이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 혁신적인 의약품 개발, 제조 및 품질보증을 자발적으로 개발하고 도입하도록 장려하는 규제 체계(공정분석기술, Process Analytical Technology, PAT)를 설명하기 위한 것이다. FDA는 기존 규정의 틀 안에서, 제약업계가 예상되는 기술적·규제적 쟁점과 질문에 대응하도록 돕는 혁신적인 접근 방법을 마련하였다.

This guidance is intended to describe a regulatory framework (Process Analytical Technology, PAT) that will encourage the voluntary development and implementation of innovative pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance. Working with existing regulations, the Agency has developed an innovative approach for helping the pharmaceutical industry address anticipated technical and regulatory issues and questions.

이 가이던스는 여러 조직 단위와 과학 분야에 걸친 폭넓은 업계 독자를 대상으로 작성되었다. 이 가이던스는 대체로 기회를 부각하고 혁신을 장려하는 규제 절차를 개발한다는 목표 아래 원칙을 논의한다. 이 점에서 이 가이던스는 전형적인 FDA 가이던스가 아니다.

This guidance is written for a broad industry audience in different organizational units and scientific disciplines. To a large extent, the guidance discusses principles with the goal of highlighting opportunities and developing regulatory processes that encourage innovation. In this regard, it is not a typical Agency guidance.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스에서 설명하는 과학적이고 위험 기반인 체계, 즉 공정분석기술(PAT)은 의약품 개발, 제조 및 품질보증의 혁신과 효율을 뒷받침하기 위한 것이다. 이 체계는 업계와 FDA의 혁신과 위험 기반 규제 결정을 촉진하기 위해 공정 이해에 기초를 둔다. 이 체계는 (1) 혁신을 뒷받침하는 일련의 과학적 원칙과 도구, (2) 혁신을 수용할 규제 시행 전략의 두 요소로 이루어진다. 규제 시행 전략에는 화학·제조 및 품질관리(CMC) 심사와 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 실태조사에 PAT 팀 방식을 도입하는 것과, PAT 심사·실태조사 직원의 공동 교육 및 인증이 포함된다. 이 가이던스의 권고와 함께, FDA의 새 전략은 제조와 품질보증의 혁신이 규제상 교착 상태로 이어질 것이라는 제조업자의 우려를 덜어 주기 위한 것이다.

The scientific, risk-based framework outlined in this guidance, Process Analytical Technology or PAT, is intended to support innovation and efficiency in pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance. The framework is founded on process understanding to facilitate innovation and risk-based regulatory decisions by industry and the Agency. The framework has two components: (1) a set of scientific principles and tools supporting innovation and (2) a strategy for regulatory implementation that will accommodate innovation. The regulatory implementation strategy includes creation of a PAT Team approach to chemistry manufacturing and control (CMC) review and current good manufacturing practice (CGMP) inspections as well as joint training and certification of PAT review and inspection staff. Together with the recommendations in this guidance, our new strategy is intended to alleviate concern among manufacturers that innovation in manufacturing and quality assurance will result in regulatory impasse.

FDA는 제조업자가 여기서 설명하는 PAT 체계를 활용하여 의약품 개발, 제조 및 품질보증에서 효과적이고 효율적인 혁신적 접근 방법을 개발하고 도입하도록 장려한다.

The Agency is encouraging manufacturers to use the PAT framework described here to develop and implement effective and efficient innovative approaches in pharmaceutical development, manufacturing and quality assurance.

이 가이던스는 CDER과 CVM이 규제하는 (사람용 및 동물용) 신약 허가신청 및 제네릭의약품 허가신청 제품과 지정 생물의약품, 그리고 허가신청 대상이 아닌 의약품을 다룬다. 이 범위 안에서 이 가이던스는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 원료의약품, 완제의약품 및 지정 생물의약품(중간체와 완제의약품 구성 성분 포함)의 모든 제조업자에게 적용된다(21 CFR 211 인용은 관련 규정의 예일 뿐이다). 이 가이던스에서 제조업자라는 용어는 사람용 의약품, 동물용 의약품 및 지정 생물의약품의 의뢰자와 신청자를 포함한다(21 CFR 99.3(f)).

This guidance addresses new and abbreviated new (human and veterinary) drug application products and specified biologics regulated by CDER and CVM as well as nonapplication drug products. Within this scope, the guidance is applicable to all manufacturers of drug substances, drug products, and specified biologics (including intermediate and drug product components) over the life cycle of the products (references to 21 CFR part 211 are merely examples of related regulation). Within the context of this guidance, the term manufacturers includes human drug, veterinary drug, and specified biologic sponsors and applicants (21 CFR 99.3(f)).

PAT를 개발하고 도입하기 위해 FDA와 협력하겠다는 제조업자의 결정은 모두 자발적인 것임을 강조하고자 한다. 또한 특정 제품에 혁신적인 PAT 시스템을 개발하고 도입했다고 해서 다른 제품에도 비슷한 시스템을 개발하고 도입하여야 한다는 뜻은 아니다.

We would like to emphasize that any decision on the part of a manufacturer to work with the Agency to develop and implement PAT is a voluntary one. In addition, developing and implementing an innovative PAT system for a particular product does not mean that a similar system must be developed and implemented for other products.

기존의 의약품 제조는 일반적으로 배치 공정으로 이루어지며, 품질을 평가하기 위해 채취한 검체로 실험실 시험을 한다. 이 기존 접근 방법은 대중에게 품질이 확보된 의약품을 공급하는 데 성공적이었다. 그러나 오늘날에는 제품·공정 개발, 공정 분석 및 공정 관리의 혁신을 통해 의약품 개발, 제조 및 품질보증을 개선할 중요한 기회가 있다.

Conventional pharmaceutical manufacturing is generally accomplished using batch processing with laboratory testing conducted on collected samples to evaluate quality. This conventional approach has been successful in providing quality pharmaceuticals to the public. However, today significant opportunities exist for improving pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance through innovation in product and process development, process analysis, and process control.

안타깝게도 제약업계는 여러 이유로 제조 부문에 혁신적인 시스템을 도입하는 데 대체로 주저해 왔다. 자주 거론되는 이유 하나는 규제 불확실성이며, 이는 기존 규제 체계가 경직되어 있고 혁신적인 시스템 도입에 불리하다는 인식에서 비롯될 수 있다. 예를 들어 많은 제조 절차가 고정된 것으로 취급되고, 많은 공정 변경이 규제 제출 자료를 통해 관리된다. 이 밖에도 다른 과학적·기술적 쟁점들이 이러한 주저의 이유로 제기되었다. 그럼에도 의약품 제조의 혁신을 폭넓게 받아들이기를 주저하는 업계의 태도는 공중보건 관점에서 바람직하지 않다. 효율적인 의약품 제조는 효과적인 미국 보건의료 체계의 핵심 부분이다. 국민(과 국민이 돌보는 동물)의 건강은 안전하고 효과적이며 적정한 가격의 의약품을 구할 수 있는지에 달려 있다.

Unfortunately, the pharmaceutical industry generally has been hesitant to introduce innovative systems into the manufacturing sector for a number of reasons. One reason often cited is regulatory uncertainty, which may result from the perception that our existing regulatory system is rigid and unfavorable to the introduction of innovative systems. For example, many manufacturing procedures are treated as being frozen and many process changes are managed through regulatory submissions. In addition, other scientific and technical issues have been raised as possible reasons for this hesitancy. Nonetheless, industry's hesitancy to broadly embrace innovation in pharmaceutical manufacturing is undesirable from a public health perspective. Efficient pharmaceutical manufacturing is a critical part of an effective U.S. health care system. The health of our citizens (and animals in their care) depends on the availability of safe, effective, and affordable medicines.

