이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance represents the Food and Drug Administration’s current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

이 가이던스는 임상시험계획(IND), 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 및 이들 신청의 변경신청(supplement)의 일부로 경구 투여 의약품에 대한 음식물 영향 생체이용률(BA) 시험과 식후 생물학적 동등성(BE) 시험을 수행하려는 의뢰자 및/또는 신청자에게 권고 사항을 제공한다. 이 가이던스는 속방성 의약품과 방출조절 의약품 모두에 적용된다. 이 가이던스는 경구 제형에 적용되는 21 CFR 320, 314.50 (d) (3), 314.94 (a) (7)의 BA 및 BE 요건을 충족하는 방법을 다룬다. 이 가이던스는 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험의 설계, 자료 분석, 제품 표시기재에 관한 권고 사항을 제공한다.

This guidance provides recommendations to sponsors and/or applicants planning to conduct food-effect bioavailability (BA) and fed bioequivalence (BE) studies for orally administered drug products as part of investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and supplements to these applications. This guidance applies to both immediate-release and modified-release drug products. The guidance addresses how to meet the BA and BE requirements in 21 CFR 320, 314.50 (d) (3), and 314.94 (a) (7) as they apply to oral dosage forms. This guidance provides recommendations for food-effect BA and fed BE study designs, data analysis, and product labeling.

또한 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험을 언제 수행하여야 하는지에 관한 정보도 제공한다.²

It also provides information on when food-effect BA and fed BE studies should be performed.²

음식물 영향 BA 시험은 보통 IND 기간 동안 신약과 그 의약품을 대상으로 수행하며, 의약품을 식사 직후에 투여했을 때(식후 조건) 약물의 흡수 속도와 정도에 음식물이 미치는 영향을 공복 조건에서 투여했을 때와 비교하여 평가한다. 반면 식후 BE 시험은 ANDA에서 식후 조건에서 참조의약품(RLD)과의 생물학적 동등성을 입증하기 위해 수행한다.

Food effect BA studies are usually conducted for new drugs and drug products during the IND period to assess the effects of food on the rate and extent of absorption of a drug when the drug product is administered shortly after a meal (fed conditions), as compared to administration under fasting conditions. Fed BE studies, on the other hand, are conducted for ANDAs to demonstrate their bioequivalence to the reference listed drug (RLD) under fed conditions.

음식물은 약물의 BA를 변화시킬 수 있고, 시험약과 대조약 사이의 BE에도 영향을 줄 수 있다. BA에 대한 음식물 영향은 임상적으로 유의한 결과를 가져올 수 있다. 음식물은 다음을 포함한 여러 방식으로 BA를 변화시킬 수 있다.

Food can change the BA of a drug and can influence the BE between test and reference products. Food effects on BA can have clinically significant consequences. Food can alter BA by various means, including

BA에 대한 음식물 영향은 일반적으로 식사 직후에 의약품을 투여할 때 가장 크다. 식사의 영양소 및 열량 구성, 식사량, 식사 온도는 위장관에 생리적 변화를 일으켜 의약품의 통과 시간, 관강 내 용출, 약물 투과도, 전신 이용률에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로 총열량과 지방 함량이 높은 식사는 위장관 생리에 영향을 줄 가능성이 더 크며, 그 결과 원료의약품 또는 의약품의 BA에 더 큰 영향을 미친다. 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험에는 고열량·고지방 식사를 사용할 것을 권고한다.

Food effects on BA are generally greatest when the drug product is administered shortly after a meal is ingested. The nutrient and caloric contents of the meal, the meal volume, and the meal temperature can cause physiological changes in the GI tract in a way that affects drug product transit time, luminal dissolution, drug permeability, and systemic availability. In general, meals that are high in total calories and fat content are more likely to affect the GI physiology and thereby result in a larger effect on the BA of a drug substance or drug product. We recommend use of high-calorie and high-fat meals during food-effect BA and fed BE studies.

의약품을 음식물과 함께 투여하면 원료의약품 또는 의약품에 영향을 주어 BA가 변할 수 있다. 실제로는 특정 기전 연구를 수행하지 않고 음식물이 의약품의 BA를 변화시키는 정확한 기전을 밝히기는 어렵다. 고용해도·고투과도 원료의약품(BCS 클래스 I)을 함유한 신속 용출 속방성 의약품의 상당수에서는 BA에 대한 중요한 음식물 영향이 나타날 가능성이 가장 낮은데, 클래스 I 원료의약품의 흡수는 보통 pH와 흡수 부위에 무관하여 용출 차이에 민감하지 않기 때문이다.³ 그러나 이 클래스의 일부 약물에서도 초회통과 효과가 크거나, 흡착이 광범위하거나, 복합체를 형성하거나, 원료의약품이 위장관에서 불안정한 경우에는 음식물이 BA에 영향을 줄 수 있다.

Administration of a drug product with food may change the BA by affecting either the drug substance or the drug product. In practice, it is difficult to determine the exact mechanism by which food changes the BA of a drug product without performing specific mechanistic studies. Important food effects on BA are least likely to occur with many rapidly dissolving, immediate-release drug products containing highly soluble and highly permeable drug substances (BCS Class I) because absorption of the drug substances in Class I is usually pH- and site-independent and thus insensitive to differences in dissolution.³ However, for some drugs in this class, food can influence BA when there is a high first-pass effect, extensive adsorption, complexation, or instability of the drug substance in the GI tract.

경우에 따라서는 첨가제, 또는 첨가제와 음식물로 인한 장 생리 변화 사이의 상호작용이 이러한 음식물 영향에 기여하고 BE 입증에 영향을 줄 수 있다. BCS 클래스 I 원료의약품의 신속 용출 제제에서는 음식물이 위 배출을 지연시키고 장 통과 시간을 연장하여 Cmax와 그 도달 시간(Tmax)에 영향을 줄 수 있다. 그러나 식후 BE 시험에서 이들 지표에 대한 음식물 영향은 시험약과 대조약에서 비슷할 것으로 예상한다.

In some cases, excipients or interactions between excipients and the food-induced changes in gut physiology can contribute to these food effects and influence the demonstration of BE. For rapidly dissolving formulations of BCS Class I drug substances, food can affect Cmax and the time at which this occurs (Tmax) by delaying gastric emptying and prolonging intestinal transit time. However, we expect the food effect on these measures to be similar for test and reference products in fed BE studies.

그 밖의 속방성 의약품(BCS 클래스 II, III, IV)과 모든 방출조절 의약품에서는 의약품의 생체내 용출 및/또는 원료의약품의 흡수에 영향을 주는 요인들이 보다 복잡하게 결합하여 음식물 영향이 나타날 가능성이 가장 크다. 이러한 경우 제제 BA에 대한 음식물 영향의 상대적 방향과 크기, 그리고 BE 입증에 미치는 영향은 식후 BE 시험을 수행하지 않고는 예측하기 어렵거나 불가능하다.

For other immediate-release drug products (BCS Class II, III, and IV) and for all modified-release drug products, food effects are most likely to result from a more complex combination of factors that influence the in vivo dissolution of the drug product and/or the absorption of the drug substance. In these cases, the relative direction and magnitude of food effects on formulation BA and the effects on the demonstration of BE are difficult, if not impossible, to predict without conducting a fed BE study.

이 항은 IND와 NDA의 일부로 음식물 영향 BA 시험을 언제 수행하여야 하는지, ANDA의 일부로 식후 BE 시험을 언제 수행하여야 하는지에 관한 권고 사항을 제공한다. 허가받은 속방성 또는 방출조절 의약품의 허가 후 변경으로 공복 조건에서 BE를 생체내 시험으로 다시 입증하여야 하는 경우, 식후 BE 시험은 일반적으로 필요하지 않다.

This section of the guidance provides recommendations on when food-effect BA studies should be conducted as part of INDs and NDAs and when fed BE studies should be conducted as part of ANDAs. For postapproval changes in an approved immediate- or modified-release drug product that requires in vivo redocumentation of BE under fasting conditions, fed BE studies are generally unnecessary.

모든 신규 화학물질(NCE)에 대하여 IND 기간 동안 음식물 영향 BA 시험을 수행할 것을 권고한다.

We recommend that a food-effect BA study be conducted for all new chemical entities (NCEs) during the IND period.

음식물 영향 BA 시험은 추가 개발할 제제를 안내하고 선정할 수 있도록 의약품 개발 과정 초기에 수행하여야 한다. 음식물 영향 BA 정보는 임상 안전성·유효성 시험을 설계하고, 제품 표시기재의 임상약리(CLINICAL PHARMACOLOGY) 항 및/또는 용법·용량(DOSAGE AND ADMINISTRATION) 항에 정보를 제공할 수 있도록 확보되어 있어야 한다. 의뢰자가 허가 전에 임상시험 제제의 구성 성분, 조성 및/또는 제조방법을 변경하는 경우, 시판 예정 제제와 임상시험 제제 사이의 BE를 입증하여야 한다.

Food-effect BA studies should be conducted early in the drug development process to guide and select formulations for further development. Food-effect BA information should be available to design clinical safety and efficacy studies and to provide information for the CLINICAL PHARMACOLOGY and/or DOSAGE AND ADMINISTRATION sections of product labels. If a sponsor makes changes in components, composition, and/or method of manufacture in the clinical trial formulation prior to approval, BE should be demonstrated between the to-be-marketed formulation and the clinical trial formulation.

의뢰자는 생체내 BE 시험이 권고되는지 판단하기 위해 산업계를 위한 가이던스 「SUPAC-IR: 속방성 경구용 고형제: 스케일업 및 허가 후 변경: 화학, 제조 및 관리, 시험관내 용출시험, 생체내 생물학적 동등성 입증(SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation)」(SUPAC-IR 가이던스)에 기술된 관련 원칙을 활용할 수 있다. 이러한 BE 시험이 필요한 경우 일반적으로 공복 조건에서 수행하여야 한다.

Sponsors may wish to use relevant principles described in the guidance for industry on SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (SUPAC-IR guidance) to determine if in vivo BE studies are recommended. These BE studies, if indicated, should generally be conducted under fasting conditions.

공복 조건의 BE 시험에 더하여, 다음의 예외를 제외한 모든 경구 투여 속방성 의약품에 대해 식후 조건의 BE 시험을 권고한다.

In addition to a BE study under fasting conditions, we recommend a BE study under fed conditions for all orally administered immediate-release drug products, with the following exceptions:

모든 방출조절 제형에 대해 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험을 수행할 것을 권고한다.

We recommend that food-effect BA and fed BE studies be performed for all modified-release dosage forms.

모든 경구 투여 방출조절 의약품에 대해 공복 조건과 식후 조건의 BA를 비교하는 시험을 권고한다.

We recommend a study comparing the BA under fasting and fed conditions for all orally administered modified-release drug products.

시판 예정 제제와 주요 임상시험용 제제 사이에 구성 성분, 조성 및/또는 제조방법의 변경이 있는 경우, 의뢰자는 생체내 BE 입증이 권고되는지 판단하기 위해 산업계를 위한 가이던스 「SUPAC-MR: 방출조절 경구용 고형제: 스케일업 및 허가 후 변경: 화학, 제조 및 관리: 시험관내 용출시험 및 생체내 생물학적 동등성 입증(SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls: In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation)」(SUPAC-MR 가이던스)에 기술된 관련 원칙을 활용할 수 있다.

When changes occur in components, composition, and/or method of manufacture between the to-be-marketed formulation and the primary clinical trial material, the sponsor may wish to use relevant principles described in the guidance for industry on SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls: In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (SUPAC-MR guidance) to determine if documentation of in vivo BE is recommended.

이러한 BE 시험이 필요한 경우 일반적으로 공복 조건에서 수행하여야 한다.

These BE studies, if indicated, should generally be conducted under fasting conditions.

공복 조건의 BE 시험에 더하여, 모든 경구 투여 방출조절 의약품에 대해 식후 조건의 BE 시험을 수행하여야 한다.

In addition to a BE study under fasting conditions, a BE study under fed conditions should be conducted for all orally administered modified-release drug products.

이 항은 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험을 설계할 때의 일반적인 고려사항을 제공한다. 의뢰자는 다른 시험 설계와 자료 분석을 제안할 수 있다. 이러한 시험 설계와 분석의 과학적 근거와 타당성은 시험계획서에 제시하여야 한다. 의뢰자는 의약품을 더 잘 이해하고 용법·용량에 관한 최적의 표시기재 문구를 마련하기 위해 추가 시험(예: 서로 다른 식사, 식사 대비 서로 다른 투약 시점)을 수행할 수 있다. 방출조절 제형을 시험할 때에는 음식물과 함께 투여하면 용량 덤핑(dose dumping), 즉 전체 용량이 의도한 것보다 빠르게 제형에서 방출되어 시험대상자에게 잠재적 안전성 위험이 생길 가능성을 고려하여야 한다.

This section provides general considerations for designing food effect BA and fed BE studies. A sponsor may propose alternative study designs and data analyses. The scientific rationale and justification for these study designs and analyses should be provided in the study protocol. Sponsors may choose to conduct additional studies for a better understanding of the drug product and to provide optimal labeling statements for dosage and administration (e.g. different meals and different times of drug intake in relation to meals). In studying modified-release dosage forms, consideration should be given to the possibility that co-administration with food can result in dose dumping, in which the complete dose may be more rapidly released from the dosage form than intended, creating a potential safety risk for the study subjects.

속방성 또는 방출조절 의약품의 BA에 대한 음식물 영향을 시험할 때에는 무작위배정, 균형, 단회 투여, 2처치(식후 대 공복), 2기, 2순서 교차 설계를 권고한다. 시험할 제제는 한 기에는 공복(공복 조건)에, 다른 기에는 시험식 섭취 후(식후 조건)에 투여하여야 한다. 식후 BE 시험에도 이와 유사한 2처치, 2기, 2순서 교차 설계를 권고하되, 처치는 시험식 섭취 후(식후 조건) 투여하는 시험 제제와 대조 제제로 구성하여야 한다. 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험에서 두 처치 사이에는 충분한 휴약기를 두어야 한다.

We recommend a randomized, balanced, single-dose, two-treatment (fed vs. fasting), two-period, two-sequence crossover design for studying the effects of food on the BA of either an immediate-release or a modified-release drug product. The formulation to be tested should be administered on an empty stomach (fasting condition) in one period and following a test meal (fed condition) in the other period. We recommend a similar, two-treatment, two-period, two-sequence crossover design for a fed BE study except that the treatments should consist of both test and reference formulations administered following a test meal (fed condition). An adequate washout period should separate the two treatments in food-effect BA and fed BE studies.

음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험은 모두 일반 인구집단에서 모집한 건강한 지원자를 대상으로 수행할 수 있다. 안전성 우려로 건강한 시험대상자를 등록할 수 없는 경우에는 환자 집단을 대상으로 한 시험도 적절하다. 음식물 영향이 없다고 주장하기 위한 BA에 대한 음식물 영향의 통계적 평가, 또는 식후 BE 시험에서 BE를 주장하기 위한 통계적 평가에 적절한 검정력을 확보할 수 있도록 충분한 수의 시험대상자가 시험을 완료하여야 한다(자료 분석 및 표시기재 항 참조). 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험은 최소 12명의 시험대상자가 완료하여야 한다.

Both food-effect BA and fed BE studies can be carried out in healthy volunteers drawn from the general population. Studies in the patient population are also appropriate if safety concerns preclude the enrollment of healthy subjects. A sufficient number of subjects should complete the study to achieve adequate power for a statistical assessment of food effects on BA to claim an absence of food effects, or to claim BE in a fed BE study (see DATA ANALYSIS AND LABELING section). A minimum of 12 subjects should complete the food-effect BA and fed BE studies.

일반적으로 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험에서는 시판 예정 의약품의 최고 함량을 시험하여야 한다. 경우에 따라 임상 안전성 우려로 최고 함량을 사용할 수 없어 그 제형의 더 낮은 함량을 사용하는 것이 타당할 수 있다. ANDA의 경우 공복 BE 시험에 사용한 것과 같은 로트와 함량을 식후 BE 시험에서 시험하여야 한다.

In general, the highest strength of a drug product intended to be marketed should be tested in food-effect BA and fed BE studies. In some cases, clinical safety concerns can prevent the use of the highest strength and warrant the use of lower strengths of the dosage form. For ANDAs, the same lot and strength used in the fasting BE study should be tested in the fed BE study.

ANDA에서 여러 함량이 있는 제품의 경우, 최고 함량으로 식후 BE 시험을 수행했다면 용출 프로파일 비교에 근거하여 하나 이상의 낮은 함량에 대한 BE 판정을 면제할 수 있다(자세한 내용은 가이던스 「경구 투여 의약품의 생체이용률 및 생물학적 동등성 시험 — 일반 고려사항(Bioavailablity and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations)」 참조.

For products with multiple strengths in ANDAs, if a fed BE study has been performed on the highest strength, BE determination of one or more lower strengths can be waived based on dissolution profile comparisons (for details see the guidance on Bioavailablity and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.

음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험은 위장관 생리에 가장 큰 영향을 주어 전신 약물 이용률이 최대한 영향을 받을 것으로 예상되는 식사 조건에서 수행할 것을 권고한다. 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험의 시험식으로는 고지방(식사 총열량의 약 50 percent)·고열량(약 800~1000 칼로리) 식사가 권장된다. 이 시험식은 단백질, 탄수화물, 지방에서 각각 약 150, 250, 500-600 칼로리를 얻도록 구성하여야 한다.⁴ 시험식의 열량 구성은 시험 결과보고서에 제시하여야 한다. 식사의 열량 구성이 위에 기술한 것과 크게 다르면, 의뢰자는 그 차이에 대한 과학적 근거를 제시하여야 한다.

We recommend that food-effect BA and fed BE studies be conducted using meal conditions that are expected to provide the greatest effects on GI physiology so that systemic drug availability is maximally affected. A high-fat (approximately 50 percent of total caloric content of the meal) and high-calorie (approximately 800 to 1000 calories) meal is recommended as a test meal for food-effect BA and fed BE studies. This test meal should derive approximately 150, 250, and 500-600 calories from protein, carbohydrate, and fat, respectively.⁴ The caloric breakdown of the test meal should be provided in the study report. If the caloric breakdown of the meal is significantly different from the one described above, the sponsor should provide a scientific rationale for this difference.

NDA에서는 의뢰자가 탐색 목적이나 표시기재 목적으로 지방, 탄수화물, 단백질의 조합이 다른 식사를 사용하여 음식물 영향 BA 시험을 수행할 수 있음을 인정한다. 그러나 음식물 영향 BA 시험에 사용하는 식사 중 하나는 위에 기술한 고지방·고열량 시험식이어야 한다.

In NDAs, it is recognized that a sponsor can choose to conduct food-effect BA studies using meals with different combinations of fats, carbohydrates, and proteins for exploratory or label purposes. However, one of the meals for the food-effect BA studies should be the high-fat, high-calorie test meal described above.

공복 처치: 최소 10시간 밤새 금식한 후, 시험대상자에게 물 240 mL(8 액량온스)와 함께 의약품을 투여하여야 한다. 투여 후 최소 4시간 동안은 음식을 허용하지 않아야 한다. 물은 투약 전후 1시간을 제외하고 원하는 대로 허용할 수 있다. 시험대상자에게는 시험의 각 기마다 같은 시각에 표준화된 식사를 제공하여야 한다.

Fasted Treatments: Following an overnight fast of at least 10 hours, subjects should be administered the drug product with 240 mL (8 fluid ounces) of water. No food should be allowed for at least 4 hours post-dose. Water can be allowed as desired except for one hour before and after drug administration. Subjects should receive standardized meals scheduled at the same time in each period of the study.

식후 처치: 최소 10시간 밤새 금식한 후, 시험대상자는 의약품 투여 30분 전에 권장 식사를 시작하여야 한다. 시험대상자는 이 식사를 30분 이내에 먹어야 하지만, 의약품은 식사 시작 30분 후에 투여하여야 한다. 의약품은 물 240 mL(8 액량온스)와 함께 투여하여야 한다. 투여 후 최소 4시간 동안은 음식을 허용하지 않아야 한다. 물은 투약 전후 1시간을 제외하고 원하는 대로 허용할 수 있다. 시험대상자에게는 시험의 각 기마다 같은 시각에 표준화된 식사를 제공하여야 한다.

Fed Treatments: Following an overnight fast of at least 10 hours, subjects should start the recommended meal 30 minutes prior to administration of the drug product. Study subjects should eat this meal in 30 minutes or less; however, the drug product should be administered 30 minutes after start of the meal. The drug product should be administered with 240 mL (8 fluid ounces) of water. No food should be allowed for at least 4 hours post-dose. Water can be allowed as desired except for one hour before and after drug administration. Subjects should receive standardized meals scheduled at the same time in each period of the study.

공복 및 식후 처치 기 모두에서, 모약물의 혈장 농도-시간 프로파일 전체 모양을 특성분석할 수 있도록 시험대상자로부터 생체시료(보통 혈장)를 정해진 시각에 채취하여야 한다. 활성 대사체 등 혈장 중 다른 성분을 측정하는 것이 바람직할 수 있으며, 이에 관한 권고 사항은 가이던스 「경구 투여 의약품의 생체이용률 및 생물학적 동등성 시험 — 일반 고려사항(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations)」을 참조하여야 한다. 제형을 음식물과 함께 투여하면 혈장 약물 농도의 시간 경과가 달라질 수 있으므로 공복 처치와 식후 처치의 검체 채취 시각이 다를 수 있다는 점을 고려하여야 한다.

For both fasted and fed treatment periods, timed samples in biological fluid, usually plasma, should be collected from the subjects to permit characterization of the complete shape of the plasma concentration-time profile for the parent drug. It may be advisable to measure other moieties in the plasma, such as active metabolites, and sponsors should refer to the guidance on Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations for recommendations on these issues. Consideration should be given to the possibility that co-administration of a dosage form with food can alter the time course of plasma drug concentrations so that fasted and fed treatments can have different sample collection times.

음식물 영향 BA 시험은 탐색적·기술적일 수도 있고, 의뢰자가 표시기재 주장을 하기 위해 음식물 영향 BA 시험을 사용할 수도 있다.⁵ 음식물 영향 BA 시험과 식후 BE 시험에서는 시험약과 대조약의 농도-시간 곡선으로부터 다음 노출 지표와 약동학 파라미터를 구하여야 한다.

Food-effect BA studies may be exploratory and descriptive, or a sponsor may want to use a food-effect BA study to make a label claim.⁵ The following exposure measures and pharmacokinetic parameters should be obtained from the resulting concentration-time curves for the test and reference products in food-effect BA and fed BE studies:

개별 시험대상자 측정값과 함께 요약 통계(예: 군 평균, 표준편차, 변동계수)를 보고하여야 한다. 음식물 영향 BA 시험(음식물 영향이 없다고 주장하는 경우)과 식후 BE 시험에는 평균 기준으로 자료를 분석하는 동등성 접근법이 권장된다. 분석 전에 노출 측정값(AUC와 Cmax)을 로그 변환할 것이 권장된다. AUC0-inf, AUC0-t, Cmax에 대해 시험약과 대조약의 모집단 기하평균비의 90 percent 신뢰구간(CI)을 제시하여야 한다(산업계를 위한 가이던스 「생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근법(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)」 참조). IND 또는 NDA 음식물 영향 BA 시험에서는 공복 처치가 대조가 된다.

Individual subject measurements, as well as summary statistics (e.g., group averages, standard deviations, coefficients of variation) should be reported. An equivalence approach is recommended for food-effect BA (to make a claim of no food effects) and fed BE studies, analyzing data using an average criterion. Log-transformation of exposure measurements (AUC and Cmax) prior to analysis is recommended. The 90 percent CI for the ratio of population geometric means between test and reference products should be provided for AUC0-inf, AUC0-t, and Cmax (see guidance for industry on Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence). For IND or NDA food-effect BA studies, the fasted treatment serves as the reference.

ANDA 식후 BE 시험에서는 식후 조건에서 투여한 RLD가 대조 처치가 된다.

For ANDA fed BE studies, the RLD administered under fed condition serves as the reference treatment.

의약품의 흡수와 BA에 대한 음식물 영향은 표시기재의 임상약리 항에 기술하여야 한다. 또한 표시기재의 용법·용량 항에는 임상적 관련성(즉, 음식물과 함께 투여하여 생긴 전신 노출 변화가 안전성 또는 유효성 우려를 일으키는지 여부, 또는 전신 노출에 중요한 변화는 없지만 음식물 없이 복용하면 원료의약품이 위장관 자극을 일으킬 가능성이 있는 경우)에 근거하여 음식물과 관련한 투약 지침을 제공하여야 한다.

The effect of food on the absorption and BA of a drug product should be described in the CLINICAL PHARMACOLOGY section of the labeling. In addition, the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the labeling should provide instructions for drug administration in relation to food based on clinical relevance (i.e., whether or not the changes in systemic exposure caused by co-administration with food results in safety or efficacy concerns, or when there is no important change in systemic exposure but there is a possibility that the drug substance causes GI irritation when taken without food).

NDA의 경우, 로그 변환한 자료에 근거한 식후 처치와 공복 처치의 모집단 기하평균비의 90 percent CI가 AUC0-inf(적절한 경우 AUC0-t) 또는 Cmax 중 어느 하나라도 동등성 한계 80-125 percent 안에 들지 않으면 BA에 대한 음식물 영향이 없다고 인정되지 않는다. 90 percent CI가 80-125 percent 한계를 충족하지 못하면, 의뢰자는 시험 약물의 용량-반응(노출-반응) 및/또는 약동학-약력학 관계에 대해 전체 임상 데이터베이스에서 알려진 내용을 근거로 음식물 영향의 임상적 유의성에 관한 구체적인 권고를 제시하여야 한다. Tmax와 tlag의 차이가 갖는 임상적 관련성도 의뢰자가 제시하여야 한다.

For an NDA, an absence of food effect on BA is not established if the 90 percent CI for the ratio of population geometric means between fed and fasted treatments, based on log-transformed data, is not contained in the equivalence limits of 80-125 percent for either AUC0-inf (AUC0-t when appropriate) or Cmax. When the 90 percent CI fails to meet the limits of 80-125 percent, the sponsor should provide specific recommendations on the clinical significance of the food effect based on what is known from the total clinical database about dose-response (exposure-response) and/or pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of the drug under study. The clinical relevance of any difference in Tmax and tlag should also be indicated by the sponsor.

음식물 영향 BA 시험 결과는 표시기재의 임상약리 항에 사실대로 보고하여야 하며, 표시기재의 용법·용량 항의 권고(예: 공복에만 복용)를 정하는 근거가 되어야 한다. 다음은 첨부문서 문구의 예이다.

The results of the food-effect BA study should be reported factually in the CLINICAL PHARMACOLOGY section of the labeling and should form the basis for making label recommendations (e.g., take only on an empty stomach) in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the labeling. The following are examples of language for the package insert:

로그 변환한 자료에 근거한 식후 처치와 공복 처치의 모집단 기하평균비의 90 percent CI가 AUC0-inf(적절한 경우 AUC0-t)와 Cmax 모두에서 동등성 한계 80-125 percent 안에 들면 BA에 대한 음식물 영향이 없음을 나타낸다. 이 경우 공복 처치와 식후 처치 사이의 Tmax 차이가 임상적으로 관련이 없다면, 의뢰자는 표시기재의 임상약리 항 또는 용법·용량 항에 BA에 대한 음식물 영향이 예상되지 않는다는 구체적인 주장을 할 수 있다. 다음은 첨부문서 문구의 예이다.

An absence of food effect on BA is indicated when the 90 percent CI for the ratio of population geometric means between fed and fasted treatments, based on log-transformed data, is contained in the equivalence limits of 80-125 percent for AUC0-inf (AUC0-t when appropriate) and Cmax. In this case, a sponsor can make a specific claim in the CLINICAL PHARMACOLOGY or DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the label that no food effect on BA is expected provided that the Tmax differences between the fasted and fed treatments are not clinically relevant. The following is an example of language for the package insert:

ANDA의 경우, 로그 변환한 자료에 근거한 시험약과 RLD 제품의 모집단 기하평균비의 90 percent CI가 AUC와 Cmax에서 BE 한계 80-125 percent 안에 들면 식후 조건에서 시험약이 RLD 제품과 BE라고 결론짓는다. Tmax에는 적용되는 기준이 없지만, 시험약과 대조약의 Tmax 값은 임상적 관련성에 근거하여 비슷할 것으로 기대한다. 식후 조건에서 BE라는 결론은 음식물과 관련하여 시험약의 첨부문서 문구를 대조약과 같게 할 수 있음을 뜻한다.

For an ANDA, BE of a test product to the RLD product under fed conditions is concluded when the 90 percent CI for the ratio of population geometric means between the test and RLD product, based on log-transformed data, is contained in the BE limits of 80-125 percent for AUC and Cmax. Although no criterion applies to Tmax, the Tmax values for the test and reference products are expected to be comparable based on clinical relevance. The conclusion of BE under fed conditions indicates that with regard to food, the language in the package insert of the test product can be the same as the reference product.

NDA에서는 일부 의약품(예: 비드를 함유한 서방성 캡슐)의 표시기재에 애플소스 같은 부드러운 음식에 제품을 뿌려 씹지 않고 삼키도록 권고할 수 있다. 표시기재에 의약품을 부드러운 음식에 뿌려 복용할 수 있다고 표시하려면, 표시기재에 기재할 부드러운 음식에 제품을 뿌린 것(시험 처치)과 원형 그대로 투여한 제품(대조 처치)을 비교하는 추가 생체내 상대 BA 시험을 수행하여야 하며, 두 처치 모두 공복에 투여한다.

In NDAs, the labeling of certain drug products (e.g., controlled-release capsules containing beads) can recommend that the product be sprinkled on soft foods, such as applesauce, and swallowed without chewing. For the labeling to indicate that the drug product can be sprinkled on soft foods, additional in vivo relative BA studies should be performed by sprinkling the product on the soft foods to be listed in the labeling (test treatment) and comparing it to the product administered in the intact form (reference treatment), then administering both on an empty stomach.

ANDA에서는 단회 투여 교차 시험으로 시험약과 RLD의 BE를 입증한다. 두 처치 모두 표시기재에 언급된 부드러운 음식 중 하나(보통 애플소스)에 뿌려야 한다. BE 자료는 평균 BE로 분석하여야 하며, BE 판정에는 90 percent CI 기준을 사용하여야 한다. 다른 음식, 이러한 BE 시험의 설계 또는 분석에 관한 질문이 있으면 의뢰자 및/또는 신청자는 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs)에 문의하여야 한다.

In ANDAs, BE of the test to the RLD is demonstrated in a single dose crossover study. Both treatments should be sprinkled on one of the soft foods mentioned in the labeling, usually applesauce. The BE data should be analyzed using average BE and the 90 percent CI criteria should be used to declare BE. If there are questions about other foods, the design, or the analysis of such BE studies, the sponsors and/or applicants should contact the Office of Generic Drugs.

NDA에서 일부 경구용 액제(예: 사이클로스포린 경구용 액제, 변형(modified))의 표시기재는 투여 전에 액제를 음료와 섞도록 권고한다. 이러한 제품의 BA는 복합 혼합물 형성과 그 밖의 물리화학적 및/또는 생리적 요인 때문에 서로 다른 음료와 섞을 때 달라질 수 있다. NDA 의뢰자는 표시기재를 뒷받침하기 위해 어떤 자료를 제출하여야 하는지 정하기 위해 임상약리·생물약제학실(Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics)에 문의하여야 한다.

For NDAs, the labeling for certain oral solution products (e.g., cyclosporine oral solution, modified) recommends that the solution be mixed with a beverage prior to administration. The BA of these products can change when mixed with different beverages due to the formation of complex mixtures and other physical-chemical and/or physiological factors. NDA sponsors should contact the Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics to determine what data should be submitted to support labeling.

ANDA에서는 단회 투여 교차 시험으로 시험약과 RLD의 BE를 입증한다. 두 처치 모두 표시기재에 언급된 음료 중 하나와 섞어야 한다. 의뢰자는 표시기재에 기재된 다른 투여 매체를 사용해도 BE 차이가 예상되지 않는다는 근거를 제시하여야 한다. BE 자료는 평균 BE로 분석하여야 하며, BE 판정에는 90 percent CI 기준을 사용하여야 한다. 다른 투여 매체, 또는 이러한 BE 시험의 설계나 분석에 관한 질문이 있으면 의뢰자 및/또는 신청자는 제네릭의약품실에 문의하여야 한다.

In ANDAs, BE of the test to the RLD is demonstrated in a single-dose crossover study. Both treatments should be mixed with one of the beverages mentioned in the labeling. Sponsors should provide evidence that BE differences would not be expected from the use of other listed vehicles. The BE data should be analyzed using average BE, and the 90 percent CI criteria should be used to declare BE. If there are questions about other vehicles, or the design or analysis of such BE studies, the sponsors and/or applicants should contact the Office of Generic Drugs.