이 가이던스 초안이 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의료용 가스 제조업자²가 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 준수하도록 돕기 위한 것이다. CGMP 요건을 적절히 실행하면 의료용 가스가 적절한 품질 기준을 충족하도록 보증하고 혼동, 일탈, 실패, 오류를 예방하는 데 도움이 된다.³

This guidance is intended to assist manufacturers² of medical gases in complying with current good manufacturing practice (CGMP) requirements. CGMP requirements, when adequately put into practice, help to ensure that medical gases meet appropriate quality standards, and prevent mix-ups, deviations, failures, and errors.³

2024년 6월 18일 FDA는 의료용 가스에 맞춘 새 규정과 개정 규정을 제정하였으며,⁴ 여기에는 part 213(21 CFR part 213)에 성문화된 CGMP 요건이 포함된다. 이 요건이 시행되기 전에는 의료용 가스 제조업자에게 parts 210 및 211(21 CFR parts 210 and 211)의 완제의약품 CGMP 규정이 적용되었다. 산업계 가이던스 초안 「Current Good Manufacturing Practice for Medical Gases」(2017년 6월)는 그 요건을 준수하는 방법을 설명하였다. 이 가이던스는 그 초안을 개정·대체하며, part 213의 의료용 가스 CGMP 요건을 준수하는 방법을 설명한다.

On June 18, 2024, FDA established new and revised regulations tailored to medical gases,⁴ including CGMP requirements codified in part 213 (21 CFR part 213). Before these requirements were implemented, medical gas manufacturers were subject to the CGMP regulations for finished pharmaceuticals in parts 210 and 211 (21 CFR parts 210 and 211). The draft guidance for industry Current Good Manufacturing Practice for Medical Gases (June 2017) described how to comply with those requirements. This guidance revises and replaces the draft and describes how to comply with the CGMP requirements for medical gases in part 213.

이번 개정판의 권고에는 공급업체 역량의 신뢰성 보증, 용기·마개 누설 방지, 의료용 가스 제조에 사용하는 건물·시설·설비의 적절한 세척과 유지관리, 표시기재 및 제품 혼동 예방, 안정성 시험이나 유효기간 시험 또는 둘 다가 필요한 경우, 반품 및 회수 재생(salvaged) 의료용 가스의 처리에 관한 명확화가 포함된다.

This revision includes among its recommendations clarification on ensuring the reliability of a supplier’s capabilities; protection against container closure leaks; appropriate cleaning and maintenance of buildings, facilities, and equipment used in medical gas manufacture; prevention of labeling and product mix-ups; circumstances requiring stability testing, expiration testing, or both; and handling of returned and salvaged medical gases.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 의미이며 요구한다는 의미는 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 575(2)항(21 U.S.C. 360ddd(2))에 정의된 의료용 가스에 적용된다. 이 항에서 의료용 가스(medical gas)란 액화, 비액화 또는 초저온 상태로 제조되거나 보관되고 기체로 투여되는 의약품을 말한다. 의료용 가스에는 FD&C법 575(1)항에 정의된 지정 의료용 가스(DMG), 의학적으로 적절한 DMG 조합, 사람 투여용으로 FD&C법 505항(21 U.S.C. 355)에 따라 또는 동물 투여용으로 FD&C법 512항(21 U.S.C. 360b)에 따라 FDA에 제출된 신청으로 승인된 의료용 가스, 그리고 의료용 가스인 미승인 시판 의약품이 포함된다.

This guidance applies to medical gases as defined in section 575(2) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 360ddd(2)). In this section, the term medical gas means a drug that is manufactured or stored in a liquefied, nonliquefied, or cryogenic state and administered as a gas. Medical gases include designated medical gases (DMGs) as defined in section 575(1) of the FD&C Act; medically appropriate combinations of DMGs; medical gases that are approved under an application submitted to FDA under section 505 of the FD&C Act (21 U.S.C. 355) for administration to humans or under section 512 of the FD&C Act (21 U.S.C. 360b) for administration to animals; and any marketed unapproved drugs that are medical gases.

또한 일부 의료용 가스는 의료기기 구성요소와 함께 시판되는 의료용 가스처럼 복합제품의 일부로 시판된다.⁵

Additionally, some medical gases are marketed as part of a combination product, such as a medical gas marketed with a device constituent part.⁵

FD&C법 575(1)항은 DMG를 공정서⁶ 기준을 충족하는 다음 가스 중 어느 하나로 정의한다: 산소, 질소, 아산화질소, 이산화탄소, 헬륨, 일산화탄소, 의료용 공기. DMG에 적용되는 공정서는 미국약전·국민의약품집(USP-NF)이다. FD&C법 575(1)(H)항은 FDA가 적절하다고 판단하는 다른 의료용 가스를 DMG 목록에 추가할 수 있는 권한을 FDA에 부여한다.

Section 575(1) of the FD&C Act defines a DMG as any of the following gases that meet the standards in an official compendium:⁶ oxygen, nitrogen, nitrous oxide, carbon dioxide, helium, carbon monoxide, and medical air. The United States Pharmacopeia and National Formulary (USP-NF) is the applicable compendium for DMGs. Section 575(1)(H) of the FD&C Act authorizes FDA to add to the list of DMGs any other medical gas it deems appropriate.

의료용 가스라는 용어에는 의료용 가스가 아닌 의약품의 첨가제로 사용되는 가스(예: 흡입 의약품의 분사제), 의약품 제조에서 공정 보조제로 쓰이는 가스(예: 제조 중 원료의약품의 산화를 막기 위한 질소 충전), FD&C법 201(g)(1)항(21 U.S.C. 321(g)(1))의 의약품 정의에 해당하지 않는 가스(예: 식품용 또는 산업용 가스, 의료기기 시험·검증 활동에 사용하는 가스, 의료용 가스 용기나 의료용 가스 배관의 세척·퍼지에 사용하는 가스)는 포함되지 않는다. 의료용 가스가 아닌 가스는 이 가이던스의 적용 범위에 들지 않는다.

The term medical gas does not include gases that are used as excipients in drug products that are not medical gases (e.g., a propellant for an inhalation drug); gases that serve as processing aids in drug manufacturing (e.g., a nitrogen overlay to prevent oxidation of an active pharmaceutical ingredient during manufacturing); or gases that do not meet the definition of a drug under section 201(g)(1) of the FD&C Act (21 U.S.C. 321(g)(1)) (e.g., gases for food or industrial applications, gases used for device testing and verification activities, or gases used to clean or purge medical gas containers or medical gas pipelines). Gases that are not medical gases are outside the scope of this guidance.

FD&C법 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))에 따라 의료용 가스를 포함한 의약품은 “그 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 방법이나 시설 또는 관리가 현행 우수 제조 기준에 부합하지 않거나 그에 부합하게 운영·관리되지 않는” 경우 불량(adulterated)으로 간주된다. FD&C법 501항은 “현행 우수 제조 기준이라는 용어에는 원자재, 의약품 제조에 사용되는 물질, 완제의약품의 위험을 관리하고 안전성을 확립하는 것을 포함하여 품질을 보증하기 위해 의약품 제조에 대한 감독과 관리를 실행하는 것이 포함된다”고 규정한다. 감독과 관리를 실행하기 위해 FDA는 의료용 가스 제조업자가 효과적인 의약품 품질시스템(PQS)을 수립할 것을 강력히 권장한다.⁷

Under section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)), a drug, including a medical gas, is deemed to be adulterated if “the methods used in, or the facilities or controls used for, its manufacture, processing, packing, or holding do not conform to or are not operated or administered in conformity with current good manufacturing practice.” Section 501 of the FD&C Act states that “the term current good manufacturing practice includes the implementation of oversight and controls over the manufacture of drugs to ensure quality, including managing the risk of and establishing the safety of raw materials, materials used in the manufacturing of drugs, and finished drug products.” To implement oversight and controls, FDA strongly encourages medical gas manufacturers to establish an effective pharmaceutical quality system (PQS).⁷

효과적인 PQS가 있으면 제조업자의 품질부서는 제품과 공정에 관해 얻은 정보를 활용하여 제조 성능과 의약품 품질에 대한 위험을 평가하고, 제조 방식 변경을 통해 그 위험에 대처할 기회를 찾을 수 있다.⁸ 이 접근 방법은 품질은 제품에 설계되어 들어가야 하며 시험만으로는 제품 품질을 보증할 수 없다는 원칙을 반영한다.

An effective PQS enables the manufacturer’s quality unit to use information obtained about the product and the process to assess risks to manufacturing performance and drug quality and to identify opportunities to address those risks through changes to manufacturing practices.⁸ This approach reflects the principle that quality should be built into the product; testing alone cannot ensure product quality.

의료용 가스에 관한 법률 요건을 시행하는 규정은 part 213에 있다. 이 규정은 완제의약품에 대한 일반 의약품 CGMP 규정인 parts 210 및 211과 같은 범주를 다루지만, 의료용 가스의 제조·가공·포장·보관 방식의 차이를 반영한다. 그 차이로는 일반적으로 의료용 가스가 오염(예: 먼지, 오물, 수분, 허용할 수 없는 수준의 불순물) 위험을 줄이는 밀폐 시스템 안에서 압력을 받은 상태로 제조·보관·혼합·유통된다는 점, 통상의 보관 조건에서 유효기간이 지나거나 화학적으로 분해될 것으로 예상되지 않는다는 점, 보통 여러 번 재사용되는 용기와 마개에 담겨 시판된다는 점이 있다.

The regulations implementing the statutory requirements for medical gas are located in part 213. They cover the same categories as the general CGMP drug regulations in parts 210 and 211 for finished pharmaceuticals but reflect differences in how medical gases are manufactured, processed, packed, and held. Differences include the fact that generally, medical gases are manufactured, stored, combined, and distributed under pressure in closed systems, which reduce the risk of contamination (e.g., dust, dirt, moisture, and unacceptable levels of impurities); are not expected to expire or chemically degrade under ordinary storage conditions; and are marketed in containers and closures that are typically reused many times.

복합제품의 CGMP 요건은 21 CFR part 4, subpart A에서 다룬다. 각 구성요소에 적용되는 복합제품 CGMP 요건은 그 구성요소들로 이루어진 복합제품에 적용된다. CGMP 요건이 서로 다르기 때문에, part 4A에 기술된 바와 같이 불필요한 중복을 피하면서 CGMP 준수를 입증하는 간소화된 접근 방법을 복합제품에 사용할 수 있다. 의료용 가스 최종 규칙(각주 4 참조)은 part 213에 따른 의료용 가스의 새 CGMP 요건을 반영하도록 part 4A의 일부 요건을 개정하였다.

CGMP requirements for combination products are addressed in 21 CFR part 4, subpart A. The combination product CGMP requirements that apply to each constituent part apply to the combination product they constitute. Because of the different CGMP requirements, a streamlined approach to demonstrate CGMP compliance while avoiding unnecessary redundancies is available to combination products, as described in part 4A. The medical gas final rule (see footnote 4) amended certain requirements in part 4A to reflect the new CGMP requirements for medical gases under part 213.

part 4A 개정 내용에는 의료용 가스인 의약품 구성요소를 포함하는 복합제품에 적용되는 CGMP 요건(21 CFR 4.3(e) 참조)과, 의료용 가스인 의약품 구성요소를 포함하는 일부 복합제품이 간소화된 접근 방법의 사용을 포함하여 CGMP 요건을 준수할 수 있는 방법(21 CFR 4.4 참조)이 포함된다.

The amendments to part 4A include the CGMP requirements applicable to a combination product that includes a drug constituent part that is a medical gas (see 21 CFR 4.3(e)) and how certain combination products that include a drug constituent part that is a medical gas can comply with the CGMP requirements, including use of a streamlined approach (see 21 CFR 4.4).

품질부서는 제조 전 과정의 품질 감독을 책임진다. 구체적으로, 품질부서는 모든 원료, 의료용 가스 용기와 마개, 공정 중 물질, 포장재, 표시기재, 의료용 가스를 승인하거나 불합격 처리할 책임과 권한, 그리고 제조 기록을 검토하여 오류가 없었는지, 또는 오류가 있었다면 충분히 조사되었는지 확인할 권한을 가진다(§ 213.22(a)). 품질부서의 책임에는 다른 회사가 위탁을 받아 제조, 가공, 포장 또는 보관한 의료용 가스를 승인하거나 불합격 처리하는 일도 포함된다(§ 213.22(a)). 책임을 다하기 위해 품질부서는 원료, 의료용 가스 용기와 마개, 포장재, 공정 중 물질, 의료용 가스의 시험과 승인 또는 불합격 판정에 필요한 적절한 시험실 시설을 갖추어야 한다(§ 213.22(b)).

The quality unit is responsible for quality oversight throughout manufacturing. Specifically, the quality unit has the responsibility and authority to approve or reject all components, medical gas containers and closures, in-process materials, packaging material, labeling, and medical gases, and the authority to review production records to ensure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated (§ 213.22(a)). Quality unit responsibilities also include approving or rejecting medical gases manufactured, processed, packed, or held under contract by another company (§ 213.22(a)). To fulfill its responsibilities, the quality unit must have available to them adequate laboratory facilities for the testing and approval or rejection of components, medical gas containers and closures, packaging materials, in- process materials, and medical gases (§ 213.22(b)).

품질부서는 의료용 가스의 확인, 함량, 품질, 순도에 영향을 주는 모든 절차나 기준을 승인하거나 반려할 책임도 진다(§ 213.22(c)). 품질부서의 책임과 절차는 문서로 정해야 하며, 그 절차를 따라야 한다(§ 213.22(d)).

The quality unit is also responsible for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the medical gas (§ 213.22(c)). The quality unit’s responsibilities and procedures must be in writing, and its procedures must be followed (§ 213.22(d)).

품질부서의 규모와 복잡성은 품질부서가 책임지는 작업의 규모와 수에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 산소만 충전하고 직원이 매우 적은 제조업자는 한 사람만 품질부서로 둘 수 있다. 그러나 여러 곳에 시설을 둔 대형 제조업자는 여러 곳의 직원을 감독하는 본사 품질 조직을 두거나 시설마다 별도의 품질부서를 둘 수 있다. 품질부서의 모든 책임이 이행되기만 하면 어느 방식이든 § 213.22의 요건을 충족할 수 있다.

A quality unit’s size and complexity can vary with the size and number of operations for which the quality unit is responsible. For example, a manufacturer that fills only oxygen and has very few employees might have only one person as the quality unit. However, larger manufacturers with establishments at several locations might employ a corporate quality structure to oversee their staff at multiple locations or opt for a separate quality unit at each establishment. Either arrangement may satisfy the requirements of § 213.22 as long as all responsibilities of the quality unit are fulfilled.

