FDA SUPAC-MR: 방출조절 경구용 고형제제의 스케일업 및 허가 후 변경 — 화학·제조·품질관리, 시험관내 용출시험 및 생체내 생물학적 동등성 자료 한글 번역

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SUPAC-MR: 방출조절 경구용 고형제제의 스케일업 및 허가 후 변경 — 화학·제조·품질관리, 시험관내 용출시험 및 생체내 생물학적 동등성 자료

SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 1997년 9월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 서방성·지연방출 같은 방출조절 경구용 고형제제를 허가받은 뒤 처방, 제조소, 배치 크기, 설비, 공정을 바꿀 때 FDA에 무엇을 내야 하는지 정리한 1997년 문서예요.

변경을 레벨 1~3으로 나누고, 레벨마다 화학 자료·용출 자료·생물학적 동등성 자료와 연차 보고, CBE 변경신청, 사전승인 변경신청 중 어떤 방식으로 낼지를 정해 두었어요.

첨가제는 비방출조절 첨가제와 방출조절 첨가제로 나눠 보는데, 방출조절 첨가제는 총 함량의 5% w/w·10% w/w가 레벨을 가르는 기준이고 치료역이 좁은 약물이면 요구 자료가 더 많아져요.

실무에서는 III항의 첨가제 변경 허용 범위 표, 용어 정의에 있는 f2 유사성 인자 식과 50~100 판정 기준, 부록 A·B의 변경 유형별 요약표를 가장 자주 찾게 될 거예요.

시험관내/생체내 상관관계(IVIVC)가 확립돼 있으면 허가신청서/공정서 용출시험만으로 충분하고 생물학적 동등성 시험도 면제할 수 있으니, 참고문헌의 IVIVC 가이던스와 용출시험 가이던스도 함께 봐 두면 좋아요.

이 가이던스는 방출조절 경구용 고형제제의 스케일업 및 허가 후 변경에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률, 규정 또는 둘 다의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance represents the Agency’s current thinking on modified release solid oral dosage forms scale-up and postapproval changes. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirement of the applicable statute, regulations, or both.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER)의 화학·제조·관리 조정위원회(CMC CC)와 생물약제학 조정위원회(BCC)의 지휘 아래 운영되는 방출조절 제제 스케일업 및 허가 후 변경(SUPAC-MR) 작업반이 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Scale-up and Postapproval Change Modified Release (SUPAC-MR) Working Group operating under the direction of the Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Committee (CMC CC) and the Biopharmaceutics Coordinating Committee (BCC) in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration (FDA).

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 항생제 약식 허가신청(AADA)의 의뢰자로서 허가 후 기간에 방출조절 경구용 고형제제의 (1) 구성 성분 또는 조성, (2) 제조소, (3) 제조 스케일업/스케일다운, (4) 제조(공정 및 설비) 중 하나 이상을 변경하려는 자에게 권고사항을 제공한다. 이 가이던스는 (1) 변경 레벨, (2) 각 변경 레벨에 권장되는 화학·제조·품질관리(CMC) 시험, (3) 각 변경 레벨에 권장되는 시험관내 용출시험 및/또는 생체내 생물학적 동등성 시험, (4) 변경을 뒷받침하여야 하는 자료를 정의한다. 이 가이던스는 정해진 허가 후 변경에 대해 방출조절 경구용 고형제제의 제품 품질과 성능 특성이 계속 유지되도록 의약품평가연구센터(CDER)에 제출하여야 하는 신청 정보를 명시한다.

This guidance provides recommendations to pharmaceutical sponsors of new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and abbreviated antibiotic drug applications (AADAs) who intend to change (1) the components or composition, (2) the site of manufacture, (3) the scale-up/scale-down of manufacture, and/or (4) the manufacturing (process and equipment) of a modified release solid oral dosage form during the postapproval period. The guidance defines (1) levels of change, (2) recommended chemistry, manufacturing, and controls (CMC) tests for each level of change, (3) recommended in vitro dissolution tests and/or in vivo bioequivalence tests for each level of change; and (4) documentation that should support the change. This guidance specifies application information that should be provided to the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) to ensure continuing product quality and performance characteristics of a modified release solid oral dose formulation for specified postapproval changes.

이 가이던스는 CDER 준수국(Office of Compliance)이나 FDA 규제업무실(Office of Regulatory Affairs)이 정한 준수·실태조사 문서에 대해 언급하지 않으며 달리 영향을 미치지도 않는다. 이 가이던스는 명시한 변경 외의 다른 허가 후 변경에는 영향을 미치지 않는다. CBE(Changes Being Effected) 변경신청(21 CFR 314.70(c))으로 제출한 변경의 경우, FDA는 변경신청 정보를 검토한 후 그 변경을 승인할 수 없다고 결정할 수 있다. 이 가이던스에서 다루지 않는 변경이나, 한꺼번에 또는 짧은 기간 안에 제출하는 여러 변경의 경우, 의뢰자는 시험과 신청 자료에 관한 정보를 얻기 위해 해당 CDER 심사부서에 연락하거나 다른 CDER 가이던스를 참고하여야 한다.

This guidance does not comment on or otherwise affect compliance/inspection documentation that has been defined by CDER's Office of Compliance or FDA's Office of Regulatory Affairs. This guidance does not affect any postapproval changes other than the ones specified. For those changes filed in a Changes Being Effected (CBE) supplement (21 CFR 314.70(c)), the FDA may, after a review of the supplemental information, decide that the changes are not approvable. For changes not addressed in this guidance, or for multiple changes submitted at one time or over a short period of time, sponsors should contact the appropriate CDER review division or consult other CDER guidances to obtain information about tests and application documentation.

FDA 규정 21 CFR 314.70(a)는 신청자가 변경을 덜 부담스러운 방식으로 알리도록(예: 변경신청 제출 시 통지 또는 다음 연차 보고) 규정한, 연방관보(Federal Register)에 공고된 가이던스·고시·규정에 따라 승인된 신청의 내용을 변경할 수 있다고 정한다. 이 가이던스는 § 314.70(a)의 의미 안에서 특정 허가 후 변경을 덜 부담스러운 방식으로 알리는 것을 허용한다.

FDA regulations at 21 CFR 314.70(a) provide that applicants may make changes to an approved application in accordance with a guidance, notice, or regulation published in the Federal Register that provides for a less burdensome notification of the change (for example, by notification at the time a supplement is submitted or in the next annual report). This guidance permits less burdensome notice of certain postapproval changes within the meaning of § 314.70(a).

구성 성분 및 조성, 스케일업/스케일다운, 제조소 변경, 제조 공정 또는 설비 변경에 해당하는 방출조절 경구용 고형제제의 허가 후 변경에 대해, 이 가이던스는 제네릭의약품실(OGD) 정책 및 절차 지침 22-90(1990년 9월 11일)의 4.G항 권고사항을 대체한다. 그 밖의 모든 제형과 변경에 대해서는 이 가이던스가 지침 22-90의 권고사항에 영향을 미치지 않는다.

For postapproval changes for modified release solid oral dosage forms that affect components and composition, scale-up/scale-down, site change, and manufacturing process or equipment changes, this guidance supersedes the recommendations in section 4.G of the Office of Generic Drugs (OGD) Policy and Procedure Guide 22-90 (September 11, 1990). For all other dosage forms and changes, this guidance does not affect the recommendations in Guide 22-90.

II. 일반 안정성 고려사항II. GENERAL STABILITY CONSIDERATIONS

SUPAC 유형의 변경이 완제의약품의 안정성에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 안정성시험 수행에 관한 일반 지침은 FDA의 「사람용 의약품 및 생물의약품 안정성 자료 제출 지침(Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics, 02/87)」을 참고한다. SUPAC 제출 자료에서는 다음 사항도 고려하여야 한다.

The effect SUPAC-type changes have on the stability of the drug product should be evaluated. For general guidance on conducting stability studies, applicants are referred to the FDA Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics (02/87) . For SUPAC submissions, the following points also should be considered:

대부분의 경우(스케일업이 관련된 경우는 제외) 파일럿 규모 배치의 안정성 자료로 제안한 변경을 뒷받침할 수 있다.
가속 조건에서 안정성 자료가 함량 감소나 분해산물 증가 경향을 보이면, 비교를 위해 대표적인 변경 전 배치의 과거 가속 안정성 자료를 제출할 것이 권장된다. 또한 이러한 경우에는 진행 중인 시험에서 얻은 시험 배치의 장기 자료를 모두 변경신청에 함께 제출할 것이 권장된다. 과거 가속 자료와 확보한 장기 자료를 제출하면 변경신청의 심사와 승인이 원활해진다.
승인된 계획서에 따라 첫 번째 또는 처음 세 개(자세한 사항은 본문 참조)의 생산 배치에 대해 유효기간까지 장기 안정성시험을 수행하고 그 결과를 연차 보고로 보고하겠다는 확약을 포함하여야 한다.

In most cases (except those involving scale up), stability data from pilot scale batches will be acceptable to support the proposed change.
Where stability data show a trend toward potency loss or degradant increase under accelerated conditions, it is recommended that historical accelerated stability data from a representative prechange batch be submitted for comparison. It is also recommended that under these circumstances, all available long-term data on test batches from ongoing studies be provided in the supplement. Submission of historical accelerated and available long-term data would facilitate review and approval of the supplement.
A commitment should be included to conduct long-term stability studies through the expiration dating period, according to the approved protocol, on the first or first three (see text for details) production batches and to report the results in the annual reports.

III. 구성 성분 및 조성 — 비방출조절 첨가제III. COMPONENTS AND COMPOSITION — NONRELEASE CONTROLLING EXCIPIENT

이 항은 완제의약품의 비방출조절 첨가제 변경을 다룬다. 방출조절 경구용 고형제제에서는 해당 첨가제가 약물 방출에 핵심적인지 아닌지를 고려하여야 한다. 의뢰자는 방출조절 경구용 고형제제의 처방에서 어떤 첨가제를 비방출조절 첨가제라고 주장하는 경우 적절한 근거를 제시하여야 한다. 각 첨가제의 기능을 밝혀야 한다. 원료의약품의 양 변경은 이 가이던스에서 다루지 않는다. 새 첨가제를 추가하거나 첨가제를 삭제하는 결과가 되는 구성 성분 또는 조성의 변경은, 아래 III.A.1.a항에서 설명하는 경우를 제외하고 레벨 3(아래에서 정의)으로 정의한다. 색소, 착향제 또는 보존제만 달라지는 조성 변경에 대해서는 21 CFR 320.22(d)(4)에 따라 생물학적 동등성 시험 면제가 허용될 수 있다.