의약품은 보건의료에서 점점 더 두드러진 역할을 계속 맡고 있다. 따라서 의약품 제조는 새로운 발견(예: 신약, 나노기술)과 새로운 사업 방식(예: 개인 맞춤 치료, 유전적 맞춤 치료)이 던지는 과제에 대응하기 위해 혁신, 최첨단 과학·공학 지식과 함께 최선의 품질경영 원칙을 활용하여야 할 것이다. 규제 정책 또한 이 과제에 걸맞게 발전하여야 한다.

Pharmaceuticals continue to have an increasingly prominent role in health care. Therefore pharmaceutical manufacturing will need to employ innovation, cutting edge scientific and engineering knowledge, along with the best principles of quality management to respond to the challenges of new discoveries (e.g., novel drugs and nanotechnology) and ways of doing business (e.g., individualized therapy, genetically tailored treatment). Regulatory policies must also rise to the challenge.

2002년 8월, FDA는 혁신을 주저하는 분위기를 없앨 필요성을 인식하고 「21세기 의약품 CGMP: 위험 기반 접근 방법(Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach)」이라는 새 이니셔티브를 시작하였다. 이 이니셔티브에는 몇 가지 중요한 목표가 있으며, 이 목표들은 궁극적으로 미국 국민이 품질 높은 보건의료 서비스를 이용하는 데 도움이 될 것이다. 이 목표들은 다음을 보장하기 위한 것이다.

In August 2002, recognizing the need to eliminate the hesitancy to innovate, the Food and Drug Administration (FDA) launched a new initiative entitled “Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach.” This initiative has several important goals, which ultimately will help improve the American public's access to quality health care services. The goals are intended to ensure that:

의약품 제조는 과학과 공학 원칙을 점점 더 중시하는 방향으로 계속 발전하고 있다. 제품 수명주기 전반에 걸쳐 최신 제약 과학·공학 원칙과 지식을 효과적으로 활용하면 제조 절차와 규제 절차 모두의 효율을 높일 수 있다. 이 FDA 이니셔티브는 의약품 품질 규제에 통합 시스템 접근 방법을 사용하여 바로 그 일을 하도록 설계되었다. 이 접근 방법은 낮은 제품·공정 품질과 관련된 위험을 평가하고 줄이기 위한 과학과 공학 원칙에 기초한다. 이 점에서 의약품 제조와 규제의 바람직한 상태는 다음과 같이 나타낼 수 있다.

Pharmaceutical manufacturing continues to evolve with increased emphasis on science and engineering principles. Effective use of the most current pharmaceutical science and engineering principles and knowledge — throughout the life cycle of a product — can improve the efficiencies of both the manufacturing and regulatory processes. This FDA initiative is designed to do just that by using an integrated systems approach to regulating pharmaceutical product quality. The approach is based on science and engineering principles for assessing and mitigating risks related to poor product and process quality. In this regard, the desired state of pharmaceutical manufacturing and regulation may be characterized as follows:

FDA의 2002년 8월 이니셔티브와 일치하는 이 가이던스는 이러한 바람직한 상태로 나아가는 것을 촉진하기 위한 것이다.

This guidance, which is consistent with the Agency's August 2002 initiative, is intended to facilitate progress to this desired state.

이 가이던스는 CDER, 동물의약품센터(CVM), 규제업무실(ORA)이 함께 참여한 협력 작업을 통해 개발되었다.² 협력 활동에는 공개 토론, PAT 팀 구성 활동, 공동 교육 및 인증, 연구가 포함되었다. 이 과정의 핵심은 FDA 과학위원회(Science Board), 의약학과학 자문위원회(ACPS), ACPS의 PAT 소위원회 및 여러 과학 워크숍에서 이루어진 폭넓은 공개 토론이었다. 토론에서는 의약품 제조를 개선할 기회, 혁신을 가로막는 기존 장벽, 실제 장벽과 인식상의 장벽을 모두 없앨 수 있는 접근 방법, 그리고 이 가이던스에서 설명하는 많은 원칙 등 폭넓은 주제를 다루었다.

This guidance was developed through a collaborative effort involving CDER, the Center for Veterinary Medicine (CVM), and the Office of Regulatory Affairs (ORA).² Collaborative activities included public discussions, PAT team building activities, joint training and certification, and research. An integral part of this process was the extensive public discussions at the FDA Science Board, the Advisory Committee for Pharmaceutical Science (ACPS), the PAT-Subcommittee of ACPS, and several scientific workshops. Discussions covered a wide range of topics including opportunities for improving pharmaceutical manufacturing, existing barriers to innovation, possible approaches for removing both real and perceived barriers, and many of the principles described in this guidance.

FDA는 PAT를 최종 제품 품질 보장을 목표로, 원자재와 공정 중 물질 및 공정의 핵심 품질·성능 특성을 적시에(즉, 공정 진행 중에) 측정하여 제조를 설계, 분석 및 관리하는 시스템으로 본다. PAT에서 분석(analytical)이라는 용어는 통합적으로 수행하는 화학적, 물리적, 미생물학적, 수학적 분석과 위험 분석을 포함하는 넓은 의미로 본다는 점에 유의하는 것이 중요하다. PAT의 목표는 제조공정에 대한 이해를 높이고 제조공정을 관리하는 것이며, 이는 품질은 시험으로 제품에 넣을 수 없고 제품에 내재되거나 설계로 만들어져야 한다는 FDA의 현행 의약품 품질 시스템과 일치한다. 따라서 이 가이던스에서 설명하는 도구와 원칙은 공정 이해를 얻는 데 사용하여야 하며, 제조공정의 밸리데이션과 관리에 관한 규제 요건을 충족하는 데에도 사용할 수 있다.

The Agency considers PAT to be a system for designing, analyzing, and controlling manufacturing through timely measurements (i.e., during processing) of critical quality and performance attributes of raw and in-process materials and processes, with the goal of ensuring final product quality. It is important to note that the term analytical in PAT is viewed broadly to include chemical, physical, microbiological, mathematical, and risk analysis conducted in an integrated manner. The goal of PAT is to enhance understanding and control the manufacturing process, which is consistent with our current drug quality system: quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design. Consequently, the tools and principles described in this guidance should be used for gaining process understanding and can also be used to meet the regulatory requirements for validating and controlling the manufacturing process.

품질은 다음에 대한 종합적인 이해를 통해 의약품에 내재된다.

Quality is built into pharmaceutical products through a comprehensive understanding of:

이 가이던스는 제품에 품질을 내재하는 이러한 접근 방법을 바탕으로, 공정 이해의 필요성과 함께 혁신 및 제조업자와 FDA 사이의 과학적 소통 강화를 통해 제조 효율을 개선할 기회를 강조한다.

Using this approach of building quality into products, this guidance highlights the necessity for process understanding and opportunities for improving manufacturing efficiencies through innovation and enhanced scientific communication between manufacturers and the Agency.

제품에 품질을 내재하는 것을 더 중시하면 물질, 제조공정, 환경 변수 사이의 관련 다요인 관계와 이들이 품질에 미치는 영향에 더 집중할 수 있다. 이렇게 집중을 강화하면 여러 핵심 제형·공정 요인 사이의 관계를 파악하고 이해하며, 효과적인 위험 완화 전략(예: 제품 기준, 공정 관리, 교육훈련)을 수립하는 기반이 마련된다. 이러한 관계를 이해하는 데 도움이 되는 데이터와 정보는 처방 전 연구(preformulation) 프로그램, 개발 및 스케일업 연구에서 얻을 수 있고, 제품 수명 동안 수집한 제조 데이터를 더 잘 분석하여 얻을 수도 있다.

Increased emphasis on building quality into products allows more focus to be placed on relevant multi-factorial relationships among material, manufacturing process, environmental variables, and their effects on quality. This enhanced focus provides a basis for identifying and understanding relationships among various critical formulation and process factors and for developing effective risk mitigation strategies (e.g., product specifications, process controls, training). The data and information to help understand these relationships can be leveraged through preformulation programs, development and scale-up studies, as well as from improved analysis of manufacturing data collected over the life of a product.

개발, 제조 및 품질보증의 효과적인 혁신은 다음과 같은 질문에 더 잘 답할 수 있을 것으로 기대된다.

Effective innovation in development, manufacturing and quality assurance would be expected to better answer questions such as the following:

PAT 체계가 바라는 목표는 제조공정이 끝났을 때 미리 정한 품질을 일관되게 보장하는, 잘 이해된 공정을 설계하고 개발하는 것이다. 이러한 절차는 품질 고도화 설계 고도화(quality by design)의 기본 원칙과 일치하며, 효율을 높이면서 품질에 대한 위험과 규제상 우려를 줄일 수 있다. 품질, 안전성 및/또는 효율 면의 이득은 공정과 제품에 따라 다르며, 다음에서 나올 가능성이 크다.

A desired goal of the PAT framework is to design and develop well understood processes that will consistently ensure a predefined quality at the end of the manufacturing process. Such procedures would be consistent with the basic tenet of quality by design and could reduce risks to quality and regulatory concerns while improving efficiency. Gains in quality, safety and/or efficiency will vary depending on the process and the product, and are likely to come from:

이 가이던스는 공정 이해에 초점을 맞추어 개발, 제조 및 품질보증의 혁신을 촉진한다. 이 개념은 모든 제조 상황에 적용할 수 있다.

This guidance facilitates innovation in development, manufacturing and quality assurance by focusing on process understanding. These concepts are applicable to all manufacturing situations.

일반적으로 (1) 핵심적인 변동 요인이 모두 파악되고 설명되며, (2) 공정이 변동성을 관리하고, (3) 사용 물질, 공정 변수, 제조·환경 및 기타 조건에 대해 확립된 디자인 스페이스 전반에서 제품 품질 특성을 정확하고 신뢰성 있게 예측할 수 있을 때 공정이 잘 이해되었다고 본다. 예측 능력은 높은 수준의 공정 이해를 반영한다. 회고적 공정 능력 데이터는 관리 상태를 나타내지만, 그것만으로는 공정 이해를 가늠하거나 전달하기에 충분하지 않을 수 있다.

A process is generally considered well understood when (1) all critical sources of variability are identified and explained; (2) variability is managed by the process; and, (3) product quality attributes can be accurately and reliably predicted over the design space established for materials used, process parameters, manufacturing, environmental, and other conditions. The ability to predict reflects a high degree of process understanding. Although retrospective process capability data are indicative of a state of control, these alone may be insufficient to gauge or communicate process understanding.

공정 이해에 초점을 맞추면, 물질과 공정의 생물학적, 물리적 및/또는 화학적 특성을 모니터링하고 관리하기 위한 시스템을 타당화하고 적격성 평가하는 선택지가 늘어나 시스템 밸리데이션 부담을 줄일 수 있다. 공정 지식이 없는 상태에서 새 공정 분석기를 제안할 때는, 온라인 공정 분석기와 채취한 검체에 대한 기존 시험방법을 시험 대 시험으로 비교하는 것이 유일하게 가능한 밸리데이션 방법일 수 있다. 경우에 따라 이 접근 방법은 부담이 지나치게 커서 일부 신기술의 사용을 가로막을 수 있다.

A focus on process understanding can reduce the burden for validating systems by providing more options for justifying and qualifying systems intended to monitor and control biological, physical, and/or chemical attributes of materials and processes. In the absence of process knowledge, when proposing a new process analyzer, the test-to-test comparison between an on-line process analyzer and a conventional test method on collected samples may be the only available validation option. In some cases, this approach may be too burdensome and may discourage the use of some new technologies.

실험실 방법을 온라인, 인라인 또는 앳라인 방법으로 옮기는 것이 반드시 PAT인 것은 아니다. 분석법 밸리데이션에 관한 기존 규제 가이던스 문서와 약전 접근 방법을 고려하여야 한다.

Transfer of laboratory methods to on-, in-, or at-line methods may not necessarily be PAT. Existing regulatory guidance documents and compendial approaches on analytical method validation should be considered.

실험 설계와 실시간 데이터 수집용 온라인 또는 인라인 공정 분석기를 사용하여 소규모로 체계적인 제품·공정 개발을 하면 공정 개발, 최적화, 스케일업, 기술이전 및 관리에 대한 통찰과 이해를 높일 수 있다. 그 뒤 공정 이해는 다른 변수(예: 환경 변화, 공급업체 변경)를 만날 수 있는 생산 단계에서도 이어진다. 따라서 제품 수명주기 전반에 걸친 지속적 학습이 중요하다.

Structured product and process development on a small scale, using experimental design and on- or in-line process analyzers to collect data in real time, can provide increased insight and understanding for process development, optimization, scale-up, technology transfer, and control. Process understanding then continues in the production phase when other variables (e.g., environmental and supplier changes) may possibly be encountered. Therefore, continuous learning over the life cycle of a product is important.

의약품 제조공정은 흔히 일련의 단위 공정으로 이루어지며, 각 단위 공정은 처리되는 물질의 특정 성질을 조절하기 위한 것이다. 허용 가능하고 재현성 있는 조절을 보장하려면 투입 물질의 품질 특성과 각 단위 공정에서의 가공성을 고려하여야 한다. 지난 30년 동안 화학적 특성(예: 확인, 순도)에 대한 분석법 개발에서 상당한 진전이 있었다. 그러나 의약품 원료의 일부 물리적·기계적 특성은 반드시 잘 이해되어 있지는 않다. 그 결과 원자재에 내재하지만 검출되지 않은 변동성이 최종 제품에 나타날 수 있다. 원자재와 공정 중 물질의 물리적 특성을 관리하는 효과적인 공정을 확립하려면 제품 품질에 핵심적인 특성에 대한 근본적인 이해가 필요하다.

Pharmaceutical manufacturing processes often consist of a series of unit operations, each intended to modulate certain properties of the materials being processed. To ensure acceptable and reproducible modulation, consideration should be given to the quality attributes of incoming materials and their process-ability for each unit operation. During the last 3 decades, significant progress has been made in developing analytical methods for chemical attributes (e.g., identity and purity). However, certain physical and mechanical attributes of pharmaceutical ingredients are not necessarily well understood. Consequently, the inherent, undetected variability of raw materials may be manifested in the final product. Establishing effective processes for managing physical attributes of raw and in-process materials requires a fundamental understanding of attributes that are critical to product quality.

원자재와 공정 중 물질의 이러한 특성(예: 한 검체 안의 입자 크기와 모양 차이)은 그 복잡성과 대표 검체 채취의 어려움 때문에 상당한 난제가 될 수 있다. 예를 들어 분체 검체 채취 절차에 오류가 생길 수 있다는 것은 잘 알려져 있다.

Such attributes (e.g., particle size and shape variations within a sample) of raw and in-process materials may pose a significant challenge because of their complexities and difficulties related to collecting representative samples. For example, it is well known that powder sampling procedures can be erroneous.

원자재 물리적 특성의 작은 차이에 나쁜 영향을 받지 않는 견고한 공정을 만드는 제형 설계 전략이 있다. 이러한 전략은 일반화되어 있지 않고 흔히 특정 제형 담당자의 경험에 근거하므로, 이러한 제형의 품질은 공정 중 물질과 최종 제품 검체를 시험해야만 평가할 수 있다. 현재 이러한 시험은 채취한 검체를 분석용으로 전처리한 뒤 오프라인으로 수행한다. 이러한 시험은 검체 전처리(예: 다른 성분에서 분리하기 위한 화학적 분리) 후 유효성분의 특성 하나만 다루므로, 품질 특성마다 서로 다른 시험이 필요하다. 검체 전처리 과정에서 제형 매트릭스에 관한 다른 귀중한 정보가 흔히 사라진다. 이제는 검체 전처리를 최소화하거나 전혀 하지 않고도 여러 특성에 관한 정보를 얻을 수 있는 몇 가지 신기술을 이용할 수 있다.