제조 인원과 품질부서는 서로 독립적이어야 한다. 그러나 일부 의료용 가스 제조 시설은 인원이 제한되어 있으며, 이러한 경우 품질부서 책임을 맡은 사람이 다른 기능도 수행할 수 있다(§ 213.22(e)). 이들은 제조 기능이나 다른 역할과 관계없이 관리를 실행하고 제조 결과를 검토하여 제조업자가 정한 제품 품질 기준이 충족되도록 한다. 다른 기능이 품질부서 책임과 분리되어 수행되고, 그 다른 기능이 품질부서의 책임을 방해하거나 품질부서의 책임을 다른 부서에 종속시키지 않도록 적절한 문서화된 관리 체계를 갖추어야 한다(§ 213.22(e)). 예를 들어, 인원이 제한된 경우에도 직원이 자신의 작업을 스스로 확인하는 것은 적절하지 않다.

Production personnel and the quality unit should remain independent. Some medical gas manufacturing establishments, however, have limited personnel, and in such cases, the individuals assigned quality unit responsibilities can also perform other functions (§ 213.22(e)). These individuals, regardless of their production functions or other roles, implement the controls and review the results of manufacture to ensure that product quality standards established by the manufacturer are met. Appropriate written controls must be in place to ensure any other functions are performed separately from quality unit responsibilities and that such other functions do not interfere with the quality unit’s responsibilities or subordinate the quality unit’s responsibilities to any other unit (§ 213.22(e)). For example, in instances where there are limited personnel, it would not be appropriate for personnel to check their own work.

품질부서 기능을 수행하는 사람은 각자 배정된 모든 품질부서 업무에 대해 적절한 교육훈련을 받고 경험을 갖추어야 한다(§ 213.25(a)). 자세한 내용은 III.C항 「인원의 자격과 책임」을 참조한다. 또한 FDA는 품질부서 책임이 이행되도록 품질부서에 속한 사람을 문서화된 절차에 기능과 직함으로 명시할 것을 권장한다.

Each person who performs quality unit functions must be adequately trained and experienced in all quality unit tasks assigned (§ 213.25(a)). For additional information see section III.C., Personnel Qualifications and Responsibilities. In addition, FDA recommends that each person who is part of the quality unit be identified by function and title in written procedures to ensure that quality unit responsibilities are fulfilled.

품질부서의 절차에는 CGMP 준수를 보증하기 위해 물품·용역 공급업체와 서면 품질 합의서를 체결하는 내용이 있어야 한다. 품질 합의서는 제공되는 물품이나 용역, 품질 규격, 계약 당사자 간 의사소통 방식을 명확히 기술하여야 한다.⁹ FDA는 CGMP 책임과, 의약품 품질에 핵심적일 수 있는 불만과 변경을 보고하는 의사소통 절차를 공급업체와의 서면 품질 합의서에 정해 둘 것을 권장한다. 예를 들어, 공정 변경은 공급되는 가스의 조성에 영향을 줄 수 있으므로 공정 변경을 제때 알리는 것이 중요하다.

The quality unit’s procedures should provide for written quality agreements with suppliers of goods and services to ensure compliance with CGMP. The quality agreement should clearly describe the provided goods or services, quality specifications, and communication mechanisms between the contracting parties.⁹ FDA recommends that CGMP responsibilities and the communication processes for reporting complaints and changes that could be critical to drug quality be defined in written quality agreements with suppliers. For example, timely communications about process changes are important because such changes could affect the composition of the gas supplied.

§ 213.25(a)에 따라 제조 인원, 재포장업자, 소분충전업자(transfiller), 의료용 가스를 유통하기 위해 고객 현장까지 운전하는 사람을 포함하여 의료용 가스의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 종사하는 모든 인원은 배정된 기능을 수행하는 데 필요한 충분한 교육, 훈련, 경험 또는 이들의 조합을 갖추어야 한다. § 213.25(a)는 다음을 규정한다.

Under § 213.25(a), all personnel engaged in the manufacture, processing, packing, or holding of a medical gas, including production personnel, repackers, transfillers, and those driving to customer sites to distribute medical gas, must have sufficient education, training, and experience, or any combination thereof, necessary to perform their assigned functions. Section 213.25(a) specifies the following:

마찬가지로, 의료용 가스 제조에 관해 자문하기 위해 고용된 컨설턴트도 의뢰받은 주제에 대해 자문하는 데 필요한 교육, 훈련, 경험 또는 이들의 조합을 갖추어야 한다(§ 213.34).

Similarly, any consultants hired to advise on medical gas manufacturing must have the necessary education, training, and experience, or any combination thereof, to advise on the subject for which they are retained (§ 213.34).

제조업자는 각 의료용 가스의 제조, 가공, 포장 또는 보관을 수행할 자격을 갖춘 인원을 충분히 두어야 한다(§ 213.25(b)). 충분한 인원이 어느 정도인지는 부분적으로 수행하는 작업의 규모와 복잡성에 따라 달라진다. 또한 의료용 가스의 부적절한 제조나 잘못된 취급을 막기 위해 제조시설의 출입 제한 구역(예: 일부 보관 구역)에 들어가는 인원은 허가를 받아야 한다(§ 213.25(c)).

Manufacturers must have an adequate number of qualified personnel to perform the manufacture, processing, packing, or holding of each medical gas (§ 213.25(b)). What would constitute adequate personnel would depend in part on the size and complexity of the performed operations. Additionally, any personnel entering limited-access areas of a manufacturing facility (e.g., certain storage areas) must be authorized to avoid improper manufacture or mishandling of medical gas (§ 213.25(c)).

같은 시설에서 여러 가스를 제조하고 표시기재가 부착된 의료용 가스 용기를 재충전하는 업계의 표준 관행 때문에, 올바른 운영을 위한 관리 수단으로서 건물과 시설 설계가 더욱 중요하다. 건물과 시설은 원료, 입고 DMG, 의료용 가스 용기와 마개, 표시기재, 공정 중 물질, 의료용 가스 사이의 혼동을 막기 위해 설비와 자재를 질서 있게 배치할 수 있도록 충분한 공간을 포함하여 적절하게 설계하여야 한다(§ 213.42(a)(1)). 예를 들어, 설계에는 직원이 라벨을 읽을 수 있을 만큼 충분한 조명이 포함되어야 한다. 설계와 건축은 적절한 청소, 유지관리, 올바른 운영도 가능하게 하여야 한다(§ 213.42(a)(2)).

The standard industry practice of manufacturing multiple gases at the same facility and refilling labeled medical gas containers underscores the importance of building and facility design as a control method for proper operation. Buildings and facilities must be of adequate design, including adequate space, for the orderly placement of equipment and materials to prevent mix-ups between components, incoming DMGs, medical gas containers and closures, labeling, in-process materials, and medical gases (§ 213.42(a)(1)). For example, the design should include sufficient lighting for personnel to read labels. The design and construction must also allow for adequate cleaning, maintenance, and proper operations (§ 213.42(a)(2)).

제조업자는 제조 중 오염이나 혼동을 막기 위해 적절한 크기로 구체적으로 정한 구역에서 작업을 수행하여야 한다(§ 213.42(b)(1)). 예를 들어, 시설에서는 표시기재가 부착된 의료용 가스 용기를 재사용할 수 있으므로, 같은 표시기재가 붙은 충전 용기와 미충전 용기는 명확히 정해진 구역에 있어야만 구별될 수 있다. 제조업자는 원료, 입고 DMG, 의료용 가스 용기와 마개, 표시기재, 공정 중 물질, 의료용 가스가 건물과 시설 안에서 이동하는 흐름을 오염과 혼동을 막도록 설계하여야 한다(§ 213.42(b)(2)). 제조업자는 의료용 가스의 안전성, 확인, 함량, 품질, 순도를 보증할 수 있도록 문서화된 절차에 정한 대로 시설을 청결한 상태로 유지하여야 한다(§ 213.42(c)).

Manufacturers must perform operations within specifically defined areas of adequate size to prevent contamination or mix-ups during manufacturing (§ 213.42(b)(1)). For example, because facilities may reuse labeled medical gas containers, filled and unfilled containers with identical labeling may only be distinguishable if they are in well-defined areas. Manufacturers must design the flow of components, incoming DMGs, medical gas containers and closures, labeling, in-process, materials, and medical gases through the buildings and facilities in a manner to prevent contamination and mix-ups (§ 213.42(b)(2)). Manufacturers must maintain establishments in a clean condition, as specified in written procedures, so as to assure the safety, identity, strength, quality, and purity of the medical gas (§ 213.42(c)).

옥외 공간과 배송 트럭 적재함은 가압 용기에 든 의료용 가스의 특정 작업(예: 보관과 취급)을 수행하기에 적절한 구역이 될 수 있다. 예를 들어, 산업용 가스와 의료용 가스를 창고나 배송 트럭 안에서 물리적으로 분리할 수 있다. § 213.42(b)(1)의 요구대로 이 구역을 다른 공간과 구분하기 위해 제조업자는 표지판, 바닥 구획 표시, 물리적 칸막이, 꼬리표 같은 식별 수단을 사용하여야 한다.

Outdoor spaces and delivery truck beds can be appropriate areas to conduct certain operations (e.g., storage and handling) for medical gases in pressurized containers. For example, industrial and medical gases could be physically separated in the warehouse or in the delivery truck. To separate these areas from other spaces as required under § 213.42(b)(1), manufacturers should use identifiers such as signage, floor demarcation, physical dividers, or tagging.

의료용 가스의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 설비는 의도한 용도의 작업과 필요한 세척·유지관리가 쉽도록 적절하게 설계되고 충분한 크기를 갖추며 알맞은 곳에 설치되어야 한다(§ 213.63). 또한 설비는 원료, 공정 중 물질 또는 의료용 가스와 닿는 표면이 반응하거나 첨가되거나 흡착하지 않도록 만들어져야 하며(§ 213.65(a)), 윤활제나 냉각제처럼 제조 작업에 필요한 물질이 원료, 용기, 마개, 공정 중 물질 또는 의료용 가스와 접촉하지 않도록 만들어져야 한다(§ 213.65(b)).

Equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of a medical gas must be of appropriate design and adequate size and be suitably located to facilitate operations for its intended use and any necessary cleaning and maintenance (§ 213.63). In addition, equipment must be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or medical gases are not reactive, additive, or absorptive (§ 213.65(a)), and any substances required for manufacturing operations, such as lubricants or coolants, do not come into contact with components, containers, closures, in-process materials, or medical gases (§ 213.65(b)).

§ 213.67에 따라 제조업자는 의료용 가스의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 설비를 적절히 세척하고 유지관리하기 위한 문서화된 절차를 수립·유지하고 따라야 한다. 이 절차에는 다음이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않는다.

Under § 213.67 manufacturers are required to establish, maintain, and follow written procedures for adequate cleaning and maintenance of equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of medical gases. These procedures must include, but are not limited to the following:

FDA는 의료용 가스 제조업자가 세척해야 하는 모든 설비에 직원이 접근할 수 있도록 하고, 설비 유지관리·세척·점검 절차를 해당 작업의 유형과 복잡성에 맞추어 오작동이나 오염을 막을 것을 권장한다.

FDA recommends that medical gas manufacturers ensure that personnel can access all equipment that must be cleaned, and tailor their equipment maintenance, cleaning, and inspection procedures to match the type and complexity of the particular operation and to prevent malfunctions or contamination.

제조업자는 의료용 가스 제조에 사용하는 설비(예: 매니폴드, 피그테일, 밸브 조립체, 호스, 게이지)를 처음 사용하기 전과 오염물질에 노출되었을 가능성이 있은 후에 세척하거나 청결 상태를 확인(예: 세척제 잔류물이 없는지 확인)하여야 한다. 의료용 가스 충전에 사용하는 밀폐 가압 시스템(예: 매니폴드)은 오염물질에 노출되지 않는 한 배치 사이에 세척하지 않아도 허용될 수 있다. 오염을 막기 위해 제조업자는 열린 끝단을 적절히 덮고(예: 물리적 캡으로) 오염 방지에 핵심적인 밸브를 올바르게 유지관리·세척하여야 한다. 산업용 가스와 의료용 가스를 같은 매니폴드 랙에서 충전할 수 있으므로, 교차오염을 막는 절차를 마련하고 따라야 한다.

Manufacturers should ensure equipment used in the manufacture of medical gases (e.g., manifolds, pigtails, valve assemblies, hoses, gauges) is cleaned or verified as clean (e.g., ensuring no residual cleaning agents are present) before initial use and after potential exposure to a contaminant. Closed pressurized systems used for filling medical gases (e.g., manifolds) can be considered acceptable without cleaning between batches, unless exposed to a contaminant. To prevent contamination, manufacturers should ensure that open ends are appropriately covered (e.g., with physical caps) and that valves that are critical for preventing contamination are properly maintained and cleaned. Because industrial and medical gases can be filled on the same manifold rack, there should be procedures in place and followed to prevent cross-contamination.

자동·기계·전자 설비는 올바른 성능을 보증하도록 설계된 문서화된 프로그램에 따라 정기적으로 교정, 점검, 확인하여야 한다(§ 213.68(a)).

Automatic, mechanical, and electronic equipment must be routinely calibrated, inspected, and checked according to a written program designed to ensure proper performance (§ 213.68(a)).

제조업자는 의료용 가스 제조에 사용하는 설비가 의도한 대로 설치되고 작동하며 성능을 내는지 확인하기 위해 설비 적격성 평가를 수행하여야 한다. FDA는 충전 중 예상되는 온도와 압력에 대해 설비 적격성 평가를 할 것을 권장한다. 제조업자는 매니폴드 밸브도 충전 작업 중 혼동을 막도록 적절히 설계되었는지 보증하고 의료용 가스의 오염을 막는 것으로 입증되도록 적격성 평가를 하여야 한다. 마찬가지로, 충전 시스템에 사용하는 체크 밸브처럼 의약품 오염 방지에 핵심적인 다른 밸브도 해당 용도에 대해 적격성 평가를 하여야 한다.

Manufacturers should perform equipment qualification to verify that equipment used in medical gas manufacturing is installed, operates, and performs as intended. FDA recommends that equipment be qualified for the anticipated temperatures and pressures used during filling. Manufacturers should also qualify manifold valves to ensure they are appropriately designed to prevent mix-ups during filling operations and shown to prevent contamination of the medical gas. Similarly, other valves that are critical to the prevention of drug contamination, such as check valves used in filling systems, should be qualified for the particular use.

제조업자는 설비 제조사가 권장하는 교정 일정이나, 의료용 가스 제조업자의 설비 사용 경험(예: 제조업자의 사용 빈도)에 근거한 일정에 따라 설비를 교정할 수 있다. 의료용 가스 제조업자는 설비 제조사의 사용 설명서를 현장에서 볼 수 있다면 문서화된 절차에서 그 설명서를 참조할 수 있다.

