이 가이던스는 경구용 서방성(extended release, ER) 의약품의 체외-체내 상관관계(in vitro/in vivo correlation, IVIVC)를 뒷받침하는 자료를 작성하여 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA) 또는 항생제 허가신청(AADA)으로 제출하려는 제약 의뢰자에게 권고 사항을 제공한다. 이 가이던스는 (1) IVIVC를 개발하고 그 예측성을 평가하는 방법, (2) IVIVC를 이용하여 용출 기준을 설정하는 방법, (3) 최초 허가 과정에서 또는 특정 허가 전·허가 후 변경(예: 처방, 설비, 공정, 제조소 변경) 때문에 생물학적 동등성을 입증해야 할 때 IVIVC를 체내 생물학적 동등성의 대체 수단으로 적용하는 방법에 대한 종합적인 관점을 제시한다.

This guidance provides recommendations to pharmaceutical sponsors who intend to develop documentation in support of an in vitro/in vivo correlation (IVIVC) for an oral extended release (ER) drug product for submission in a new drug application (NDA), abbreviated new drug application (ANDA), or antibiotic drug application (AADA). The guidance presents a comprehensive perspective on (1) methods of developing an IVIVC and evaluating its predictability; (2) using an IVIVC to set dissolution specifications; and (3) applying an IVIVC as a surrogate for in vivo bioequivalence when it is necessary to document bioequivalence during the initial approval process or because of certain pre- or postapproval changes (e.g., formulation, equipment, process, and manufacturing site changes).

IVIVC 개념, 특히 서방성 의약품의 IVIVC는 제약 과학자들 사이에서 폭넓게 논의되어 왔다. 용출 프로파일 특성으로부터 서방성 제품의 예상 생체이용률 특성을 정확하고 정밀하게 예측하는 능력은 오랫동안 추구해 온 목표이다. 여러 워크숍과 간행물이 이 목표를 뒷받침하는 정보를 제공해 왔다. 이를 간략히 살펴보면 다음과 같다.

The concept of IVIVC, particularly for ER drug products, has been extensively discussed by pharmaceutical scientists. The ability to predict, accurately and precisely, expected bioavailability characteristics for an ER product from dissolution profile characteristics is a long sought after goal. Several workshops and publications have provided information in support of this goal. These are discussed briefly as follows:

이 보고서들은 서방성 의약품의 체내 생체이용률 특성을 추정하는 IVIVC에 대한 신뢰가 높아지고 있음을 보여 준다. 이와 관련하여 NDA 제출 자료에서 IVIVC 활용이 늘어난 것이 뚜렷하다. 그러나 높은 품질과 예측성을 갖춘 IVIVC를 개발하고 그러한 상관관계의 구체적인 적용 분야를 정하는 전체 과정은 아직 명확히 정의되지 않았다.

These reports document increasing confidence in IVIVC to estimate the in vivo bioavailability characteristics for an ER drug product. In this regard, increased IVIVC activity in NDA submissions has been apparent. Still, the complete process of developing an IVIVC with high quality and predictability and identifying specific applications for such correlations has not been well defined.

이 가이던스를 만드는 과정의 하나로 FDA는 서방성 의약품 NDA 제출 자료를 여러 차례 조사하여 IVIVC가 개발된 횟수를 파악하였다. 첫 번째 조사는 1982-1992년 NDA 제출 자료를 대상으로 하였으며, 60건의 제출 자료에서 9건의 IVIVC를 확인하였다. 보다 최근의 조사는 1994년 10월부터 1995년 10월까지의 NDA 제출 자료를 대상으로 하였으며, 12건의 제출 자료에서 9건의 IVIVC를 확인하였다.

As part of the process of developing this guidance, the Agency conducted several surveys of NDA submissions for ER drug products to find out the number of times that IVIVCs were developed. The first survey included NDA submissions from 1982-1992 and found 9 IVIVCs in 60 submissions. A more recent survey included NDA submissions from October 1994 to October 1995 and found 9 IVIVCs in 12 submissions.

이 가이던스는 이러한 앞선 논의와 간행물, 그리고 신뢰할 수 있고 유용한 IVIVC를 개발하는 접근 방법에 대한 FDA 안팎의 현재 이해를 바탕으로 한다. 이 가이던스는 확립할 수 있는 상관관계의 수준과 각각의 유용성 정도, 체내·체외 실험의 중요 고려 사항, 예측성이라는 핵심 특성에 초점을 맞춘 상관관계 평가, 그리고 IVIVC를 이용하여 얻을 수 있는 실제 적용 분야를 기술한다. 이 가이던스가 마련됨에 따라, 의뢰자는 그 정보가 용출 기준 설정에 유용하고 체내 생물학적 동등성 시험 없이 특정 처방·제조 변경을 가능하게 할 것이라는 기대 아래 서방성 제품의 IVIVC를 개발하도록 권장된다.

This guidance is based on these prior deliberations and publications as well as on current understanding at the FDA and elsewhere on approaches to developing reliable and useful IVIVCs. This guidance describes the levels of correlations that can be established with varying degrees of usefulness, important considerations for in vivo and in vitro experimentation, evaluation of the correlation by focusing on the critical feature of predictability, and practical applications that can be achieved using the IVIVC. With the availability of this guidance, sponsors are encouraged to develop IVIVCs for ER products in the expectation that the information will be useful in establishing dissolution specifications and will permit certain formulation and manufacturing changes without an in vivo bioequivalence study.