Formulation design strategies exist that provide robust processes that are not adversely affected by minor differences in physical attributes of raw materials. Because these strategies are not generalized and are often based on the experience of a particular formulator, the quality of these formulations can be evaluated only by testing samples of in-process materials and end products. Currently, these tests are performed off line after preparing collected samples for analysis. Different tests, each for a particular quality attribute, are needed because such tests only address one attribute of the active ingredient following sample preparation (e.g., chemical separation to isolate it from other components). During sample preparation, other valuable information pertaining to the formulation matrix is often lost. Several new technologies are now available that can acquire information on multiple attributes with minimal or no sample preparation.

이러한 기술은 흔히 비파괴적으로 여러 특성을 평가할 기회를 준다.

These technologies provide an opportunity to assess multiple attributes, often nondestructively.

현재 대부분의 의약품 공정은 시간으로 정한 종말점(예: 10분간 혼합)에 근거한다. 그러나 경우에 따라 이러한 시간 기준 종말점은 원자재의 물리적 차이가 미치는 영향을 고려하지 않는다. 특정 원자재가 일반적으로 화학적 확인과 순도만 다루는 기존 약전 기준에 적합하더라도, 가공상의 어려움이 생겨 제품이 기준에 맞지 않게 될 수 있다.

Currently, most pharmaceutical processes are based on time-defined end points (e.g., blend for 10 minutes). However, in some cases, these time-defined end points do not consider the effects of physical differences in raw materials. Processing difficulties can arise that result in the failure of a product to meet specifications, even if certain raw materials conform to established pharmacopeial specifications, which generally address only chemical identity and purity.

아래에서 설명하는 PAT 도구와 원칙을 적절히 사용하면 물리적, 화학적, 생물학적 특성에 관한 관련 정보를 얻을 수 있다. 이 정보에서 얻은 공정 이해는 공정 관리와 최적화를 가능하게 하고, 위에서 논의한 시간 기준 종말점의 한계를 해결하며, 효율을 높일 것이다.

Appropriate use of PAT tools and principles, described below can provide relevant information relating to physical, chemical, and biological attributes. The process understanding gained from this information will enable process control and optimization, address the limitation of the time-defined end points discussed above, and improve efficiency.

과학적이고 위험관리에 기반한 의약품 개발, 제조 및 품질보증을 위해 공정 이해를 가능하게 하는 도구는 많다. 이러한 도구를 하나의 시스템 안에서 사용하면 공정 이해, 지속적 개선 및 위험 완화 전략 수립을 돕는 정보를 효과적이고 효율적으로 얻을 수 있다. PAT 체계에서 이러한 도구는 다음과 같이 분류할 수 있다.

There are many tools available that enable process understanding for scientific, risk-managed pharmaceutical development, manufacture, and quality assurance. These tools, when used within a system, can provide effective and efficient means for acquiring information to facilitate process understanding, continuous improvement, and development of risk-mitigation strategies. In the PAT framework, these tools can be categorized according to the following:

이러한 도구의 일부 또는 전부를 적절히 조합하여 단일 단위 공정에 적용하거나, 전체 제조공정과 그 품질보증에 적용할 수 있다.

An appropriate combination of some, or all, of these tools may be applicable to a single-unit operation, or to an entire manufacturing process and its quality assurance.

물리적, 화학적 또는 생물학적 관점에서 의약품과 그 공정은 복잡한 다요인 시스템이다. 최적의 제형과 공정을 찾는 데 사용할 수 있는 개발 전략은 많다. 이러한 개발 프로그램에서 얻은 지식은 제품·공정 설계의 기초가 된다.

From a physical, chemical, or biological perspective, pharmaceutical products and processes are complex multi-factorial systems. There are many development strategies that can be used to identify optimal formulations and processes. The knowledge acquired in these development programs is the foundation for product and process design.

이 지식 기반은 제조 혁신과 허가 후 변경에 대해 유연한 규제 경로를 뒷받침하고 정당화하는 데 도움이 될 수 있다. 지식 기반은 관련 다요인 관계(예: 제형, 공정, 품질 특성 사이)에 대한 과학적 이해와 함께, 이 지식을 여러 시나리오에 적용할 수 있는지 평가하는 수단(즉, 일반화)을 갖추었을 때 가장 큰 도움이 된다. 이 이점은 통계적 실험 설계, 반응표면 방법론, 공정 시뮬레이션, 패턴 인식 도구 같은 다변량 수학적 접근 방법을 지식관리 시스템과 함께 사용하여 얻을 수 있다. 수학적 관계와 모델 형태로 된 지식의 적용 가능성과 신뢰성은 모델 예측값을 통계적으로 평가하여 판단할 수 있다.

This knowledge base can help to support and justify flexible regulatory paths for innovation in manufacturing and postapproval changes. A knowledge base can be of most benefit when it consists of scientific understanding of the relevant multi-factorial relationships (e.g., between formulation, process, and quality attributes), as well as a means to evaluate the applicability of this knowledge in different scenarios (i.e., generalization). This benefit can be achieved through the use of multivariate mathematical approaches, such as statistical design of experiments, response surface methodologies, process simulation, and pattern recognition tools, in conjunction with knowledge management systems. The applicability and reliability of knowledge in the form of mathematical relationships and models can be assessed by statistical evaluation of model predictions.

직교성, 기준 분포, 무작위화라는 통계 원칙에 근거한 체계적 실험은 제품·공정 변수의 효과와 상호작용을 파악하고 연구하는 효과적인 수단이다. 전통적인 한 번에 한 요인씩 바꾸는 실험은 제품·공정 변수 사이의 상호작용을 다루지 못한다.

Methodological experiments based on statistical principles of orthogonality, reference distribution, and randomization, provide effective means for identifying and studying the effect and interaction of product and process variables. Traditional one-factor-at-a-time experiments do not address interactions among product and process variables.

제품·공정 개발 중에 수행한 실험은 제품 수명 동안 더 높은 복잡성을 수용하도록 자라나는 지식의 구성 단위가 될 수 있다. 이러한 체계적 실험에서 얻은 정보는 특정 제품과 그 공정에 대한 지식 시스템 구축을 뒷받침한다. 이 정보는 다른 개발 과제에서 얻은 정보와 함께 조직 전체의 지식 기반의 일부가 될 수 있다. 이 조직 지식 기반의 포괄 범위(변수와 시나리오의 범위)와 데이터 밀도가 커지면, 향후 개발 과제에 유용한 패턴을 찾아내기 위해 이를 분석(마이닝)할 수 있다. 이러한 실험 데이터베이스는 공정 시뮬레이션 모델 개발도 뒷받침할 수 있으며, 이 모델은 지속적 학습에 기여하고 전체 개발 기간을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.

Experiments conducted during product and process development can serve as building blocks of knowledge that grow to accommodate a higher degree of complexity throughout the life of a product. Information from such structured experiments supports development of a knowledge system for a particular product and its processes. This information, along with information from other development projects, can then become part of an overall institutional knowledge base. As this institutional knowledge base grows in coverage (range of variables and scenarios) and data density, it can be mined to determine useful patterns for future development projects. These experimental databases can also support the development of process simulation models, which can contribute to continuous learning and help to reduce overall development time.