Manufacturers can calibrate equipment by either following the equipment manufacturer’s recommended calibration schedule or a schedule based on the medical gas manufacturer’s experience using the equipment (e.g., the manufacturer’s frequency of use). Medical gas manufacturers can reference the equipment manufacturer’s instruction manual in their written procedures if the manual is available for on-site use.

FDA는 제조업자가 다음과 같이 할 것을 권장한다.

FDA recommends that manufacturers do the following:

제조업자는 의료용 가스의 제조, 가공, 보관에서 데이터를 기록, 저장 또는 사용하는 컴퓨터화 시스템(예: 시험 분석에 사용하는 컴퓨터화 시스템)을 적절히 밸리데이션하여야 한다(예: § 213.68(b)). 밸리데이션은 컴퓨터화 시스템의 의도한 용도를 다루어야 하며, 밸리데이션 시험의 범위는 그 자동화 시스템이 초래하는 위험에 상응하여야 한다.¹⁰ 또한 제조업자는 시험실 분석과 관련하여 수행하는 계산처럼 일부 데이터가 컴퓨터화나 자동화 공정으로 없어지는 경우가 아니라면, 컴퓨터 시스템에 입력된 모든 데이터의 백업 파일을 보관하여야 한다(§ 213.68(c)).

Manufacturers must appropriately validate computerized systems that record, store, or use data in the manufacturing, processing, and holding of medical gases (e.g., computerized systems used in test analyses) (e.g., § 213.68(b)). The validation should address the intended use of the computerized system, and the extent of validation studies should be commensurate with the risk posed by the automated system.¹⁰ In addition, manufacturers must maintain a backup file of any data entered into the computer system unless certain data, such as calculations performed in connection with laboratory analysis, are eliminated by computerization or automated processes (§ 213.68(c)).

제조업자는 변경이 데이터 완전성¹¹이나 제품 품질에 나쁜 영향을 주지 않도록 컴퓨터 시스템을 수정할 때마다 적절한 변경관리를 적용하여야 하며, 그러한 수정의 기록을 보관하여야 한다(§ 213.68(d)).¹² 전문성을 갖춘 적절한 인원이 변경 승인 전과 변경 실행 후 모두 그 변경이 품질에 줄 수 있는 잠재적 영향과 재밸리데이션 필요성을 평가하여야 한다.

Manufacturers must use appropriate change controls whenever modifications are made to computer systems so that changes do not adversely affect data integrity¹¹ or product quality, and records of such modifications must be maintained (§ 213.68(d)).¹² Appropriate personnel with expertise should assess the potential impact these changes could have on quality both before the change is approved and after the change is implemented, as well as any need for revalidation.

제조업자는 변경 사항을 포착하고 CGMP 활동에 관한 완전한 데이터를 유지하도록 컴퓨터화 시스템의 감사 추적 기능을 켜 두어야 한다. 이 정보는 소급 검토나 조사가 필요할 때 제조업자가 공급망 전반에 걸쳐 CGMP 활동을 추적하는 데 중요하다.

Manufacturers should enable audit trail functions for computerized systems to capture changes and maintain complete data about CGMP activities. This information is important for the manufacturer to trace CGMP activities throughout the supply chain when retrospective review or investigation is warranted.

품질이 나쁜 자재는 의료용 가스의 품질과 안전성에 나쁜 영향을 줄 수 있으므로, 제조업자는 §§ 213.80, 213.82, 213.84에 규정된 대로 입고 DMG, 원료, 용기, 마개의 품질을 관리하고 평가하여야 한다. 자재에는 불순물이 들어 있을 수 있고(예: 공기분리장치의 나쁜 공기질 조건이나 제조 중 불충분한 정제로 인한 불순물), 제조공정 변경이 품질에 영향을 줄 수도 있다(예: 제조 단계 하나를 조정하면 공급 가스의 조성이 바뀔 수 있다). 불합격된 입고 DMG, 원료, 의료용 가스 용기와 마개는 § 213.89에 따라 처리하여야 하며, 이 조항은 불합격품이 부적합한 제조나 가공 작업에 사용되지 않도록 식별하고 격리할 것을 요구한다.

Manufacturers must control and assess the quality of incoming DMGs, components, containers, and closures as specified in §§ 213.80, 213.82, and 213.84 because materials of poor quality can adversely affect the quality and safety of the medical gas. Materials can contain impurities (e.g., caused by poor air quality conditions in air separation units or inadequate purification during manufacturing), or a change to the manufacturing process could affect quality (e.g., an adjustment in a manufacturing step could alter the composition of a supplied gas). Any rejected incoming DMGs, components, and medical gas containers and closures must be handled in accordance with § 213.89, which requires rejected items to be identified and quarantined to prevent their use in manufacturing or processing operations for which they are unsuitable.

또한 제조업자는 불합격 자재에 관한 데이터를 문서화하고 평가하며 적절한 시정조치를 취하여야 한다(§ 213.192(a)).

In addition, manufacturers must document and assess the data on rejected material and take appropriate corrective action (§ 213.192(a)).

각 입고 DMG의 각 출하분을 받으면 제조업자는 확인시험을 하여야 한다(§ 213.82(b)). 제조업자는 또한 그 가스에 대해 공정서 전 항목 시험을 하고 결과를 기록하거나, 공급업체가 서명한 시험성적서(COA)가 출하분과 함께 왔는지 확인하고 기록하여야 한다(§ 213.82(a)(1)). 입고 DMG의 공급업체가 원제조업자가 아니면, 공급업체는 원제조업자 COA의 정보를 빠짐없이 포함하여야 한다(§ 213.82(a)(2)). 제조업자는 각 원료를 사용 전에 적절히 검체 채취·시험하여 승인하거나 불합격 처리하여야 하며, 이는 문서화된 기준에 대한 적합성 시험을 하거나, 공급업체의 허용 가능한 COA를 갖춘 원료에 대해 확인시험을 하는 방식으로 한다(§ 213.84(c)).

Upon receipt of each shipment of each incoming DMG, the manufacturer must perform an identity test (§ 213.82(b)). The manufacturer must also perform either full compendial testing on the gas and record the results, or verify and record that a signed certificate of analysis (COA) from the supplier accompanied the shipment (§ 213.82(a)(1)). For incoming DMGs, if the supplier is not the original manufacturer, the supplier must include complete information from the original manufacturer’s COA (§ 213.82(a)(2)). Manufacturers must sample, test, and approve or reject each component, as appropriate, prior to use either by performing testing for conformance with written specifications or by an identity test on the component accompanied by an acceptable COA from the supplier (§ 213.84(c)).

입고 DMG에 대해 제조업자가 공급업체의 COA에 의존한다면, COA에는 (i) 공급업체 이름, (ii) 입고 DMG의 이름, (iii) 로트 번호(관리번호 또는 배치 번호라고도 한다) 또는 그 밖의 고유 식별번호, (iv) 함량에 대해 얻은 실제 분석 결과와 수행한 다른 시험의 결과, (v) 분석에 사용한 시험방법의 명시, (vi) 입고 DMG의 신약 허가신청(NDA) 번호 및/또는 동물용 신약 허가신청(NADA) 번호, (vii) 공급업체 대표자의 서명과 서명 일자가 포함되어야 한다(§ 213.82(a)(1)).

For incoming DMGs, if a manufacturer relies on the supplier’s COA, the COA must include (i) the supplier’s name; (ii) the name of the incoming DMG; (iii) the lot number (also referred to as control number or batch number) or other unique identification number; (iv) the actual analytical result obtained for strength, as well as the results of other performed tests; (v) identification of the test method(s) used for analysis; (vi) the incoming DMG’s new drug application (NDA) and/or new animal drug application (NADA) number; and (vii) the supplier representative’s signature and the date of signature (§ 213.82(a)(1)).

원료에 대해 제조업자가 공급업체의 COA에 의존한다면, COA에는 다음 데이터가 포함되어야 한다: (i) 공급업체 이름, (ii) 원료 이름, (iii) 로트 번호 또는 그 밖의 고유 식별번호, (iv) 문서화된 절차와 기준에 대한 적합성을 평가하는 시험이나 검사의 종류, (v) 사용한 방법, (vi) 기준 한도, (vii) 모든 시험 결과, (viii) 공급업체 대표자의 서명과 서명 일자.

For a component, if a manufacturer relies on the supplier’s COA, it should include the following data: (i) the supplier’s name; (ii) the name of the component; (iii) the lot number or other unique identification number; (iv) the type of test or examination to evaluate conformance with written procedures and specifications; (v) the method(s) used; (vi) specification limits; (vii) all test results; and (viii) the supplier representative’s signature and the date of signature.

COA에 담긴 정보에 의존하려면 공급업체에 대한 높은 신뢰가 필요하다. 입고 DMG와 원료 모두에 대해, 제조업자가 확인시험 이외의 기준 적합 여부를 확인하는 데 공급업체의 COA에 의존하는 경우, 제조업자는 적절한 평가와 시험 절차를 통해 공급업체 역량의 신뢰성을 보증하는 프로그램을 수립하고 유지하여야 한다(§§ 213.82(a)(2), 213.84(a), 213.84(c)). 공급업체 분석의 신뢰성을 확립하기 위해 제조업자, 위탁 시험기관 또는 다른 제3자가 적절한 간격으로 시험을 할 수 있다. 예를 들어, 제조업자는 여러 배치를 전 항목 시험하고 제공된 가스, 용기, 마개를 검사하는 것으로 공급업체 적격성 평가를 시작할 수 있다.

Reliance on information provided in a COA requires a high degree of confidence in the supplier. For both incoming DMGs and components, when the manufacturer is relying on a supplier’s COA to verify that the incoming DMG or components meet specifications beyond identity testing, the manufacturer must establish and maintain a program to ensure the reliability of the supplier’s capabilities through appropriate assessment and testing procedures (§§ 213.82(a)(2), 213.84(a), and 213.84(c)). To establish the reliability of the supplier’s analyses, the manufacturer, a contract-testing laboratory, or another third party can perform testing at appropriate intervals. Manufacturers can begin the supplier qualification process, for example, by fully testing several batches and examining the provided gas, containers, and closures.

문서화된 절차에는 공급업체를 적격성 평가하고 승인하는 방법과, 승인된 공급업체의 적격성을 주기적으로 확인하는 방법을 다루어야 한다. 이는 감사(audit)(예: 최초 감사는 현장에서, 이후 감사는 필요에 따라 원격으로), 입고 물품의 품질 경향 분석, 시험, 불만에 대한 공급업체 회신의 적시성 평가로 할 수 있다.

Written procedures should address how to qualify and approve suppliers and to periodically verify the qualifications of approved suppliers. This can be done by conducting audits (e.g., on-site for the initial audit and, as needed, remotely for subsequent audits), analyzing trends in the quality of received goods, testing, and evaluating the timeliness of the supplier’s responses to complaints.

품질부서는 제조나 충전 전에 밸브를 포함한 의료용 가스 용기와 마개가 적절한 문서화된 절차와 기준에 적합한지 검사하고 승인하거나 불합격 처리하여야 한다(§§ 213.22(a), 213.84(a) 및 (c), 213.89). 제조업자는 의료용 가스 용기나 마개가 의료용 가스의 변질이나 오염을 일으킬 수 있는 나쁜 보관 조건에 노출되었으면 다시 검사하여야 한다. 제조업자는 용기와 마개의 누설도 방지하여야 한다(§ 213.84(b)). 여기에는 용기와 마개에 대한 누설 시험, 그리고 제조 중에 또는 누설 불만을 받았을 때 확인된 용기·마개 결함의 조사가 포함된다(§ 213.198(a)). 밸브 교체(예: 밸브 결함으로 인한 교체)는 위험 완화 전략을 갖춘 계획된 프로그램의 일부로 수행하고 일탈로 조사하여야 한다.

The quality unit must examine medical gas containers and closures, including valves, for conformance with appropriate written procedures and specifications, and approve or reject them, before manufacturing or filling (§§ 213.22(a), 213.84(a) and (c) and 213.89). A manufacturer should reexamine a medical gas container or closure when it is exposed to adverse storage conditions that could cause deterioration or contamination of the medical gas. Manufacturers must also protect against container and closure leaks (§ 213.84(b)). This includes performing leak tests on containers and closures and investigating any container closure defects identified either during production or upon receipt of a leak complaint (§ 213.198(a)). Valve replacements (e.g., due to a valve defect) should be performed as part of a planned program, with mitigation strategies, and investigated as a deviation.

누설 시험에 관한 설명은 VIII.D.2항 「밸브 조립체 누설 시험」을 참조한다.

See section VIII.D.2., Valve Assembly Leak Testing for a discussion of leak testing.

의료용 가스 용기와 마개는 언제나 오염과 혼동을 막는 방식으로 취급하고 보관하여야 한다(§ 213.80(b)). 따라서 외부 환경에 노출된 고압 실린더와 초저온 용기 충전에 사용하는 호스에는 오염을 막기 위한 캡이나 다른 보호 수단이 있어야 한다. 의료용 가스 용기와 마개는 반응하거나 첨가되거나 흡착하여 의료용 가스의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공식 요건이나 확립된 요건을 벗어나게 바꾸어서는 안 되며, 변질이나 오염을 일으킬 수 있는 예측 가능한 외부 요인과 사용으로부터 적절히 보호하여야 한다(§ 213.94(a) 및 (b)). 의료용 가스 용기와 마개는 의도한 용도에 맞게 청결하여야 한다(§ 213.94(c)). 따라서 의료용 가스 용기와 마개는 처음 사용하기 전과 오염물질에 노출된 후에 세척하여야 한다.

Medical gas containers and closures must at all times be handled and stored in a manner to prevent contamination and mix-ups (§ 213.80(b)). Accordingly, high-pressure cylinders exposed to the elements and hoses used to fill cryogenic containers should have caps or other protective means to prevent contamination. Medical gas containers and closures must not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of a medical gas beyond the official or established requirements and must provide adequate protection against foreseeable external factors and use that can cause deterioration or contamination (§ 213.94(a) and (b)). Medical gas containers and closures must also be clean for their intended use (§ 213.94(c)). Thus, medical gas containers and closures should be cleaned before initial use and after exposure to a contaminant.

§§ 213.84와 213.94(c)의 요건을 준수하기 위해, 제조업자는 용기의 용도를 산업용 가스에서 의료용 가스로 전환할 때나 이전에 산업용으로 쓰였다고 볼 이유가 있을 때 적절한 세척·재시험 절차를 시행하여야 한다.

To comply with the requirements in §§ 213.84 and 213.94(c), manufacturers should implement appropriate cleaning and retesting procedures when converting a container’s use from industrial grade gas to medical gas, or if there is reason to believe there was previous industrial use.

영구적인 가스 전용 배출구 연결부(예: 은납땜한 연결부)를 갖추고 제조되지 않은 휴대용 초저온 용기는, 제조사 외에는 쉽게 떼어 내거나 교체할 수 없도록(밸브를 작동 불능으로 만들어 용기를 사용하지 못하게 하지 않고서는) 밸브 본체에 부착된 가스 전용 배출구 연결부를 갖추어야 한다(§ 213.94(e)(1)). 가스 전용 배출구 연결부를 쉽게 떼어 내고 교체할 수 있으면 한 가스를 담은 용기가 다른 종류 가스의 공급 시스템에 잘못 연결될 수 있으며, 이러한 가스 혼동은 심각한 상해나 사망을 일으킬 수 있다.

Portable cryogenic containers that are not manufactured with permanent gas-specific use outlet connections (e.g., those that have been silver-brazed) must have gas-specific use outlet connections that are attached to the valve body so that they cannot be readily removed or replaced (without making the valve inoperable and preventing the container’s use) except by the manufacturer (§ 213.94(e)(1)). If a gas-specific use outlet connection can be readily removed and replaced, a container holding one gas could be inadvertently connected to the supply system for another type of gas, which could cause serious injury or death because of the gas mix-up.

제조업자는 위험관리 프로그램에서 잠재적 오염을 적절히 다루지 않았다면 이산화탄소 배송 중 증기 회수 시스템을 사용해서는 안 된다. 저장 탱크나 용기의 기체 헤드스페이스에 있는 오염물질이 탱크나 용기 안으로 빨려 들어가 이산화탄소를 오염시킬 수 있다.

Manufacturers should not use vapor recovery systems during carbon dioxide delivery unless the manufacturer has adequately addressed potential contamination in a risk management program. Contaminants present in the gaseous head space of the storage tank or container could be drawn into the tank or container, thereby contaminating the carbon dioxide.

충전 전 검사는 충전을 시작하기 전에 용기와 마개가 사용하기에 적합한지 보증한다. 이 항은 입고 의료용 가스를 담고 의료용 가스를 보관하는 데 쓰이는 용기와 마개를 평가하는 충전 전 검사를 다룬다. 충전 전 검사는 충전 검사, 충전 후 검사와 마찬가지로 생산되는 의료용 가스의 제조, 가공, 포장 또는 보관의 중요한 단계이므로 적절히 문서화하여야 한다(§ 213.189(b)). 불합격된 의료용 가스 용기와 마개는 격리하고 평가하여야 한다(§§ 213.84, 213.89). 제조업자는 부적합한 부품을 수리, 세척 또는 교체한 다음 다시 검사하여 문제를 해결하여야 한다.

Prefill inspections ensure that containers and closures are acceptable for use before filling begins. This section addresses prefill inspections that evaluate containers and closures used to hold incoming medical gases and store medical gases. Prefill inspections, like filling and postfilling inspections, are a significant step in the manufacturing, processing, packing, or holding of the medical gas produced and, therefore, must be properly documented (§ 213.189(b)). Medical gas containers and closures that are rejected must be quarantined and assessed (§§ 213.84 and 213.89). Manufacturers should address the problem by repairing, cleaning, or replacing unsuitable parts and then reinspecting.

제조업자는 각 용기에 찌그러짐, 그을음, 흠집, 기름, 그리스, 그 밖에 용기를 사용하기에 안전하지 않게 만들 수 있는 손상이나 오염의 흔적이 있는지 검사하여야 한다.

Manufacturers should examine each container for dents, burns, dings, oil, grease, and other signs of damage or contamination that can cause a container to be unsafe for use.

제조업자는 각 용기의 밸브 조립체, 연결구, 피팅을 검사하여 해당 의료용 가스에 적합한지 확인하여야 한다. 제조업자는 밸브, 주입구, 배출구, 게이지, 연결구에 손상(화재 손상 포함), 비정상적인 마모, 부식, 또는 이물·기름·그리스가 있는지 검사하여야 한다. 이 검사는 납땜·용접되었거나 잠금장치를 갖춘 연결부도 대상으로 하여야 한다. 제조업자는 휴대용 초저온 의료용 가스 용기와 환자 개인용 소형 초저온 가스 용기에, 사용자가 용기에 계속 사용하기에 충분한 의료용 가스가 들어 있는지 판단하는 데 도움이 될 만한 작동하는 게이지가 있도록 하여야 한다(§ 213.94(e)(2)).

Manufacturers should inspect each container’s valve assembly, connectors, and fittings to ensure that they are appropriate for the medical gas. Manufacturers should examine valves, inlets, outlets, gauges, and connectors for signs of damage (including fire damage), unusual wear, corrosion, or the presence of debris, oil, or grease. This inspection should cover connections that are brazed, welded, or equipped with a locking device. Manufacturers must ensure that portable cryogenic medical gas containers and small cryogenic gas containers for use by individual patients have a working gauge sufficient to assist the user in determining whether the container contains an adequate supply of medical gas for continued use (§ 213.94(e)(2)).

의료용 가스 용기의 제품 라벨은 읽을 수 있고, 용기에 제대로 부착되어 있으며, 그 밖의 모든 적용 요건을 충족하면 재사용할 수 있다(§ 213.122(h)). 폐기 대상이거나 구식이거나 적용 요건을 충족하지 않는 라벨은 파기하여야 한다(§ 213.122(e)).

Product labels on medical gas containers may be reused if they are legible, properly affixed to the container, and otherwise meet all applicable requirements (§ 213.122(h)). Labels that are obsolete, outdated, or that do not meet applicable requirements must be destroyed (§ 213.122(e)).

제조업자는 § 201.328(a)(21 CFR 201.328(a))에서 휴대용 초저온 의료용 가스 용기에 대해 규정한 표시기재가 다른 표시기재를 방해하지 않도록(예: 가리지 않도록) 용기에 부착되고, 각 라벨과 의료용 가스 용기 착색에 쓰이는 재료가 퇴색에 상당히 강하고 대기 조건에 노출되어도 견디며 물에 쉽게 녹지 않도록 하여야 한다(§ 213.94(e)(3)).

Manufacturers must ensure that the labeling specified for portable cryogenic medical gas containers in § 201.328(a) (21 CFR 201.328(a)) is affixed to the container in a manner that does not interfere with (e.g., obscure) other labeling and that each label, as well as materials used for coloring medical gas containers, are reasonably resistant to fading, durable when exposed to atmospheric conditions, and not readily soluble in water (§ 213.94(e)(3)).

휴대용 초저온 의료용 가스 용기에는 내용물을 표시하는 360° 둘레 라벨을 눈에 잘 띄게 붙여야 한다(§ 201.328(a)(1)). 둘레 라벨은 용기 옆면에서 상단 용접 이음매 아래, 용기 윗부분에 최대한 가깝게 붙여야 한다(§ 201.328(a)(1)(iv)). 가스 이름은 용기 전체 둘레에서 읽을 수 있도록 360° 둘레 라벨에 이어서 인쇄하여야 하며(예: Oxygen USP, Oxygen USP, Oxygen USP)(§ 201.328(a)(1)(iii)), 라벨의 가스 이름 글자 높이는 2인치 이상이어야 한다(§ 201.328(a)(1)(ii)).

Portable cryogenic medical gas containers must be conspicuously marked with a 360° wraparound label identifying their contents (§ 201.328(a)(1)). The wraparound label must be placed on the sidewall of the container as close to the top portion of the container as possible, but below the top weld seam (§ 201.328(a)(1)(iv)). The name of the gas must be printed continuously around the 360° wraparound label so that it can be read around the entire container (e.g., Oxygen USP, Oxygen USP, Oxygen USP) (§ 201.328(a)(1)(iii)), and the lettering for the name of the gas on the label must be at least 2 inches high (§ 201.328(a)(1)(ii)).

단일 가스를 담는 용기는 글자나 라벨 바탕 중 하나가 해당 색상(예: 산소는 녹색)이고 그와 대비되는 바탕이나 글자여야 한다(즉, 흰 바탕에 지정 색상 글자, 또는 지정 색상 바탕에 흰 글자)(§ 201.328(a)(1)(i)).¹³

For containers that hold a single gas, either the lettering or the label’s background must be in the appropriate color (e.g., green for oxygen) with contrasting background or lettering (i.e., lettering in the designated color against a white background, or white lettering on a background of the designated color) (§ 201.328(a)(1)(i)).¹³

휴대용 초저온 의료용 가스 용기의 360° 둘레 라벨이나 별도 라벨에는 For Medical Use, Medical Gas 또는 그 가스가 의료용임을 나타내는 비슷한 문구를 눈에 잘 띄는 글자로 넣어야 한다(§ 201.328(a)(2)).

The 360° wraparound label or a separate label on the portable cryogenic medical gas container must include, in conspicuous lettering, the phrase For Medical Use, Medical Gas, or some similar phrase that indicates the gas is for medical use (§ 201.328(a)(2)).

영구 설치형 초저온 용기에는 360° 라벨이 요구되지 않지만, 내용물 표시는 쉽게 접근할 수 있는 모든 시야각에서 쉽게 읽을 수 있어야 한다.

Although permanently mounted cryogenic containers are not required to have a 360° label, any content labeling should be easily readable from all readily accessible viewing angles.

각 고압 의료용 가스 실린더의 어깨 부분은 실린더에 담긴 가스에 해당하는 색상으로 칠해야 하며, 어깨 부분의 색상은 실린더 위에서 보았을 때 보여야 한다(§ 201.328(b)). 고압 의료용 가스 용기와 휴대용 초저온 의료용 가스 용기에서 의료용 가스를 식별하는 FDA 지정 색상은 다음과 같다(§ 201.328(c)).

The shoulder of each high-pressure medical gas cylinder must be colored in the color or colors that correspond to the gas held in the cylinder; furthermore, the shoulder’s color or colors must be visible when viewed from the top of the cylinder (§ 201.328(b)). The FDA-designated colors identifying medical gases in high-pressure medical gas containers and portable cryogenic medical gas containers are (§ 201.328(c)):

고압 실린더와 달리 휴대용 초저온 의료용 가스 용기는 전체나 일부를 착색하지 않아도 된다. 휴대용 초저온 의료용 가스 용기는 빛을 반사하는 색(예: 흰색), FDA 지정 가스 색상이 아닌 아무 색으로 착색하거나 착색하지 않을 수 있다. 그러나 제조업자가 휴대용 초저온 용기를 FDA 지정 색상으로 착색하기로 한다면, 전체든 일부든 그 용기에 담긴 가스에 해당하는 색상으로만 착색할 수 있다(§ 201.328(a)(1)(v)).

Unlike high-pressure cylinders, portable cryogenic medical gas containers are not required to be colored in whole or in part. Portable cryogenic medical gas containers can be colored in a light-reflective color (e.g., white), any color that is not an FDA-designated gas color, or no color. However, if a manufacturer chooses to color a portable cryogenic container in an FDA-designated color, it may only be colored, in whole or in part, with the color corresponding to the gas or gases held in the container (§ 201.328(a)(1)(v)).

제조업자는 의료용 가스를 식별하는 데 색상 코드에만 또는 주로 의존해서는 안 되며, 라벨을 의료용 가스 식별의 주된 수단으로 사용하여야 한다. 색상 코드는 정확한 식별과 잠재적 오류 발견을 돕는 추가 안전장치이다.

Manufacturers should not rely solely or primarily on color coding to identify medical gases; the label should be used as the primary means of identifying the medical gas. Color coding provides an additional safeguard to facilitate accurate identification and detection of potential errors.

DMG 또는 의학적으로 적절한 DMG 조합이 충전된 용기에는 용기 소유자의 이름이나 사용 후 용기를 반납할 주소를 밝히는 문구를 넣을 수 있다. 의료용 가스 용기의 소유자가 제조업자, 포장업자 또는 유통업자가 아니면 그 사실을 용기에 명확히 밝혀야 한다(§ 201.328(d)).

A container filled with a DMG or medically appropriate combination of DMGs can bear a statement identifying the name of the owner of the container or the address to which the container should be returned after use. If the owner of the medical gas container is not the manufacturer, packer, or distributor, it must be clearly stated on the container (§ 201.328(d)).

고압 실린더에 대해 제조업자는 충전 전 검사에 다음을 포함하여야 한다.

For high-pressure cylinders, manufacturers should include the following as part of prefill inspections:

제조업자는 사용 전에 각 고압 실린더에 각인된 DOT 일자를 확인하여, 각 실린더가 실린더 재검사와 표시에 관한 49 CFR 180.209의 DOT 요건에 적합한지 확인하여야 한다. DOT 재검사 일자가 지났으면 제조업자는 DOT 요건을 충족하거나 실린더를 재고에서 제외할 때까지 그 실린더를 격리하여야 한다.

Manufacturers should examine each high-pressure cylinder for the DOT date stamped on the cylinder before use to verify that each cylinder conforms with DOT requirements under 49 CFR 180.209 for the requalification and marking of cylinders. If the DOT requalification date has been exceeded, the manufacturer should quarantine the cylinder until either DOT requirements have been satisfied, or the cylinder is removed from inventory.

제조업자는 실린더 파손으로 이어질 수 있는 강철 실린더의 내부 부식에 관한 정보를 얻기 위해 해머 시험 또는 데드링 시험도 하여야 한다. 이 시험은 망치 같은 도구로 실린더 옆면을 가볍게 두드리고 나는 소리를 듣는 방식이다. 맑은 종소리가 나면 실린더가 깨끗하고 내부 부식이 없음을 나타낸다. 둔탁한 소리가 나면 내부 부식 가능성을 나타내며 추가 조사가 필요하다. 알루미늄 실린더나 복합재 실린더에서는 이 시험이 내부 부식을 나타내지 못하고 실린더 벽을 손상시킬 수 있으므로, 제조업자는 해머 시험 또는 데드링 시험을 해서는 안 된다.

Manufacturers should also conduct a hammer or dead-ring test to provide information about internal corrosion of steel cylinders that could lead to cylinder failure. The test consists of lightly tapping the cylinder sidewall with a hammer-like instrument and listening to the sound produced. A clear bell tone indicates that the cylinder is clean and free of internal corrosion. A dull ring indicates the possibility of internal corrosion and warrants further investigation. Manufacturers should not perform a hammer or dead-ring test on aluminum or composite cylinders because the test would not indicate internal corrosion and could damage the cylinder wall.

제조업자는 용기에 남아 있는 이종 가스나 냄새를 찾기 위해 냄새 시험을 할 수 있다. 안전상의 이유로 이 시험은 이산화탄소, 아산화질소, 독성 가스나 부식성 가스에는 해서는 안 된다. 이 시험을 USP-NF 모노그래프에 포함될 수 있는 완제품 시험의 냄새 시험과 혼동해서는 안 된다. 실린더가 대기압 상태로 비어 있으면, 제조업자는 미리 정한 압력(즉, 용기 안으로 가스를 넣을 수 있을 만큼 높은 압력)으로 Nitrogen NF를 실린더에 넣고 그 결과 가스에 대해 냄새 시험을 할 수 있다. 잔압 밸브는 실린더가 완전히 비는 것을 막고 역류를 방지한다. 적격성 평가를 마친 잔압 밸브가 있는 실린더에 잔압이 있으면 충전 전 냄새 시험은 필요하지 않다. 제조업자는 잔압 확인을 배치 기록에 문서화하여야 한다.

Manufacturers can use an odor test to detect the presence of a foreign gas or odor remaining in the container. This test should not be performed on carbon dioxide, nitrous oxide, or toxic or corrosive gases for safety reasons. This test should not be confused with odor testing conducted as part of finished product testing, which may be included in a USP-NF monograph. If a cylinder is empty at atmospheric pressure, manufacturers can introduce Nitrogen NF into the cylinder at a predetermined pressure (i.e., a pressure that is high enough to introduce gas into the container) and perform an odor test on the resulting gas. Residual pressure valves prevent the cylinder from emptying completely and prevent backflow. A prefill odor test on a cylinder with a qualified residual pressure valve is not necessary if the cylinder has residual pressure. Manufacturers should document verification of residual pressure on the batch record.

재충전을 위해 받은 고압 실린더는 실린더에 남아 있는 가스를 제거하도록 배기하거나 블로다운하여야 한다. 실린더에 적격성 평가를 마친 잔압 밸브가 있고 잔압이 있으면 제조업자는 이 단계를 생략할 수 있다. 제조업자는 의료용 가스 용기와 마개가 (1) 사용에 부적합하게 만드는 조건에 노출되지 않았고 (2) 충전 전 시험을 성공적으로 마쳤음을 보증하는 절차를 갖추어, 장기 보관 후에도 계속 적합한지 다루어야 한다.

High-pressure cylinders that manufacturers receive for refilling should be vented or blown down to remove gas remaining in the cylinders. Manufacturers can omit this step if the cylinder is equipped with a qualified residual pressure valve and has residual pressure. Manufacturers should address the continued suitability of medical gas containers and closures after extended storage by having procedures in place to ensure that they (1) are not exposed to conditions that render them unfit for use, and (2) have successfully completed prefill tests.

§ 213.100(a)에 따라 제조업자는 의료용 가스가 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질, 순도를 갖추도록 설계된 제조·공정 관리에 관한 문서화된 절차를 갖추어야 한다. 이 규정은 제품이 이러한 특성을 충족하도록 제조업자가 작업과 관리를 포함한 공정을 설계할 것을 요구하므로 공정 밸리데이션의 토대가 된다.¹⁴ 예를 들어, 자동 충전 시스템의 밸리데이션은 충전이 올바르게 이루어진다는 보증을 제공한다. 이 규정은 또한 절차와 그 변경을 해당 조직 단위가 작성·검토·승인하고 품질부서가 검토·승인할 것을 요구한다.

Under § 213.100(a) manufacturers are required to have written procedures for production and process controls designed to assure that medical gases have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to have. This regulation requires manufacturers to design a process, including operations and controls, so that products meet these attributes, and is therefore the foundation for process validation.¹⁴ For example, validation of automated filling systems provides assurance that filling will be done properly. This regulation also requires that the procedures, and any changes, be drafted, reviewed, and approved by the appropriate organizational units and reviewed and approved by the quality unit.

제조 중 오염이 발견되거나 오염이 발생했을 가능성이 높아 보이면, 제조업자는 조사가 끝날 때까지 오염이 발견된 의료용 가스 배치나 로트를 격리하여야 한다(§§ 213.84, 213.89, 213.110(c)). USP 모노그래프가 있는 제품은 시험할 경우 모노그래프 기준을 충족해야 하며 그렇지 않으면 FD&C법 501(b)항에 따라 불량으로 간주되므로, 의료용 가스의 오염물질을 검출하는 시험은 USP 공정서 방법과 동등하거나 그보다 우수하고 의도한 용도에 적합하여야 한다.¹⁵ 자세한 내용은 X.C항 「시험방법 및 대체 시험방법 밸리데이션」을 참조한다.

During production, if contamination is found, or it seems likely that contamination occurred, the manufacturer must quarantine the batch or lot of medical gas in which the contamination was found until an investigation has been completed (§§ 213.84, 213.89, 213.110(c)). Given that products with a USP monograph must meet the monograph standards if tested or be considered adulterated under section 501(b) of the FD&C Act, any tests for detecting contaminants in medical gas should be equivalent to, or better than, USP compendial methods and suitable for their intended use.¹⁵ For additional information, see section X.C., Test Method and Alternative Test Method Validation.

의료용 가스 제조를 모니터링할 때 오류나 일탈의 나쁜 경향은 관리 상태가 벗어나고 있음을 나타낼 수 있으며, 이 경우 적절한 조사와 효과적인 시정조치 및 예방조치(CAPA)가 필요하다.¹⁶ 제조업자는 치명적 결함(예: 누설 제품, 오염)에 특히 주의하고, 시판된 제품이 영향을 받았을 가능성이 있는지 평가하여야 한다.

When monitoring medical gas production, adverse trends of errors or deviations can indicate a drift in the state of control, which warrants an appropriate investigation and an effective corrective and preventative action (CAPA).¹⁶ Manufacturers should pay particular attention to critical defects (e.g., leaking units, contamination) and assess whether marketed units were potentially impacted.

§ 213.101(a)에 따라, 모노그래프나 의약품집이 범위를 정하지 않는 한 배치는 각 의료용 가스의 표시량 또는 확립된 양의 100퍼센트를 제공하도록 조제하여야 한다. 모노그래프나 의약품집이 의료용 가스 함유량의 범위를 정하는 경우, 의료용 가스는 그 범위 안의 양을 제공하도록 조제하여야 한다.

Under § 213.101(a), a batch must be formulated with the intent to provide 100 percent of the labeled or established amount of each medical gas unless a monograph or formulary specifies a range. Where a monograph or formulary specifies a range for the contents of a medical gas, the medical gas must be formulated with the intent to provide an amount within that specified range.

§ 213.101(b)에 따라, 공정 중 공급 용기나 최종 제품 용기에 넣는 원료와 입고 DMG는 적절히 칭량하거나 계량하여야 한다. 공정 중 용기와 최종 제품 용기에는 (1) 원료나 DMG의 이름(여러 개라면 각 원료나 DMG의 이름과 백분율), (2) 부여된 고유 로트 번호를 표시하여야 한다.

Under § 213.101(b) components and incoming DMGs added to in-process supply or final product containers must be weighed or measured as appropriate. In-process and final product containers must identify (1) the name of the component or DMG, or if there are multiple, the name and percentage of each component or DMG; and (2) the unique lot number assigned.

제조 중 공정 중 물질은 적절히 확인, 함량, 품질, 순도에 대해 시험하여야 하며, 품질부서는 공정 중 물질을 승인하거나 불합격 처리하여야 한다(§ 213.110(a)). 의료용 가스 품질에 변동을 일으킬 수 있는 제조공정의 산출물을 모니터링하고 성능을 밸리데이션하기 위해, 공정 관리 절차와 각 배치의 공정 중 물질 중 적절한 검체에 대한 시험이나 검사를 확립하여야 한다(§ 213.110(b)). 예를 들어, 공정 관리에는 오염물질을 제거하는 공정의 밸리데이션이 포함될 수 있다. 제조업자는 불합격된 공정 중 물질이 부적합한 제조나 가공 작업에 사용되지 않도록 식별하고 격리하여야 한다(§ 213.110(c)).

During production, in-process materials must be tested for identity, strength, quality, and purity as appropriate, and the quality unit must approve or reject the in-process materials (§ 213.110(a)). In-process control procedures and tests or examinations on appropriate samples of in-process materials of each batch must be established to monitor output and to validate the performance of manufacturing processes that can cause variability in the quality of the medical gas (§ 213.110(b)). For example, in-process controls could include validation of processes to remove contaminants. Manufacturers must identify and quarantine any rejected in-process materials to prevent their use in manufacturing or processing operations for which they are unsuitable (§ 213.110(c)).

역류 방지 기능이 있는 잔압 밸브를 갖추지 않은 실린더를 재사용한다면, FDA는 잔류 가스를 제거하기 위해 진공 배기를 할 것을 권장한다. FDA는 잔류 가스를 배기할 때 25인치 수은주 이상의 진공을 사용할 것을 권장한다. 25인치 미만의 진공을 사용한다면(예: 고도를 보정하는 경우), 제조업자는 배기가 충분함을 입증하는 데이터를 보관하여야 한다). 사용하는 진공 정도의 변경은 문서화하고(§§ 213.184, 213.186, 213.189) 실태조사 때 볼 수 있어야 하며(§ 213.180(a)), 그 변경은 과학적으로 타당하여야 한다.

For cylinders that are not equipped with a residual pressure valve with backflow prevention, FDA recommends vacuum evacuation to remove residual gases if cylinders are reused. FDA recommends manufacturers use 25 or more inches of mercury vacuum to evacuate the residual gases. If using less than 25 inches of vacuum (e.g., when compensating for altitude), manufacturers should maintain data demonstrating sufficient evacuation). Changes to the amount of vacuum used must be documented (§§ 213.184, 213.186, and 213.189) and available for inspection (§ 213.180(a)), and the changes should be scientifically justified.

제조업자는 실린더의 잔류 가스를 충분히 비우지 못하는 경우처럼 용기 배기에서 생기는 문제에 대한 시험이나 검사 기록을 보관하여야 한다(§ 213.184).

Manufacturers must maintain records of their testing or examination of any problems that occur with container evacuation, such as the inability to adequately empty the cylinder of residual gases (§ 213.184).

의료용 가스 용기를 충전할 때, 미리 정한 허용 가능한 온도나 압력 한도까지 충전하는 것은 § 213.165에서 요구하는 완제품 시험과 함께, 용기 안의 의료용 가스나 의료용 가스 혼합물이 라벨에 표시되고 최종 제품 기준에서 요구하는 양¹⁷과 종류임을 나타낸다. 제조업자는 다음 확인 사항을 포함하여야 한다.

When filling medical gas containers, filling to a predetermined and acceptable temperature or pressure limit, along with the required finished product testing at § 213.165, indicates that the medical gas or medical gas mixture in the container is the amount¹⁷ and type indicated by the label and required by the final product specifications. Manufacturers should include the following checks:

용기 안의 의료용 가스는 가스 온도가 오르면 압력이 높아진다. 과충전된 용기는 실온에서의 압력이 안전한 수준이더라도 높은 온도에 노출되면 위험할 만큼 높은 압력에 이를 수 있다. 기체 상태의 DMG를 충전하는 고압 용기가 올바르게 충전되도록(즉, 라벨에 표시된 내용량이 되도록) 하기 위해, 제조업자는 매니폴드 충전 순서마다 용기 하나에, 또는 한 번에 하나씩 충전한다면 각 용기에 온도계를 붙이고, 온도/압력 표나 온도/압력 계산(보일의 법칙)에 따라 최종 충전 압력을 조정하여 적절한 내용량(21 CFR 201.51(b)(1)의 요구대로 70°F에서의 충전 압력을 기준으로 라벨에 리터나 세제곱피트로 표시)을 맞출 수 있다.

A medical gas in a container will increase in pressure as the temperature of the gas rises. Overfilled containers can reach dangerously high pressures if exposed to elevated temperatures, even if the pressure at room temperature is at a safe level. To ensure that high-pressure containers filled with DMG(s) in a gaseous state are filled correctly (i.e., contents as indicated on the label), the manufacturer can attach a thermometer to one container per manifold-filling sequence, or to each container if filling one at a time, and adjust the final filling pressure according to a temperature/pressure chart or temperature/pressure calculations (Boyle’s Law) to achieve proper content (expressed on the label in liters or cubic feet based on the filled pressure at 70°F as required under 21 CFR 201.51(b)(1)).

제조업자는 생산되는 의료용 가스의 제조, 가공, 포장 또는 보관의 각 중요 단계가 완료되었음을 보여 주는 필수 문서의 일부로 온도 및/또는 압력 판독값을 배치 제조 기록에 기록하여야 한다(§ 213.189(b)). XI.E항 「배치 제조 및 관리 기록」을 참조한다.

The manufacturer must record the temperature and/or pressure readings on the batch production record as part of the required documentation that each significant step in the manufacture, processing, packing, or holding of the medical gas produced was accomplished (§ 213.189(b)). See section XI.E., Batch Production and Control Records.

제조업자는 용기와 마개의 누설을 파악하고 방지하기 위해 적절한 조치를 취하여야 하며, 여기에는 충전 시점과 충전 후 출하 전의 누설 시험이 포함된다(§ 213.84(b)). 용기·마개 시스템이 사용 기간 내내 내구성과 적합성을 유지한다는 충분한 보증을 얻기 위해, 추가 시점의 누설 시험이 필요할 수 있다(예: 제조업자를 떠난 뒤 누설이 발견된 경우).

Manufacturers must take appropriate actions to identify and protect against container and closure leaks, which include leak testing at the time of fill and after fill but prior to release (§ 213.84(b)). Leak testing, performed at additional time points, may be warranted (e.g., if leaks are detected after leaving the manufacturer) to provide sufficient assurance of the durability and suitability of the container closure system throughout its period of use.

제조업자가 의료용 가스 용기나 마개의 누설 가능성에 관한 불만을 받으면, 그 불만은 § 213.192에 따라 검토, 평가, 조사하여야 한다(§ 213.198(a)). 적절한 조사에는 누설 원인의 판단이 포함된다. 조사 결과에 따라, 재발을 막는 적절한 시정조치의 일부로 수거 시점 같은 추가 누설 시험이 필요할 수 있다.

In the event the manufacturer receives a complaint involving a possible leak in a medical gas container or closure, that complaint must be reviewed, evaluated, and investigated in accordance with § 213.192 (§ 213.198(a)). An appropriate investigation includes a determination of the source of a leak. Based on the results of the investigation, additional leak testing, such as upon pickup, could be warranted as part of an appropriate corrective action to prevent recurrence.

누설 시험 중 제조업자는 적절한 누설 검출액을 밸브 조립체 전체와 그 주변에 뿌리거나 붓으로 발라 각 밸브 조립체의 누설을 시험하여야 한다.¹⁸ 이 용액은 해당 의료용 가스에 안전하게 사용할 수 있고, 가연성 잔류물을 남기지 않으며, 밸브 조립체를 부식시키지 않아야 한다. 특히 탄화수소, 암모니아, 에틸렌글리콜, 할로겐화물 이온이 들어 있어서는 안 된다. 비누가 든 용액은 밸브 스템을 부식시키고 잔류물을 남길 수 있으므로 권장되지 않는다. 제조업자는 실린더 밸브를 연 상태로 실린더에 압력이 걸려 있을 때 이 시험을 하여야 한다. 용액에 기포가 생기면 누설이 있는 것이다. 누설이 발견되면 그 실린더는 사용에서 제외하고 수리할 때까지 격리하여야 한다(§§ 213.84(a), 213.89 참조).

During leak testing, manufacturers should test each valve assembly for leaks by spraying or brushing an appropriate leak detection solution on and around the entire assembly.¹⁸ The solution should be safe for use with the particular medical gas, leave no residue that is flammable, and be noncorrosive to the valve assembly. Among other things, it should not contain hydrocarbons, ammonia, ethylene glycol, or halide ions. Solutions containing soap are not recommended because they can corrode the valve stem and leave a residue. Manufacturers should perform this test while the cylinder is under pressure with the cylinder valve open. If bubbles appear in the solution, there is a leak. If leaks are detected, the cylinder must be removed from service and quarantined until repaired (see §§ 213.84(a) and 213.89).

고압 실린더를 충전하는 중이나 충전 직후에, 제조업자는 실린더 외부를 가볍게 만지거나 온도 변화를 확인하는 대체 방법으로 압축열 확인을 하여야 한다. 실린더가 따뜻하면 제대로 충전되고 있음을 나타내고, 실린더가 서늘하거나 차가우면 제대로 충전되지 않고 있음을 나타낸다. 제조업자는 서늘하거나 차가운 실린더를 § 213.192에 따라 조사하여야 한다.

During or immediately after filling a high-pressure cylinder, manufacturers should perform a heat-of-compression check by lightly touching the exterior of the cylinder or an alternative method that verifies temperature change. A warm cylinder indicates that the cylinder is filling properly; a cool or cold cylinder indicates that the cylinder is not filling properly. Manufacturers should investigate, in accordance with § 213.192, any cool or cold cylinders.

특히 라벨이 재사용될 수 있으므로(§ 213.122(h)), 의료용 가스 라벨의 품질과 가독성을 보증하기 위해 제조업자는 다음을 하여야 한다.

To ensure the quality and legibility of medical gas labels, in particular because labels may be reused (§ 213.122(h)), manufacturers must do the following:

제조업자는 표시기재 혼동과 제품 혼동을 막기 위해 의료용 가스 작업에 쓰도록 불출하는 표시기재를 엄격히 관리하여야 한다(§ 213.125(a) (21 CFR 125(a)). 적절한 관리에는 표시기재 수량 대조(§ 213.125(b))와, 쓰지 않고 남은 로트 번호 스티커나 데칼을 모두 폐기하는 것(§ 213.125(c))이 포함된다. FDA는 의료용 가스 표시 작업에 쓰는 표시기재를 허가된 인원만 불출할 것을 권장한다.

Manufacturers must strictly control labeling issued for use in medical gas operations to prevent labeling and product mix-ups (§ 213.125(a) (21 CFR 125(a)). Appropriate controls include labeling reconciliation (§ 213.125(b)) and the discarding of all excess lot number stickers or decals that are unused (§ 213.125(c)). FDA recommends that labeling be issued for use in medical gas labeling operations by authorized personnel only.

제조업자는 불출·사용·반납된 라벨 수량을 대조하고, 과거 작업 데이터에 근거해 좁게 미리 정한 한도를 벗어난 차이를 평가하며(§ 213.125(b)), 그 차이를 조사하여야 한다(§ 213.192).

Manufacturers must reconcile the number of labels issued, used, and returned and evaluate any discrepancies outside narrow preset limits based on historical operating data (§ 213.125(b)) and investigate those discrepancies (§ 213.192).

낱장 라벨이나 롤 라벨은 제조업자가 § 213.122(f)(2)에 따라 올바른 표시기재인지 100% 검사하면 표시기재 수량 대조가 면제되며, 휴대용 초저온 의료용 가스 용기의 360° 둘레 라벨도 면제된다(§ 213.125(b)).

Labeling reconciliation is waived for cut or roll labeling if manufacturers perform a 100 percent examination for correct labeling in accordance with § 213.122(f)(2) and is also waived for 360° wraparound labels on portable cryogenic medical gas containers (§ 213.125(b)).

제조업자는 의료용 가스에 올바른 라벨, 표시기재, 포장재가 사용되도록 보증하는 방식으로 포장·표시 작업을 하여야 한다(§ 213.130). 조치에는 다음이 포함된다.

Manufacturers must handle packaging and labeling operations in a manner that assures that correct labels, labeling, and packaging materials are used for medical gases (§ 213.130). Measures include the following:

제조업자가 의료용 가스 제품의 표시기재에 유효기간을 넣는다면, 유효기간은 21 CFR 201.17에 따라 표시기재에 나타나야 한다. 그 날짜는 § 213.166에 설명된 안정성 시험 프로그램으로 뒷받침되어야 한다. 추가 정보와 요건은 X.D항 「안정성 시험 및 유효기간 설정」을 참조한다.

If a manufacturer includes an expiration date on the medical gas product labeling, it must appear on the labeling in accordance with 21 CFR 201.17. The date must be supported by a stability testing program as described in § 213.166. See section X.D., Stability Testing and Expiration Dating for additional information and requirements.

제조업자는 의료용 가스 유통을 기술한 문서화된 절차를 수립하고 따라야 한다(§ 213.150(a)). 이 절차에는 필요할 때 회수가 쉽도록 각 로트의 유통 경로를 쉽게 파악할 수 있는 체계가 포함되어야 한다(§ 213.150(a)). 절차에는 (1) 누가 유통 정보를 평가할지, (2) 회수를 어떻게 시작할지, (3) 회수 사실을 누구에게 알릴지, (4) 회수된 제품을 어떻게 처리할지, (5) 이 단계들을 어떻게 수행할지를 설명하여야 한다.

Manufacturers must establish and follow written procedures describing medical gas distribution (§ 213.150(a)). These procedures must include a system by which the distribution of each lot can be readily determined to facilitate its recall if necessary (§ 213.150(a)). The procedures should explain (1) who would evaluate distribution information, (2) how a recall would be initiated, (3) who would be informed about the recall, (4) what would be done with the recalled product, and (5) how these steps would be accomplished.

제조업자는 또한 품질부서가 출하 승인하기 전의 격리를 포함하여 의료용 가스의 창고 보관을 기술한 문서화된 절차를 수립하고 따라야 한다(§ 213.150(b)).

Manufacturers must also establish and follow written procedures describing the warehousing of medical gas, including quarantine before release by the quality unit (§ 213.150(b)).

§ 213.160의 시험실 관리 요건에는 원료, 의료용 가스 용기와 마개, 공정 중 물질, 표시기재, 의료용 가스가 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 적절한 기준에 맞는지 보증하도록 설계한, 과학적으로 타당하고 적절한 기준, 표준, 검체 채취 계획, 시험 절차를 수립하는 것이 포함된다(§ 213.160(b)). 이러한 시험실 관리 수단은 해당 조직 단위가 작성하고, 품질부서가 검토·승인하며, 그대로 따르고, 수행할 때 문서화하여야 하며, 문서화된 기준, 표준, 검체 채취 계획, 시험 절차 또는 그 밖의 시험실 관리 수단에서 벗어난 것은 기록하고 그 타당성을 밝혀야 한다(§ 213.160(a)).

Laboratory control requirements in § 213.160 include establishment of scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, medical gas containers and closures, in-process materials, labeling, and medical gases conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity (§ 213.160(b)). These laboratory control mechanisms must be drafted by the appropriate organizational unit, reviewed and approved by the quality unit, followed, documented at the time of performance, and any deviations from the written specifications, standards, sampling plans, test procedures, or other laboratory control mechanisms recorded and justified (§ 213.160(a)).

예를 들어, 이 요건을 준수하려면 제조업자는 컬럼 길이나 운반 가스를 바꾸는 것과 같이 분석법에 가한 변경을 기록하고 그 타당성을 밝혀야 한다(§ 213.160(a)).

For example, to comply with this requirement, manufacturers must record and justify changes made to the analytical method, such as a different column length or a different carrier gas (§ 213.160(a)).

시험실 관리에는 구체적인 지침, 일정, 정확성·정밀성 한도, 정확성 및/또는 정밀성 한도를 충족하지 못할 때의 개선 조치 규정을 담은 확립된 문서화된 프로그램에 따라, 기기, 장치, 게이지, 기록 장치를 적절한 주기로 교정하거나 교정을 확인하는 문서화된 프로그램이 포함되어야 한다(§ 213.160(b)(4)). 이 요건에 따라, 자체 교정을 하지 않는 하류 단계 업체(downstream entities)¹⁹는 교정을 확인하여야 한다. 품질 특성을 측정하는 기기는 제대로 작동하도록 교정하는 것이 특히 중요하다.

Laboratory controls must include a written program for the calibration, or verification of calibration, for instruments, apparatus, gauges, and recording devices at suitable intervals in accordance with an established written program containing specific directions, schedules, limits for accuracy and precision, and provisions for remedial action in the event accuracy and/or precision limits are not met (§ 213.160(b)(4)). Under this requirement, any downstream entities¹⁹ that do not perform their own calibration must verify calibration. It is of particular importance that instruments measuring a quality characteristic are calibrated to ensure proper performance.

교정용 가스를 사용한다면, 제조업자는 그 가스가 국가 공인 표준에 소급되고 적절한 수준의 정밀성과 정확성을 보증하는지 확인하여야 한다. 교정용 가스의 COA는 입고된 해당 교정용 가스 실린더에 특정한 것이어야 하며 다음을 담고 있어야 한다.

If using a calibration gas, manufacturers should verify that it is traceable to a nationally recognized standard and that it ensures the appropriate level of precision and accuracy. The COA for the calibration gas should be specific to the cylinder of calibration gas received and should contain the following:

의료용 가스의 각 배치마다, 출하 승인 전에 확인과 함량을 포함하여 그 의료용 가스의 최종 기준에 만족스럽게 적합한지를 적절한 시험실 측정으로 판정하여야 한다(§ 213.165(a)). 적절한 시험실 판정에는 해당 공정서에 실린 기준(예: 인증된 DMG에 대한 USP-NF 모노그래프,²⁰ 관련 USP NF 일반 장²¹)이나 FD&C법 505항 또는 512항에 따라 승인된 신청에서 정한 기준을 충족하는지가 포함된다.

For each batch of medical gas, there must be an appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the medical gas, including the identity and strength, before release (§ 213.165(a)). An appropriate laboratory determination would include meeting the standards listed in an applicable compendium (e.g., a USP-NF monograph for certified DMGs,²⁰ relevant general USP NF chapters²¹) or the specifications established in an application approved under section 505 or section 512 of the FD&C Act.

문서화된 절차에는 배치마다 검체를 채취하여 시험할 단위 수와 허용기준을 포함하여 검체 채취와 시험의 방법이 기술되어야 한다(§ 213.165(b)). 검체 채취 방법은 적합하여야 하고 실제 사용 조건에서 확인되어야 한다(§ 213.165(c)). 기준에 맞지 않는 시험 결과는 불합격 처리하여야 한다(§ 213.165(d)). 검체는 재시험할 수 있지만, 제조업자가 확립된 문서화된 절차에 따라 철저한 조사를 마치기 전에는 재시험이 권장되지 않는다.²²

Written procedures must describe the method of sampling and testing, including the number of units per batch that will be sampled and tested and the acceptance criteria (§ 213.165(b)). The method of sampling must be suitable and verified under actual conditions of use (§ 213.165(c)). Test results that fail to meet specifications must be rejected (§ 213.165(d)). Samples can be retested, but retesting is not recommended until the manufacturer has conducted a thorough investigation according to established written procedures.²²

다구 매니폴드에서 충전한 실린더는 각 매니폴드 충전 차수마다 고압 실린더를 적어도 하나 골라 확인과 함량을 시험하여야 한다.

For cylinders filled on a multiple-outlet manifold, at least one high-pressure cylinder from each manifold filling sequence should be tested for identity and strength.

하나씩 충전한 실린더는 연속 충전 차수마다 고압 실린더 하나를 확인과 함량에 대해 시험하여야 한다.

For cylinders filled individually, one high-pressure cylinder per uninterrupted filling sequence should be tested for identity and strength.

두 가지 가스를 담은 혼합물은 배치의 고압 실린더마다 한 가스의 확인과 함량을 모두 시험하고, 배치마다 실린더 하나를 골라 두 번째 가스의 확인을 시험하여야 한다. 세 가지 가스를 담은 혼합물은 배치의 고압 실린더마다 두 가스의 확인과 함량을 모두 시험하고, 배치마다 실린더 하나를 골라 세 번째 가스의 확인을 시험하여야 한다. 혼합물에 산소가 들어 있으면, 배치의 실린더마다 산소의 확인과 함량을 시험하여야 한다.

For mixtures containing two gases, each high-pressure cylinder in a batch should be tested for both the identity and strength of one of the gases, and one cylinder from each batch should be tested for the identity of the second gas. For mixtures containing three gases, each high-pressure cylinder in a batch should be tested for both the identity and strength of two of the gases, and one cylinder from each batch should be tested for the identity of the third gas. If mixtures contain oxygen, each cylinder in the batch should be tested for the identity and strength of the oxygen.

제조업자는 시험방법이 실제 사용 조건에서 정확하고, 민감하며, 특이적이고, 재현성이 있음을 입증하여야 하며(§ 213.165(c)), 시험방법은 품질부서의 승인을 받아야 한다(§ 213.22(c)). 밸리데이션과 문서화는 § 213.194(a)(2)에 설명된 대로 하여야 한다.

The manufacturer must demonstrate that test methods are accurate, sensitive, specific, and reproducible under actual conditions of use (§ 213.165(c)) and must be approved by the quality unit (§ 213.22(c)). Validation and documentation must be accomplished as described in § 213.194(a)(2).

USP-NF 모노그래프 의약품은 USP-NF 모노그래프 기준을 충족하여야 하므로(FD&C법 501(b)항), FDA는 제조업자가 해당 의료용 가스의 USP-NF 모노그래프에 있는 시험방법을 사용할 것을 권장한다. USP-NF 시험방법은 인용한 방법을 수정하지 않는 한 전체 시험방법 밸리데이션 연구가 필요하지 않다. USP-NF 시험방법이 그 제품을 시험하는 데 정확하고 신뢰할 수 있음(즉, 의도한 목적에 적합함)을 확인하는 데이터는 적절한 설비에서 생성하고 쉽게 볼 수 있도록 하여야 한다. 의료용 가스 제조업자가 설비 제조업체의 연구에 의존한다면, 의료용 가스 제조업자는 계획서와 데이터를 포함한 그 연구의 사본을 보관하여야 한다.

Because USP-NF monograph drug products must meet USP-NF monograph standards (section 501(b) of the FD&C Act), FDA recommends that manufacturers use the test methods in the appropriate USP-NF monograph for the medical gas. For USP-NF test methods, a full test method validation study is unnecessary, as long as the referenced method is not modified. Data that verify that the USP-NF test method is accurate and reliable for testing the particular product (i.e., suitable for its intended purpose) should be generated on the appropriate equipment and readily available. If a medical gas manufacturer relies on the equipment manufacturer’s study, the medical gas manufacturer should retain a copy of the study, including the protocol and data.

USP-NF 모노그래프 방법이 아닌 승인된 시험방법을 사용하는 제조업자는 완전한 시험방법 밸리데이션 전체의 사본을 보관하여야 한다(§ 213.165(c)). 시험이 FD&C법 505(b)(1)항에 따라 제출되어 505(c)항에 따라 승인된 NDA, FD&C법 505(j)항에 따라 제출·승인된 제네릭의약품 허가신청(ANDA), FD&C법 512(b)(1)항에 따라 제출되어 512(c)(1)항에 따라 승인된 NADA, 또는 FD&C법 512(b)(2)항에 따라 제출되어 512(c)(2)항에 따라 승인된 동물용 제네릭의약품 허가신청(ANADA)의 일부로 승인되면, 그 시험은 해당 의료용 가스의 승인된 분석 시험방법이 된다.

Manufacturers that use approved test methods that are not USP-NF monograph methods must maintain a copy of the full and complete test method validation (§ 213.165(c)). When a test is approved as part of an NDA submitted under section 505(b)(1) and approved under section 505(c) of the FD&C Act, an abbreviated new drug application (ANDA) submitted and approved under section 505(j) of the FD&C Act, a NADA submitted under section 512(b)(1) and approved under section 512(c)(1) of the FD&C Act, or an abbreviated new animal drug application (ANADA) submitted under section 512(b)(2) and approved under section 512(c)(2) of the FD&C Act, it becomes the approved analytical test method for the medical gas.

USP-NF 모노그래프가 있는 의약품은 USP-NF 모노그래프 기준을 충족하거나 그보다 엄격하기만 하면 제조업자가 대체 시험방법을 정할 수 있다. 대체 시험방법은 밸리데이션하여야 한다(§§ 213.160(b), 213.165(c)). 밸리데이션은 USP-NF 일반 장 <1225> Validation of Compendial Procedures에 따라 할 수 있으며, 밸리데이션 연구에는 공식 시험방법과 비교한 데이터가 포함되어야 한다.²³

For drug products with a USP-NF monograph, a manufacturer can establish alternative test methods, as long as the USP-NF monograph standards are met or exceeded. Alternative test methods must be validated (§§ 213.160(b) and 213.165(c)). The validation can be performed in accordance with USP-NF General Chapter <1225> Validation of Compendial Procedures, and the validation study should include data comparing it to the official test method.²³

모든 시험방법의 적합성은 실제 사용 조건에서 확인하여야 한다(§ 213.165(c)). 예를 들어, 상자성 산소 분석기는 고지대에서 사용하면 특별히 조정하지 않는 한 판독값이 부정확할 수 있다. 이러한 시험의 결과는 빠짐없이 문서화하여야 한다(§ 213.165(c)).

The suitability of all testing methods must be verified under the actual conditions of use (§ 213.165(c)). For example, paramagnetic oxygen analyzers can give inaccurate readings when used at high altitudes unless special adjustments are made. The results of these tests must be fully documented (§ 213.165(c)).

기기에 가한 일부 변경은 시험방법 자체의 변경으로 볼 만큼 중대할 수 있으며, 이런 변경에는 방법의 정확성과 신뢰성을 보여 주는 추가 문서나 새 밸리데이션 연구가 필요하다(§ 213.194(b) 참조).

Certain changes made to instrumentation can be substantive enough to be considered changes to the test method itself; these changes would require additional documentation of the accuracy and reliability of the method or a new validation study (see § 213.194(b)).

FD&C법 505항 또는 512항에 따라 제출된 신청으로 시판되는 의료용 가스는, 수행하는 안정성 시험과 설정하는 유효기간이 승인된 신청에서 정한 조건이 있으면 그 조건에 따라 § 213.166(b)에 맞아야 한다. 예를 들어, 승인된 신청에 안정성 시험과 유효기간 설정이 모두 그 의료용 가스의 안전하고 유효한 사용을 위한 조건이라고 적혀 있으면, 제조업자는 의료용 가스의 안정성 특성과 용기·마개의 완전성을 평가하는 안정성 프로그램을 갖추어야 한다(§ 213.166(b)(1)). 안정성 프로그램에는 시험용으로 보관하는 검체의 적절한 검체 크기, 시험 주기, 용기·마개 시스템, 보관 조건이 포함되어야 하며, 안정성 시험 결과는 적절한 보관 조건과 라벨에 넣는 유효기간을 정하는 근거가 된다(§ 213.166(b)(1)).

For medical gases marketed under applications submitted under section 505 or section 512 of the FD&C Act, any stability testing performed and any expiration dating established must be in accordance with § 213.166(b), subject to the conditions established in their approved applications, if any. For example, if an approved application states that both stability testing and expiration dating are conditions for the safe and effective use of the medical gas, the manufacturer must have a stability program to assess the stability characteristics of the medical gas and the integrity of its container closure (§ 213.166(b)(1)). The stability program must include the appropriate sample size, test intervals, container closure systems, and storage conditions for samples retained for testing, and the results of the stability testing would be the basis for determining appropriate storage conditions and any expiration date included on the label (§ 213.166(b)(1)).

승인된 신청이 의료용 가스의 안전하고 유효한 사용을 위해 안정성 시험이나 유효기간 설정을 요구하지 않는데도 제조업자가 표시기재에 유효기간을 넣기로 한다면, 그 유효기간은 § 213.166(b)(1)에 설명된 안정성 프로그램의 결과에 근거하여야 한다. 마찬가지로 DMG에는 안정성 시험과 유효기간 설정이 요구되지 않지만, DMG 제조업자가 라벨에 유효기간을 넣기로 한다면 그 날짜는 안정성 시험으로 정하여야 한다.

If an approved application does not require stability testing or expiration dating for the safe and effective use of a medical gas, but the manufacturer nonetheless chooses to include an expiration date on the labeling, the expiration date must be based on the results of a stability program as described in § 213.166(b)(1). Similarly, stability testing and expiration dating are not required for DMGs, but if a manufacturer of a DMG chooses to include an expiration date on the label, the date should be determined by stability testing.

제조업자는 유효기간을 뒷받침하기 위해, 의료용 가스가 표시기재에 적힌 확인, 함량, 품질, 순도 기준을 계속 충족하는지 주기적으로 안정성을 평가하여야 한다(§ 213.166(b)(3)).

Manufacturers must evaluate stability periodically to ensure that the medical gas continues to meet the standards for identity, strength, quality, and purity stated on the labeling to support the expiration date (§ 213.166(b)(3)).

이 항에서는 기록에 관한 일반 요건과, 설비 세척·사용, 원료·용기·마개·표시기재, 제조 및 관리 기준서, 배치 제조 및 관리 기록, 시험실 기록, 유통 기록, 기록 검토, 불만 파일에 관한 기록 유지 요건을 다룬다.

This section discusses general records requirements and requirements related to records maintenance for equipment cleaning and use; components, containers and closures, and labeling; master production and control; batch production and control; laboratory records; distribution records; record review; and complaint files.

제조업자는 이 part에서 달리 정한 경우를 빼고, part 213에서 요구하는 모든 기록을 의료용 가스 배치 유통 후 적어도 3년 동안 보관하여야 한다(§ 213.180(c)).

Manufacturers must maintain all records required under part 213 for at least 3 years after the distribution of the batch of medical gas, except as otherwise provided in this part (§ 213.180(c)).

모든 기록은 보존 기간 동안 그 기록에 적힌 활동이 이루어진 시설에서 허가된 실태조사를 위해 쉽게 열람할 수 있어야 한다(§ 213.180(a)). 기록은 원본이거나 원본 기록의 정확한 사본이어야 하며, 읽을 수 있고 훼손이나 분실을 막도록 보관하여야 한다(§ 213.180(b)). 즉시 불러올 수 있는 전자 기록은 이 요건을 충족한다.²⁴

All records must be readily available for authorized inspection during the retention period at the establishment where the activities described in such records occurred (§ 213.180(a)). Records must be originals or accurate copies of original records that are legible and stored to prevent deterioration or loss (§ 213.180(b)). Electronic records that can be immediately retrieved satisfy this requirement.²⁴

제조업자는 각 의료용 가스의 품질 기준을 적어도 연 1회 평가하여 기준이나 제조·관리 절차의 변경 필요성을 판단하는 데 그 안의 데이터를 쓸 수 있도록 문서화된 기록을 유지하여야 한다(§ 213.180(d)). 다음을 검토하는 문서화된 절차가 있어야 한다.

Manufacturers must maintain written records so that data therein can be used for evaluating, at least annually, the quality standards of each medical gas to determine the need for changes in specifications or manufacturing or control procedures (§ 213.180(d)). There must be written procedures for the review of the following:

또한 § 213.180(e)에 따라 제조업자는 회수, FDA 실태조사 지적사항 보고, FDA가 취한 우수 제조 기준 관련 규제 조치, 이상사례 불만에서 비롯된 조사를 회사의 책임 임원에게 서면으로 알리는 문서화된 절차를 갖추어야 한다. 제조업자는 이 기록을 활용하여 잠재적인 제품 품질 문제와 지속적 공정 개선 기회를 찾아야 한다. 이는 회사 전체 단위로 하거나 제조소별로 할 수 있다.

Also, under § 213.180(e), the manufacturer must have written procedures to notify responsible officials of the firm, in writing, of any recalls, reports of inspectional observations by FDA, regulatory actions related to good manufacturing practices brought by FDA, or investigations resulting from adverse event complaints. Manufacturers should use these records to identify potential product quality issues and opportunities for continuous process improvement. This can be done on a company-wide or site-by-site basis.

제조업자는 의료용 가스의 제조, 가공, 포장, 보관에 사용하는 자동·기계·전자 설비의 교정, 확인, 점검 기록을 보관하여야 한다(§ 213.68(a)). 설비 교정에 관한 자세한 내용은 V.B.2항 「설비 교정」을 참조한다.

Manufacturers must keep records of calibration, checks, and inspections of automatic, mechanical, and electronic equipment used in the manufacture, processing, packing, and holding of medical gas (§ 213.68(a)). See section V.B.2., Equipment Calibration for more information about equipment calibration.

제조업자는 가스의 제조나 보관에 쓰는 컴퓨터를 포함한 자동·기계·전자 설비가 § 213.68(a)~(d)에서 요구하는 대로 제대로 작동함을 보여 주는 문서를 갖추어야 하며, 여기에는 컴퓨터 시스템을 수정한 뒤의 데이터도 포함된다.

Manufacturers must have documentation that their automated, mechanical, and electronic equipment—including computers used in the manufacturing or holding of a gas—demonstrates proper performance as required under § 213.68(a) through (d), including data after modifications are made to computer systems.

part 213에서 요구하는 기록에는 공정 밸리데이션 기록이 포함된다. 이 데이터는 § 213.100에서 요구하는 대로, 의료용 가스가 지닌다고 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질, 순도를 갖추도록 보증하게 설계한 제조 및 공정 관리를 제조업자가 갖추고 있음을 보여 주어야 한다.

Records required under part 213 include process validation records. Such data must show that the manufacturer has production and process controls designed to assure that medical gases have the identity, strength, quality, and purity that they purport or are represented to possess as required under § 213.100.

§ 213.182에 따라 제조업자는 주요 설비 세척, 비정기 유지관리, 설비 사용에 관한 기록을 보관하여야 하며, 여기에는 처리한 각 배치의 날짜, 시간, 제품, 로트 번호가 포함된다.

Under § 213.182, manufacturers must retain cleaning records for major equipment cleaning, nonroutine maintenance, and equipment use, including the date, time, product, and lot number of each batch processed.

제조업자는 작업 내용을 개별 설비 일지에 문서화하여야 하며, 이 일지는 특정 배치 기록과 연결되지 않는 별도의 세척·유지관리 기록이다. 세척과 유지관리를 수행하고 재확인하는 사람은 작업이 수행되었음을 나타내도록 일지에 날짜를 적고 서명하거나 이니셜을 적어야 하며, 기재는 시간 순서대로 하여야 한다(§ 213.182). 한 가지 의료용 가스 제조 전용 설비를 쓰고 로트나 배치가 번호 순서대로 이어지며 번호 순서대로 제조된다면 개별 설비 일지는 필요하지 않다. 그러나 세척, 유지관리, 사용에 관한 기록은 배치 기록의 일부로 필요하다(§ 213.182). § 213.68에 따라 세척과 유지관리에 자동 설비를 쓴다면, 세척과 유지관리를 확인하는 사람만 사용 일지에 날짜를 적고 서명하거나 이니셜을 적으면 된다.

Manufacturers must document the work on individual equipment logs, which are separate cleaning or maintenance records that are not associated with specific batch records. The people who perform and double-check cleaning and maintenance must date and either sign or initial the log indicating that the work was performed, with entries made in chronological order (§ 213.182). If using equipment dedicated to the manufacture of a single medical gas, and lots or batches follow in numerical order and are manufactured in numerical sequence, individual equipment logs are not required. However, records for cleaning, maintenance, and use would be required as a part of the batch record (§ 213.182). If automated equipment is used in cleaning and maintenance in accordance with § 213.68, only the person verifying the cleaning and maintenance needs to date and sign or initial the use log.

§§ 213.84, 213.122, 213.130에서 다루는 원료, 용기·마개 시스템, 표시기재 요건에 관련된 기록에는 다음이 포함되어야 한다(§ 213.184).

Records associated with component, container and closure systems, and labeling requirements covered in §§ 213.84, 213.122, and 213.130 must include the following (§ 213.184):

배치 간 균일성을 보증하기 위해 각 의료용 가스의 제조 및 관리 기준서를 작성하고 날짜를 적고 서명하여야 한다. 제조업자는 이 기록의 작성에 관한 문서화된 절차를 갖추어야 하며, 그 기록에는 다음이 포함되어야 한다(§ 213.186).

Master production and control records for each medical gas must be prepared, dated, and signed to assure uniformity from batch to batch. The manufacturer must have written procedures for the preparation of these records that must include the following (§ 213.186):

생산하는 의료용 가스의 각 배치마다 배치 제조 및 관리 기록을 작성하여야 한다(§ 213.189(a)).

Batch production and control records must be prepared for each batch of medical gas produced (§ 213.189(a)).

이 기록에는 배치의 제조, 가공, 포장 또는 보관의 각 중요 단계가 완료되었다는 문서가 들어 있어야 하며, 다음을 포함한다.

The records must contain documentation that each significant step in batch manufacture, processing, packing, or holding was accomplished, including:

배치 제조 기록은 제조 당시의 실제 제조 관행과 조건을 반영하여야 한다. 소분충전업자(transfiller)의 펌프 작업 일지나 충전 일지는 § 213.189에 규정된 관련 정보를 담고 있으면 배치 제조 기록으로 쓸 수 있다.

Batch production records should reflect actual production practices and conditions at the time of manufacture. Transfiller pumper or filler logs can serve as batch production records if they contain the relevant information specified in § 213.189.

또한 FDA는 고객 현장 충전업자(curbside vendor)를 포함한 소분충전업자가 유지하는 배치 기록에 다음 정보를 문서화할 것을 권장한다.

In addition, FDA recommends that batch records maintained by transfillers, including curbside vendors, document the following information:

필요한 배치 기록 정보는 모두 쉽게 찾을 수 있고 제조한 각 배치로 추적할 수 있어야 한다. 제조업자가 배치 제조 기록을 하나의 문서로 유지할 필요는 없다. 각 로트 번호는 배치 제조, 표시, 시험, 출하 승인 기록에서 추적할 수 있어야 한다. 제조 중에 컴퓨터 제어 설비를 쓰는 제조업자는 제조 데이터를 유지·검토·승인하는 절차를 수립하고 따라야 한다.

All required batch record information should be easily located and traceable to each specific batch manufactured. Manufacturers need not maintain batch production records as one document. Each lot number should be traceable in records for batch manufacturing, labeling, testing, and release. Manufacturers that use computer-controlled equipment during manufacture should establish and follow procedures to maintain, review, and approve the manufacturing data.

온도·압력 판독값이나 순도·확인 시험 결과처럼 실제 값을 적어야 하는 곳에 체크 표시나 다른 기호를 써서는 안 된다.

A checkmark or other symbol should not be used in place of an actual value, such as for temperature and pressure readings, or results from purity and identity testing.

FDA는 조사 범위가 적절하도록, 부적합 의료용 가스의 기록에 배치의 나머지 부분과 견주어 불합격 내용을 기술할 것을 권장한다. 예를 들어, 충전 중 용기나 매니폴드 누설로 불합격된 의료용 가스는 문서화하고(§§ 213.84, 213.165, 213.189) 조사하여야 하며(§ 213.192), 조사 범위는 같은 고장과 관련되었을 수 있는 다른 의료용 가스 배치까지 넓혀야 한다.

FDA recommends that records of nonconforming medical gas describe the rejection relative to the rest of the batch to ensure that the scope of the investigation is appropriate. For example, medical gases rejected for container or manifold leaks during filling must be documented (§§ 213.84, 213.165, and 213.189) and investigated (§ 213.192), and the scope of the investigation should extend to other batches of medical gas that could have been associated with the same failure.

품질부서는 배치를 출하 승인하거나 유통하기 전에 포장·표시 기록을 포함한 모든 제조 및 관리 기록을 검토하고 승인하여야 한다(§ 213.192(a)). 설명되지 않은 차이나, 기준을 벗어난 시험 결과를 포함하여 배치가 기준을 충족하지 못한 경우는 (품질부서가) 조사하고 시정조치(예: 결함 있는 실린더를 유통에서 회수)를 하여야 한다(§ 213.192(a)).

The quality unit must review and approve all manufacturing production and control records, including those for packaging and labeling, before a batch is released or distributed (§ 213.192(a)). Unexplained discrepancies or the failure of a batch to meet its specifications, including any test results falling outside of specifications, must be investigated (by the quality unit) and corrective actions taken (e.g., removing a faulty cylinder from circulation) (§ 213.192(a)).

제조업자는 결론과 후속 조치 정보를 담은 조사의 문서화된 기록을 유지하여야 한다(§ 213.192(a)). 품질부서 담당자가 일시적으로 현장에 없을 때 충전이 이루어지면, 품질부서는 충전 후 1영업일 안에 제조 및 관리 기록을 검토하고 승인할 수 있다(§ 213.192(b)).

Manufacturers must maintain written records of investigations that include conclusions and follow-up information (§ 213.192(a)). In the event that filling occurs when the quality unit official(s) is temporarily not on site, the quality unit may review and approve production and control records within one business day after fill (§ 213.192(b)).

의료용 가스 제조업자에 관한 시험실 기록에는 검사와 함량 분석을 포함하여 확립된 기준과 표준에 맞는지 보증하는 데 필요한 모든 시험에서 얻은 완전한 데이터가 포함되어야 한다(§ 213.194(a)). 이 기록에는 다음이 포함된다.

Laboratory records related to the manufacturer of a medical gas must include complete data derived from all tests necessary to ensure compliance with established specifications and standards, including examinations and assays (§ 213.194(a)). These records include the following:

이에 더해 제조업자는 다음에 관한 완전한 기록을 유지하여야 한다.

In addition, manufacturers must maintain complete records of the following:

USP-NF에 규정된 크로마토그래피 방법(예: Nitrogen NF의 함량 분석법)으로 시험할 때는 크로마토그래피 시스템이 모노그래프에 실린 시스템 적합성 요건을 모두 충족하여야 한다(FD&C법 501(b)항 참조). USP-NF 모노그래프에 구체적인 적합성 요건이 없으면, 제조업자는 USP-NF 일반 장 <621> Chromatography를 참고자료로 써야 한다.

When a chromatographic method specified in the USP-NF (e.g., the assay method for Nitrogen NF) is used for testing, the chromatographic system must meet all system suitability requirements listed in the monograph (see section 501(b) of the FD&C Act). If the USP-NF monograph lacks specific suitability requirements, manufacturers should use USP-NF General Chapter <621> Chromatography as a reference.

유통 기록에는 제품명, 로트 번호나 배치 번호, 수하인의 이름과 주소, 출하 날짜, 출하 수량이 들어 있어야 한다(§ 213.196). 의학적으로 적절한 DMG 조합은 유통 기록에 조합 안 각 가스의 백분율이 포함되어야 한다(§ 213.196). 문서화된 절차에 따른 기록 유지는 배치 추적성에, 특히 안전 관련 문제로 제품 회수가 필요할 때 매우 중요하다.

Distribution records must contain the product name, the lot or batch number, consignee’s name and address, shipping date, and quantity shipped (§ 213.196). For medically appropriate combinations of DMGs, the distribution record must include the percentage of each gas in the combination (§ 213.196). Record maintenance according to written procedures is critical for batch traceability, particularly in the event a safety-related problem leads to a product recall.

§ 213.198(a)에 따라 품질부서는 의료용 가스가 기준 중 어느 하나라도 충족하지 못했을 가능성에 관한 서면·구두 불만을 모두 검토하여야 한다. 품질부서는 또한 § 213.192에 따른 조사가 필요한지 판단하고, 그 불만에 21 CFR part 230에 따라 보고해야 하는 사례가 들어 있는지 판단하여야 한다. 예를 들어, 용기나 마개의 누설 가능성에 관한 불만은 모두 § 213.192에 따라 검토·평가·조사하여야 한다. 나아가 여러 불만이 나쁜 경향을 나타낸다면, 조사를 공정 관리 상태의 평가까지 넓히고 작업상 문제를 해결할 적절한 CAPA를 보증하는 것이 중요하다.

Under § 213.198(a), the quality unit must review all written and oral complaints involving the possible failure of a medical gas to meet any of its specifications. The quality unit must also determine the need for an investigation in accordance with § 213.192, as well as determine whether the complaint contains an event reportable under 21 CFR part 230. For example, any complaint involving a possible leak of a container or closure must be reviewed, evaluated, and investigated in accordance with § 213.192. Further, if multiple complaints indicate an adverse trend, it is important that the investigation extend to evaluating state of process control and ensure appropriate CAPAs to resolve any operational problems.

제조업자는 의료용 가스에 관한 각 불만의 문서화된 기록을 유지하여야 한다. 이 기록에는 다음이 포함되어야 한다(§ 213.198(b)).

Manufacturers must maintain written records of each complaint concerning a medical gas. These records must include (§ 213.198(b)) the following:

FDA는 제조업자가 불만 제기자의 이름에 더해 알려진 연락처와 불만 제기자에게 FDA가 회신한 날짜를 적을 것을 권장한다. 불만의 성격에 관한 설명에는 후속 조사를 쉽게 하고 나쁜 경향이나 패턴(예: 되풀이되는 용기·마개 결함을 나타내는, 예상보다 높은 밸브 교체율)을 찾을 수 있을 만큼 충분한 정보가 들어 있어야 한다. 제조업자가 조사를 실시한다면, 조사 결과 기록에는 다음이 포함되어야 한다.

In addition to the name of the complainant, FDA recommends that manufacturers list any known contact information and the date of the FDA response to the complainant. The description of the nature of the complaint should contain sufficient information to facilitate investigative follow-up and identify adverse trends or patterns (e.g., a higher-than-expected rate of valve replacement indicating a recurring container closure defect). If the manufacturer conducts an investigation, a record of the findings should include the following:

조사를 실시하지 않았다면, 조사가 필요하지 않다고 판단한 이유와 그렇게 판단한 책임자의 이름을 기록하여야 한다(§ 213.198(b)).

If an investigation was not conducted, there must be a record of the reason an investigation was found to be unnecessary and the name of the responsible person making such a determination (§ 213.198(b)).

반품 의료용 가스의 취급에 관한 요건은 21 CFR 213.204에 있다. 반품 전이나 반품 중에 반품 가스가 놓여 있거나 보관되거나 운송된 조건이 그 가스의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도에 의문을 일으키거나(예: 조건을 알 수 없음), 보관이나 운송의 결과로 가스, 용기, 상자 또는 표시기재의 상태가 그 가스의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도에 의문을 일으킨다면, 제조업자는 반품 가스를 폐기하여야 한다. 다만 제조업자가 검사, 시험 또는 그 밖의 조사로 그 가스가 적절한 기준을 충족함을 입증할 수 있으면 반품 가스를 폐기하지 않아도 된다. 의료용 가스가 반품된 이유가 품질 문제 때문이거나 관련 배치에 영향을 미친다면, 제조업자는 § 213.192에서 요구하는 대로 조사를 실시하여야 한다.

The requirements pertaining to the handling of returned medical gas are in 21 CFR 213.204. If the conditions under which a returned gas had been held, stored, or shipped before or during their return casts doubt (e.g., is unknown) on the safety, identity, strength, quality, or purity of the gas, or if the condition of the gas, its container, carton, or labeling, as a result of storage or shipping, casts doubt on the safety, identity, strength, quality, or purity of the gas, then the manufacturer must destroy the returned gas. However, the returned gas does not need to be destroyed if the manufacturer can prove through examination, testing, or other investigations that the gas meets appropriate standards. If the reason a medical gas was returned is because of a quality issue or implicates associated batches, the manufacturer must conduct an investigation as required under § 213.192.

FDA는 제조업자가 반품 가스를 담은 용기를 배기하거나 완전히 진공 배기할 것을 권장한다.

FDA recommends that manufacturers vent or completely evacuate the container holding returned gas.

FDA는 정상적인 영업 과정에서 재충전을 위해 반납된 고압 실린더나 초저온 용기에 남아 있는 가스를 반품 의료용 가스로 보지 않는다. 이런 경우 반납된 용기에는 소량의 가스가 남아 있을 것으로 예상되며, 그 의료용 가스가 기준을 충족하면 다시 쓸 수 있다.

FDA does not consider gas remaining in high-pressure cylinders or cryogenic containers that are returned for refilling in the normal course of business to be returned medical gas. In these cases, a small amount of gas is expected to remain in a returned container and can be reused if the medical gas meets specifications.

제조업자는 반품 의료용 가스의 보관, 시험, 사용에 관한 문서화된 절차를 갖추어야 하며, 다음을 포함하는 반품 의료용 가스 기록을 유지하여야 한다(§ 213.204).

Manufacturers must have written procedures for the holding, testing, and use of returned medical gases and must maintain records of returned medical gases that include the following (§ 213.204):

의료용 가스의 회수 재생에 관한 요건은 21 CFR 213.208에 있다. 제조업자는 부적절하게 보관된 의료용 가스를 회수 재생하여 시장에 다시 내놓을 수 있지만, 용기가 의료용 가스의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 용기·마개의 완전성에 영향을 주는 나쁜 조건에 노출되었다면 그렇게 할 수 없다. 그러한 나쁜 조건의 예로는 자연재해, 시설의 구조적 손상, 온도 같은 외부 요인의 변화가 있다. 이런 경우 제조업자는 시험실 시험으로 그 가스가 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 해당 기준을 모두 계속 충족하고, 나쁜 조건이 용기·마개 시스템의 완전성을 손상하지 않았음을 입증하여야 한다. 제조업자는 회수 재생 의료용 가스의 보관, 시험, 사용에 관한 문서화된 절차를 갖추어야 한다.

The requirements pertaining to the salvaging of medical gas are in 21 CFR 213.208. Manufacturers may salvage medical gases that have been improperly stored and return the medical gas to the marketplace unless the container was subjected to adverse conditions that impact the identity, strength, quality, and purity of the medical gas, or the integrity of the container closure. Examples of such adverse conditions include natural disasters, facility structural damage, and changes in external factors such as temperature. In these instances, manufacturers must demonstrate through laboratory tests that the gases continue to meet all applicable standards of identity, strength, quality, and purity, and that the adverse conditions did not compromise the integrity of the container closure system. Manufactures must have written procedures for the holding, testing, and use of salvaged medical gases.

안전상의 이유로, FDA는 의료용 가스에 지정된 특정 의료용 가스 밸브와 연결부를 우회하려고 어떤 종류의 어댑터도 쓰지 않을 것을 권장한다.

For safety reasons, FDA recommends avoiding the use of adapters of any kind to circumvent the specific medical gas valves and connections associated with a medical gas.

의료용 가스 혼합물을 충전할 때처럼 제한된 상황에서는 제조업자가 어댑터를 쓸 수 있다(예: 연결 체계는 유지하면서 특정 의료용 가스의 연결부 크기를 줄이거나 늘리기 위해). 제조업자는 어댑터를 쓸 때 혼동이나 오염을 막고, 혼동이나 오염이 생기면 손상된 가스를 신속히 식별하고 격리하기 위한 시스템 확인과 관리를 자세히 정한 문서화된 절차를 갖추어야 한다.

In limited circumstances, such as when filling medical gas mixtures, manufacturers can use adapters (e.g., to reduce or expand the connection size for a specific medical gas while still maintaining the connection system). Manufacturers should have written procedures detailing system checks and controls to prevent mix-ups or contamination when using adapters, and to promptly identify and quarantine compromised gases if a mix-up or contamination should occur.

이 가이던스에서는 다음 용어를 아래와 같이 정의한다.

The following terms are defined for the purposes of this guidance: