일부 관행과 절차를 이해관계자에게 알린다.

This guideline informs interested persons on certain practices and procedures for the preparation of investigational new drug products for human and animal use that may be useful to persons seeking to comply with certain sections of the current good manufacturing practice (CGMP) regulations for finished pharmaceuticals (Title 21 of the Code of Federal Regulations, Parts 210 and 211).

가이드라인 초안의 공개 고시(53 FR 5835)는 이 가이드라인이 § 10.90(b)(21 CFR 10.90(b))에 따라 발행될 것이라고 밝혔으며, 이 조항은 법적 요건은 아니지만 FDA가 수용할 수 있는 일반 적용 절차 또는 기준을 정하는 데 가이드라인을 사용하도록 규정한다. FDA는 현재 § 10.90(b)의 개정 여부를 검토하고 있다. 그 의사결정 과정은 아직 끝나지 않았지만, FDA는 이 가이드라인을 공표하기로 결정하였다. 다만 이 최종 가이드라인은 § 10.90(b)의 권한에 따라 발행되는 것이 아니며, 가이드라인이라고 불리기는 하지만 FDA나 다른 어떤 사람도 어떠한 방식으로든 구속하지 않는다.

The notice of availability of the draft guideline (53 FR 5835) stated that this guideline would be issued under § 10.90(b) (21 CFR 10.90(b)), which provides for the use of guidelines to establish procedures or standards of general applicability that are not legal requirements but that are acceptable to the agency. The agency is now in the process of considering whether to revise § 10.90(b). Although that decision-making process is not yet complete, the agency has decided to publish this guideline. However, this final guideline is not being issued under the authority of § 10.90(b), and, although called a guideline, it does not operate to bind the FDA or any other person in any way.

FDA는 이 최종 가이드라인이 CGMP 규정의 요건에 대한 FDA의 현재 입장을 나타낸다고 알린다. 이 가이드라인은 사람 및 동물 대상 임상시험용으로 생산하는 임상시험용 신약 제품의 제조업자에게 유용할 수 있다. 가이드라인에 규정되어 있지 않더라도 다른 절차를 사용하기로 선택할 수 있다. 최종 가이드라인에 제시된 관행과 절차를 따르지 않기로 선택한 사람은, 나중에 FDA가 수용할 수 없다고 판단할 수 있는 활동에 비용과 노력을 쓰지 않도록 그 사안을 FDA와 더 논의하는 것이 좋다. 이 가이드라인은 FDA를 구속하지 않으며, 누구에게도 어떠한 권리·특권·이익을 만들거나 부여하지 않는다.

The agency advises that this final guideline represents its current position on the requirements of the CGMP regulations. The guideline may be useful to manufacturers of investigational new drug products produced for clinical trials in humans and animals. A person may also choose to use alternate procedures even though they are not provided for in the guideline. If a person chooses to depart from the practices and procedures set forth in the final guideline, that person may wish to discuss the matter further with the agency to prevent an expenditure of money and effort on activities that may later be determined to be unacceptable by FDA. This guideline does not bind the agency, and it does not create or confer any rights, privileges, or benefits for or on any person.

이 가이드라인은 FDA가 규제 활동과 이해관계자가 제출한 의견을 통해 필요성을 인식하면 수시로 개정될 수 있다.

This guideline may be amended from time to time as FDA recognizes the need through its regulatory efforts and through comments submitted by interested persons.

사람용 또는 동물용 임상시험용 신약 제품의 제조와 관련하여, CGMP 규정의 일부 요건을 준수하는 방법으로 FDA가 무엇을 수용 가능하다고 보는지에 대한 질문이 제기되어 왔다. 사람용 임상시험용 신약 제품은 흔히 IND라고 부르는 임상시험계획(IND) 신청서(“신약의 임상시험 면제 신청 통지(Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug)”와 같은 뜻), 즉 Form FDA-1571(21 CFR 312)의 적용을 받는 완제의약품(즉, 제형)으로 정의된다.

Questions have been raised as to what FDA might consider acceptable ways of complying with certain requirements of the CGMP regulations, regarding the preparation of investigational new drug products for human or animal use. An investigational new drug product for human use is defined as a drug product (i.e., dosage form) covered by an investigational new drug application (synonymous with a "Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug"), Form FDA-1571, commonly referred to as an IND (21 CFR Part 312).

임상시험용 신규 동물의약품(INAD)은 “신규 동물의약품의 임상시험 면제 신청 통지(A Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Animal Drug)”(21 CFR 511.1)의 적용을 받는 완제의약품(즉, 제형)으로 정의된다. 제기된 질문은 대부분 임상시험용 제품의 기준 및 시험방법과 생산 방법이 제품의 임상시험이 진행됨에 따라 자주 바뀔 수 있다는 사실에 관한 것이다.

An investigational new animal drug (INAD) is defined as a drug product (i.e., dosage form) covered by "A Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Animal Drug" (21 CFR 511.1). The questions that have been raised concern, for the most part, the fact that product specifications and production methods for an investigational product may be subject to frequent change as the clinical testing of the product progresses.

FDA는 임상시험이 진행됨에 따라 제조 절차와 기준 및 시험방법이 바뀐다는 것을 인정한다. 분석 시험법도 개선되거나, 예를 들어 일부 시험법을 간섭하는 제제 변경에 대응하여 다른 시험법을 사용할 수 있다. 그러나 연구가 완료 단계에 가까워지면 적절한 분석 시험법이 충분히 확립되어 있어야 하며, 절차와 관리는 축적된 과학적 데이터와 문서에 근거하게 되므로 더 구체적일 것으로 기대된다. 신약의 연구개발 과정에서 언제부터 제조업자가 CGMP 규정을 준수하여야 하는지에 대한 질문도 제기되어 왔다. 초기 연구개발 단계에서는 신규 원료의약품과 그 제형에 대한 실험이 이루어지며, 이러한 실험에는 보통 약물의 화학 연구와 실험동물을 대상으로 한 독성시험이 포함된다.

FDA recognizes that manufacturing procedures and specifications will change as clinical trials advance. Analytical test methods may also be refined, or different methods used in response, for example, to formulation changes that interfere with some methods. However, as research nears completion, appropriate analytical methods should be well established and procedures and controls are expected to be more specific because they will have been based upon a growing body of scientific data and documentation. Questions have also been raised as to when, in the research and development of a new drug, a manufacturer must comply with the provisions of the CGMP regulations. During initial research and development, there is experimentation with the new drug substance and its dosage form; such experiments typically involve the drug's chemistry and toxicity studies conducted on laboratory animals.

CGMP 규정은 이러한 초기 비임상 실험 단계의 신규 원료의약품 또는 완제의약품 제조에는 적용되지 않는다. 그렇더라도 물질의 완전성을 보증하는 조건에서 물질을 처리하고 적절한 기록을 유지하는 것은 중요하다.

The CGMP regulations do not apply for the preparation of the new drug substance or drug products during such initial preclinical experimentation. However, it is nonetheless important to process materials under conditions to assure their integrity, and to maintain adequate records.

의약품 개발이 사람 또는 동물 대상 임상시험용 완제의약품을 생산하는 단계에 이르면 CGMP 규정 준수가 요구된다. 예를 들어 완제의약품은 적격성 평가를 마친 시설에서, 적격성 평가를 마친 실험실 설비와 기타 설비를 사용하여 생산하여야 하며, 공정은 밸리데이션하여야 한다.

When drug development reaches the stage where the drug products are produced for clinical trials in humans or animals, then compliance with the CGMP regulations is required. For example, the drug product must be produced in a qualified facility, using laboratory and other equipment that has been qualified, and processes must be validated.

완제의약품을 한 배치만 생산할 수도 있고 제제와 공정의 큰 변경으로 배치 재현이 어렵거나 정확하지 않을 수 있는 초기 임상 단계에서는 제한적인 공정 밸리데이션만 가능할 수 있다. 이러한 경우 제한적 밸리데이션, 특히 멸균과 같은 핵심 공정의 밸리데이션은 가능한 한 유사 제품과 유사 공정에서 도출하여야 한다. 또한 광범위한 공정 중 관리와 집중적인 제품 시험에서 얻은 데이터를 사용하여, 해당 생산에서 모든 기준 및 시험방법과 품질 특성을 충족하는 완제품이 생산되었음을 입증할 수 있다. 같은 조건을 재현하여 균일한 배치를 추가로 생산함에 따라 더 포괄적인 공정 밸리데이션이 수행될 것으로 기대된다.

At early clinical stages, where a single batch of drug product may be produced, and where significant formulation and processing changes may make batch replication difficult or inexact, only limited process validation may be possible. In such cases, limited validation, especially for such critical processes as sterilization, should be derived, to the extent possible, from product and process analogs. In addition, data obtained from extensive in-process controls and intensive product testing may be used to demonstrate that the instant run yielded a finished product meeting all of its specifications and quality characteristics. It is expected that more comprehensive process validation will be conducted as additional uniform batches are made under replicated conditions.

설비의 위생관리, 교정 및 유지관리에 관한 문서화된 절차와, 완제의약품 제조에 사용하는 설비 및 절차의 사용에 관한 구체적인 지침도 있어야 한다.

There must also be written procedures for sanitation, calibration, and maintenance of equipment, and specific instructions for the use of the equipment and procedures used to manufacture the drug product.

FDA는 임상시험용 제품과 상업용 제품의 제조 사이에 차이가 있음을 인정하면서도, 임상시험용 제품을 CGMP에 맞게 제조하는 것이 매우 중요하다고 본다. 제품 오염과 역가의 큰 변동은 상당한 수준의 부작용과 독성을 일으킬 수 있으며, 약물의 생리 활성에 광범위한 영향을 미칠 수도 있다. 제품의 안전성, 품질 및 균일성은 임상시험용 제품에서 특히 중요하다. 이러한 요소는 제품이 일반 대중에게 더 널리 공급되도록 승인될지 여부를 크게 좌우하는 임상시험의 결과에 영향을 줄 수 있다.

FDA, while recognizing the differences between the manufacture of investigational products and commercial products, believes that it is nonetheless vital that investigational products be made in conformance with current good manufacturing practice. Product contamination and wide variations in potency can produce substantial levels of side effects and toxicity, and even produce wide-sweeping effects on the physiological activity of the drug. Product safety, quality, and uniformity are especially significant in the case of investigational products. Such factors may affect the outcome of a clinical investigation that will, in large measure, determine whether or not the product will be approved for wider distribution to the public.

따라서 FDA는 임상시험용 의약품이 우수한 품질관리를 보장할 수 있는 적절한 제조 시설에서 제조되도록 하는 데 힘쓰고 있다. 이와 관련하여 임상시험용 의약품은 판매 승인된 제품과 마찬가지로 언제나 FDA의 CGMP 실태조사 활동 대상이었다. CGMP 규정, 이러한 실태조사 활동 및 이 가이드라인은 치료 목적 사용(treatment use)을 위한 임상시험용 의약품을 포함하여 이러한 모든 제품에 적용된다(21 CFR 312 참조).

Accordingly, FDA is committed to ensuring that investigational drug products are manufactured using adequate manufacturing facilities to ensure good quality control. In this regard, investigational drug products, like products approved for marketing, have always been subject to the agency's CGMP inspectional activities. The CGMP regulations, these inspectional activities, and this guideline apply to all such products, including investigational drug products intended for treatment use--see 21 CFR Part 312.

이 가이드라인에서는 21 CFR 211의 특정 조항의 요건과 함께, 그 요건을 충족하려는 사람에게 유용할 수 있다고 FDA가 보는 관행과 절차를 제시한다. 이 가이드라인은 임상시험용 신약 제품의 제조에 적용되는 규정의 모든 조항을 다루려는 것이 아니라, 질문이 가장 자주 제기된 조항만 다룬다.

In this guideline, requirements of specific sections of 21 CFR Part 211 are presented along with practices and procedures that FDA believes may be useful to persons seeking to meet those requirements. This guideline does not attempt to address all sections of the regulations that apply to the preparation of investigational new drug products, but rather only those sections for which questions have been raised most frequently.

211.80(a)항은 요건의 일부로 취급, 확인, 검체 채취, 시험 및 보관을 상세히 정한 문서화된 절차에 따라 원료(component)와 완제의약품 용기 및 마개를 관리하도록 요구한다.

Section 211.80(a) requires, in part, control of components and drug product containers and closures by means of written procedures that detail handling, identification, sampling, testing, and storage.

211.84(a)항은 요건의 일부로 원료, 용기 및 마개를 사용하기 전에 적절히 시험 또는 검사하고 승인하도록 요구한다.

Section 211.84(a) requires, in part, testing or examination as appropriate and approval of components, containers, and closures, before use.

FDA는 개발 초기 단계의 원료의약품, 제제 및 제형이 실험적 성격을 띠므로 기준 및 시험방법 설정에 영향을 준다는 것을 인정한다. 초기 단계에서는 적합/부적합 판정 기준이 그만큼 구체적이지 않을 수 있지만, 그 기준이 과학적으로 타당하고 이용 가능한 과학적 데이터에 근거하는 것이 매우 중요하다. 원료, 용기 및 마개의 승인 또는 부적합 판정 근거로 사용하는 기준 및 시험방법은 데이터가 추가로 확보됨에 따라 더 구체적이고 균일해질 것이다. 모든 단계에서 사용한 기준 및 시험방법을 빠짐없이 문서화하는 것이 매우 중요하다.

FDA recognizes that the experimental nature of the drug substance, formulation, and dosage form at an early stage of development will have an impact on establishing specifications. At early stages, the acceptance/rejection criteria may not be as specific; however, it is vital that such criteria be scientifically sound and based upon available scientific data. Specifications used as the basis for approval or rejection of components, containers, and closures will be more specific and uniform as additional data become available. It is vital that, at all stages, specifications used are fully documented.

211.100항은 요건의 일부로 완제의약품 품질에 영향을 주는 절차를 문서로 작성하고, 품질관리부서의 승인을 받으며, 제조 및 공정 관리를 수행할 때 이를 따르고 기록하도록 요구한다.

Section 211.100 requires, in part, that procedures that have a bearing on quality of drug products be written, be approved by the quality control unit, and be followed and documented in the execution of the production and process controls.

의약품 개발의 IND 단계에서는 문서화된 제조 및 관리 절차를 개발하며, 이러한 절차와 관리는 보통 상당한 개선 과정을 거치므로 처음에는 더 일반적일 수 있다. 그러나 초기 절차는 제품과 제형에 대한 지식과 경험이 허용하는 한 완전하고 상세하여야 한다. 초기 절차는 시행 전에 검토·승인하고, 준수하며, 수행 시점에 기록하는 것이 중요하다. 시간, 온도, 압력, 조정(예: 혼합, 여과, 건조)과 같은 실제의 구체적인 공정 관리 절차와 조건을 빠짐없이 기록하여, 품질관리부서가 검토·승인할 수 있게 하고 연구개발이 마무리될 때 더 구체적인 문서화된 제조 및 관리 절차를 개발할 수 있게 하는 것이 매우 중요하다.

During the IND stage of drug development, written production and control procedures are developed and initially may be more general because such procedures and controls are usually undergoing considerable refinement. However, initial procedures should be as complete and detailed as knowledge and experience with the product and dosage form permit. It is important that initial procedures be reviewed and approved prior to implementation, that they be followed, and that they be documented at the time of performance. It is vital that actual specific process control procedures and conditions such as timing, temperature, pressure, and adjustments (e.g., mixing, filtration, drying) be fully documented to permit review and approval by the quality control unit and to permit development of more specific written production and control procedures as research and development reach conclusion.

초기 절차에서 바뀐 모든 사항은 빠짐없이 기록하여야 하며, 충분한 근거가 있는 과학적 데이터 또는 해당 과학 분야의 교육과 경험을 갖춘 연구자의 전문 지식에 근거하는 것이 필수적이다.

It is essential that all changes from initial procedures be fully documented, and be based on well-founded scientific data or expert knowledge of a researcher having training and experience in the field of science being applied.

211.103항은 공정의 각 적절한 단계에서 실제 수율과 이론 수율 대비 백분율을 계산하도록 요구한다. 또한 그 계산은 두 번째 사람이 확인하여야 한다.

Section 211.103 requires calculations of actual yield and percentages of theoretical yield, at each appropriate phase of the process. Further, it is required that the calculations be verified by a second person.

211.186(b)(7)항은 기준 제조·관리 기록서에 이론 수율과 함께, 불일치 조사를 개시하는 이론 수율 대비 백분율 한도를 기재하도록 요구한다.

Section 211.186(b)(7) requires that master production and control records include a statement of theoretical yield along with limits on percentages of theoretical yield that trigger investigations of discrepancies.

211.188(b)(7)항은 배치 제조 기록서에 공정의 적절한 단계별 실제 수율과 이론 수율 대비 백분율을 기재하도록 요구한다.

Section 211.188(b)(7) requires that batch production records include statements of actual and percentage of theoretical yields at appropriate phases of processing.

실제 수율과 이론 수율의 큰 차이는 혼동, 함량 과다, 함량 미달 및 오염을 일으키는 공정 오류의 신호일 수 있다. 따라서 그 차이를 조정(reconcile)하는 것이 필수적이다. 임상시험용 신약의 경우, 비교적 작은 배치 규모로 제조하거나 연구 목적으로 공정 중 물질을 나누어 쓰는 것과 같은 여러 요인 때문에 큰 수율 불일치가 생길 수 있다. 그 결과 생긴 불일치가 반드시 문제를 뜻하지는 않을 수 있다. 그러나 이러한 요인이 있더라도, 다른 잠재 요인이 불일치를 일으켰을 수 있고 공정 오류의 신호일 수 있으므로 수율 불일치를 평가하여야 한다.

Significant differences between actual and theoretical yields can signal processing errors that result in mixups, superpotency, subpotency, and contamination. It is, therefore, essential to reconcile those differences. In the case of investigational new drugs, a variety of factors, such as the preparation of relatively small batch sizes and subdivision of in-process material for research purposes, may result in significant yield discrepancies. Those resulting discrepancies may not necessarily imply problems. However, even in the presence of such factors, yield discrepancies should be evaluated because other potential factors may have induced the discrepancies and may signal processing errors.

조사를 개시하는 이론 수율 기준은 처음에는 완제의약품 개발 후기 단계보다 넓을 수 있다. 그러나 그 초기 기준은 이용 가능한 최선의 정보를 사용하여 설정하고, 확인, 함량 및 순도 기준을 충족하는 최종 제품을 보증하도록 하는 것이 매우 중요하다. 임상시험이 진행되고 제품 생산 경험이 쌓이면 이 기준이 좁아져 본격적인 상업 생산에 적합한 수준에 이를 것으로 기대된다. 수율 불일치가 크거나 설명되지 않는 경우에는, 생산의 각 적절한 단계에서 사용한 모든 물질의 수불 대조(reconciliation)와 그 밖의 적절한 조사를 마칠 때까지 제품을 출하하지 않는 것이 필수적이다.

Specifications regarding theoretical yield that would trigger an investigation may initially be wider than at later stages of the drug product's development. However, it is vital that those initial specifications be established using the best information available, and that they assure a final product that meets identity, strength, and purity specifications. As clinical investigations progress and experience with production of the product increases, it is expected that these specifications will narrow, reaching levels that will be appropriate for full scale commercial production. Where yield discrepancies are significant or unexplained, it is essential that products not be released unless and until there is reconciliation of all materials used at each appropriate phase of production and other appropriate investigations have been conducted.

211.105항은 요건의 일부로 모든 조제·보관 용기, 공정 라인 및 주요 설비에 내용물과, 필요한 경우 생산 단계를 나타내는 식별 표시를 하도록 요구한다.

Section 211.105 requires, in part, that all compounding and storage containers, processing lines, and major equipment be identified to indicate their contents and, when necessary, the phase of production.

FDA는 임상시험용 신약 제품을 상업 규모 생산에 쓰는 장치보다 크게 축소한 설비를 사용하여 소규모로 제조하는 경우가 있음을 인정한다. 이러한 소규모 설비를 한 배치 전용으로 쓰는 밀폐 구역에서 사용할 때에는, 제품의 물질, 생산 단계 및 배치 번호를 적절히 식별하는 방식으로 표지판 하나를 사용하여 적절한 식별 표시를 할 수 있다.

FDA recognizes that investigational new drug products are sometimes prepared on a small scale basis, using equipment considerably downsized from devices used in commercial scale production. When such small scale equipment is used in an enclosed area, dedicated exclusively to one batch, adequate identification may be attained by a single sign used in a manner that appropriately identifies the material, stage of production, and batch number of the product.

서로 다른 공정 단계의 물질을 담은 여러 용기가 가까이 있는 경우(소규모 생산에서 흔함)에는 혼동을 막기 위해 용기마다 적절히 식별 표시를 하는 것이 중요하다.

Where several containers, each holding material at a different processing stage, are in proximity to each other (likely in small scale production), it is important that each container be appropriately identified in order to prevent mixups.

211.130항은 요건의 일부로 완제의약품에 올바른 라벨과 표시 자재가 사용되도록 보증하는 문서화된 절차를 마련하고 따르도록 요구한다.

Section 211.130 requires, in part, that written procedures be designed and followed to assure that correct labels and labeling materials are used for drug products..

211.130(b)항은 완제의약품 식별을 위해 로트 번호 또는 관리번호(§ 210.3(b)(11)에 정의)를 요구한다.

Section 211.130(b) requires a lot or control number (defined at § 210.3(b)(11)) for identification of the drug product.

임상시험용 신약 제품의 경우, 임상시험 목적상 의약품을 “눈가림” 상태로 제공하는 것이 필수적이면 일부 표시 정보를 의약품 용기와 분리하여 제공할 수 있다. 이러한 경우 응급 시 사용할 수 있도록 각 시험책임자에게 눈가림 해제 안내서(code-breaking guide)를 제공한다. “눈가림” 목적으로 로트 번호 또는 관리번호가 해당 용기에 보이지 않더라도 눈가림 해제 목적으로 따로 제공된다면 FDA는 이의를 제기하지 않는다.

For investigational new drug products, certain labeling information may be provided separately from the drug container, where it is essential to the clinical study objectives that the drug(s) be provided as "blinded." In such cases a code-breaking guide is furnished to each investigator for emergency uses. FDA would not object if, for "blinding" purposes, the lot or control number is not visible on such containers but is provided separately for code-breaking purposes.

211.170(a)항은 요건의 일부로 각 유효성분의 로트마다 대표 검체를, 그 유효성분을 함유한 완제의약품 마지막 로트의 사용기한 후 최소 1년간 보존하도록 요구한다.

Section 211.170(a) requires, in part, that a sample representative of each lot of each active ingredient be retained for at least 1 year after the expiration date of the last lot of drug product containing the active ingredient.

211.170(b)항은 요건의 일부로 완제의약품 각 로트의 보존 검체를 사용기한 후 최소 1년간 보존하도록 요구한다.

Section 211.170(b) requires, in part, that reserve samples of each lot of drug product be retained for at least 1 year after the expiration date.

임상시험용 신약 제품의 경우, 유효성분 보존 검체의 권장 보존 기간은 다음 중 먼저 도래하는 시점까지이다.

For investigational new drug products, a suggested retention time for reserve samples of active ingredients is the first to occur of the following:

완제의약품 보존 검체의 권장 보존 기간은 다음 중 먼저 도래하는 시점까지이다.

A suggested retention time for reserve samples of drug products is the first to occur of the following:

211.180(a)항은 요건의 일부로 211부에서 요구하고 완제의약품 배치와 특별히 관련된 모든 제조, 관리 또는 유통 기록을 그 배치의 사용기한 후 1년간 보존하도록 요구한다.

Section 211.180(a) requires, in part, that any production, control, or distribution record required by Part 211 and specifically related to a drug product batch be retained for 1 year past the expiration date of the batch.

임상시험용 신약 제품 배치와 관련된 제조 및 관리 기록은 해당 IND의 종료 또는 중단일로부터 최소 2년간, 또는 해당 신약 허가신청의 승인일로부터 최소 2년간 보존할 수 있다.

Production and control records related to batches of investigational new drug products may be retained for at least 2 years after the date of termination or discontinuance of the relevant IND, or at least 2 years after the date of approval of the relevant new drug application.