이러한 도구를 적절히 사용하면 제품 품질과 성능에 핵심적일 수 있는 제품·공정 변수를 파악하고 평가할 수 있다. 이 도구로 잠재적 고장 모드와 기전을 파악하고 그것이 제품 품질에 미치는 영향을 정량화할 수도 있다.

When used appropriately, these tools enable the identification and evaluation of product and process variables that may be critical to product quality and performance. The tools may also identify potential failure modes and mechanisms and quantify their effects on product quality.

공정 데이터 수집의 가치에 대한 인식이 높아지면서 지난 수십 년 동안 공정 분석은 크게 발전하였다. 생산성, 품질, 환경 영향이라는 산업적 동인이 이 분야의 큰 발전을 뒷받침해 왔다. 이용 가능한 도구는 pH, 온도, 압력 같은 단변량 공정 측정을 주로 하던 것에서 생물학적, 화학적, 물리적 특성을 측정하는 것으로 발전하였다. 실제로 일부 공정 분석기는 처리 중인 물질의 생물학적, 물리적, 화학적 특성에 관한 정보를 담은 비파괴 측정값을 제공한다. 이러한 측정은 다음과 같을 수 있다.

Process analysis has advanced significantly during the past several decades, due to an increasing appreciation for the value of collecting process data. Industrial drivers of productivity, quality, and environmental impact have supported major advancements in this area. Available tools have evolved from those that predominantly take univariate process measurements, such as pH, temperature, and pressure, to those that measure biological, chemical, and physical attributes. Indeed some process analyzers provide nondestructive measurements that contain information related to biological, physical, and chemical attributes of the materials being processed. These measurements can be:

공정 분석기는 일반적으로 많은 양의 데이터를 만든다. 그 가운데 일부 데이터는 일상적인 품질보증과 규제 결정에 관련될 가능성이 크다. PAT 환경에서 배치 기록에는 높은 공정 품질과 제품 적합성을 보여 주는 과학적·절차적 정보가 포함되어야 한다. 예를 들어 배치 기록에 측정 결과를 보여 주는 허용 범위, 신뢰구간, 분포도(배치 간 및 배치 내)를 나타낸 일련의 차트를 포함할 수 있다. 이러한 데이터에 안전하고 쉽게 접근할 수 있는 것은 실시간 제조 관리와 품질보증에 중요하다. 설치된 정보기술 시스템은 이러한 기능을 수용하여야 한다.

Process analyzers typically generate large volumes of data. Certain data are likely to be relevant for routine quality assurance and regulatory decisions. In a PAT environment, batch records should include scientific and procedural information indicative of high process quality and product conformance. For example, batch records could include a series of charts depicting acceptance ranges, confidence intervals, and distribution plots (inter- and intrabatch) showing measurement results. Ease of secure access to these data is important for real time manufacturing control and quality assurance. Installed information technology systems should accommodate such functions.

이러한 공정 분석기로 수집한 측정값이 관심 특성의 절댓값일 필요는 없다. 처리 전(예: 로트 내, 로트 간, 공급업체 간)과 처리 중 물질의 상대적 차이를 측정할 수 있으면 공정 관리에 유용한 정보를 얻을 수 있다. 처리되는 물질의 변동성을 관리하도록 유연한 공정을 설계할 수 있다. 이러한 접근 방법은 품질 특성의 차이와 기타 공정 정보를 공정 관리(예: 피드포워드 및/또는 피드백)에 사용할 때 확립하고 정당화할 수 있다.

Measurements collected from these process analyzers need not be absolute values of the attribute of interest. The ability to measure relative differences in materials before (e.g., within a lot, lot-to-lot, different suppliers) and during processing will provide useful information for process control. A flexible process may be designed to manage variability of the materials being processed. Such an approach can be established and justified when differences in quality attributes and other process information are used to control (e.g., feed-forward and/or feed-back) the process.

공정 분석기의 발전으로 제조 중 실시간 관리와 품질보증이 가능해졌다. 그러나 실시간 관리와 품질보증에 필요한 핵심 공정 지식을 끌어내려면 흔히 다변량 방법론이 필요하다.

Advances in process analyzers make real time control and quality assurance during manufacturing feasible. However, multivariate methodologies are often necessary to extract critical process knowledge for real time control and quality assurance.

예측용 수학적 관계의 신뢰성을 평가하려면 일반적으로 공정에 대한 종합적인 통계 분석과 위험 분석이 필요하다. 추정된 위험에 따라서는 단순 상관함수에 공정, 물질 측정값, 목표 품질 기준 사이의 인과관계에 대한 기전적 설명 같은 추가 근거나 정당화가 필요할 수 있다. 일부 용도에서는 센서 기반 측정이 기저의 공정 단계나 변환과 관련될 수 있는 유용한 공정 신호 패턴(process signature)을 제공할 수 있다. 공정 이해 수준에 따라, 이러한 패턴이나 신호가 제품·공정 품질과 관련될 때 공정 모니터링, 관리 및 종말점 판정에도 유용할 수 있다.

Comprehensive statistical and risk analyses of the process are generally necessary to assess the reliability of predictive mathematical relationships. Based on the estimated risk, a simple correlation function may need further support or justification, such as a mechanistic explanation of causal links among the process, material measurements, and target quality specifications. For certain applications, sensor-based measurements can provide a useful process signature that may be related to the underlying process steps or transformations. Based on the level of process understanding, these signatures may also be useful for process monitoring, control, and end point determination when these patterns or signatures relate to product and process quality.

수집한 데이터가 공정과 제품 특성에 관련되고 이를 대표하도록 보장하려면 공정 설비, 분석기 및 그 인터페이스의 설계와 제작이 핵심적이다. 견고한 설계, 신뢰성, 조작 용이성이 중요한 고려 사항이다.

Design and construction of the process equipment, the analyzer, and their interfaces are critical to ensure that collected data are relevant and representative of process and product attributes. Robust design, reliability, and ease of operation are important considerations.

생산 중인 기존 공정 설비에 공정 분석기를 설치할 때는 위험 분석을 한 뒤에 하여, 설치가 공정이나 제품 품질에 나쁜 영향을 주지 않도록 하여야 한다.

Installation of process analyzers on existing process equipment in production should be done after risk analysis to ensure this installation does not adversely affect process or product quality.

공정 분석기에 관한 현행 표준 관행(예: ASTM International)을 검토하면 유용한 정보를 얻고 FDA와의 논의를 원활하게 할 수 있다. 이러한 표준의 몇 가지 예를 참고문헌 부분에 실었다. 또한 ASTM 기술위원회 E55에서 나올 표준이 PAT 체계를 시행하는 데 보완적인 정보를 줄 수 있다. PAT 공정을 개발하는 제조업자는 특정 공정에서 분석기의 사용 목적과, 공정을 이해하고 관리하는 데 대한 분석기의 유용성에 맞는 과학적이고 위험 기반인 접근 방법을 고려할 것을 권장한다.

A review of current standard practices (e.g., ASTM International) for process analyzers can provide useful information and facilitate discussions with the Agency. A few examples of such standards are listed in the bibliography section. Additionally, standards forthcoming from the ASTM Technical Committee E55 may provide complimentary information for implementing the PAT Framework. We recommend that manufacturers developing a PAT process consider a scientific, risk-based approach relevant to the intended use of an analyzer for a specific process and its utility for understanding and controlling the process.

모든 핵심 품질 특성을 효과적으로 관리하려면 제품 설계와 공정 개발 사이의 긴밀한 연계가 필수적이라는 점을 강조하는 것이 중요하다. 공정 모니터링 및 관리 전략은 공정의 상태를 모니터링하고 공정을 능동적으로 조작하여 원하는 상태를 유지하기 위한 것이다. 이 전략은 산출 물질과 최종 제품의 일관된 품질을 보장하기 위해 투입 물질의 특성, 핵심 특성을 측정하는 공정 분석기의 능력과 신뢰성, 공정 종말점 달성을 반영하여야 한다.