This section of the guidance focuses on changes in nonrelease controlling excipients in the drug product. For modified release solid oral dosage forms, consideration should be given as to whether the excipient is critical or not critical to drug release. The sponsor should provide appropriate justifications for claiming any excipient(s) as a nonrelease controlling excipient in the formulation of the modified release solid oral dosage form. The functionality of each excipient should be identified. Changes in the amount of the drug substance are not addressed by this guidance. Changes in components or composition that have the effect of adding a new excipient or deleting an excipient are defined at level 3 (defined below), except as described below in Section III.A.1.a. Waiver of bioequivalence testing for a change in composition which involves only a different color, flavor or preservative may be permissible as described in 21 CFR 320.22(d)(4).

A. 레벨 1 변경A. Level 1 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 1 변경은 제제의 품질과 성능에 검출 가능한 영향을 미칠 가능성이 낮은 변경이다.

Level 1 changes are those that are unlikely to have any detectable impact on formulation quality and performance.

예:

Examples:

a. 완제의약품의 색이나 향에 영향을 주기 위한 성분의 전부 또는 일부 삭제, 또는 인쇄 잉크의 성분을 승인된 다른 성분으로 변경.
b. 전체 처방에 대한 백분율(w/w)로 나타낸 비방출조절 첨가제의 변경으로서 다음 백분율 범위 이하인 것:

a. Deletion or partial deletion of an ingredient intended to affect the color or flavor of the drug product; or change in the ingredient of the printing ink to another approved ingredient.
b. Changes in nonrelease controlling excipients, expressed as percentage (w/w) of total formulation, less than or equal to the following percent ranges:

비방출조절 첨가제Nonrelease Controlling Excipient	총 목표 제형 중량 대비 첨가제 백분율(w/w)Percent Excipient (w/w) Out Of Total Target Dosage Form Weight
충전제Filler	±5
붕해제Disintegrant
전분Starch	±3
기타Other	±1
결합제Binder	±0.5
활택제Lubricant
스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘Ca or Mg Stearate	±0.25
기타Other	±1
유동화제Glidant
탈크Talc	±1
기타Other	±0.1
필름 코팅Film Coat	±1

이 백분율은 제품 중 원료의약품이 표시량/역가의 100%로 처방되었다는 가정에 근거한다. 모든 비방출조절 첨가제 변경을 합한 총 효과는 5%를 넘지 않아야 한다.² 제형의 총 중량은 여전히 최초 승인된 신청 범위 안에 있어야 한다.

These percentages are based on the assumption that the drug substance in the product is formulated to 100% of label/potency. The total additive effect of all nonrelease controlling excipient changes should not be more than 5%.² The total weight of the dosage form should still be within the original approved application range.

² 예: 활성 성분 A, 유당, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘으로 이루어진 제품에서 레벨 1 범위 안에 머물려면, 유당과 미결정셀룰로오스는 목표 제형 중량에 대해 절대값 합계 5%를 넘게 달라지지 않아야 한다(예: 유당 2.5% 증가, 미결정셀룰로오스 2.5% 감소).

² Example: In a product consisting of active ingredient A, lactose, microcrystalline cellulose, and magnesium stearate, the lactose and microcrystalline cellulose should not vary by more than an absolute total of 5% (e.g., lactose increases by 2.5% and microcrystalline cellulose decreases by 2.5%) relative to the target dosage form weight if it is to stay within the level 1 range.

처방 중 구성 성분(활성 성분과 첨가제)은 완제의약품의 명목 조성을 나타내는 수치 목표값을 가져야 하며, 앞으로의 모든 조성 변경은 이 목표값을 기준으로 한다. 허용되는 조성 변경은 이전의 레벨 1 조성 변경이 아니라 최초 승인된 목표 조성을 기준으로 하여야 한다. 첨가제가 범위로만 승인된 제품은 최초 승인된 신청 범위의 중간값을 목표값으로 간주할 수 있다.

The components (active and excipients) in the formulation should have numerical targets that represent the nominal composition of the drug product on which any future changes in the composition of the product are to be based. Allowable changes in the composition should be based on the original approved target composition and not on previous level 1 changes in the composition. For products approved with only a range for excipients, the target value may be assumed to be the midpoint of the original approved application range.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 안정성: 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Stability: First production batch on long-term stability data reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

허가신청서/공정서 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial requirements.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

연차 보고(장기 안정성 자료를 포함한 모든 정보).

Annual report (all information including long-term stability data).

B. 레벨 2 변경B. Level 2 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 2 변경은 제제의 품질과 성능에 유의한 영향을 미칠 수 있는 변경이다.

Level 2 changes are those that could have a significant impact on formulation quality and performance.

예:

Examples:

a. 비방출조절 첨가제의 기술 등급(technical grade) 및/또는 기준의 변경.³
b. 전체 처방에 대한 백분율(w/w)로 나타낸 비방출조절 첨가제의 변경으로서 위의 레벨 1 변경 범위보다 크지만 다음 백분율 범위(레벨 1 변경의 두 배) 이하인 것:

a. A change in the technical grade and/or specifications of a nonrelease controlling excipient.³
b. Changes in nonrelease controlling excipients, expressed as percentage (w/w) of total formulation, greater than those listed above for a level 1 change, but less than or equal to the following percent ranges (which represent a two-fold increase over level 1 changes):

³ 예: Avicel PH102 대 Avicel PH200

³ Example: Avicel PH102 vs. Avicel PH200

비방출조절 첨가제Nonrelease Controlling Excipient	총 목표 제형 중량 대비 첨가제 백분율(w/w)Percent Excipient (w/w) Out Of Total Target Dosage Form Weight
충전제Filler	±10
붕해제Disintegrant
전분Starch	±6
기타Other	±2
결합제Binder	±1
활택제Lubricant
스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘Ca or Mg Stearate	±0.5
기타Other	±2
유동화제Glidant
탈크Talc	±2
기타Other	±0.2
필름 코팅Film Coat	±2

이 백분율은 완제의약품 중 원료의약품이 표시량/역가의 100%로 처방되었다는 가정에 근거한다. 모든 비방출조절 첨가제 변경을 합한 총 효과는 10%를 넘게 달라지지 않아야 한다. 제형의 총 중량은 최초 승인된 신청 범위 안에 있을 수도, 벗어날 수도 있다.

These percentages are based on the assumption that the drug substance in the drug product is formulated to 100% of label/potency. The total additive effect of all nonrelease controlling excipient changes should not change by more than 10%. The total weight of the dosage form could still be within or outside the original approved application range.

처방 중 구성 성분(활성 성분과 첨가제)은 제품의 명목 조성을 나타내는 수치 목표값을 가져야 하며, 앞으로의 모든 조성 변경은 이 목표값을 기준으로 한다. 허용되는 조성 변경은 이전의 레벨 1 또는 레벨 2 변경에 따른 조성이 아니라 최초 승인된 목표 조성을 기준으로 한다. 첨가제가 범위로만 승인된 제품은 최초 승인된 신청 범위의 중간값을 목표값으로 간주할 수 있다.

The components (active and excipients) in the formulation should have numerical targets that represent the nominal composition of the product on which any future changes in the composition of the product are to be based. Allowable changes in the composition are based on the original approved target composition and not on the composition based on previous level 1 or level 2 changes. For products approved with only a range for excipients, the target value may be assumed to be the midpoint of the original approved application range.

2.시험 자료2. Test documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건과 갱신한 실행 배치 기록. 안정성: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청(PAS)으로, 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements and updated executed batch records. Stability: One batch with three months accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

서방성 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 변경한 완제의약품과 바이오배치(biobatch) 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 다른 세 가지 용출액(예: 물, 0.1N HCl, pH 4.5 및 6.8의 USP 완충액)에서 다시점 용출 프로파일을 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 1, 2, 4시간 및 그 뒤 2시간마다). 적절한 근거가 있으면 계면활성제를 사용할 수 있다.

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, multipoint dissolution profiles should be obtained in three other media, for example, in water, 0.1N HCl, and USP buffer media at pH 4.5, and 6.8 for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example, at 1, 2, and 4 hours and every two hours thereafter until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached. A surfactant may be used with appropriate justification.

지연방출 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 0.1 N HCl에서 2시간(산 단계) 시험한 뒤 pH 4.5~7.5 범위의 USP 완충액(완충 단계)에서, 허가신청서/공정서의 시험 장치를 사용하여 표준(허가신청서/공정서) 시험 조건과 추가 교반 속도 두 가지(추가 시험 조건 세 가지)로 용출시험을 수행하여야 한다. 허가신청서/공정서의 시험 장치가 회전검체통법(장치 1)이면 회전 속도 50, 100, 150 rpm을, 패들법(장치 2)이면 회전 속도 50, 75, 100 rpm을 사용할 수 있다. 다시점 용출 프로파일은 시험의 완충 단계에서 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 제형을 완충액에 넣은 시점부터 15, 30, 45, 60, 120분).

Delayed release: In addition to application/compendial release requirements, dissolution tests should be performed in 0.1 N HCl for 2 hours (acid stage) followed by testing in USP buffer media, in the range of pH 4.5-7.5 (buffer stage) under standard (application/compendial) test conditions and two additional agitation speeds using the application/compendial test apparatus (three additional test conditions). If the application/compendial test apparatus is the rotating basket method (Apparatus 1), a rotation speed of 50, 100, and 150 rpm may be used, and if the application/compendial test apparatus is the rotating paddle method (Apparatus 2), a rotation speed of 50, 75, and 100 rpm may be used. Multipoint dissolution profiles should be obtained during the buffer stage of testing. Adequate sampling should be performed, for example, at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

모든 방출조절 경구용 고형제제: 확립된 시험관내/생체내 상관관계(IVIVC)(6)가 있으면 허가신청서/공정서의 용출시험만 수행하면 된다(즉, 상관관계를 이루는 방법에 따른 시험관내 방출 자료만 제출하면 된다). 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)의 용출 프로파일은 유사하여야 한다. 의뢰자는 용출 프로파일 비교에 근거를 갖춘 적절한 통계 시험(예: f₂ 식)을 적용하여야 한다(5). 각 용출액에서 얻은 두 용출 프로파일(즉, 변경하지 않은 완제의약품과 변경한 완제의약품)에 대해 유사성 시험을 하는 것이 적절하다.

All modified release solid oral dosage forms: In the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6), only application/compendial dissolution testing need be performed (i.e., only in vitro release data by the correlating method need to be submitted). The dissolution profiles of the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product) should be similar. The sponsor should apply appropriate statistical testing with justifications (e.g., the f₂ equation) for comparing dissolution profiles (5). Similarity testing for the two dissolution profiles (i.e., for the unchanged drug product and the changed drug product) obtained in each individual medium is appropriate.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

사전승인 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

C. 레벨 3 변경C. Level 3 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 3 변경은 제제의 품질과 성능에 유의한 영향을 미칠 가능성이 높은 변경이다.

Level 3 changes are those that are likely to have a significant impact on formulation quality and performance.

예:

Example:

a. 비방출조절 첨가제 범위를 III.B.1.b항에 열거한 범위보다 넘게 변경. 제형의 총 중량은 최초 승인된 신청 범위 안에 있을 수도, 벗어날 수도 있다.

a. Changes in the nonrelease controlling excipient range beyond those listed in Section III.B.1.b. The total weight of the dosage form may be within or outside the approved original application range.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건과 갱신한 실행 배치 기록. 안정성: 상당한 정보가 축적된 경우: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고. 상당한 정보가 축적되지 않은 경우: 3개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements and updated executed batch records. Stability: Significant body of information available: One batch with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report. Significant body of information not available: Three batches with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

서방성 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 허가신청서/공정서의 시험 조건으로 다시점 용출 프로파일을 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 1, 2, 4시간 및 그 뒤 2시간마다).

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, a multipoint dissolution profile should be obtained using the application/compendial test conditions for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example, at 1, 2, and 4 hours and every two hours thereafter, until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

지연방출 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 허가신청서/공정서의 시험 조건으로 시험의 완충 단계에서 다시점 용출 프로파일을 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 제형을 완충액에 넣은 시점부터 15, 30, 45, 60, 120분).

Delayed release: In addition to application/compendial release requirements, a multipoint dissolution profile should be obtained during the buffer stage of testing using the application/compendial test conditions for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

단회 투여 생물학적 동등성 시험(3). 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 생물학적 동등성 시험을 면제할 수 있다.

A single-dose bioequivalence study (3). The bioequivalence study may be waived in the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6).

3.제출 자료3. Filing Documentation

사전승인 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

IV. 구성 성분 및 조성 — 방출조절 첨가제IV. COMPONENTS AND COMPOSITION — RELEASE CONTROLLING EXCIPIENT

이 항은 완제의약품의 방출조절 첨가제 변경을 다룬다. 방출조절 경구용 고형제제에서는 해당 첨가제가 약물 방출에 핵심적인지 여부를 고려하여야 한다. 의뢰자는 방출조절 경구용 고형제제의 처방에서 어떤 첨가제를 방출조절 첨가제라고 주장하는 경우 적절한 근거(즉, 약물 방출 기전과 제조 공정)를 제시하여야 한다.⁴ 각 첨가제의 기능을 밝혀야 한다. 원료의약품의 양 변경은 이 가이던스에서 다루지 않는다. 아래 각 레벨에서 정한 범위를 넘는 변경이라도 정상적인 배치 간 변동 안에 있고 최초 승인된 신청에 포함되어 있다고 판단되면 허용될 수 있다. 이러한 경우 의뢰자는 추가 안내를 받기 위해 해당 CDER 심사부서에 연락하여야 한다.

This section of the guidance focuses on changes in release controlling excipients in the drug product. For modified release solid oral dosage forms, consideration should be given as to whether or not the excipient is critical to drug release. The sponsor should provide appropriate justifications (i.e., mechanism of drug release and manufacturing process) for claiming any excipient(s) as a release controlling excipient in the formulation of the modified release solid oral dosage form.⁴ The functionality of each excipient should be identified. Changes in the amount of the drug substance are not addressed by this guidance. Changes exceeding the ranges defined in each of the levels below may be allowed if considered to be within normal batch-to-batch variation and contained within an approved original application. In such situations, sponsors should contact the appropriate CDER review division for further guidance.

⁴ 예: 활성 성분 A, 에틸셀룰로오스, 가소제로 이루어진 제품에서 레벨 1에 허용되는 범위 안에 머물려면, 에틸셀룰로오스와 가소제 함량은 방출조절 경구용 고형제제 중 최초 승인된 총 방출조절 첨가제 함량 중량에 대해 총 방출조절 첨가제의 절대값 합계 5% w/w를 넘게 달라지지 않아야 한다(예: 에틸셀룰로오스 함량 2.5% 증가, 가소제 함량 2.5% 증가).

⁴ Example: In a product consisting of active ingredient A, ethylcellulose and a plasticizer, the ethylcellulose and plasticizer content should not vary by more than an absolute total of 5% w/w of the total release controlling excipients (e.g., ethylcellulose content increases by 2.5% and plasticizer content increases by 2.5%) relative to the original approved total release controlling excipient content weight in the modified release solid oral dosage form if it is to stay within the given range allowed for level 1.

A. 레벨 1 변경A. Level 1 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 1 변경은 제제의 품질과 성능에 검출 가능한 영향을 미칠 가능성이 낮은 변경이다.

Level 1 changes are those that are unlikely to have any detectable impact on formulation quality and performance.

예:

Example:

a. 처방 중 총 방출조절 첨가제에 대한 백분율(w/w)로 나타낸 방출조절 첨가제의 변경으로서, 방출조절 경구용 고형제제 중 총 방출조절 첨가제 함량의 5% w/w 이하인 것.

a. Changes in the release controlling excipient(s), expressed as percentage (w/w) of total release controlling excipient(s) in the formulation less than or equal to 5% w/w of total release controlling excipient content in the modified release solid oral dosage form.

제품 중 원료의약품은 표시량/역가의 100%로 처방된다. 모든 방출조절 첨가제 변경을 합한 총 효과는 최초 승인된 처방의 총 방출조절 첨가제의 5% w/w를 넘지 않아야 한다. 제형의 총 중량은 여전히 최초 승인된 신청 범위 안에 있어야 한다.

The drug substance in the product is formulated to 100% of label/potency. The total additive effect of all release controlling excipient changes should not be more than 5% w/w of the total release controlling excipients in the original approved formulation. The total weight of the dosage form should still be within the approved original application range.

처방 중 구성 성분(활성 성분과 첨가제)은 제품의 명목 조성을 나타내는 수치 목표값을 가져야 하며, 앞으로의 모든 조성 변경은 이 목표값을 기준으로 한다. 허용되는 조성 변경은 이전의 레벨 1 조성 변경이 아니라 최초 승인된 목표 조성을 기준으로 하여야 한다. 첨가제가 범위로만 승인된 제품은 최초 승인된 신청 범위의 중간값을 목표값으로 간주할 수 있다.

The components (active and excipients) in the formulation should have numerical targets that represent the nominal composition of the product on which any future changes in the composition of the product are to be based. Allowable changes in the composition should be based on the original approved target composition and not on previous level 1 changes in the composition. For products approved with only a range for excipients, the target value may be assumed to be the midpoint of the original approved application range.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 안정성: 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Stability: First production batch on long-term stability data reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

허가신청서/공정서 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial requirements.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

연차 보고(장기 안정성 자료를 포함한 모든 정보).

Annual report (all information including long-term stability data).

B. 레벨 2 변경B. Level 2 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 2 변경은 제제의 품질과 성능에 유의한 영향을 미칠 수 있는 변경이다. 레벨 2 변경의 시험 자료는 해당 제품이 치료역이 좁은 약물로 간주될 수 있는지에 따라 달라진다.⁵

Level 2 changes are those that could have a significant impact on formulation quality and performance. Test documentation for a level 2 change would vary depending on whether the product could be considered to have a narrow therapeutic range.⁵

⁵ 현재 CDER의 공식적인 치료역이 좁은 약물 목록은 없다. 앞서 기준 일탈과 생체이용률의 잠재적 변화가 임상적 문제를 일으킬 우려가 더 큰 약물을 가려내려는 예비적 시도로 목록을 만든 적이 있다. 이 예비 목록은 실제 또는 잠재적 생물학적 동등성 문제를 평가하기 위한 기준과 근거에 관한 규정 부분에 들어 있는 21 CFR 320.33(c)에만 근거한 것이 아니며, 치료역이 좁은 약물에 대한 FDA의 견해를 정확히 반영하지도 않는다. 현재 치료역이 좁은 약물 문제는 CDER 안에서 논의 중이다. 어떤 약물이 치료역이 좁은 약물로 분류되는지 확실하지 않으면 의뢰자는 해당 CDER 심사부서에 연락하여야 한다.

⁵ At present, there is no official CDER list of narrow therapeutic range drugs. A list was developed earlier in a preliminary attempt to identify drugs where there was greater concern that deviation from the specifications and potential changes in bioavailability could raise clinical issues. This preliminary list was not based solely on 21 CFR 320.33(c) which is contained in a section of the regulations related to criteria and evidence to assess actual or potential bioequivalence problems, nor does it accurately reflect the Agency's opinion on narrow therapeutic range drugs. Currently, the issue of narrow therapeutic range drugs is under discussion within CDER. If unsure about the classification of a drug as a narrow therapeutic range drug, sponsors should contact the appropriate CDER review division.

예:

Examples:

a. 방출조절 첨가제의 기술 등급 및/또는 기준의 변경.⁶
b. 처방 중 총 방출조절 첨가제에 대한 백분율(w/w)로 나타낸 방출조절 첨가제의 변경으로서, 위의 레벨 1 변경 범위보다 크지만 방출조절 경구용 고형제제 중 총 방출조절 첨가제 함량의 10% w/w 이하인 것.

a. Change in the technical grade and/or specifications of the release controlling excipient(s).⁶
b. Changes in the release controlling excipient(s), expressed as percentage (w/w) of total release controlling excipient(s) in the formulation, greater than those listed above for a level 1 change, but less than or equal to 10% w/w of total release controlling excipient content in the modified release solid oral dosage form.

⁶ 예: Eudragit RS-100 대 Eudragit RL-100.

⁶ Example: Eudragit RS-100 vs. Eudragit RL-100.

완제의약품 중 원료의약품은 표시량/역가의 100%로 처방된다. 모든 방출조절 첨가제 변경을 합한 총 효과는 최초 승인된 처방의 총 방출조절 첨가제의 10% w/w를 넘지 않아야 한다. 제형의 총 중량은 최초 승인된 신청 범위 안에 있을 수도, 벗어날 수도 있다.

The drug substance in the drug product is formulated to 100% of label/potency. The total additive effect of all release controlling excipient changes should not be more than 10% w/w of the total release controlling excipient(s) in the original approved formulation. The total weight of the dosage form could still be within or outside the approved original application range.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건과 갱신한 실행 배치 기록. 안정성:

Application/compendial product release requirements and updated executed batch records. Stability:

치료역이 좁지 않은 약물: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.
치료역이 좁은 약물: 3개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Nonnarrow therapeutic range drugs: One batch with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.
Narrow therapeutic range drugs: Three batches with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

치료역이 좁지 않은 약물

Nonnarrow therapeutic range drugs

서방성 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 다른 세 가지 용출액(예: 물, 0.1N HCl, pH 4.5 및 6.8의 USP 완충액)에서 다시점 용출 프로파일을 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 1, 2, 4시간 및 그 뒤 2시간마다). 적절한 근거가 있으면 계면활성제를 사용할 수 있다.

Delayed release: In addition to application/compendial release requirements, dissolution tests should be performed in 0.1 N HCl for 2 hours (acid stage) followed by testing in USP buffer media in the range of pH 4.5-7.5 (buffer stage) under standard (application/compendial) test conditions and two additional agitation speeds using the application/compendial test apparatus (three additional test conditions). If the application/compendial test apparatus is the rotating basket method (Apparatus 1), a rotation speed of 50, 100, and 150 rpm may be used, and if the application/compendial test apparatus is the rotating paddle method (Apparatus 2), a rotation speed of 50, 75, and 100 rpm may be used. Multipoint dissolution profiles should be obtained during the buffer stage of testing. Adequate sampling should be performed, for example, at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

모든 방출조절 경구용 고형제제: 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 허가신청서/공정서의 용출시험만 수행하여야 한다(즉, 상관관계를 이루는 방법에 따른 시험관내 방출 자료만 제출하여야 한다). 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)의 용출 프로파일은 유사하여야 한다. 의뢰자는 용출 프로파일 비교에 근거를 갖춘 적절한 통계 시험(예: f₂ 식)을 적용하여야 한다(5). 각 용출액에서 얻은 두 용출 프로파일(즉, 변경하지 않은 완제의약품과 변경한 완제의약품)에 대해 유사성 시험을 하는 것이 적절하다.

All modified release solid oral dosage forms: In the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6), only application/compendial dissolution testing should be performed (i.e., only in vitro release data by the correlating method should be submitted). The dissolution profiles of the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product) should be similar. The sponsor should apply appropriate statistical testing with justifications (e.g., the f₂ equation) for comparing dissolution profiles (5). Similarity testing for the two dissolution profiles (i.e., for the unchanged drug product and the changed drug product) obtained in each individual medium is appropriate.

치료역이 좁은 약물

Narrow therapeutic range drugs

서방성 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 허가신청서/공정서의 용출액에서 다시점 용출 프로파일을 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 1, 2, 4시간 및 그 뒤 2시간마다).

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, a multipoint dissolution profile should be obtained in application/compendial medium for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example at 1, 2, and 4 hours and every two hours thereafter until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

지연방출 제제: 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더하여, 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 허가신청서/공정서의 용출액을 사용하여 시험의 완충 단계에서 다시점 용출 프로파일을 얻어야 한다. 완제의약품에서 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 제형을 완충액에 넣은 시점부터 15, 30, 45, 60, 120분).

Delayed release: In addition to application/compendial release requirements, a multipoint dissolution profile should be obtained during the buffer stage of testing using the application/compendial medium for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example, at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

치료역이 좁지 않은 약물: 없음.
치료역이 좁은 약물: 단회 투여 생물학적 동등성 시험(3). 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 생물학적 동등성 시험을 면제할 수 있다. 처방 중 방출조절 첨가제의 변경은 확립된 상관관계의 방출조절 첨가제 범위 안에 있어야 한다.

Nonnarrow therapeutic range drugs: None.
Narrow therapeutic range drugs: A single-dose bioequivalence study (3). The bioequivalence study may be waived in the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6). Changes in release controlling excipients in the formulation should be within the range of release controlling excipients of the established correlation.

3.제출 자료3. Filing Documentation

사전승인 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

C. 레벨 3 변경C. Level 3 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 3 변경은 약물의 모든 치료역에 걸쳐 제제의 품질과 성능에 유의한 영향을 미칠 가능성이 높은 변경이다.

Level 3 changes are those that are likely to have a significant impact on formulation quality and performance affecting all therapeutic ranges of the drug.

예:

Examples:

a. 방출조절 첨가제(예: 방출조절 고분자/가소제)의 추가 또는 삭제.
b. 처방 중 총 방출조절 첨가제에 대한 백분율(w/w)로 나타낸 방출조절 첨가제의 변경으로서 위의 레벨 2 변경 범위보다 큰 것(즉, 방출조절 경구용 고형제제 중 총 방출조절 첨가제 함량의 10% w/w 초과). 제형의 총 중량은 최초 승인된 신청 범위 안에 있을 수도, 벗어날 수도 있다.

a. Addition or deletion of release controlling excipient(s) (e.g., release controlling polymer/plasticizer).
b. Changes in the release controlling excipient(s), expressed as percentage (w/w) of total release controlling excipient(s) in the formulation, greater than those listed above for a level 2 change (i.e., greater than 10% w/w of total release controlling excipient content in the modified release solid oral dosage form). Total weight of the dosage form may be within or outside the original approved application range.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건과 갱신한 실행 배치 기록. 안정성: 3개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements and updated executed batch records. Stability: Three batches with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, a multipoint dissolution profile should be obtained using application/compendial test conditions for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example at 1, 2, and 4 hours and every two hours thereafter until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

단회 투여 생물학적 동등성 시험(3). 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 생물학적 동등성 시험을 면제할 수 있다. 처방 중 방출조절 첨가제의 변경은 확립된 상관관계의 방출조절 첨가제 범위 안에 있어야 한다.

A single-dose bioequivalence study (3). The bioequivalence study may be waived in the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6). Changes in release controlling excipients in the formulation should be within the range of release controlling excipients of the established correlation.

3.제출 자료3. Filing Documentation

사전승인 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

V. 제조소 변경V. SITE CHANGES

제조소 변경은 자사 소유 시설과 위탁 제조 시설 모두에서 제조소, 포장 작업 장소, 시험 실험실 중 하나 이상의 위치를 바꾸는 것이다. 여기에는 스케일업 변경, 제조(공정 및/또는 설비 포함) 변경, 구성 성분 또는 조성 변경은 포함되지 않는다. 새 제조 장소는 만족스러운 cGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 실태조사를 받은 곳이어야 한다.

Site changes consist of changes in location of the site of manufacture, packaging operations, and/or analytical testing laboratory for both company-owned and contract manufacturing facilities. They do not include any scale-up changes, changes in manufacturing (including process and/or equipment), or changes in components or composition. New manufacturing locations should have had a satisfactory current good manufacturing practice (cGMP) inspection.

승인된 신청의 용기·마개를 사용하는 단독 포장 작업 장소 변경은 CBE 변경신청으로 제출할 수 있다. 또한 해당 시설은 변경신청 제출 전에 해당 유형의 포장 작업에 대해 FDA에서 현재 유효하고 만족스러운 cGMP 준수 이력을 갖추어야 한다. 해당 유형의 포장 작업에 대해 시설이 만족스러운 cGMP 실태조사를 받지 않았다면 사전승인 변경신청이 권장된다. 변경신청에는 포장 시설이 cGMP를 준수한다고 밝힌 포장 시설의 서면 확인서가 들어 있어야 한다. 또한 제품의 첫 번째 생산 배치와 그 뒤 매년 배치를 신청서의 승인된 계획서에 따라 장기 안정성시험에 넣고 그 결과 자료를 연차 보고로 제출하겠다는 확약도 들어 있어야 한다. 제품이 둘 이상의 함량, 크기 또는 용기·마개 시스템으로 공급되는 경우, 각 조합의 로트 하나씩을 장기 안정성시험에 넣어야 한다.

A stand-alone packaging operations site change, using container(s)/closure(s) in the approved application, may be submitted as a Changes Being Effected supplement. The facility should also have a current and satisfactory cGMP compliance profile with the FDA for the type of packaging operation in question before submitting the supplement. If the facility has not received a satisfactory cGMP inspection for the type of packaging operation in question, a prior approval supplement is recommended. The supplement should contain a written certification from the packaging facility stating that it is in conformance with cGMPs. It should also contain a commitment to place the first production batch of the product, and annual batches thereafter, on long-term stability studies using the approved protocol in the application and to submit the resulting data in annual reports. Where the product is available in more than one strength, size, or container/closure system, one lot of each combination should be placed on long-term stability studies.

브라케팅이나 매트릭싱은 FDA가 이전에 승인한 경우에만 허용된다. 승인된 안정성시험 계획서를 바꾸려면 안정성시험을 시작하기 전에 변경신청 승인을 받아야 한다.

Bracketing or matrixing is allowed only if it has been approved previously by the FDA. Any changes to an approved stability protocol should have a supplemental approval prior to the initiation of the stability study.

새 시설이 해당 유형의 시험 작업에 대해 FDA에서 현재 유효하고 만족스러운 cGMP 준수 이력을 갖추고 있다면, 단독 시험 실험실 장소 변경은 CBE 변경신청으로 제출할 수 있다. 변경신청에는 승인된 신청에 쓰인 것과 같은 시험방법을 사용하겠다는 확약, 시험 실험실이 cGMP를 준수한다고 밝힌 시험 실험실의 서면 확인서, 시험 실험실이 수행할 시험에 대한 전체 설명이 들어 있어야 한다. 해당 유형의 시험에 대해 시설이 만족스러운 cGMP 실태조사를 받지 않았다면 사전승인 변경신청이 권장된다.

A stand-alone analytical testing laboratory site change may be submitted as a Changes Being Effected supplement if the new facility has a current and satisfactory cGMP compliance profile with the FDA for the type of testing operation in question. The supplement should contain a commitment to use the same test methods employed in the approved application, written certification from the testing laboratory stating that they are in conformance with cGMPs, and a full description of the testing to be performed by the testing lab. If the facility has not received a satisfactory cGMP inspection for the type of testing involved, a prior approval supplement is recommended.

A. 레벨 1 변경A. Level 1 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 1 변경은 단일 시설 안에서의 제조소 변경으로서, 두 제조 장소에 같은 설비, 표준작업지침서(SOP), 환경 조건(예: 온도와 습도) 및 관리, 공통 인력⁷을 사용하고, 행정 정보와 시설 위치를 제외하면 실행 배치 기록에 아무 변경이 없는 경우이다.

Level 1 changes consist of site changes within a single facility where the same equipment, standard operating procedures (SOPs), environmental conditions (e.g., temperature and humidity) and controls, and personnel common⁷ to both manufacturing sites are used and where no changes are made to the executed batch records, except for administrative information and the location of the facility.

⁷ 공통(common)이란 해당 부지에서 이미 근무하고 있으며 그 제조 공정에 적절한 경험이 있는 직원을 말한다.

⁷ Common is defined as employees already working on the campus who have suitable experience with the manufacturing process.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial product release requirements.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

허가신청서/공정서의 출하 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial release requirements.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

연차 보고.

Annual report.

B. 레벨 2 변경B. Level 2 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 2 변경은 연접한 부지(campus) 안에서 또는 인접한 시가 구획에 있는 시설 사이에서의 제조소 변경으로서, 두 제조 장소에 같은 설비, SOP, 환경 조건(예: 온도와 습도) 및 관리, 공통 인력을 사용하고, 행정 정보와 시설 위치를 제외하면 실행 배치 기록에 아무 변경이 없는 경우이다.

Level 2 changes consist of site changes within a contiguous campus, or between facilities in adjacent city blocks, where the same equipment, SOPs, environmental conditions (e.g., temperature and humidity) and controls, and personnel common to both manufacturing sites are used and where no changes are made to the executed batch records, except for administrative information and the location of the facility.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

새 제조소의 위치 통지와 갱신한 실행 배치 기록. 허가신청서/공정서의 제품 출하 요건 외에는 없음. 안정성: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 CBE 변경신청으로, 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Notification of location of new site and updated executed batch records. None beyond application/compendial product release requirements. Stability: One batch with three months accelerated stability data reported in Changes Being Effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, multipoint dissolution profiles should be obtained in three other media, for example, in water, 0.1N HCl, and USP buffer media at pH 4.5, and 6.8 for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example at 1, 2, and 4 hours and every two hours thereafter until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached. A surfactant may be used with appropriate justification.

위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

CBE 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Changes Being Effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

C. 레벨 3 변경C. Level 3 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

레벨 3 변경은 제조소를 다른 부지로 바꾸는 것이다. 다른 부지란 원래의 연접한 장소에 있지 않거나 시설이 인접한 시가 구획에 있지 않은 부지를 말한다. 레벨 3 변경에 해당하려면 새 제조소의 제조 공정에 같은 설비, SOP, 환경 조건 및 관리를 사용하여야 하며, 행정 정보, 위치, 필요한 경우 언어 번역을 제외하면 실행 배치 기록을 변경할 수 없다.

Level 3 changes consist of a change in manufacturing site to a different campus. A different campus is defined as one that is not on the same original contiguous site or where the facilities are not in adjacent city blocks. To qualify as a level 3 change, the same equipment, SOPs, environmental conditions, and controls should be used in the manufacturing process at the new site, and no changes may be made to the executed batch records except for administrative information, location and language translation, where needed.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

새 제조소의 위치 통지와 갱신한 실행 배치 기록. 허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 안정성: 상당한 정보가 축적된 경우: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고. 상당한 정보가 축적되지 않은 경우: 3개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Notification of location of new site and updated executed batch records. Application/compendial product release requirements. Stability: Significant body of information available: One batch with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report. Significant body of information not available: Three batches with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

Delayed release: In addition to application/compendial release requirements, a multipoint dissolution profile should be obtained during the buffer stage of testing using the application/compendial test conditions for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example, at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

단회 투여 생물학적 동등성 시험(3). 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 생물학적 동등성 시험을 면제할 수 있다.

A single-dose bioequivalence study (3). The bioequivalence study may be waived in the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6).

3.제출 자료3. Filing Documentation

사전승인 변경신청(가속 안정성시험 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement (all information including accelerated stability test data); annual report (long-term stability data).

VI. 배치 크기 변경(스케일업/스케일다운)VI. CHANGES IN BATCH SIZE (SCALE-UP/SCALE-DOWN)

핵심/파일럿 규모 바이오배치 물량에서 더 크거나 작은 생산 배치로 배치 크기를 바꾸는 허가 후 변경에는 신청에 추가 정보를 제출하여야 한다. 100,000 제형 단위 미만으로의 스케일다운은 이 가이던스에서 다루지 않는다. 혼합 시간과 속도 같은 변수는 공정을 더 큰 규모나 더 작은 규모 설비의 특성에 맞추기 위해 조정할 수 있다. 모든 스케일업 변경은 적절히 밸리데이션되어야 하며, 필요한 경우 FDA의 해당 직원이 실태조사를 하여야 한다.

Postapproval changes in the size of a batch from the pivotal/pilot scale biobatch material to larger or smaller production batches call for submission of additional information to the application. Scale-down below 100,000 dosage units is not covered by this guidance. Adjustments in parameters such as mixing times and speeds may be made to tailor the process to the characteristics of larger or smaller scale equipment. All scale-up changes should be properly validated and, where needed, inspected by appropriate Agency personnel.

A. 레벨 1 변경A. Level 1 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

파일럿/바이오배치 크기의 10배까지(10배 포함)의 배치 크기 변경으로서, (1) 시험 배치 생산에 사용한 설비의 용량은 다를 수 있으나 설계와 작동 원리가 같고, (2) 배치를 cGMP를 완전히 준수하여 제조하며, (3) 시험 배치와 실생산 규모 배치에 같은 표준작업지침서(SOP)와 관리, 같은 처방과 제조 절차를 사용하는 경우.

Change in batch size, up to and including a factor of ten times the size of the pilot/biobatch, where (1) the equipment used to produce the test batch(es) may vary in capacity, but are of the same design and operating principles; (2) the batch(es) is manufactured in full compliance with cGMPs; and (3) the same standard operating procedures (SOPs) and controls, as well as the same formulation and manufacturing procedures, are used on the test batch(es) and on the full-scale production batch(es).

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 변경 통지와 갱신한 실행 배치 기록을 연차 보고로 제출. 안정성: 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records in annual report. Stability: First production batch on long-term stability data reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

허가신청서/공정서의 출하 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial release requirements.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

연차 보고(장기 안정성 자료를 포함한 모든 정보).

Annual report (all information including long-term stability data).

B. 레벨 2 변경B. Level 2 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

파일럿/바이오배치 크기의 10배를 넘는 배치 크기 변경으로서, (1) 시험 배치 생산에 사용한 설비의 설계와 작동 원리가 같고, (2) 배치를 cGMP를 완전히 준수하여 제조하며, (3) 시험 배치와 실생산 규모 배치에 같은 SOP와 관리, 같은 처방과 제조 절차를 사용하는 경우.

Changes in batch size beyond a factor of ten times the size of the pilot/biobatch where (1) the equipment used to produce the test batch(es) is of the same design and operating principles; (2) the batch(es) is manufactured in full compliance with cGMPs; and (3) the same SOPs and controls as well as the same formulation and manufacturing procedures are used on the test batch(es) and on the full-scale production batch(es).

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 변경 통지와 갱신한 배치 기록 제출. 안정성: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 CBE 변경신청으로, 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated batch records. Stability: One batch with three months' accelerated stability data reported in Changes Being Effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, multipoint dissolution profiles should be obtained in three other media, for example, in water, 0.1N HCl, and USP buffer media at pH 4.5, and 6.8 for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example, at 1, 2, and 4 hours, and every two hours thereafter until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached. A surfactant may be used with appropriate justification.

Delayed release: In addition to application/compendial release requirements, dissolution tests should be performed in 0.1 N HCl for 2 hours (acid stage) followed by testing in USP buffer media in the range of pH 4.5-7.5 (buffer stage) under standard (application/compendial) test conditions and two additional agitation speeds using the application/compendial test apparatus (three additional test conditions). If the application/compendial test apparatus is the rotating basket method (Apparatus 1), a rotation speed of 50, 100, and 150 rpm may be used, and if the application/compendial test apparatus is the rotating paddle method (Apparatus 2), a rotation speed of 50, 75, and 100 rpm may be used. Multipoint dissolution profiles should be obtained during the buffer stage of testing. Adequate sampling should be performed, for example, at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached.

위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

CBE 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Changes Being Effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

VII. 제조 설비 변경VII. MANUFACTURING EQUIPMENT CHANGES

제조 변경에는 제조 공정에 사용하는 설비(핵심 제조 변수)가 관련될 수 있다. 제조업자가 승인된 신청에 사용한 원래 제조 설비와 모든 면에서 동일하지는 않은 제조 설비를 사용하려는 경우, 새 설비가 원래 설비와 유사함을 입증하기 위한 적절한 밸리데이션 시험을 수행하여야 한다. 방출조절 경구용 고형제제에서는 제조 설비 변경이 약물 방출에 핵심적인지 여부(핵심 설비 변수)를 고려하여야 한다.

Manufacturing changes may involve the equipment used in the manufacturing process (critical manufacturing variable). If a manufacturer wishes to use manufacturing equipment that is not identical in every respect to the original manufacturing equipment used in the approved application, appropriate validation studies should be conducted to demonstrate that the new equipment is similar to the original equipment. For modified release solid oral dosage forms, consideration should be given as to whether or not the change in manufacturing equipment is critical to drug release (critical equipment variable).

A. 레벨 1 변경A. Level 1 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

이 범주는 (1) 원료 이송에 쓰는 설비를 비자동·비기계식 설비에서 자동·기계식 설비로 변경하는 것과 (2) 설계와 작동 원리가 같고 용량이 같거나 다른 대체 설비로 변경하는 것으로 이루어진다.

This category consists of (1) change from nonautomated or nonmechanical equipment to automated or mechanical equipment to move ingredients and (2) change to alternative equipment of the same design and operating principles of the same or of a different capacity.

2.시험 자료2. Test documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 변경 통지와 갱신한 실행 배치 기록 제출. 안정성: 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records. Stability: First production batch on long-term stability data reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

허가신청서/공정서의 출하 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial release requirements.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

연차 보고(장기 안정성 자료를 포함한 모든 정보).

Annual report (all information including long-term stability data).

B. 레벨 2 변경B. Level 2 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

설계와 작동 원리가 다른 설비로의 변경.

Change in equipment to a different design and different operating principles.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 변경 통지와 갱신한 실행 배치 기록 제출. 안정성: 상당한 정보가 축적된 경우: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고. 상당한 정보가 축적되지 않은 경우: 3개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records. Stability: Significant body of information available: One batch with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report. Significant body of information not available: Three batches with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

변경 근거를 포함한 사전승인 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement with justification for change (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

VIII. 제조 공정 변경VIII. MANUFACTURING PROCESS CHANGES

제조 변경에는 제조 공정 자체(핵심 제조 변수)가 관련될 수 있다. 제조업자가 승인된 신청에 사용한 원래 제조 공정과 모든 면에서 동일하지는 않은 제조 공정을 사용하려는 경우, 새 공정이 원래 공정과 유사함을 입증하기 위한 적절한 밸리데이션 시험을 수행하여야 한다. 방출조절 경구용 고형제제에서는 제조 공정 변경이 약물 방출에 핵심적인지 여부(핵심 공정 변수)를 고려하여야 한다. 변경 레벨을 분류할 때, 변경되는 단위 공정 중에 두 유형의 첨가제(즉, 비방출조절 첨가제와 방출조절 첨가제)가 모두 존재하는 경우에만 공정 변경이 방출조절 첨가제에 영향을 미치는 것으로 볼 수 있다.

Manufacturing changes may involve the manufacturing process itself (critical manufacturing variable). If a manufacturer wishes to use a manufacturing process that is not identical in every respect to the original manufacturing process used in the approved application, appropriate validation studies should be conducted to demonstrate that the new process is similar to the original process. For modified release solid oral dosage forms, consideration should be given as to whether or not the change in manufacturing process is critical to drug release (critical processing variable). For purposes of categorizing the level of changes, process change may be considered only to affect a release controlling excipient when both types of excipients (i.e., nonrelease and release controlling) are present during the unit operation undergoing a change.

A. 레벨 1 변경A. Level 1 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

비방출조절 첨가제 및/또는 방출조절 첨가제에 영향을 미치는 공정 변경으로서, 혼합 시간과 운전 속도 같은 설비 운전 조건을 최초 승인된 신청 범위 안에서 조정하는 것. 의뢰자는 방출조절 경구용 고형제제의 처방에서 어떤 첨가제를 비방출조절 첨가제 또는 방출조절 첨가제라고 주장하는 경우 적절한 근거를 제시하여야 한다.

Process changes involving adjustment of equipment operating conditions such as mixing times and operating speeds within original approved application ranges affecting the nonrelease controlling and/or release controlling excipient(s). The sponsor should provide appropriate justifications for claiming any excipient(s) as a nonrelease controlling or a release controlling excipient in the formulation of the modified release solid oral dosage form.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건 외에는 없음. 변경 통지와 갱신한 실행 배치 기록 제출.

None beyond application/compendial product release requirements. Notification of the change and submission of the updated executed batch records.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

허가신청서/공정서의 출하 요건 외에는 없음.

None beyond application/compendial release requirements.

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

연차 보고.

Annual report.

B. 레벨 2 변경B. Level 2 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

이 범주에는 혼합 시간과 운전 속도 같은 설비 운전 조건을 최초 승인된 신청 범위를 벗어나 조정하는 공정 변경이 포함된다.

This category includes process changes involving adjustment of equipment operating conditions such as mixing times and operating speeds outside of original approved application ranges.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 변경 통지와 갱신한 실행 배치 기록 제출. 안정성: 1개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 CBE 변경신청으로, 첫 번째 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records. Stability: One batch with three months' accelerated stability data reported in Changes Being Effected supplement and long-term stability data of first production batch reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

Extended release: In addition to application/compendial release requirements, multipoint dissolution profiles should be obtained in three other media, for example, in water, 0.1N HCl, and USP buffer media at pH 4.5, and 6.8 for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). Adequate sampling should be performed, for example at 1, 2, and 4 hours and every two hours thereafter until either 80% of the drug from the drug product is released or an asymptote is reached. A surfactant may be used with appropriate justification.

위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

없음.

None.

3.제출 자료3. Filing Documentation

CBE 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Changes Being Effected supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

C. 레벨 3 변경C. Level 3 Change

1.레벨 정의1. Definition of Level

이 범주에는 습식 과립에서 건조 분말의 직접 타정으로 바꾸는 것처럼 제품 제조에 사용하는 공정의 유형 변경이 포함된다.

This category includes change in the type of process used in the manufacture of the product, such as a change from wet granulation to direct compression of dry powder.

2.시험 자료2. Test Documentation

a. 화학 자료a. Chemistry documentation

허가신청서/공정서의 제품 출하 요건. 변경 통지와 갱신한 실행 배치 기록 제출. 안정성: 3개 배치의 3개월 가속 안정성 자료를 사전승인 변경신청으로, 처음 세 개 생산 배치의 장기 안정성 자료를 연차 보고로 보고.

Application/compendial product release requirements. Notification of change and submission of updated executed batch records. Stability: Three batches with three months' accelerated stability data reported in prior approval supplement and long-term stability data of first three production batches reported in annual report.

b. 용출 자료b. Dissolution documentation

c. 생물학적 동등성 자료c. Bioequivalence documentation

단회 투여 생물학적 동등성 시험(3). 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 생물학적 동등성 시험을 면제할 수 있다.

A single-dose bioequivalence study (3). The bioequivalence study may be waived in the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6).

3.제출 자료3. Filing Documentation

사전승인 변경신청(가속 안정성 자료를 포함한 모든 정보); 연차 보고(장기 안정성 자료).

Prior approval supplement (all information including accelerated stability data); annual report (long-term stability data).

용어 정의GLOSSARY OF TERMS

다음 용어와 정의(9)는 독자가 이 가이던스 문서를 활용하는 데 도움을 주기 위해 제공한다.

The following terms and their definitions (9) are being provided to assist the reader in using this guidance document.

배치(Batch)Batch:

단일 제조 지시에 따라 같은 제조 주기 동안 생산되며, 정해진 한도 안에서 균일한 특성과 품질을 갖도록 의도된 의약품이나 그 밖의 물질의 특정한 양(21 CFR 210.3(b)(2)).

A specific quantity of a drug or other material produced according to a single manufacturing order during the same cycle of manufacture and intended to have uniform character and quality, within specified limits (21 CFR 210.3(b)(2)).

배치 처방(조성)Batch formula (Composition):

완제의약품의 대표 배치 제조에 사용하는 성분과 그 양의 완전한 목록. 최종 제품에 남는지와 관계없이 모든 성분을 배치 처방에 포함하여야 한다(1).

A complete list of the ingredients and their amounts to be used for the manufacture of a representative batch of the drug product. All ingredients should be included in the batch formula whether or not they remain in the finished product (1).

바이오배치(Biobatch)Biobatch:

생체이용률/생물학적 동등성 시험에서 약동학 평가를 위해 제조한 완제의약품 로트. 방출조절 경구용 고형제제의 경우 이 배치는 제안하는 상업 생산 배치의 10% 이상 또는 최소 100,000 단위 중 더 큰 쪽이어야 한다.

The lot of drug product formulated for purposes of pharmacokinetic evaluation in a bioavailability/bioequivalency study. For modified release solid oral, this batch should be 10% or greater than the proposed commercial production batch or at least 100,000 units, whichever is greater.

방출조절 의약품의 생물학적 동등성 시험Bioequivalence Studies For Modified Release Drug Product:

OGD 가이던스(3)를 참조한다. 생물학적 동등성 시험은 참조의약품(RLD) 및/또는 오리지널 의약품을 대조약으로 하고, 허가 후 변경을 거친 제품(제네릭 또는 오리지널)을 시험약으로 하여 수행하여야 한다.

Refer to the OGD Guidance (3). The bioequivalence study should be conducted using the reference listed drug (RLD) product and/or the innovator drug product as the reference and the test product should be the product (generic or innovator) which has undergone postapproval change.

연접 부지(Contiguous Campus)Contiguous Campus:

끊김 없이 이어진 장소 또는 인접한 시가 구획에 있는 건물군.

Continuous or unbroken site or a set of buildings in adjacent city blocks.

핵심 설비 변수(Critical Equipment Variable)Critical Equipment Variable:

제형과 그 약물의 최종적이고 예측 가능한 성능에 핵심적인 특정 성능 변수에 영향을 줄 수 있는 설비의 특정 설계, 작동 원리 또는 자동화.

A specific design, operating principle, or automation of equipment that can affect a specific performance variable critical to the ultimate and predictable performance of the dosage form and its drug.

핵심 제조 변수(Critical Manufacturing Variable)Critical Manufacturing Variable:

처방으로부터의 약물 방출에 유의하게 영향을 미치는 제조 재료(핵심 조성 변수), 방법, 설비, 공정을 포함한다(예: 코팅 두께, 입자 크기, 결정형, 첨가제 종류·농도·분포, 정제 경도).

Includes those manufacturing materials (critical composition variable), methods, equipment, and processes that significantly affect drug release, from the formulation (e.g., coating thickness, particle size, crystal form, excipient type, concentrations and distribution, and tablet hardness).

핵심 공정 변수(Critical Processing Variable)Critical Processing Variable:

제형과 그 약물의 최종적이고 예측 가능한 성능에 핵심적인 특정 성능 변수에 영향을 줄 수 있는 특정 단계, 단위 공정 또는 단위 공정의 조건.

A specific step, unit process, or condition of a unit process that can affect a specific performance variable critical to the ultimate and predictable performance of the dosage form and its drug.

지연방출(Delayed Release)Delayed Release:

경구 투여 직후가 아닌 다른 시점에 약물(하나 이상)이 방출되는 것.

Release of a drug (or drugs) at a time other than immediately following oral administration.

용출시험(Dissolution Testing)Dissolution Testing:

서방성 제제: 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)에 대해 개별 제형 단위 12개로 수행하여야 한다. 방출조절 의약품에서 약물 방출이 pH에 의존할 가능성은 잘 알려져 있다. 다시점 용출 프로파일은 식별력 있는 교반 속도와 용출액을 사용하여 얻어야 한다. 적절한 근거가 있으면 계면활성제를 사용할 수 있다. 처방에서 약물이 조기 방출(용량 덤핑)되지 않음을 보증하기 위해 검체 채취 일정에 1, 2, 4시간의 초기 채취 시점을 포함하여야 한다. 다른 채취 시점을 쓰는 경우 조기 약물 방출을 막을 수 있다는 근거를 제시하여야 한다. 일반적인 용출 요건은 현행 USP 23 NF 18의 <711> 및 <724>를 참조한다. 따라야 할 일반 용출 조건은 다음과 같다.

Extended release: Dissolution testing should be conducted on 12 individual dosage units for the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product). The potential for pH dependence of drug release from a modified release drug product is well recognized. Multipoint dissolution profiles should be obtained using discriminating agitation speed and medium. A surfactant may be used with appropriate justification. Early sampling times of 1, 2, and 4 hours should be included in the sampling schedule to provide assurance against premature release of the drug (dose dumping) from the formulation. Differing sampling times should be justified to prevent premature drug release. See current USP 23 NF 18, sections <711> and <724>, for general dissolution requirements. The general dissolution conditions to be followed are shown below:

1. 장치: USP 23 장치 1(회전검체통)
USP 23 장치 2(패들)
USP 23 장치 3(왕복 실린더)*
USP 23 장치 4(플로스루 셀)*
USP 23 장치 7(왕복 디스크)*
2. 회전 속도: 50, 100, 150 rpm(회전검체통)
50, 75, 100 rpm(패들)
3. 온도: 37±0.5 °C
4. 시험 단위 수: 12
5. 용출액 부피: 500-1000 mL
6. 용출액: 여러 pH의 수성 용출액.
7. 검체 채취 일정: 약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 1, 2, 4시간 및 그 뒤 2시간마다).
8. 허용 오차: 설정한 대로.
9. 함량균일성: 제안하는 제품 로트의 함량균일성 시험은 USP 23에 기술된 대로 수행하여야 한다.

1. Apparatus: USP 23 Apparatus 1 (rotating basket)
USP 23 Apparatus 2 (rotating paddle)
USP 23 Apparatus 3 (reciprocating cylinder)*
USP 23 Apparatus 4 (flow-through cell)*
USP 23 Apparatus 7 (reciprocating disk)*
2. Rotation Speed: 50, 100, and 150 rpm (basket)
50, 75 and 100 rpm (paddle)
3. Temperature: 37±0.5 °C
4. Units To Be Tested: 12
5. Dissolution Volume: 500-1000 mL
6. Dissolution Medium: Aqueous media of various pH.
7. Sampling Schedule: Adequate sampling should be performed, for example at 1, 2, and 4 hours, and every two hours thereafter until either 80% of the drug is released or an asymptote is reached.
8. Tolerances: As established.
9. Content Uniformity: Content uniformity testing of the proposed product lot should be performed as described in USP 23.

* USP 23 장치 3(왕복 실린더), USP 23 장치 4(플로스루 셀) 또는 USP 23 장치 7(왕복 디스크)을 사용할 때에는 위 용출시험 조건을 그에 맞게 수정하여야 한다.

* When using USP 23 Apparatus 3 (reciprocating cylinder), USP 23 Apparatus 4 (flow-through cell), or USP 23 Apparatus 7 (reciprocating disk) the above dissolution testing conditions should be modified accordingly.

지연방출 제제: 장용 코팅 완제의약품은 USP 23 NF 18의 <711> 및 <724>에 기술된 약물 방출 절차를 따라야 한다. 이 가이던스가 허가신청서/공정서의 출하 요건에 더한 용출시험을 언급하는 경우, 용출시험은 0.1N HCl에서 2시간(산 단계) 시험한 뒤 pH 4.5~7.5 범위의 USP 완충액(완충 단계)에서, 허가신청서/공정서의 시험 장치를 사용하여 표준(허가신청서/공정서) 시험 조건과 높인 교반 속도로 수행하여야 한다. 회전검체통법(장치 1)은 회전 속도 50, 100, 150 rpm을 사용할 수 있고, 패들법(장치 2)은 회전 속도 50, 75, 100 rpm을 검토할 수 있다. 다시점 용출 프로파일은 시험의 완충 단계에서 얻어야 한다.

Delayed release: For enteric coated drug products, drug release procedures described in USP 23 NF 18, sections <711> and <724> should be followed. When the guidance refers to dissolution testing in addition to application/compendial release requirements, the dissolution test should be performed in 0.1N HCl for 2 hours (acid stage) followed by testing in USP buffer media, in the range of pH 4.5-7.5 (buffer stage) under standard (application/compendial) test conditions and increased agitation speeds using the application/ compendial test apparatus. For the rotating basket method (Apparatus 1), a rotation speed of 50, 100, and 150 rpm may be used and for the rotating paddle method (Apparatus 2), a rotation speed of 50, 75, and 100 rpm may be studied. Multipoint dissolution profiles should be obtained during the buffer stage of testing.

약물이 80% 방출되거나 점근선에 도달할 때까지 충분히 검체를 채취하여야 한다(예: 제형을 완충액에 넣은 시점부터 15, 30, 45, 60, 120분). 위 용출시험은 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품)를 사용하여 수행하여야 한다.

Adequate sampling should be performed, for example, at 15, 30, 45, 60, and 120 minutes (following the time from which the dosage form is placed in the buffer) until either 80% of the drug is released or an asymptote is reached. The above dissolution testing should be performed using the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product).

완제의약품(Drug Product)Drug Product:

완제의약품은 원료의약품을 함유하며, 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 하나 이상의 다른 성분과 함께 들어 있는 최종 제형(예: 정제와 캡슐제)이다(21 CFR 314.3(b)). 경구용 고형제제에는 정제, 씹어 먹는 정제, 장용 코팅정, 캡슐제, 캐플릿, 캡슐에 충전한 비드, 젤캡 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다.

A drug product is a finished dosage form (e.g., tablet and capsule) that contains a drug substance, generally, but not necessarily, in association with one or more other ingredients (21 CFR 314.3(b)). A solid oral dosage form includes but is not limited to tablets, chewable tablets, enteric coated tablets, capsules, caplets, encapsulated beads, and gelcaps.

원료의약품(Drug Substance)Drug Substance:

질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방에 약리학적 활성이나 그 밖의 직접적인 효과를 나타내거나 인체의 구조 또는 기능에 영향을 주기 위한 활성 성분으로서, 그 성분의 합성에 쓰이는 중간체는 포함하지 않는다(21 CFR 314.3(b)).

An active ingredient that is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or to affect the structure of any function of the human body, but does not include intermediates used in the synthesis of such ingredient (21 CFR 314.3(b)).

장용 코팅(Enteric Coated)Enteric Coated:

제형이 위를 통과할 때까지 약물(하나 이상)의 방출을 늦추도록 의도한 것. 장용 코팅 제품은 지연방출 제형이다.

Intended to delay the release of the drug (or drugs) until the dosage form has passed through the stomach. Enteric coated products are delayed release dosage forms.

설비(Equipment)Equipment:

완제의약품 생산에 사용하는 자동 또는 비자동, 기계식 또는 비기계식 설비로서, 완제의약품 포장에 사용하는 설비를 포함한다.

Automated or nonautomated, mechanical or nonmechanical equipment used to produce the drug product, including equipment used to package the drug product.

서방성(Extended Release)Extended Release:

서방성 제품은 복용 후 장시간에 걸쳐 약물을 이용할 수 있도록 처방된 제품이다. 이에 따라 일반 제형(예: 용액제 또는 속방성 제형)으로 제공되는 약물에 비해 투여 횟수를 줄일 수 있다.

Extended release products are formulated to make the drug available over an extended period after ingestion. This allows a reduction in dosing frequency compared to a drug presented as a conventional dosage form (e.g., as a solution or an immediate release dosage form).

처방(Formulation)Formulation:

제형의 성분과 조성을 나열한 목록.

A listing of the ingredients and composition of the dosage form.

속방성(Immediate Release)Immediate Release:

약물의 용출이나 흡수를 늦추거나 연장할 의도 없이 약물이 위장관 내용물에서 용해되도록 하는 것.

Allows the drug to dissolve in the gastrointestinal contents, with no intention of delaying or prolonging the dissolution or absorption of the drug.

시험관내 용출 프로파일 비교(In Vitro Dissolution Profile Comparison)In Vitro Dissolution Profile Comparison:

유사성 인자를 이용한 모델 비의존적 방법: 용출 프로파일은 유사성 인자(f₂)를 정의하는 다음 식을 사용하여 비교할 수 있다.

Model Independent Approach Using Similarity Factor: Dissolution profiles may be compared using the following equation that defines a similarity factor (f₂):

f₂ = 50 LOG {[1+1/n ∑ⁿ_t=1 (R_t-T_t)²]^-0.5 x 100}

여기서 LOG = 상용로그(밑 10), n = 검체 채취 시점 수, ∑ = 모든 시점에 대한 합, R_t = 대조(변경하지 않은 완제의약품, 즉 변경 전 배치)의 시점 t 용출률, T_t = 시험(변경한 완제의약품, 즉 변경 후 배치)의 시점 t 용출률이다(5 및 8). 여러 용출액에서 얻은 다시점 용출 프로파일을 비교할 때에는 각 용출액에서 얻은 짝지은 용출 프로파일(즉, 변경하지 않은 제품과 변경한 제품)을 사용하여 유사성 시험을 수행하여야 한다. f₂ 값을 계산할 때에는 프로파일의 정체기를 지난 시점을 하나만 사용할 것이 권장된다. 근거가 없으면 유사성 시험 전에 지연 시간(lag time) 보정을 하지 않아야 한다.

where LOG = logarithm to base 10, n = number of sampling time points, ∑ = summation over all time points, R_t = dissolution at time point t of the reference (unchanged drug product, i.e., pre-change batch), T_t = dissolution at time point t of the test (changed drug product, i.e., post-change batch) (5 and 8). For comparison of multipoint dissolution profiles obtained in multiple media, similarity testing should be performed using pairwise dissolution profiles (i.e., for the unchanged and changed product) obtained in each individual medium. It is recommended that only one point past the plateau of the profiles be used in calculating the f₂ value. A correction for a lag time prior to similarity testing should not be performed unless justified.

f₂ 값이 50에서 100 사이이면 두 용출 프로파일이 유사함을 시사한다. 또한 어느 용출 채취 시점에서든 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품) 용출 프로파일 사이의 평균 차이는 15%를 넘지 않아야 한다. 이 비교에 쓰는 적절한 대조는 변경하지 않은 완제의약품(바이오배치 또는 시판 배치)의 최근 연속 3개 이상 배치에서 얻은 평균 용출 프로파일이어야 한다. 끝으로, 변경한 완제의약품과 바이오배치 또는 시판 배치(변경하지 않은 완제의약품) 모두에 대해 허가신청서/공정서의 용출시험 조건(용출액, 교반 등)에서 얻은 용출 자료는 허가신청서/공정서의 기준 안에 있어야 한다. f₂ 값이 50 미만이라고 해서 반드시 유사성이 없다는 뜻은 아니다.

An f₂ value between 50 and 100 suggests the two dissolution profiles are similar. Also, the average difference at any dissolution sampling time point should not be greater than 15% between the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product) dissolution profiles. An appropriate reference for this comparison should represent an average dissolution profile derived from at least three consecutive recent batches of the unchanged drug product (biobatch or marketed batch). Finally, the dissolution data obtained under the application/compendial dissolution testing conditions (media, agitation, etc.), on both the changed drug product and the biobatch or marketed batch (unchanged drug product) should be within the application/compendial specifications. An f₂ value less than 50 does not necessarily indicate lack of similarity.

의뢰자가 이 f₂ 계산과 관련하여 관찰된 차이가 이 SUPAC 상황에 해당하는 완제의약품에서 전형적인 것이라고 판단하면 적절한 근거를 제출할 수 있으나, 사전승인 변경신청의 일부로만 제출할 수 있다. 이 근거에는 유사성 주장을 뒷받침하는 추가 자료와 이를 뒷받침하는 통계 분석(예: 90% 신뢰구간 분석)이 포함되어야 한다. 이 근거가 받아들여지지 않으면, 제안한 변경으로 인한 용출 차이가 생체이용률에 미칠 수 있는 영향을 확인하여야 한다. 용출 프로파일은 다른 모델 비의존적 방법이나 모델 의존적 방법으로도 비교할 수 있다(5).

If the sponsor is of the opinion that the differences observed related to this calculation of f₂ are typical for the drug product involved in this SUPAC situation, an appropriate justification can be submitted, but only as part of a prior approval supplement. This justification should include additional data to support the claim of similarity, as well as supporting statistical analysis (e.g. 90% confidence interval analysis). If this justification is not found acceptable, the potential effect of the proposed change on the differences in dissolution on bioavailability should be determined. Dissolution profiles can also be compared using other model independent or model dependent methods (5).

시험관내-생체내 상관관계(In Vitro-In Vivo Correlation)In Vitro-In Vivo Correlation:

경구 제형의 시험관내 특성(보통 약물 용출 또는 방출의 속도나 정도)과 관련 생체내 반응(예: 혈장 중 약물 농도 또는 흡수된 약물량) 사이의 관계를 기술하는 예측 수학 모델. 방출조절 제형에서는 처방 중 방출조절 첨가제의 변경이 확립된 상관관계의 방출조절 첨가제 범위 안에 있어야 한다. 확립된 시험관내/생체내 상관관계(6)가 있으면 허가신청서/공정서의 용출시험만 수행하면 된다. 또한 확립된 시험관내/생체내 상관관계는 이 가이던스에서 기술한 어느 레벨의 변경에도 사용할 수 있다.

A predictive mathematical model describing the relationship between an in vitro property of an oral dosage form (usually the rate or extent of drug dissolution or release) and a relevant in vivo response (e.g., plasma drug concentration or amount of drug absorbed). For modified release dosage forms, changes in release controlling excipients in the formulation should be within the range of release controlling excipients of the established correlation. In the presence of an established in vitro/in vivo correlation (6), only application/ compendial dissolution testing need be performed. Also, an established in vitro/in vivo correlation can be used for any level of changes described in this guidance.

근거(Justification)Justification:

결정을 입증하기 위한 과학적 자료와 전문가의 판단을 담은 보고서.

Reports containing scientific data and expert professional judgment to substantiate decisions.

로트(Lot)Lot:

정해진 한도 안에서 균일한 특성과 품질을 갖는 배치 또는 배치 중 특정하게 식별된 일부, 또는 연속 공정으로 생산하는 완제의약품의 경우 정해진 한도 안에서 균일한 특성과 품질을 갖도록 보증하는 방식으로 단위 시간 또는 단위 양에 생산된 특정하게 식별된 양(21 CFR 210.3(b)(10)).

A batch or a specific identified portion of a batch, having uniform character and quality within specified limits or, in the case of a drug product produced by continuous process, a specific identified amount produced in a unit of time or quantity in a manner that assures its having uniform character and quality within specified limits (21 CFR 210.3(b)(10)).

방출조절 제형(Modified Release Dosage Forms)Modified Release Dosage Forms:

용액제나 속방성 제형 같은 일반 제형으로는 얻을 수 없는 치료상 또는 편의상 목적을 달성하기 위해 약물 방출의 시간 경과 및/또는 위치 특성을 선택한 제형. 방출조절 경구용 고형제제에는 지연방출 의약품과 서방성 의약품이 모두 포함된다.

Dosage forms whose drug-release characteristics of time course and/or location are chosen to accomplish therapeutic or convenience objectives not offered by conventional dosage forms such as a solution or an immediate release dosage form. Modified release solid oral dosage forms include both delayed and extended release drug products.

비방출조절 첨가제(비핵심 조성 변수)Nonrelease Controlling Excipient (Non-Critical Composition Variable):

최종 제형 중의 첨가제로서, 그 주된 기능에 제형으로부터 활성 원료의약품이 방출되는 기간을 조절하는 것이 포함되지 않는 첨가제.

An excipient in the final dosage form whose primary function does not include modifying the duration of release of the active drug substance from the dosage form.

작동 원리(Operating Principles)Operating Principles:

시스템의 작동을 지배하는 규칙이나 개념.

Rules or concepts governing the operation of the system.

파일럿 규모(Pilot Scale)Pilot Scale:

실제 제조 규모에서 쓰는 절차를 충분히 대표하고 모사하는 절차로 원료의약품이나 완제의약품을 제조하는 것. 경구용 고형제제에서는 일반적으로 최소한 실생산 규모의 10분의 1 또는 정제·캡슐 100,000개 중 더 큰 쪽으로 본다(4).

The manufacture of either drug substance or drug product by a procedure fully representative of and simulating that used for full manufacturing scale. For solid oral dosage forms this is generally taken to be, at a minimum, one tenth that of full production, or 100,000 tablets or capsules, whichever is larger (4).

공정(Process)Process:

완제의약품 제조에 쓰이는 일련의 작업, 조치, 관리.

A series of operations, actions and controls used to manufacture a drug product.

범위(Ranges)Ranges:

허용 가능한 변동이 존재하는 정도 또는 그 한계.

The extent to which or the limits between which acceptable variation exists.

방출조절 첨가제(핵심 조성 변수)Release Controlling Excipient (Critical Composition Variable):

최종 제형 중의 첨가제로서, 그 주된 기능이 제형으로부터 활성 원료의약품이 방출되는 기간을 조절하는 것인 첨가제.

An excipient in the final dosage form whose primary function is to modify the duration of release of the active drug substance from the dosage form.

방출 기전(Release Mechanism)Release Mechanism:

제형에서 원료의약품이 방출되는 과정. 일반적으로 이 정의에는 에너지원이 포함되거나 약물이 방출되는 방식이 그림으로 설명된다.

The process by which the drug substance is released from the dosage form. Typically the definition contains the energy source or pictorially describes the way the drug is released.

대표적(Representative)Representative:

다른 종류 등에 상응하거나 이를 대신하는 것; 어떤 집단이나 종류의 예가 되는 것; 전형적인 것.

Corresponding to or replacing some other species or the like; exemplifying a group or kind; typical.

같은(Same)Same:

종류와 양이 일치하는 것; 특성이나 상태가 바뀌지 않은 것.

Agreeing in kind, amount; unchanged in character or condition.

만족스러운 cGMP 실태조사(Satisfactory Current Good Manufacturing Practice (cGMP) Inspection)Satisfactory Current Good Manufacturing Practice (cGMP) Inspection:

만족스러운 cGMP 실태조사란 (1) 실태조사에서 지적할 만한 조건이나 관행이 발견되지 않았거나, (2) 지적할 만한 조건이 발견되었으나 시정조치를 업체가 자발적으로 하도록 맡기며 그 조건이 추가적인 행정 조치나 규제 조치를 정당화하지 않는 실태조사를 말한다.

A satisfactory cGMP inspection is one during which (1) no objectionable conditions or practices were found during an inspection or (2) objectionable conditions were found, however, corrective action is left to the firm to take voluntarily and the objectionable conditions do not justify further administrative or regulatory actions.

스케일업(Scale-up)Scale-up:

배치 크기를 늘리는 과정.

The process of increasing the batch size.

스케일다운(Scale-down)Scale-down:

배치 크기를 줄이는 과정.

The process of decreasing the batch size.

상당한 정보 축적(Significant Body of Information)Significant Body of Information:

속방성 경구용 고형제제: 완제의약품의 안정성에 관한 상당한 정보는 신규 화합물(new molecular entity)의 경우 5년, 새 제형의 경우 3년의 상업적 경험이 쌓이면 갖추어질 가능성이 높다.
방출조절 경구용 고형제제: "방출조절 경구용 고형제제"의 상당한 정보에는 제품 고유의 정보가 포함되어야 한다. 이 제품 고유의 정보는 최초 방출조절 경구용 고형 의약품의 경우 5년, 유사한 약물 방출 기전을 이용하는 그 후속 방출조절 경구용 고형 의약품의 경우 3년의 상업적 경험이 쌓이면 갖추어질 가능성이 높다.

Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: A significant body of information on the stability of the drug product is likely to exist after five years of commercial experience for new molecular entities, or three years of commercial experience for new dosage forms.
Modified Release Solid Oral Dosage Forms: A significant body of information should include, for "Modified Release Solid Oral Dosage Forms," a product-specific body of information. This product-specific body of information is likely to exist after five years of commercial experience for the original modified release solid oral drug product, or three years of commercial experience for any subsequent modified release solid oral drug product utilizing similar drug release mechanism.

유사한(Similar)Similar:

전반적으로 닮은 것.

Having a general likeness.

기술 등급(Technical Grade)Technical Grade:

첨가제의 기술 등급은 (1) 기준 및/또는 기능, (2) 불순물, (3) 불순물 프로파일이 다를 수 있다.

Technical grades of excipients may differ in (1) specifications and/or functionality, (2) impurities, and (3) impurity profiles.

밸리데이션(Validation)Validation:

특정 공정이 미리 정한 기준과 품질 특성에 맞는 제품을 일관되게 생산한다는 높은 수준의 보증을 문서화된 증거로 확립하는 것. 밸리데이션된 제조 공정이란 의도하거나 표방한 대로 작동함이 입증된 공정이다. 밸리데이션의 입증은 자료의 수집과 평가로 얻으며, 가급적 공정 개발 단계에서 시작하여 생산 단계까지 이어진다. 밸리데이션에는 반드시 공정 적격성 평가(원자재, 설비, 시스템, 건물, 인력의 적격성 평가)가 포함되지만, 반복되는 배치나 실행에 대한 전체 공정의 관리도 포함된다.

Establishing through documented evidence a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product that meets its predetermined specifications and quality attributes. A validated manufacturing process is one that has been proven to do what it purports or is represented to do. The proof of validation is obtained through collection and evaluation of data, preferably beginning from the process development phase and continuing through into the production phase. Validation necessarily includes process qualification (the qualification of materials, equipment, systems, buildings, and personnel), but it also includes the control of entire processes for repeated batches or runs.

참고문헌REFERENCES

FDA, Guideline for Submitting Documentation for the Manufacture of and Controls for Drug Products, February 1987.
FDA, "Interim Policy on Exceptions to the Batch-Size and Production Condition Requirements for Non-Antibiotic, Solid, Oral-Dosage Form Drug Products Supporting Proposed ANDA's" Policy and Procedure Guide #22-90, September 13, 1990. Office of Generic Drugs, CDER, September 13, 1990.
FDA, Oral Extended (Controlled) Release Dosage Forms In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing, September 1993.
FDA, Stability Testing of New Drug Substances and Products; ICH Guideline, Federal Register, Vol. 59, No. 183, 48754-48759, September 1994.
FDA, Guidance for Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Products, 1997.
FDA, Guidance for the Development, Evaluation and Application of In Vitro/In Vivo Correlations for Extended Release Solid Oral Dosage Forms, 1997.
FDA/University of Maryland Manufacturing Research Contract Summary.
Moore, J. W. and H. H. Flanner, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles," Pharmaceutical Technology, 6:64-74, 1996.
Skelly, J. P., et al., "Workshop Report: Scaleup of Oral Extended-Release Dosage Forms," Pharmaceutical Research, 10(12): 1800-1805, 1993.