Level A 상관관계²는 보통 2단계 절차, 즉 디컨볼루션(deconvolution)을 한 뒤 흡수된 약물 분율과 용출된 약물 분율을 비교하는 절차로 추정한다. 이 유형의 상관관계는 일반적으로 선형이며, 체외 용출과 체내 유입 속도(예: 제형으로부터 약물의 체내 용출) 사이의 점대점(point-to-point) 관계를 나타낸다. 선형 상관관계에서는 체외 용출 곡선과 체내 유입 곡선이 그대로 겹쳐지거나, 척도 인자(scaling factor)를 사용하여 겹쳐지게 할 수 있다. 비선형 상관관계는 흔하지 않지만 적절할 수도 있다.

A Level A correlation² is usually estimated by a two-stage procedure: deconvolution followed by comparison of the fraction of drug absorbed to the fraction of drug dissolved. A correlation of this type is generally linear and represents a point-to-point relationship between in vitro dissolution and the in vivo input rate (e.g., the in vivo dissolution of the drug from the dosage form). In a linear correlation, the in vitro dissolution and in vivo input curves may be directly superimposable or may be made to be superimposable by the use of a scaling factor. Nonlinear correlations, while uncommon, may also be appropriate.

Level A IVIVC를 개발하는 다른 접근 방법도 가능하다. 그 하나는 체외 용출과 혈장 농도 사이의 관계를 한 단계로 모델링하는 컨볼루션(convolution) 절차에 기반한 방법이다. 모델로 예측한 혈장 농도와 관측한 혈장 농도를 직접 비교한다. 이러한 방법에서는 대조 투여(reference treatment)가 있는 것이 바람직하지만, 없다고 해서 IVIVC를 개발할 수 없는 것은 아니다.

Alternative approaches to developing a Level A IVIVC are possible. One alternative is based on a convolution procedure that models the relationship between in vitro dissolution and plasma concentration in a single step. Plasma concentrations predicted from the model and those observed are compared directly. For these methods, a reference treatment is desirable, but the lack of one does not preclude the ability to develop an IVIVC.

Level A IVIVC를 확립하는 데 어떤 방법을 쓰든, 모델은 체외 자료로부터 체내 시간 경과 전체를 예측하여야 한다. 여기서 모델이란 서방성 제형의 체외 용출과 혈장 약물 농도나 흡수된 약물량 같은 체내 반응 사이의 관계를 말한다.

Whatever the method used to establish a Level A IVIVC, the model should predict the entire in vivo time course from the in vitro data. In this context, the model refers to the relationship between in vitro dissolution of an ER dosage form and an in vivo response such as plasma drug concentration or amount of drug absorbed.

Level B IVIVC는 통계적 모멘트 분석의 원리를 이용한다. 평균 체외 용출 시간을 평균 체류 시간 또는 평균 체내 용출 시간과 비교한다. Level B 상관관계는 Level A와 마찬가지로 체외·체내 자료를 모두 사용하지만, 점대점 상관관계로 보지 않는다. 서로 다른 여러 체내 곡선이 비슷한 평균 체류 시간 값을 낼 수 있으므로, Level B 상관관계는 실제 체내 혈장 농도 곡선을 고유하게 반영하지 못한다.

A Level B IVIVC uses the principles of statistical moment analysis. The mean in vitro dissolution time is compared either to the mean residence time or to the mean in vivo dissolution time. A Level B correlation, like a Level A, uses all of the in vitro and in vivo data, but is not considered to be a point-to-point correlation. A Level B correlation does not uniquely reflect the actual in vivo plasma level curve, because a number of different in vivo curves will produce similar mean residence time values.

Level C IVIVC는 하나의 용출 파라미터(예: t_50%, 4시간 용출률)와 하나의 약동학 파라미터(예: AUC, C_max, T_max) 사이에 단일점 관계를 확립한다. Level C 상관관계는 서방성 제품의 성능을 결정하는 핵심 요소인 혈장 농도-시간 곡선의 전체 모양을 반영하지 못한다.

A Level C IVIVC establishes a single point relationship between a dissolution parameter, for example, t_50%, percent dissolved in 4 hours and a pharmacokinetic parameter (e.g., AUC, C_max, T_max). A Level C correlation does not reflect the complete shape of the plasma concentration time curve, which is the critical factor that defines the performance of ER products.

multiple Level C 상관관계는 관심 있는 하나 또는 여러 약동학 파라미터를 용출 프로파일의 여러 시점에서 용출된 약물량과 연관 짓는다.

A multiple Level C correlation relates one or several pharmacokinetic parameters of interest to the amount of drug dissolved at several time points of the dissolution profile.

NDA 또는 ANDA/AADA에서 IVIVC를 개발할 때에는 다음 일반 사항이 적용된다.

The following general statements apply in the development of an IVIVC in an NDA or ANDA/AADA:

Level A IVIVC를 개발하는 가장 흔한 과정은 (1) 느림·중간·빠름처럼 방출 속도가 다른 처방을 개발하거나, 용출이 조건과 무관하면 단일 방출 속도의 처방을 개발하고, (2) 이 처방들의 체외 용출 프로파일과 체내 혈장 농도 프로파일을 얻고, (3) 처방과 시험대상자마다 적절한 디컨볼루션 기법(예: Wagner-Nelson, 수치 디컨볼루션)으로 체내 흡수 또는 용출 시간 경과를 추정하는 것이다. 이 세 단계로 IVIVC 모델이 확립된다. Level A IVIVC를 개발하는 다른 접근 방법도 가능하다. 그 밖의 일반 정보는 다음과 같다.

The most commonly seen process for developing a Level A IVIVC is to (1) develop formulations with different release rates, such as slow, medium, fast, or a single release rate if dissolution is condition independent; (2) obtain in vitro dissolution profiles and in vivo plasma concentration profiles for these formulations; (3) estimate the in vivo absorption or dissolution time course using an appropriate deconvolution technique for each formulation and subject (e.g., Wagner-Nelson, numerical deconvolution). These three steps establish the IVIVC model. Alternative approaches to developing Level A IVIVCs are possible. Further general information follows:

IVIVC는 의약품의 체외 용출 특성으로부터 체내 성능을 예측하는 능력이 체외 용출 방출 속도의 일정 범위와 제조 변경에 걸쳐 유지됨을 입증하도록 평가하여야 한다. IVIVC 개발의 목적은 체외 특성과 관련 체내 반응 사이의 관계를 기술하는 예측 수학 모델을 확립하는 것이므로, 제안된 평가 방법은 예측 성능, 거꾸로 말하면 예측오차의 추정에 초점을 둔다. IVIVC의 적용 목적과 약물의 치료지수에 따라 예측오차를 내부적으로 및/또는 외부적으로 평가하는 것이 적절할 수 있다. 내부 예측성 평가는 IVIVC 모델을 정의하는 데 사용한 최초 자료에 근거한다. 외부 예측성 평가는 추가 시험 자료 세트에 근거한다. IVIVC 모델링 과정에 이 절차 중 하나 이상을 적용하는 것이 예측성 평가이다.

An IVIVC should be evaluated to demonstrate that predictability of in vivo performance of a drug product from its in vitro dissolution characteristics is maintained over a range of in vitro dissolution release rates and manufacturing changes. Since the objective of developing an IVIVC is to establish a predictive mathematical model describing the relationship between an in vitro property and a relevant in vivo response, the proposed evaluation approaches focus on the estimation of predictive performance or, conversely, prediction error. Depending on the intended application of an IVIVC and the therapeutic index of the drug, evaluation of prediction error internally and/or externally may be appropriate. Evaluation of internal predictability is based on the initial data used to define the IVIVC model. Evaluation of external predictability is based on additional test data sets. Application of one or more of these procedures to the IVIVC modeling process constitutes evaluation of predictability.

중요한 개념은 최초 IVIVC 개발과 예측성 평가에 쓸 수 있는 자료가 적을수록 IVIVC의 예측성을 완전히 정의하는 데 추가 자료가 더 많이 필요할 수 있다는 것이다. 방출 속도가 다른 세 처방 이상의 조합이 최적으로 여겨진다.

An important concept is that the less data available for initial IVIVC development and evaluation of predictability, the more additional data may be needed to define completely the IVIVC's predictability. Some combination of three or more formulations with different release rates is considered optimal.

또 하나의 중요한 요인은 시험한 방출 속도의 범위이다. 시험한 각 처방의 방출 속도는 용출률로 측정했을 때 충분히(예: 10%) 차이가 나야 한다. 그 결과 체내 프로파일도 비슷한 차이, 예를 들어 각 처방 사이에 관심 약동학 파라미터(C_max 또는 AUC)의 10% 차이를 보여야 한다.

Another significant factor is the range of release rates studied. The release rates, as measured by percent dissolved, for each formulation studied, should differ adequately (e.g., by 10%). This should result in in vivo profiles that show a comparable difference, for example, a 10% difference in the pharmacokinetic parameters of interest (C_max or AUC) between each formulation.

IVIVC 예측성 평가 방법론은 활발히 연구되는 분야이며, 다양한 방법이 가능하고 수용될 가능성이 있다. 상관관계는 체내 성능을 정확하고 일관되게 예측하여야 한다. 이 관계가 확보되면, 아래에 기술하는 상황에서 체외 용출을 서방성 의약품의 체내 생물학적 동등성 대체 수단으로 자신 있게 사용할 수 있다.

Methodology for the evaluation of IVIVC predictability is an active area of investigation and a variety of methods are possible and potentially acceptable. A correlation should predict in vivo performance accurately and consistently. Once this relationship has been achieved, in vitro dissolution can be used confidently as a surrogate for in vivo bioequivalence of ER drug products in the situations described below.

조건 비의존성 용출: 체외 용출이 용출 조건(예: pH, 교반)과 무관하고 체외 용출 프로파일이 체내 흡수 또는 체내 용출 프로파일과 같음이 입증되면, 단일 처방(하나의 방출 속도) 결과로 충분할 수 있다. 내부 및/또는 외부 예측성을 추정하기 위해, 이 처방의 자료를 평가하고 필요에 따라 추가 시험 자료 세트도 평가하는 것이 권장된다.

Condition independent dissolution: If in vitro dissolution is shown to be independent of dissolution conditions (e.g., pH and agitation) and if the in vitro dissolution profile is shown to be equal to the in vivo absorption or in vivo dissolution profile, then the results for a single formulation (one release rate) may be sufficient. Evaluation of data for this formulation and evaluation of additional test data sets, as appropriate, for the purpose of estimation of internal and/or external predictability are recommended.

조건 의존성 용출: IVIVC 모델을 제시하는 그 밖의 모든 경우에는 단일 처방(하나의 방출 속도)의 결과를 불충분한 것으로 보아야 한다. 내부 및/또는 외부 예측성을 추정하려면 방출 속도가 다른 둘 이상의 처방 자료를 평가하는 것이 권장된다.

Condition dependent dissolution: In all other instances where an IVIVC model is presented, results from a single formulation (one release rate) should be considered insufficient. To estimate internal and/or external predictability, evaluation of data from two or more formulations with different release rates is recommended.

예측성은 서로 다른 두 측면으로 볼 수 있다. 그러나 모든 경우에 두 측면을 다 평가하도록 권장하지는 않는다.

Two distinct aspects of predictability can be considered. However, both aspects are not recommended in all instances.

예측오차의 내부 추정: 첫 번째 측면은 IVIVC를 정의하는 데 사용한 자료를 모델이 얼마나 잘 기술하는지를 평가하는 것으로, 모든 경우에 적절하다.