It is important to emphasize that a strong link between product design and process development is essential to ensure effective control of all critical quality attributes. Process monitoring and control strategies are intended to monitor the state of a process and actively manipulate it to maintain a desired state. Strategies should accommodate the attributes of input materials, the ability and reliability of process analyzers to measure critical attributes, and the achievement of process end points to ensure consistent quality of the output materials and the final product.

PAT 체계 안에서 의약품 제형과 제조공정의 설계 및 최적화에는 다음 단계가 포함될 수 있다(단계의 순서는 달라질 수 있다).

Design and optimization of drug formulations and manufacturing processes within the PAT framework can include the following steps (the sequence of steps can vary):

PAT 체계 안에서 공정 종말점은 고정된 시간이 아니라 원하는 물질 특성의 달성이다. 그렇다고 공정 시간을 고려하지 않는다는 뜻은 아니다. 제조 단계에서 허용 가능한 공정 시간 범위(공정 창, process window)가 확보될 가능성이 크며, 이를 평가하여야 하고, 허용 가능한 공정 시간에서 크게 벗어난 경우에 대응하기 위한 고려 사항을 마련하여야 한다.

Within the PAT framework, a process end point is not a fixed time; rather it is the achievement of the desired material attribute. This, however, does not mean that process time is not considered. A range of acceptable process times (process window) is likely to be achieved during the manufacturing phase and should be evaluated, and considerations for addressing significant deviations from acceptable process times should be developed.

PAT가 전체 제조공정에 걸쳐 적용되면, 생산 중에 평가하는 공정 중 물질과 최종 제품의 비율이 현재 실험실 시험으로 달성하는 것보다 상당히 커질 수 있다. 따라서 품질 결정에 더 엄격한 통계 원칙을 사용할 기회가 생긴다. 종말점 특성의 허용기준을 정할 때는 측정 및 검체 채취 전략을 고려한 엄격한 통계 원칙을 사용하여야 한다.

Where PAT spans the entire manufacturing process, the fraction of in-process materials and final product evaluated during production could be substantially greater than what is currently achieved using laboratory testing. Thus, an opportunity to use more rigorous statistical principles for a quality decision is provided. Rigorous statistical principles should be used for defining acceptance criteria for end point attributes that consider measurement and sampling strategies.

실시간 측정의 이점을 온전히 실현하는 데에는 다변량 통계적 공정 관리(Multivariate Statistical Process Control)를 적용할 수 있고 그 가치도 크다. 품질 결정은 공정 이해와 관련 공정·제품 특성의 예측 및 관리에 근거하여야 한다. 이는 제조공정의 성능을 검증하는 관리 절차라는 점에서, 관련 CGMP 요건과 일치하는 한 가지 방법이다(21 CFR 211.110(a)).

Multivariate Statistical Process Control can be feasible and valuable to realizing the full benefit of real time measurements. Quality decisions should be based on process understanding and the prediction and control of relevant process/product attributes. This is one way to be consistent with relevant CGMP requirements, as such control procedures that validate the performance of the manufacturing process (21 CFR 211.110(a)).

제품과 공정에 대한 이해를 높이는 시스템은 모든 배치의 품질을 높은 수준으로 보증하고, 밸리데이션을 입증하는 효과적인 대안 방식을 제공할 수 있다(21 CFR 211.100(a), 즉 생산 및 공정 관리는 품질을 보장하도록 설계된다). PAT 체계에서 밸리데이션은 지속적 품질보증을 통해 입증할 수 있으며, 이때 공정은 밸리데이션된 공정 중 측정, 시험, 관리 및 공정 종말점을 사용하여 지속적으로 모니터링, 평가 및 조정된다.

Systems that promote greater product and process understanding can provide a high assurance of quality on every batch and provide alternative, effective mechanisms to demonstrate validation (per 21 CFR 211.100(a), i.e., production and process controls are designed to ensure quality). In a PAT framework, validation can be demonstrated through continuous quality assurance where a process is continually monitored, evaluated, and adjusted using validated in-process measurements, tests, controls, and process end points.

PAT 소프트웨어 시스템의 밸리데이션에는 위험 기반 접근 방법을 제안한다. 「소프트웨어 밸리데이션의 일반 원칙(General Principles of Software Validation)」³ 같은 다른 FDA 가이던스의 권고를 고려하여야 한다. 그 밖의 유용한 정보는 ASTM 같은 합의 표준에서 얻을 수 있다.

Risk-based approaches are suggested for validating PAT software systems. The recommendations provided by other FDA guidances, such as General Principles of Software Validation³ should be considered. Other useful information can be obtained from consensus standards, such as ASTM.

제품 수명주기 전반에 걸쳐 데이터 수집과 분석을 통한 지속적 학습이 중요하다. 이러한 데이터는 허가 후 변경 제안을 정당화하는 데 기여할 수 있다. 이러한 데이터베이스에서 지식을 얻도록 뒷받침하는 접근 방법과 정보기술 시스템은 제조업자에게 가치가 있으며, FDA와의 과학적 소통도 원활하게 할 수 있다.

Continuous learning through data collection and analysis over the life cycle of a product is important. These data can contribute to justifying proposals for postapproval changes. Approaches and information technology systems that support knowledge acquisition from such databases are valuable for the manufacturers and can also facilitate scientific communication with the Agency.

규제 의사결정 과정에서 이용 가능한 관련 제품·공정 지식의 유용성을 높일 기회를 찾아야 한다. 지식 기반은 관련 다요인 관계(예: 제형, 공정, 품질 특성 사이)에 대한 과학적 이해와 함께, 이 지식을 여러 시나리오에 적용할 수 있는지 평가하는 수단(즉, 일반화)을 갖추었을 때 가장 큰 도움이 된다. 오늘날의 정보기술 기반 시설로 이러한 지식 기반을 구축하고 유지하는 것이 현실적으로 가능해졌다.

Opportunities need to be identified to improve the usefulness of available relevant product and process knowledge during regulatory decision making. A knowledge base can be of most benefit when it consists of scientific understanding of the relevant multi-factorial relationships (e.g., between formulation, process, and quality attributes) as well as a means to evaluate the applicability of this knowledge in different scenarios (i.e., generalization). Today's information technology infrastructure makes the development and maintenance of this knowledge base practical.

확립된 품질시스템 안에서 특정 제조공정에 대해서는, 공정 이해 수준과 품질이 낮은 제품을 생산할 위험 사이에 반비례 관계가 있을 것으로 예상된다. 잘 이해된 공정에는 변경을 관리하는 데 덜 제한적인 규제 접근 방법(예: 규제 제출 불필요)을 마련할 기회가 있다. 따라서 공정 이해에 초점을 맞추면 위험 기반 규제 결정과 혁신을 촉진할 수 있다. 위험 분석과 위험관리는 PAT 체계 안에서 논의하는 범위보다 넓으며, 그 자체로 하나의 시스템을 이룰 수 있다는 점에 유의한다.

Within an established quality system and for a particular manufacturing process, one would expect an inverse relationship between the level of process understanding and the risk of producing a poor quality product. For processes that are well understood, opportunities exist to develop less restrictive regulatory approaches to manage change (e.g., no need for a regulatory submission). Thus, a focus on process understanding can facilitate risk-based regulatory decisions and innovation. Note that risk analysis and management is broader than what is discussed within the PAT framework and may form a system of its own.

오늘날 정보화 시대의 빠른 혁신 속도에 따라, 환자와 업계의 요구를 충족하는 효율적인 도구와 시스템을 평가하고 적시에 적용하려면 통합 시스템 사고가 필요하다. 이미 이루어졌고 앞으로 이루어질 것으로 예상되는 많은 발전이 개발, 제조, 품질보증, 정보·지식관리 기능을 매우 가깝게 묶고 있으므로, 이 네 영역은 통합적으로 조율되어야 한다. 따라서 이러한 계획을 성공적으로 시행하려면 최고경영진의 지원이 핵심적이다.

The fast pace of innovation in today's information age necessitates integrated systems thinking for evaluating and timely application of efficient tools and systems that satisfy the needs of patients and the industry. Many of the advances that have occurred, and are anticipated to occur, are bringing the development, manufacturing, quality assurance, and information/knowledge management functions so closely together that these four areas should be coordinated in an integrated manner. Therefore, upper management support for these initiatives is critical for successful implementation.

FDA는 PAT 규제에 통합 시스템 접근 방법을 갖추는 것이 중요하다고 인식한다. 이에 FDA는 공동 교육, 인증, CMC 심사 및 CGMP 실태조사에 PAT 팀 방식을 도입하는 새 규제 전략을 마련하였다.

The Agency recognizes the importance of having an integrated systems approach to the regulation of PAT. Therefore, the Agency developed a new regulatory strategy that includes a PAT team approach to joint training, certification, CMC review, and CGMP inspections.

실시간 출하(real time release)란 공정 데이터에 근거하여 공정 중 제품 및/또는 최종 제품의 품질이 허용 가능한지 평가하고 보장하는 능력이다. 일반적으로 실시간 출하의 PAT 요소는 평가된 물질 특성과 공정 관리의 타당한 조합으로 이루어진다. 물질 특성은 직접 및/또는 간접 공정 분석 방법으로 평가할 수 있다. 제조공정 중에 모은 공정 측정값과 기타 시험 데이터를 종합하면 최종 제품의 실시간 출하 근거가 될 수 있으며, 각 배치가 확립된 규제상 품질 특성에 적합함을 입증하게 된다. FDA는 실시간 출하를 최종 제품 출하를 위한 대체 분석절차에 견줄 수 있는 것으로 본다.

Real time release is the ability to evaluate and ensure the acceptable quality of in-process and/or final product based on process data. Typically, the PAT component of real time release includes a valid combination of assessed material attributes and process controls. Material attributes can be assessed using direct and/or indirect process analytical methods. The combined process measurements and other test data gathered during the manufacturing process can serve as the basis for real time release of the final product and would demonstrate that each batch conforms to established regulatory quality attributes. We consider real time release to be comparable to alternative analytical procedures for final product release.

이 가이던스에서 정의하는 실시간 출하는 미국에서 1985년부터 시행해 온, 최종 열멸균 의약품의 파라메트릭 출하(parametric release)를 토대로 한다. 실시간 출하에서는 공정 변수뿐 아니라 물질 특성도 측정하고 관리한다.

Real time release as defined in this guidance builds on parametric release for heat terminally sterilized drug products, a practice in the United States since 1985. In real time release, material attributes as well as process parameters are measured and controlled.

시판 허가신청 또는 허가 대상 제품에 실시간 출하를 도입하려면 그 전에 FDA의 승인을 받아야 한다. 공정 이해, 관리전략, 그리고 제품 품질과 관련된 핵심 특성의 온라인, 인라인 또는 앳라인 측정은 실시간 품질보증이 채취한 검체에 대한 실험실 기반 시험과 적어도 동등하거나 더 낫다는 것을 정당화하는 과학적이고 위험 기반인 접근 방법이 된다. 이 가이던스에서 정의하는 실시간 출하는 시험 및 유통 출하 요건(21 CFR 211.165)을 충족한다.

The Agency's approval should be obtained prior to implementing real time release for products that are the subject of market applications or licenses. Process understanding, control strategies, plus on-, in-, or at-line measurement of critical attributes that relate to product quality provides a scientific risk-based approach to justify how real time quality assurance is at least equivalent to, or better than, laboratory-based testing on collected samples. Real time release as defined in this guidance meets the requirements of testing and release for distribution (21 CFR 211.165).

실시간 품질보증에서는 제조 중 지속적인 평가를 통해 원하는 품질 특성을 보장한다. 생산 배치의 데이터는 공정을 밸리데이션하고 전체 시스템 설계 개념을 반영하는 역할을 할 수 있으며, 본질적으로 제조 배치마다 밸리데이션을 뒷받침한다.

With real time quality assurance, the desired quality attributes are ensured through continuous assessment during manufacture. Data from production batches can serve to validate the process and reflect the total system design concept, essentially supporting validation with each manufacturing batch.

FDA는 PAT를 성공적으로 시행하려면 제조업자와의 유연성, 조율 및 소통이 핵심적이라는 점을 이해한다. FDA는 현행 규정이 이러한 전략을 수용할 만큼 충분히 폭넓다고 본다. FDA와 업계 사이에 회의나 비공식 소통 같은 형태로 명확하고 효과적이며 의미 있는 소통이 이루어질 때 규정은 혁신을 효과적으로 뒷받침할 수 있다.

The Agency understands that to enable successful implementation of PAT, flexibility, coordination, and communication with manufacturers is critical. The Agency believes that current regulations are sufficiently broad to accommodate these strategies. Regulations can effectively support innovation when clear, effective, and meaningful communication exists between the Agency and industry, for example, in the form of meetings or informal communications.

위에서 설명한 PAT 체계의 첫 번째 요소는 혁신과 관련된 많은 불확실성을 다루고, 예상되는 과학적·기술적 쟁점에 대응하기 위한 폭넓은 원칙을 제시한다. 이 체계는 제조업자가 혁신적인 제조와 품질보증을 제안하고 채택하는 데 도움이 될 것이다. FDA는 이러한 제안을 장려하며, 이를 검토하기 위한 규제 전략을 마련하였다. FDA의 규제 전략에는 다음이 포함된다.

The first component of the PAT framework described above addresses many of the uncertainties with respect to innovation and outlines broad principles for addressing anticipated scientific and technical issues. This framework should assist a manufacturer in proposing and adopting innovative manufacturing and quality assurance. The Agency encourages such proposals and has developed a regulatory strategy to consider such proposals. The Agency's regulatory strategy includes the following:

이상적으로 PAT 원칙과 도구는 개발 단계에서 도입하여야 한다. 개발 중에 이러한 원칙과 도구를 사용하면 규제상 기준을 설정하는 기전적 근거를 개선할 기회가 생긴다는 이점이 있다. 제조업자는 PAT 체계를 활용하여 자사 제품에 대해 기전에 근거한 규제상 기준을 설정하는 접근 방법을 개발하고 논의하도록 권장된다. 이 가이던스의 권고는 PAT 체계를 채택할 때 허가나 실태조사에 대한 우려를 덜기 위한 것이다.

Ideally, PAT principles and tools should be introduced during the development phase. The advantage of using these principles and tools during development is to create opportunities to improve the mechanistic basis for establishing regulatory specifications. Manufacturers are encouraged to use the PAT framework to develop and discuss approaches for establishing mechanistic-based regulatory specifications for their products. The recommendations provided in this guidance are intended to alleviate concerns with approval or inspection when adopting the PAT framework.

PAT 체계를 시행하는 과정에서 제조업자는 실험용 및/또는 생산용 설비와 공정에서 PAT 도구의 적합성을 평가하고자 할 수 있다. 예를 들어 생산 중에 실험용 온라인 또는 인라인 공정 분석기를 평가할 때는, 설치 전에 제품 품질에 미치는 영향에 대한 위험 분석을 수행할 것을 권장한다. 이는 FDA에 사전 통보하지 않고 시설의 품질시스템 안에서 수행할 수 있다. 실험용 도구로 수집한 데이터는 연구 데이터로 보아야 한다. 생산 시설에서 연구를 수행하는 경우에는 그 시설 자체의 품질시스템 아래에서 하여야 한다.

In the course of implementing the PAT framework, manufacturers may want to evaluate the suitability of a PAT tool on experimental and/or production equipment and processes. For example, when evaluating experimental on- or in-line process analyzers during production, it is recommended that risk analysis of the impact on product quality be conducted before installation. This can be accomplished within the facility's quality system without prior notification to the Agency. Data collected using an experimental tool should be considered research data. If research is conducted in a production facility, it should be under the facility's own quality system.

온라인 또는 인라인 공정 분석기 같은 새 측정 도구를 사용하면, 현재 허용되는 공정에 본래 있는 특정 데이터 경향이 관찰될 수 있다. 제조업자는 이러한 데이터를 과학적으로 평가하여, 그 경향이 품질과 PAT 도구 도입에 영향을 미치는지, 미친다면 어떻게 미치는지 판단하여야 한다. FDA는 실험용 공정 분석기나 기타 PAT 도구의 적합성을 평가할 목적으로 기존 제품에 대해 수집한 연구 데이터를 실태조사할 의도가 없다. 연구 목적으로 PAT 도구를 적용한 회사의 제조공정에 대한 FDA의 정기 실태조사는 현행 규제 기준(예: 현재 승인되었거나 허용되는 규제 방법에 따른 시험 결과)에 근거한다.

When using new measurement tools, such as on- or in-line process analyzers, certain data trends, intrinsic to a currently acceptable process, may be observed. Manufacturers should scientifically evaluate these data to determine how or if such trends affect quality and implementation of PAT tools. FDA does not intend to inspect research data collected on an existing product for the purpose of evaluating the suitability of an experimental process analyzer or other PAT tool. FDA's routine inspection of a firm's manufacturing process that incorporates a PAT tool for research purposes will be based on current regulatory standards (e.g., test results from currently approved or acceptable regulatory methods).

FDA가 연구 데이터를 실태조사하기로 결정하는 것은 준수 정책 지침(Compliance Policy Guide) Sec. 130.300⁴에 제시된 것과 비슷한 예외적인 상황에 근거할 것이다. 밸리데이션이나 규제 제출 자료를 뒷받침하는 데 사용한 데이터는 통상적인 방식으로 실태조사 대상이 된다.

Any FDA decision to inspect research data would be based on exceptional situations similar to those outlined in Compliance Policy Guide Sec. 130.300.⁴ Those data used to support validation or regulatory submissions will be subject to inspection in the usual manner.

이 가이던스의 목표 하나는 (1) 규제상 기준을 설정하는 과학적 근거를 개선하고, (2) 지속적 개선을 촉진하며, (3) 현재의 제품 품질 수준을 유지하거나 높이면서 제조를 개선하는 PAT 기반 혁신의 요구에 맞추어 FDA의 통상적인 규제 검토를 조정하는 것이다. 이를 위해 제조업자는 관련 과학 지식을 FDA에 전달하고 관련 기술적 쟁점을 적시에 해결하여야 한다. FDA의 목표는 서로 다른 책임을 맡은 여러 FDA 부서가 참여하는 일관된 과학적 규제 평가를 촉진하는 것이다.

One goal of this guidance is to tailor the Agency's usual regulatory scrutiny to meet the needs of PAT-based innovations that (1) improve the scientific basis for establishing regulatory specifications, (2) promote continuous improvement, and (3) improve manufacturing while maintaining or improving the current level of product quality. To be able to do this, manufacturers should communicate relevant scientific knowledge to the Agency and resolve related technical issues in a timely manner. Our goal is to facilitate a consistent scientific regulatory assessment involving multiple Agency offices with varied responsibilities.

이 가이던스는 FDA가 제안하는 PAT 규제 접근 방법을 폭넓은 관점에서 제시한다. 제조업자와 FDA PAT 심사·실태조사 직원 사이의 긴밀한 소통이 이 접근 방법의 핵심 요소가 될 것이다. FDA는 제조업자와 FDA 사이의 소통이 제품 수명주기 동안 계속될 수 있으며, 회의, 전화 회의, 서면 서신의 형태로 이루어질 것으로 예상한다.

This guidance provides a broad perspective on our proposed PAT regulatory approach. Close communication between the manufacturer and the Agency’s PAT review and inspection staff will be a key component in this approach. We anticipate that communication between manufacturers and the Agency may continue over the life cycle of a product and that communication will be in the form of meetings, telephone conferences, and written correspondence.

필요한 정보의 상당 부분을 FDA PAT 웹페이지(http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm)에 게시하였다. 중요한 정보를 계속 확인하려면 이 웹페이지를 참조한다. PAT 관련 일반 서신은 FDA PAT 팀으로 보낼 것을 권장한다. 제조업자는 PAT에 관한 질문이 있으면 PAT@cder.fda.gov로 PAT 팀에 연락할 수 있다. 서면 서신은 PAT 웹페이지에 안내된 주소로 보낸다. 모든 서면 서신에는 PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY 또는 PAT라고 분명히 표시하여야 한다.

We have posted much of the information you will need on our PAT Web page located at http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm. Please refer to the Web page to keep abreast of important information. We recommend general correspondence related to PAT be directed to the FDA PAT Team. Manufacturers can contact the PAT Team regarding any PAT questions at: PAT@cder.fda.gov. Address any written correspondence to the address provided on the PAT Web page. All written correspondence should be identified clearly as PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY or PAT.

모든 시판 허가신청, 허가신청 보완(amendment) 또는 변경신청(supplement)은 통상적인 방식으로 해당 CDER 또는 CVM 부서에 제출하여야 한다. FDA와 협의할 때 제조업자는 구체적인 PAT 계획뿐 아니라 가능한 규제 경로에 대한 생각도 논의하고자 할 수 있다. 기존 공정에 대한 연구에서 얻은 정보는 다른 공정 지식과 함께 시행 계획을 수립하고 FDA 직원에게 전달하는 데 사용할 수 있다.

All marketing applications, amendments, or supplements to an application should be submitted to the appropriate CDER or CVM division in the usual manner. When consulting with the Agency, manufacturers may want to discuss not only specific PAT plans, but also thoughts on a possible regulatory path. Information generated from research on an existing process, along with other process knowledge, can be used to formulate and communicate implementation plans to Agency staff.

일반적으로 PAT 시행 계획은 위험에 근거하여야 한다. FDA는 적절한 경우 다음과 같은 시행 계획을 제안한다.

In general, PAT implementation plans should be risk based. We are proposing the following possible implementation plans, where appropriate:

PAT 공정의 채택이나 승인을 원활하게 하기 위해, 제조업자는 위에 적힌 주소로 FDA 공정분석기술 팀에 연락하여 PAT 팀에 PAT 제조 시설과 공정의 가동 전 검토(preoperational review)를 요청할 수 있다(ORA 현장관리지침(Field Management Directive) No.135 참조)⁶.

To facilitate adoption or approval of a PAT process, manufacturers may request a preoperational review of a PAT manufacturing facility and process by the PAT Team (see ORA Field Management Directive No.135)⁶ by contacting the FDA Process Analytical Technology Team at the address given above.

특정 PAT 시행 계획이 현재 공정에 영향을 주지 않고 기준 변경도 필요하지 않을 때는 여러 선택지를 고려할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 제조업자는 자사 상황에 가장 적절한 선택지를 평가하고 FDA와 논의하여야 한다.

It should be noted that when certain PAT implementation plans neither affect the current process nor require a change in specifications, several options can be considered. Manufacturers should evaluate and discuss with the Agency the most appropriate option for their situation.

추가 정보는 FDA PAT 웹페이지(http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm)를 참조한다.

For additional information, refer to FDA's PAT Web page at http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm.