이 문서는 21 CFR 10.90(b)(9)에 따른 비공식 의견 전달(informal communication)로서, 현 시점에서 생물학적동등성과(Division of Bioequivalence)의 최선의 판단을 나타낸다. 그러나 이 문서는 의약품평가연구센터(CDER)/FDA의 공식 입장을 반드시 나타내는 것은 아니며, 센터/FDA를 여기에 표명된 견해에 구속하거나 달리 의무를 지우지 않는다.

This statement is an informal communication under 21 CFR 10.90(b)(9) that represents the best judgment of the Division of Bioequivalence at this time. This statement, however, does not necessarily represent the formal position of the Center for Drug Evaluation and Research/the Food and Drug Administration and does not bind or otherwise obligate the Center/the Agency to the views expressed.

이 가이던스는 시험약의 생체내(in vivo) 평가를 뒷받침하기 위해 요구되는 세 가지 시험관내(in vitro) 시험을 기술한다. 생체내 시험과 시험관내 시험에 쓰이는 로트의 최소 크기도 정한다. 이 데이터는 생물학적동등성과에 제출한다. 완제의약품 출하 및 안정성 프로그램에 관한 별도의 시험관내 시험 요건은 제네릭의약품과(Division of Generic Drugs)에서 받을 수 있다.

This Guidance describes the three in vitro tests required in support of the in vivo evaluation of the test product. The minimum size of lots undergoing in vivo and in vitro testing is also specified. These data are to be submitted to the Division of Bioequivalence. An additional set of in vitro testing requirements for the finished product release and stability program is available from the Division of Generic Drugs.

생체내 생물학적 동등성 입증을 위한 권장 시험 설계는 생물학적동등성과의 「메타프로테레놀황산염 및 알부테롤 흡입 에어로졸(정량흡입기)의 생체내 생물학적동등성시험 가이던스」(1989년 2월 9일 개정)에 기술되어 있다.

The recommended study design for demonstration of in vivo product bioequivalence is described in the Division of Bioequivalence "Guidance for In Vivo Bioequivalence Studies of Metaproterenol Sulfate and Albuterol Inhalation Aerosols (Metered Dose Inhalers)," revised February 9, 1989.

생체내 생물학적동등성시험은 생산 로트 또는 생산 조건에서 제조한 로트의 시험약으로 실시하여야 한다. 생산 공정의 균일성을 평가하기 위해 현탁액 전량을 포장(캐니스터 충전)하여야 하며, 나아가 이렇게 포장한 검체를 무작위로 골라 생물학적동등성시험과 시험관내 시험에 사용하여야 한다. 최종 제품의 충전 캐니스터 최소 수는 5,000개이다. 제조기록서는 생체내 데이터와 시험관내 데이터 제출 시 모두 함께 제출하여야 한다. 제조기록서는 허가신청서의 생물학적 동등성 부분뿐 아니라 제조 및 관리 부분에도 넣어야 한다.

The in vivo bioequivalence study should be conducted on test product from a production lot or a lot manufactured under production conditions. In order to evaluate the uniformity of the production process, the entire volume of suspension must be packaged (canisters filled) and further, these packaged samples should be randomly selected for use in the bioequivalence study and the in vitro tests. The minimum number of filled canisters of the final product is 5,000 units. The batch record should accompany both the in vivo and the in vitro data submissions. It should be filed in the manufacturing and controls section of the application, as well as in the bioequivalence portion of the application.

다음 시험은 오리지널 의약품(innovator product) 대비 시험약의 시험관내 성능을 부분적으로 특성분석하기 위한 것이다. 이 가이던스에 기술된 시험에서는 캐니스터와 액추에이터를 조립한 상태로 거꾸로 세워야 한다. 시험을 실시하기 전에 캐니스터를 프라이밍하여야 한다. 세 가지 시험관내 시험마다 시험약과 대조약의 같은 캐니스터를 쓸 필요는 없다. 이 시험관내 시험에 쓰는 시험약과 대조약의 로트 번호는 생체내 생물학적동등성시험에 쓴 것과 같아야 한다.

The following tests are intended to characterize in part the in vitro performance of the test product relative to that of the innovator product(s). For tests described in this Guidance, the assembled canister and actuator units must be in the inverted position. The canisters should be primed prior to conducting the tests. The same canisters of test and reference products do not need to be utilized for each of the three in vitro tests. The lot numbers of the test and reference drug products used in these in vitro tests must be identical to those used in the in vivo bioequivalence study.

여러 입자 크기 측정 방법이 검토되었다(1). 이 가운데 의약품 에어로졸 제품에 가장 흔히 쓰이는 방법은 캐스케이드 임팩터, 광학현미경, 그 밖의 방법(예: 광산란 레이저)이다. 겉보기 입자 크기 분포는 입자 크기 측정 기법에 따라 다를 수 있으므로, 마우스피스에서 나오는 입자 크기 분포는 서로 다른 방법을 적어도 두 가지 사용하여 측정하여야 한다.

Several particle sizing methodologies have been reviewed (1). Of these, the most commonly used methods for pharmaceutical aerosol products are the cascade impactor, the optical microscope and other methods (e.g., the light scattering laser). Particle size distributions from the mouthpiece should be determined using at least two different methods since apparent particle size distributions may differ depending upon the particle sizing technique.

캐스케이드 임팩터¹는 대략 0.5 - 32 microns의 공기역학적 직경 범위에서 입자 크기 분포를 평가한다. 다음 변수를 측정할 수 있다.

The cascade impactor¹ provides an assessment of particle size distribution within the approximate aerodynamic diameter range of 0.5 - 32 microns. The following variables may be determined:

캐스케이드 임팩터 시스템은 유리 시료채취 챔버, 캐스케이드 임팩터(최소 6단), 진공 펌프, 유량계로 구성되어야 한다. 분무가 임팩터에 들어가기 전에 미립화되도록 사양에 맞추어 주문 제작한 유리 챔버가 필요하다. 유리 챔버의 표준 치수와 형상은 정해져 있지 않아 다양한 설계가 쓰이고 있다(예: 4-7 참조). 유리 챔버의 부피는 0.5 liters 이상이어야 하고, 액추에이터 분사구에서 유리 챔버 맞은편까지 막힘 없는 경로의 길이는 13 cm 이상이어야 한다. 이 거리는 챔버 안에서 입자 응집(coalescence)이 일어나지 않을 만큼 충분하여야 한다. 챔버를 통과하는 공기 유량은 대략 MMAD 0.5 - 32 microns 범위의 입자를 포집할 수 있어야 하며, 이에 해당하는 공기 유량은 분당 약 10 - 15 liters이어야 한다.

The cascade impactor system should consist of a glass sampling chamber, the cascade impactor (with a minimum of six stages), a vacuum pump and a flow-meter. The glass chamber, custom made to specification, is required to allow the spray to atomize prior to entry into the impactor. Standard dimensions and shapes of the glass chamber have not been established, resulting in a variety of designs (see, for example, 4-7). The volume of the glass chamber should be not less than 0.5 liters and the length of the unobstructed path between the actuator orifice and the far side of glass chamber should be not less than 13 cm. This distance should be sufficient that no coalescence occurs in the chamber. The airflow rate through the chamber should permit collection of particles within the approximate MMAD of 0.5 - 32 microns; the associated airflow rate should be about 10 - 15 liters per minute.

챔버의 구체적인 치수와 형상, 챔버를 통과하는 공기 유량을 기술하여야 한다. 해당 공기 유량을 기준으로, 6단 이상의 임팩터 단마다 공기역학적 등가 입자 직경²을 표로 정리하여야 한다.

The specific chamber dimensions and shape and the airflow rate through the chamber should be described. Based upon the particular airflow rate, aerodynamic equivalent particle diameters² should be tabulated for each of the six or more impactor stages.

캐스케이드 임팩터 사용의 일반 절차는 부록에 기술되어 있다.

General procedures for using the cascade impactor are described in the Appendix.

Pharmacopeial Forum에 따르면 대부분의 입자는 직경 5 microns 미만이어야 하고, 10 microns를 넘는 입자는 최소한이어야 한다(8). 메타프로테레놀황산염 흡입 에어로졸은 USP의 입자 크기 측정 절차(9)를 따르되, 대표 시야에서 5 microns 이하 입자와 10 microns 이하 입자의 수와 백분율을 보고하여야 한다. 10 microns를 넘는 모든 개별 결정 입자(응집체 제외)의 수와 크기도 보고하여야 한다. 입자 크기는 가장 긴 축을 따라 잰 길이로 정하여야 한다. 이 절차는 시험약 캐니스터 3개와 대조약 캐니스터 3개에 대해 실시하여야 한다. 알부테롤 흡입 에어로졸도 비슷한 절차를 따라야 한다.

The Pharmacopeial Forum states that most particles should be under 5 microns in diameter; only a minimum number should be over 10 microns (8). For Metaproterenol Sulfate Inhalation Aerosol, the USP procedure for particle size determination (9) should be followed, with the exception that the number and percentage of particles less than or equal to 5 microns and less than or equal to 10 microns should be reported for a representative field of view. The number and size of all individual crystalline particles (not agglomerates) more than 10 microns should also be reported. Particle sizes should be determined by the length measured along the longest axis. This procedure should be performed for three test and three reference canisters. For Albuterol Inhalation Aerosol, a similar procedure should be followed.

업체는 수동 현미경 대신 자동 화상분석기로 입자 크기를 정량하는 편을 택할 수 있다(10).

Instead of using a manual microscope, the firm may prefer to quantitate particle size with an automatic image analyzer (10).

분무된 에어로졸에 대해 업체는 5 microns 이하 입자와 10 microns 이하 입자의 백분율에 관한 품질관리 기준을 제출하여야 한다. 아울러 입자의 100%가 그 아래에 있는 입자 크기 상한 기준도 제출하여야 한다.

For the aerosolized spray, the firm should submit quality control specifications for the percentage of particles less than or equal to 5 microns and less than or equal to 10 microns. In addition, a specification for an upper particle size limit below which 100% of particles exist should be submitted.

입자 크기 범위와 재현성 같은 기술적 세부 사항이 수용 가능하다면, 다른 방법으로 측정한 비교 입자 크기 분포 데이터도 검토한다. 기기와 실험 변수에 대한 완전한 설명을 제출하여야 한다.

Comparative particle size distribution data determined using other methods will be considered, provided that the technical details such as the particle size range and reproducibility are acceptable. A complete description of instrument and experimental variables should be submitted.

예를 들어 업체는 광산란 레이저에 근거한 입자 크기 분포를 제출할 수 있다.³ 부피(질량) 기준 입자 크기 분포의 MMAD와 GSD는 시험약 3개, 대조약 3개, 위약 시험 캐니스터 3개에 대해 제품 표시 분사 횟수의 처음·중간·끝 무렵 분사에서 측정하여야 한다(시험약·대조약·위약 시험 제품 각각 9회 측정). 위약 시험 제품은 약물이 없다는 점을 제외하고 모든 면에서 '활성' 시험약과 같아야 한다. 입자 크기 분포는 액추에이터 분사구에서 레이저 빔까지 잰 서로 다른 세 거리 및/또는 분무 시작이나 감지 시점부터 잰 서로 다른 세 지연 시간에서 측정하여야 한다. 업체는 질량 기준 측정값 외에 개수(수) 기준 입자 크기 분포 데이터도 제출하여야 한다.

For example, the firm may provide particle size distributions based upon the light scattering laser.³ MMAD and GSD for particle size distributions based upon volume (mass) should be determined for actuations near the beginning, middle and end of the product's labeled number of actuations for three test, three reference and three placebo test canisters (nine determinations each for test, reference and placebo test products). The placebo test product must be identical in all regards to the 'active' test product except for the absence of drug. Particle size distributions should be determined at three different distances measured from the actuator orifice to the laser beam and/or three different delay times measured from spray initiation or detection. In addition to measurements based on mass, the firm should also submit particle size distribution data based on count (number).

분무 패턴과 플룸 형상(plume geometry)은 밸브와 액추에이터의 성능을 특성분석하는 데 쓰인다. 분무 패턴과 플룸 형상 평가를 위한 여러 절차와 장비가 보고되어 있다(11, 12, 13 및 그 안의 참고문헌). 사용한 실험 세부 사항에 대한 완전한 설명을 제출하여야 한다.

The spray pattern and plume geometry are used to characterize the performance of the valve and actuator. Various procedures and equipment have been described for evaluation of spray pattern and plume geometry (11, 12, 13 and references therein). A complete description of the experimental details employed should be submitted.

분무 패턴은 분무를 TLC(박층크로마토그래피) 판에 충돌시켜 측정하여야 한다. 관찰되는 분무 패턴은 액추에이터 분사구에서 TLC 판까지의 거리에 따라 달라질 수 있으므로, 2.5 - 7.5 cm 범위 안의 세 거리마다 분무 패턴 프로파일을 측정하여야 한다. 분무 패턴은 해당 약물에 특이적인 방법으로 시각화하여야 한다(추진제와 그 밖의 첨가제가 시각화되어서는 안 된다). 세 거리 각각의 분무 패턴은 시험약 캐니스터 내와 캐니스터 간에 일관되어야 하며, 대조약의 분무 패턴과 비슷하여야 한다. 비교 분무 패턴 프로파일을 제출하여야 한다.

The spray pattern should be determined by impingement of the spray on a TLC (thin-layer chromatography) plate. Since the observed spray pattern may vary with the distance from the actuator orifice to the TLC plate, a spray pattern profile should be determined at each of three distances within the range of 2.5 - 7.5 cm. The spray pattern should be visualized by a method specific for the drug (propellants and other excipients should not be visualized). The spray patterns at each of the three distances should be consistent both within and between test product canisters and should resemble those of the reference product. Comparative spray pattern profiles should be submitted.

시험약과 대조약의 플룸 형상[플룸의 측면 모습] 데이터는 선택 사항이지만 제출이 권장된다.

Plume geometry [side view(s) of the plume] data for test and reference products are optional, but submission is encouraged.

역가(potency)는 1회 분무당 전달되는 약물의 평균량으로 정의한다. 이 가이던스에서 역가는 통상 1회 용량을 이루는 분무 횟수, 즉 2회 또는 3회 분무(아래 참조)로 단위분무 채취장치(Unit Spray Sampling Apparatus)에 전달된 약물의 총량에 근거한다. 평균 중량 감소 데이터(아래 기술)도 제출하여야 한다.

Potency is defined as the average amount of drug delivered per spray. For this Guidance, potency is based upon the total amount of drug delivered to the Unit Spray Sampling Apparatus by the number of sprays constituting a usual single dose, i.e., two or three sprays (see below). Average weight loss data (as described below) should also be submitted.

메타프로테레놀황산염 흡입 에어로졸의 통상 1회 용량은 2회 또는 3회 분무이다. 단위분무 채취장치(14)와 기술된 포집·정량 절차(9)를 사용하여, 제품 표시 분사 횟수의 처음·중간·끝 무렵 3회 분무에 근거한 역가를 보고하여야 한다. 300회 흡입용 캐니스터의 경우, 역가는 11-13번째 분사(Stations 11-13)의 3회 분무, 150-152번째 분사의 3회 분무, 298-300번째 분사의 3회 분무에 근거하여야 한다. 3회 분무 묶음마다 그 전후에 캐니스터의 무게를 잰다. 3회 분무 묶음마다 1회 분무당 평균 중량 감소를 계산한다. 제품 표시 분사 횟수의 처음·중간·끝 무렵에 측정한 역가와 중량 감소 데이터를 시험약 캐니스터 10개와 대조약 캐니스터 10개에 대해 표로 정리하여야 한다.

The usual single dose of Metaproterenol Sulfate Inhalation Aerosol is two or three sprays. Using the Unit Spray Sampling Apparatus (14) and the described collection and assay procedures (9), the potency based upon three sprays near the beginning, middle and end of the product's labeled number of actuations should be reported. In the case of the 300 inhalation canister, potency should be based upon three sprays at Stations 11-13, three sprays at Stations 150-152 and three sprays at Stations 298-300. Prior to and after each group of three sprays, the canister is weighed. The average weight loss per spray is calculated for each group of three sprays. Potency and weight loss data determined near the beginning, middle and end of the product's labeled number of actuations should be tabulated for ten test and ten reference canisters.

1회 분무당 전달되는 약물의 평균량과, 3회 분무 개별 묶음에서 1회 분무당 전달되는 약물량에 대한 상한과 하한은 시험약 데이터에 근거하여 설정하여야 한다. 이 한도는 1회 분무당 마우스피스에서 전달되는 약물의 표시량 대비 백분율로 나타내어 품질관리 기준으로 제출하여야 한다.

Upper and lower limits for the mean amount of drug delivered per spray and for the amount of drug delivered per spray from individual sets of three sprays should be established based upon test product data. These limits should be expressed as the percent of labeled amount of drug delivered from the mouthpiece per spray and submitted as quality control specifications.

알부테롤 흡입 에어로졸의 통상 1회 용량은 2회 분무이다. 메타프로테레놀황산염 흡입 에어로졸에 요구한 것과 비슷한 데이터와 기준을 1회 용량당 2회 분무에 근거하여 제출하여야 한다. 200회 흡입용 캐니스터의 경우, 역가는 11-12번째 분사(Stations 11-12)의 2회 분무, 100-101번째 분사의 2회 분무, 199-200번째 분사의 2회 분무에 근거하여야 한다.

The usual single dose for Albuterol Inhalation Aerosol is two sprays. Data and specifications similar to that requested for Metaproterenol Sulfate Inhalation Aerosol should be submitted, based upon two sprays per dose. In the case of the 200 inhalation canister, potency should be based upon two sprays at Stations 11-12, two sprays at Stations 100-101 and two sprays at Stations 199-200.

1. 한 번의 실험에 필요한 분사 횟수는 약물 성분과 사용하는 분석 기법에 따라 달라지며, 시험 전에 정하여야 한다. 각 슬라이드에 침착되는 약물량은 신뢰할 수 있는 정량에 충분하여야 하지만, 다음 단으로 미끄러져 넘어가 결과를 치우치게 할 만큼 많아서는 안 된다. 일반적으로 어떤 슬라이드도 표면의 2/3를 넘게 덮여서는 안 된다(육안 관찰). 분석상의 어려움을 줄이기 위해 슬라이드에 접착제를 쓰지 않아야 한다. 분사 사이의 시간 간격은 일정하여야 하며, 분사할 때마다 그 사이에 캐니스터를 흔들어야 한다. 마지막 분사 뒤에는 모든 입자를 포집하기에 충분한 시간 동안 공기 흐름을 유지하여야 한다.

1. The number of actuations required for a single experiment will depend upon the drug entity and the analytical technique employed and should be determined prior to the study. The quantity of drug deposited on each slide must be sufficient for reliable assay, but not so much as to cause slippage to subsequent stages, which would bias the results. In general, no slide surface should be more than 2/3 covered (visual observation). To minimize analytical difficulties, adhesives on the slides should be avoided. The time period between actuations should be constant and the canister should be shaken between each actuation. Following the final actuation, the airflow should be maintained for a time adequate to collect all particles.

2. 각 위치에 침착된 약물량은 화학적 정량으로 측정하여야 한다. 다음 각 위치에 침착된 약물량을 보고하여야 한다.

2. The amount of drug deposited at each location should be determined by chemical assay. The amounts of drug deposited at each of the following locations should be reported:

3. 모든 시료채취 판과 벽, 필터 위 약물의 총질량을 100%로 보고, 업체는 공기역학적 입자 직경에 대한 해당 직경 미만 약물의 누적 백분율을 표로 정리하여야 한다. 로그정규분포 곡선을 작성하고 MMAD와 GSD를 보고하여야 한다(2).

3. Considering the total mass of drug on all sampling plates plus walls and filter as 100%, the firm should tabulate the cumulative percentage of drug less than the stated diameter versus the aerodynamic particle diameters. A log normal distribution curve should be prepared and the MMAD and GSD should be reported (2).

4. 입자 크기 분포는 시험약 캐니스터 3개마다 3회씩 측정하여야 한다(9회 측정). 측정은 제품 표시 분사 횟수의 처음·중간·끝 무렵에 하여야 한다. 따라서 실험 1회에 15회 분사가 필요한 200회 흡입용 제품이라면, 업체는 10회 분사로 캔을 프라이밍한 뒤 새(약물이 묻지 않은) 액추에이터를 캔에 끼우고 캐스케이드 임팩터에 15회(11-25번째 분사) 분사하여야 한다. 이 실험에 대해 입자 크기 분포를 측정한다. 15회 분사가 온전히 방출되었는지 확인하기 위해, 11번째 분사 전과 25번째 분사 후의 캐니스터 무게 차이를 보고하여야 한다.

4. Particle size distributions should be determined three times on each of three canisters of the test product (nine determinations). Determinations should be made near the beginning, middle and end of the product's labeled number of actuations. Thus, for a 200 inhalation product in which 15 actuations are required per experiment, the firm should prime the can with 10 actuations, place a new (drug-free) actuator on the can and actuate 15 times (Stations 11-25) into the cascade impactor. The particle size distribution is determined for this experiment. To confirm that 15 complete actuations were discharged, the difference in canister weight before actuation 11 and after actuation 25 should be reported.

같은 캐니스터로 하는 두 번째 실험에서는 캐니스터를 50회 방출한 뒤 새 액추에이터를 끼운다. 이어 76-90번째 분사에서 나온 약물의 입자 크기 분포를 측정한다. 세 번째 실험에서는 186-200번째 분사에서 나온 약물의 입자 크기 분포를 측정한다. 이 실험들의 결과로 캐스케이드 임팩터에 분사된 물질의 무게도 보고하여야 한다. 이 절차는 시험약 캐니스터 3개와 대조약 캐니스터 3개에 대해 실시한다.

In a second experiment on the same canister, the canister is discharged 50 times and a new actuator placed on the canister. The particle size distribution of the drug from Stations 76-90 is then determined. In a third experiment, the particle size distribution of the drug from Stations 186-200 is determined. The weight of the material actuated into the cascade impactor as a result of these experiments should also be reported. This procedure is performed on three test product and three reference product canisters.

작성: Wallace P. Adams, Ph.D., 생물학적동등성과 심사 3팀(Review Branch 3). 날짜: 6/23/89 승인: Shrikant V. Dighe, Ph.D., 생물학적동등성과장. 날짜: 6/23/89 동의: Carl C. Peck, M.D., 의약품평가연구센터(CDER) 센터장. 날짜: 6/25/89

Prepared by: Wallace P. Adams, Ph.D., Review Branch 3, Division of Bioequivalence. Date: 6/23/89 Approved by: Shrikant V. Dighe, Ph.D., Director, Division of Bioequivalence. Date: 6/23/89 Concur: Carl C. Peck, M.D., Director, Center for Drug Evaluation and Research. Date: 6/25/89