Estimation of prediction error internally: The first aspect relates to evaluating how well the model describes the data used to define the IVIVC and is appropriate in all instances.

방출 속도가 셋 이상인 처방으로 IVIVC 모델을 개발했다면, 치료지수가 좁지 않은 약물(카테고리 2a 및 2b 적용, 12쪽 참조)에는 이 최초 예측오차 추정 외에 추가 평가가 필요하지 않을 수 있다. 다만 이 내부 예측오차 계산 결과에 따라서는 예측오차를 외부적으로 산출하는 것이 적절할 수 있다.

If formulations with three or more release rates are used to develop the IVIVC model, no further evaluation beyond this initial estimation of prediction error may be necessary for non-narrow therapeutic index drugs (Category 2 a and b applications, see page 12). However, depending on the results of this internal prediction error calculation, determination of prediction error externally may be appropriate.

방출 속도가 다른 처방을 두 개만 사용했다면 IVIVC의 적용은 카테고리 2a 적용(12쪽 참조)으로 더 제한된다. 이 경우 IVIVC를 완전히 평가하고 이후 전면 적용하려면 예측오차를 외부적으로 산출하는 것이 권장된다.

If only two formulations with different release rates are used, the application of the IVIVC is further limited to Category 2a applications (see page 12). In this circumstance, determination of prediction error externally is recommended for complete evaluation and subsequent full application of the IVIVC.

예측오차의 외부 추정: 두 번째 측면은 상관관계를 정의하는 데 사용한 자료와 다른 추가 시험 자료 세트를 하나 이상 사용할 때 모델이 그 자료를 얼마나 잘 예측하는지에 관한 것이다. 이는 일부 상황, 특히 방출 속도가 다른 처방 두 개만으로 IVIVC 모델을 개발한 경우, 예측오차의 내부 계산이 결론을 내리지 못하는 경우, 또는 치료지수가 좁은 약물을 시험하는 경우에 적절하다.

Estimation of prediction error externally: The second aspect relates to how well the model predicts data when one or more additional test data sets are used that differ from those used to define the correlation. This is appropriate in some situations, particularly when only two formulations with different release rates are used to develop the IVIVC model, when calculation of prediction error internally is inconclusive, or when a narrow therapeutic index drug is studied.

외부 예측오차 계산에 쓰는 추가 시험 자료 세트는 IVIVC 개발에 쓴 자료 세트와 비교해 여러 가지 다른 특성을 가질 수 있다. 방출 속도가 다른 처방이 IVIVC 예측성의 최적 시험이 되지만, 이 목적만을 위해 처방을 만들 필요는 없다. 그러한 처방이 없으면 다른 유형의 처방 자료를 고려할 수 있다. 어느 경우든 검토 대상 자료 세트의 생체이용률 자료가 있어야 한다.

The additional test data sets used for external prediction error calculation may have several differing characteristics compared to the data sets used in IVIVC development. Although formulations with different release rates provide the optimal test of an IVIVC's predictability, a formulation need not be prepared solely for this purpose. In the absence of such a formulation, data from other types of formulations may be considered. In each case, bioavailability data should be available for the data set under consideration.

예측오차의 외부 추정에 사용할 수 있는 처방을 선호도가 높은 순서대로 나열하면 다음과 같다.

The following represent, in decreasing order of preference, formulations that may be used to estimate prediction error externally:

치료지수가 좁은 약물: 치료지수가 좁은 약물 처방의 체내 성능을 추정하는 데 IVIVC 모델을 사용하려면, 상관관계를 정의하는 데 사용한 자료 세트와 다른 자료 세트로 모델의 예측성을 추가로 시험하여야 한다. 다시 말해 상관관계의 외부 예측성을 평가하여야 한다.

Narrow therapeutic index drugs: If an IVIVC model is to be used in estimating the in vivo performance of formulations of narrow therapeutic index drugs, the model's predictability should be tested further with a data set that differs from those data sets used to define the correlation. In other words, the external predictability of the correlation should be evaluated.

치료지수가 좁지 않은 약물: 치료지수가 좁지 않은 약물 처방의 체내 성능을 추정하는 데 IVIVC 모델을 사용하려면, 상관관계를 정의하는 데 사용한 자료 세트와 다른 자료 세트로 모델의 예측성을 시험하는 것이 바람직할 수 있으나, 치료지수가 좁은 약물만큼 중요하게 여겨지지는 않는다.

Non-narrow therapeutic index drugs: If an IVIVC model is to be used in estimating the in vivo performance of formulations of non-narrow therapeutic index drugs, testing the model’s predictability with a data set that differs from those data sets used to define the correlation may be desirable, but is not considered as important as for a narrow therapeutic index drug.

참고 — 어떤 약물을 치료지수가 좁은 약물로 분류할지 불확실하면 CDER의 해당 심사 담당자와 협의하여야 한다.

Note — If the classification of a drug as a narrow therapeutic index drug is uncertain, appropriate review staff in CDER should be consulted.

IVIVC 평가의 목적은 체외 용출 자료로부터 체내 생체이용률 결과를 예측할 때 생기는 오차의 크기를 추정하는 것이다. 평가 방법의 선택과 해석은 이 목적에 따라야 한다. 예측성 평가에는 이 목적에 맞는 적절한 접근 방법이면 무엇이든 사용할 수 있다.

The objective of IVIVC evaluation is to estimate the magnitude of the error in predicting the in vivo bioavailability results from in vitro dissolution data. This objective should guide the choice and interpretation of evaluation methods. Any appropriate approach related to this objective may be used for evaluation of predictability.

내부 예측성: 모든 IVIVC는 내부 예측성을 검토하여야 한다. 권장되는 접근 방법 하나는 IVIVC 모델을 이용하여 각 처방의 용출 자료로부터 그 처방의 혈장 농도 프로파일(multiple Level C IVIVC의 경우 C_max 및/또는 AUC)을 예측하는 것이다. 이를 IVIVC 모델 개발에 사용한 처방마다 수행한다. 그런 다음 처방마다 예측한 생체이용률을 관측한 생체이용률과 비교하여 예측오차를 산출한다.

Internal predictability: All IVIVCs should be studied regarding internal predictability. One recommended approach involves the use of the IVIVC model to predict each formulation’s plasma concentration profile (or C_max and/or AUC for a multiple Level C IVIVC) from each respective formulation’s dissolution data. This is performed for each formulation used to develop the IVIVC model. The predicted bioavailability is then compared to the observed bioavailability for each formulation and a determination of prediction error is made.

기준

Criteria

외부 예측성: IVIVC를 생물학적 동등성의 대체 수단으로 사용할 때 가장 중요한 것은 IVIVC가 의약품 후속 로트의 체내 성능을 예측할 수 있다는 신뢰이다. 따라서 IVIVC의 외부 예측성을 확립하는 것이 중요할 수 있다. 이는 IVIVC 모델 개발에 사용하지 않았고 생체이용률이 알려진 처방의 체내 성능을 IVIVC로 예측하는 것이다.

External predictability: Most important when using an IVIVC as a surrogate for bioequivalence is confidence that the IVIVC can predict in vivo performance of subsequent lots of the drug product. Therefore, it may be important to establish the external predictability of the IVIVC. This involves using the IVIVC to predict the in vivo performance for a formulation with known bioavailability that was not used in developing the IVIVC model.

기준

Criteria

치료지수가 좁은 약물을 제외하고, 내부 예측성 평가에서 수용 가능한 % PE가 나오면 IVIVC 평가 과정의 외부 예측성 단계를 생략할 수 있다. 그러나 내부 예측성 평가가 결론을 내리지 못하면 외부 예측성 평가가 권장된다.

With the exception of narrow therapeutic index drugs, the external predictability step in the IVIVC evaluation process may be omitted if the evaluation of internal predictability indicates acceptable % PE. However, when the evaluation of internal predictability is inconclusive, evaluation of external predictability is recommended.

단일점 Level C 상관관계로는 지정된 시점에서 용출 기준을 설정할 수 있다. 이 정보가 처방 개발에는 유용할 수 있지만, 단일점 상관관계만 있으면 체내 생물학적 동등성 시험의 면제(biowaiver)는 일반적으로 가능하지 않다. 다점(multiple point) Level C 상관관계는 용출 프로파일 전체에 걸쳐 관심 약동학 파라미터 하나 이상과 상관관계가 확립되었다면 생물학적 동등성 시험 면제의 근거로 사용할 수 있다. 이는 여러 시점의 용출량을 C_max, AUC 또는 그 밖의 적합한 파라미터와 상관시켜 얻을 수 있다. 용출의 어떤 변화가 체내 성능에 미치는 영향을 평가할 수 있도록, 각 시점에서 같은 파라미터와의 관계를 입증하여야 한다.

A single point Level C correlation allows a dissolution specification to be set at the specified time point. While the information may be useful in formulation development, waiver of an in vivo bioequivalence study (biowaiver) is generally not possible if only a single point correlation is available. A multiple point Level C correlation may be used to justify a biowaiver, provided that the correlation has been established over the entire dissolution profile with one or more pharmacokinetic parameters of interest. This could be achieved by correlating the amount dissolved at various time points with C_max, AUC, or any other suitable parameter. A relationship should be demonstrated at each time point with the same parameter such that the effect on the in vivo performance of any change in dissolution can be assessed.

이러한 multiple Level C 상관관계를 얻을 수 있다면 Level A 상관관계도 개발할 수 있을 가능성이 높다. multiple Level C 상관관계는 용출 프로파일의 초기, 중기, 후기를 포괄하는 최소 세 용출 시점에 근거하여야 한다. Level C 상관관계의 예측성 평가에 관한 권고는 그 상관관계를 사용할 신청 유형에 따라 달라진다. 이 방법과 기준은 Level A 상관관계의 경우와 같다(V항 B2 참조).

If such a multiple Level C correlation is achievable, then the development of a Level A correlation is likely. A multiple Level C correlation should be based on at least three dissolution time points covering the early, middle, and late stages of the dissolution profile. The recommendations for assessing the predictability of Level C correlations will depend on the type of application for which the correlation is to be used. These methods and criteria are the same as those for a Level A correlation (see Section V B2).

체외 용출시험은 (1) 공정 관리와 품질 보증을 제공하고, (2) 시간이 지나도 제품의 방출 특성이 안정적인지 판단하며, (3) 특정 규제 판단(예: 경미한 처방 변경이나 제조소 변경이 성능에 영향을 주지 않음)을 쉽게 하는 데 중요하다. 특정 경우, 특히 서방성 처방에서는 용출시험이 제조공정의 품질관리 수단일 뿐 아니라 처방이 체내에서 어떻게 작동할지를 보여 주는 지표가 될 수 있다. 따라서 IVIVC를 개발하고 평가하는 주된 목적은 용출시험을 사람 대상 생물학적 동등성 시험의 대체 수단으로 확립하는 것이며, 이를 통해 최초 허가 과정과 특정 스케일업·허가 후 변경에서 수행하는 생물학적 동등성 시험 수를 줄일 수 있다.

In vitro dissolution testing is important for (1) providing process control and quality assurance; (2) determining stable release characteristics of the product over time; and (3) facilitating certain regulatory determinations (e.g., absence of effect of minor formulation changes or of change in manufacturing site on performance). In certain cases, especially for ER formulations, the dissolution test can serve not only as a quality control for the manufacturing process but also as an indicator of how the formulation will perform in vivo. Thus, a main objective of developing and evaluating an IVIVC is to establish the dissolution test as a surrogate for human bioequivalence studies, which may reduce the number of bioequivalence studies performed during the initial approval process as well as with certain scale-up and postapproval changes.

그러나 아래에 제시한 적용에서는 체외 용출 방법이 체내 시험의 대체 수단으로 적절함을 예측성이 확립된 IVIVC로 보여 주어야 한다.

However, for the applications outlined below, the adequacy of the in vitro dissolution method to act as a surrogate for in vivo testing should be shown through an IVIVC for which predictability has been established.

캡슐에 비드를 채운 처방으로서 함량 간 차이가 비드 수뿐인 경우, 최고 함량의 생체이용률 자료가 있다면 IVIVC 없이 저함량의 허가가 가능하다.

For formulations consisting of beads in capsules, with the only difference between strengths being the number of beads, approval of lower strengths without an IVIVC is possible, provided bioavailability data are available for the highest strength.

업계 가이던스 「SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation」이 생체시험을 권고하는 경우, (1) 모든 함량의 조성비가 비례하거나 정성적으로 같고, (2) 모든 함량의 체외 용출 프로파일이 유사하며, (3) 모든 함량의 방출 기전이 같고, (4) 최고 함량에서 생물학적 동등성이 입증되었으며(변경 의약품과 변경 전 의약품 비교), (5) 이 서방성 의약품의 용량 비례성이 입증되었다면, 저함량에 같은 변경을 할 때 IVIVC 없이 생물학적 동등성 시험 면제가 가능하다.

Where the guidance for industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation recommends a biostudy, biowaivers for the same changes made on lower strengths are possible without an IVIVC if (1) all strengths are compositionally proportional or qualitatively the same, (2) in vitro dissolution profiles of all strengths are similar, (3) all strengths have the same release mechanism, (4) bioequivalence has been demonstrated on the highest strength (comparing changed and unchanged drug product), and (5) dose proportionality has been demonstrated for this ER drug product.

마지막 조건 (5)의 경우, SUPAC-MR의 권고대로 의약품의 최고 함량과 최저 함량에서 각각 변경 의약품과 변경 전 의약품을 비교하여 생물학적 동등성을 입증했다면 용량 비례성 자료는 필요하지 않을 수 있다.

In the last circumstance (5), documentation of dose proportionality may not be necessary if bioequivalence has been demonstrated on the highest and lowest strengths of the drug product, comparing changed and unchanged drug product for both strengths, as recommended in SUPAC-MR.

위 상황에서는 허가/약전 용출액과 그 밖의 세 용출액(예: 물, 0.1N HCl, pH 6.8 USP 완충액)에서 변경 후 의약품과 변경 전 의약품을 비교한 용출 자료를 제출하면 IVIVC 없이 면제가 인정될 수 있다.

For the above situations, waivers can be granted without an IVIVC if dissolution data are submitted in the application/compendial medium and in three other media (e.g., water, 0.1N HCl, and USP buffer at pH 6.8, comparing the drug product after the change to the drug product before the change).

SUPAC-MR에 정의된, 생물학적 동등성 시험도 IVIVC도 필요로 하지 않는 생물학적 동등성 시험 면제는 SUPAC-MR에 기술된 용출 자료를 제출하면 치료지수가 좁은 서방성 의약품과 좁지 않은 서방성 의약품 모두 허가 전 상황에서 인정될 가능성이 높다.

Biowaivers, as defined in SUPAC-MR, that do not necessitate either bioequivalence testing or an IVIVC will likely be granted in preapproval situations for both narrow and non-narrow therapeutic index ER drug products if dissolution data, as described in SUPAC-MR, are submitted.

용출 프로파일 비교: 용출 프로파일은 모델 비의존적 방법 또는 모델 의존적 방법으로 비교할 수 있다. 유사성 인자를 이용한 모델 비의존적 방법과 비교 기준은 SUPAC-MR에 기술되어 있다.

Comparison of dissolution profiles: Dissolution profiles can be compared using model independent or model dependent methods. A model independent approach using a similarity factor, and comparison criteria are described in SUPAC-MR.

두 처방/방출 속도로 개발한 IVIVC를 이용하는 서방성 의약품은 (1) SUPAC-MR에 정의된 Level 3 제조소 변경, (2) SUPAC-MR에 정의된 Level 3 비방출조절 첨가제 변경(첨가제의 완전 제거 또는 대체는 제외, 아래 참조)에 대해 생물학적 동등성 시험 면제가 인정될 가능성이 높다.

A biowaiver will likely be granted for an ER drug product using an IVIVC developed with two formulations/release rates for (1) Level 3 manufacturing site changes as defined in SUPAC-MR; (2) Level 3 nonrelease controlling excipient changes as defined in SUPAC-MR, with the exception of complete removal or replacement of excipients (see below).

세 처방/방출 속도로 개발한 IVIVC(또는 두 처방/방출 속도로 개발하고 외부 예측성을 확립한 IVIVC)를 이용하는 서방성 의약품은 (1) SUPAC-MR에 정의된 Level 3 공정 변경, (2) SUPAC-MR에 정의된 비방출조절 첨가제의 완전 제거 또는 대체, (3) SUPAC-MR에 정의된 방출조절 첨가제의 Level 3 변경에 대해 생물학적 동등성 시험 면제가 인정될 가능성이 높다.

A biowaiver will likely be granted for an ER drug product using an IVIVC developed with three formulations/release rates (or developed with two formulations/release rates with establishment of external predictability) for (1) Level 3 process changes as defined in SUPAC-MR; (2) complete removal of or replacement of nonrelease controlling excipients as defined in SUPAC-MR; and (3) Level 3 changes in the release controlling excipients as defined in SUPAC-MR.

최고 함량으로 IVIVC를 개발했다면, 함량들의 조성비가 비례하거나 정성적으로 같고, 모든 함량의 체외 용출 프로파일이 유사하며, 모든 함량의 방출 기전이 같은 경우 최고 함량과 모든 저함량에 대한 변경의 면제가 인정될 수 있다.

If an IVIVC is developed with the highest strength, waivers for changes made on the highest strength and any lower strengths may be granted if these strengths are compositionally proportional or qualitatively the same, the in vitro dissolution profiles of all the strengths are similar, and all strengths have the same release mechanism.

이 생물학적 동등성 시험 면제는 안전하고 유효한 것으로 확립된 용량 범위 안에서 최고 함량보다 낮은 함량에 적용되며, 새 함량의 조성비가 비례하거나 정성적으로 같고, 방출 기전이 같으며, 체외 용출 프로파일이 유사하고, 생체이용률 자료가 있는 다른 함량과 같은 제조소에서 같은 유형의 설비와 같은 공정으로 제조되는 경우에 해당한다.

This biowaiver is applicable to strengths lower than the highest strength, within the dosing range that has been established to be safe and effective, if the new strengths are compositionally proportional or qualitatively the same; have the same release mechanism; have similar in vitro dissolution profiles; and are manufactured using the same type of equipment and the same process at the same site as other strengths that have bioavailability data available.

제네릭 제품이 이 면제를 받으려면 다음 상황 중 하나에 해당하여야 한다.

For generic products to qualify for this biowaiver, one of the following situations should exist:

카테고리 2d 생물학적 동등성 시험 면제 받기: 최고 함량 제품과 저함량 제품의 용출 프로파일에 근거한 C_max와 AUC의 예측 평균 차이는 10% 이하여야 한다.

Obtaining category 2d biowaivers: The difference in predicted means of C_max and AUC should be no more than 10%, based on dissolution profiles of the highest strength and the lower strength product.

처방 내 방출조절 첨가제의 변경은 확립된 상관관계의 방출조절 첨가제 범위 안이어야 한다.

Changes in release controlling excipients in the formulation should be within the range of release controlling excipients of the established correlation.

C_max와 AUC의 예측 평균은 대조 제품과의 차이가 20% 이하여야 하며, 해당하는 경우 새 처방은 허가/약전 용출 기준에 적합하여야 한다.

The difference in predicted means of C_max and AUC should be no more than 20% from that of the reference product and, where appropriate, the new formulation should meet the application/compendial dissolution specifications.

IVIVC의 외부 예측성이 확립되었다면, IVIVC 개발에 최소 두 처방/방출 속도를 시험한 경우 다음 면제가 인정될 가능성이 높다.

If external predictability of an IVIVC is established, the following waivers will likely be granted if at least two formulations/release rates have been studied for the development of the IVIVC.

IVIVC를 이용하는 서방성 의약품은 (1) SUPAC-MR에 정의된 Level 3 공정 변경, (2) SUPAC-MR에 정의된 비방출조절 첨가제의 완전 제거 또는 대체, (3) SUPAC-MR에 정의된 방출조절 첨가제의 Level 3 변경에 대해 생물학적 동등성 시험 면제가 인정될 가능성이 높다.

A biowaiver will likely be granted for an ER drug product using an IVIVC for (1) Level 3 process changes as defined in SUPAC-MR; (2) complete removal of or replacement of non-release controlling excipients as defined in SUPAC-MR; and (3) Level 3 changes in the release controlling excipients as defined in SUPAC-MR.

최고 함량으로 IVIVC를 개발했다면, 함량들의 조성비가 비례하거나 정성적으로 같고, 모든 함량의 체외 용출 프로파일이 유사하며, 모든 함량의 방출 기전이 같은 경우 최고 함량과 모든 저함량에 대한 변경의 면제가 인정될 수 있다.

If an IVIVC is developed with the highest strength, waivers for changes made on the highest strength and any lower strengths may be granted, if these strengths are compositionally proportional or qualitatively the same, the in vitro dissolution profiles of all the strengths are similar, and all strengths have the same release mechanism.

이 생물학적 동등성 시험 면제는 안전하고 유효한 것으로 확립된 용량 범위 안에서 최고 함량보다 낮은 함량에 적용되며, 새 함량의 조성비가 비례하거나 정성적으로 같고, 방출 기전이 같으며, 체외 용출 프로파일이 유사하고, 생체이용률 자료가 있는 다른 함량과 같은 제조소에서 같은 유형의 설비와 같은 공정으로 제조되는 경우에 해당한다.

This biowaiver is applicable to strengths lower than the highest strength, within the dosing range that has been established to be safe and effective, provided that the new strengths are compositionally proportional or qualitatively the same, have the same release mechanism, have similar in vitro dissolution profiles, and are manufactured using the same type of equipment, and the same process at the same site as other strengths that have bioavailability data available.

제네릭 제품이 이 면제를 받으려면 다음 상황 중 하나에 해당하여야 한다.

For generic products to qualify for this biowaiver, one of the following situations should exist:

카테고리 3c 생물학적 동등성 시험 면제 받기: 최고 함량 제품과 저함량 제품의 용출 프로파일에 근거한 C_max와 AUC의 예측 평균 차이는 10% 이하여야 한다.

Obtaining category 3c biowaivers: The difference in predicted means of C_max and AUC should be no more than 10%, based on dissolution profiles of the highest strength and the lower strength product.

C_max와 AUC의 예측 평균은 대조 제품과의 차이가 20% 이하여야 하며, 해당하는 경우 새 처방은 허가/약전 용출 기준에 적합하다.

The difference in predicted means of C_max and AUC should be no more than 20% from that of the reference product and, where appropriate, the new formulation meets the application/compendial dissolution specifications.

치료지수가 좁은 약물과 좁지 않은 약물 모두에서 생물학적 동등성 시험 면제가 인정될 가능성이 높은 상황은 다음과 같다.

Situations in which biowaivers are likely to be granted for both narrow and non-narrow therapeutic index drugs:

허가/약전 용출액과 그 밖의 세 용출액(예: 물, 0.1 N HCl, pH 6.8 USP 완충액)에서의 용출 자료를 제출하고 다음 조건에 해당하면 생물학적 동등성 시험 면제가 인정될 수 있다.

Biowaivers may be granted if dissolution data are submitted in application/compendial medium and in three other media (e.g., water, 0.1 N HCl, USP buffer at pH 6.8) and the following conditions apply:

용출 프로파일은 모델 비의존적 방법 또는 모델 의존적 방법으로 비교할 수 있다. 유사성 인자를 이용한 모델 비의존적 방법과 비교 기준은 SUPAC-MR에 기술되어 있다.

Dissolution profiles can be compared using model independent or model dependent methods. A model independent approach using a similarity factor and comparison criteria is described in SUPAC-MR.

C_max와 AUC의 예측 평균은 대조 제품과의 차이가 20% 이하여야 하며, 해당하는 경우 새 처방은 허가/약전 용출 기준에 적합하여야 한다.

The difference in predicted means of C_max and AUC should be no more than 20% from that of the reference product and, where appropriate, the new formulation should meet the application/compendial dissolution specifications.

체외 용출 기준은 일반적으로 임상/생체이용률 로트의 성능에 근거하여야 한다. 스케일업 로트와 안정성 로트도 임상/생체이용률 로트에 연계된 기준에 적합하도록 이 기준을 때때로 넓힐 수 있다. 이 접근 방법은 특정 경우(예: 서방성 처방)에 약물 흡수의 속도결정 단계가 처방으로부터의 약물 용출임에도, 체외 용출시험을 체내 의미가 없는 품질관리 시험으로 사용하는 데 근거한다. IVIVC는 체외 용출 기준에 배치 간 품질관리를 넘어서는 체내 관련성을 더해 준다. 이 접근 방법에서는 체외 용출시험이 처방의 체내 성능을 의미 있게 예측하는 수단이 되며, 용출 기준을 이용하여 체내 성능이 다른 로트를 출하할 가능성을 최소화할 수 있다.

In vitro dissolution specifications should generally be based on the performance of the clinical/bioavailability lots. These specifications may sometimes be widened so that scale-up lots, as well as stability lots, meet the specifications associated with the clinical/bioavailability lots. This approach is based on the use of the in vitro dissolution test as a quality control test without any in vivo significance, even though in certain cases (e.g., ER formulations), the rate limiting step in the absorption of the drug is the dissolution of the drug from the formulation. An IVIVC adds in vivo relevance to in vitro dissolution specifications, beyond batch-to-batch quality control. In this approach, the in vitro dissolution test becomes a meaningful predictor of in vivo performance of the formulation, and dissolution specifications may be used to minimize the possibility of releasing lots that would be different in in vivo performance.

최적으로는 용출 프로파일이 기준의 상한과 하한 안에 드는 모든 로트가 생물학적으로 동등하도록 기준을 설정하여야 한다. 최적에는 못 미치지만 여전히 가능한 방법으로, 용출 상한과 하한에서 용출 프로파일을 보이는 로트가 임상/생체이용률 로트 또는 적절한 대조 표준과 생물학적으로 동등하여야 한다.

Optimally, specifications should be established such that all lots that have dissolution profiles within the upper and lower limits of the specifications are bioequivalent. Less optimally but still possible, lots exhibiting dissolution profiles at the upper and lower dissolution limits should be bioequivalent to the clinical/bioavailability lots or to an appropriate reference standard.

이 한 시점을 이용하여 예측 AUC와 C_max의 차이가 20%를 넘지 않도록 기준을 설정할 수 있다. 다른 시점에서는 어느 용출 시점 기준이든 최대 권장 범위가 임상/생체이용률 로트에서 얻은 평균 용출 프로파일로부터 표시량의 ± 10% 편차여야 한다. 어느 시점에서든 범위가 25%를 넘지 않는다면 ± 10%에서 벗어나는 합리적인 편차를 수용할 수 있다.

This one time point may be used to establish the specification such that there is not more than a 20% difference in the predicted AUC and C_max. At other time points, the maximum recommended range at any dissolution time point specification should be ± 10% of label claim deviation from the mean dissolution profile obtained from the clinical/bioavailability lots. Reasonable deviations from ± 10% may be acceptable if the range at any time point does not exceed 25%.

처방의 방출 특성이 일정 기간(예: 4시간에서 12시간까지 5%/hr) 0차 과정으로 기술될 수 있고 그 기간의 용출 프로파일이 선형 함수에 맞는 것으로 보이면, 그 처방의 용출 특성을 기술하는 방출 속도 기준을 설정할 수 있다. 방출 속도 기준은 선택한 시점의 누적 용출량에 대해 설정한 기준에 더하여 둘 수 있다. 또는 약물이 적어도 80% 용출된 시간에 대한 기준을 제외하면 방출 속도 기준만을 유일한 기준으로 둘 수도 있다.

If the release characteristics of the formulation can be described by a zero-order process for some period of time (e.g., 5%/hr from 4 to 12 hours), and the dissolution profile appears to fit a linear function for that period of time, a release rate specification may be established to describe the dissolution characteristics of that formulation. A release rate specification may be an addition to the specifications established on the cumulative amount dissolved at the selected time points. Alternatively, a release the rate specification may be the only specification except for the specification for time when at least 80% of drug has dissolved.