이 가이던스 문서는 속방성 경구용 고형제제의 용출시험에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률이나 규정, 또는 둘 모두의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance document represents the Agency’s current thinking on the dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statute, regulations, or both.

이 가이던스는 속방성(IR) 제형을 대상으로 작성되었으며, (1) 용출시험에 관한 일반 권고사항, (2) 원료의약품의 생물약제학적 특성과 관련한 용출 기준 설정 접근 방법, (3) 용출 프로파일을 비교하는 통계적 방법, (4) 용출시험만으로 생체내 생물학적 동등성시험 면제를 인정하기에 충분한지 판단하는 데 도움이 되는 절차를 제시하기 위한 것이다. 이 문서는 또한 특정 허가 후 제조 변경 뒤에도 완제의약품의 품질과 성능이 지속적으로 보장되도록 돕는 용출시험에 관한 권고사항을 제시한다. IR 제품 용출시험의 용출 방법, 장치, 운전 조건에 관한 요약 정보는 부록 A에 요약 형태로 제시한다.

This guidance is developed for immediate release (IR) dosage forms and is intended to provide (1) general recommendations for dissolution testing; (2) approaches for setting dissolution specifications related to the biopharmaceutic characteristics of the drug substance; (3) statistical methods for comparing dissolution profiles; and (4) a process to help determine when dissolution testing is sufficient to grant a waiver for an in vivo bioequivalence study. This document also provides recommendations for dissolution tests to help ensure continuous drug product quality and performance after certain postapproval manufacturing changes. Summary information on dissolution methodology, apparatus, and operating conditions for dissolution testing of IR products is provided in summary form in Appendix A.

이 가이던스는 비교 목적의 용출 프로파일 작성에 특히 관련하여, SUPAC-IR 업계용 가이던스 「속방성 경구용 고형제제: 스케일업 및 허가 후 변경: 화학·제조·품질관리, 시험관내 용출시험 및 생체내 생물학적 동등성 자료」를 보완하기 위한 것이다.

This guidance is intended to complement the SUPAC - IR guidance for industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation, with specific reference to the generation of dissolution profiles for comparative purposes.

경구 투여 후 고형제제로부터의 약물 흡수는 완제의약품으로부터 원료의약품의 방출, 생리적 조건에서 약물의 용출 또는 가용화, 그리고 위장관을 통과하는 투과성에 따라 달라진다. 이 단계 중 앞의 두 단계가 결정적이므로, 시험관내 용출은 생체내 성능 예측과 관련이 있을 수 있다. 이러한 일반적 고려에 근거하여, 정제·캡슐과 같은 속방성 경구용 고형제제의 시험관내 용출시험은 (1) 완제의약품의 로트 간 품질 평가, (2) 새로운 제제 개발의 방향 설정, (3) 제제, 제조공정, 제조소의 변경과 제조공정의 스케일업과 같은 특정 변경 후 제품 품질과 성능의 지속적 보장에 사용된다.

Drug absorption from a solid dosage form after oral administration depends on the release of the drug substance from the drug product, the dissolution or solubilization of the drug under physiological conditions, and the permeability across the gastrointestinal tract. Because of the critical nature of the first two of these steps, in vitro dissolution may be relevant to the prediction of in vivo performance. Based on this general consideration, in vitro dissolution tests for immediate release solid oral dosage forms, such as tablets and capsules, are used to (1) assess the lot-to-lot quality of a drug product; (2) guide development of new formulations; and (3) ensure continuing product quality and performance after certain changes, such as changes in the formulation, the manufacturing process, the site of manufacture, and the scale-up of the manufacturing process.

의약품 허가 과정에서 용출시험 기준을 정할 때에는 약물의 용해도, 투과성, 용출, 약물동태에 관한 현재의 지식을 고려하여야 한다. 이 지식은 또한 제품의 동등성이 지속되도록 보장하고, 특정 스케일업 및 허가 후 변경에서 제품의 동일성을 보장하는 데에도 사용하여야 한다. FDA에 제출되는 신약 허가신청(NDA)에는 생체이용률 자료와 시험관내 용출 자료가 들어 있으며, 이 자료는 화학·제조·품질관리(CMC) 자료와 함께 완제의약품의 품질과 성능을 특성화한다. 시험관내 용출 자료는 일반적으로 핵심 임상시험 및/또는 생체이용률 시험에 사용된 배치와 제품 개발 중 수행한 그 밖의 사람 대상 시험에 사용된 배치에서 얻는다.

Current knowledge about the solubility, permeability, dissolution, and pharmacokinetics of a drug product should be considered in defining dissolution test specifications for the drug approval process. This knowledge should also be used to ensure continued equivalence of the product, as well as to ensure the product's sameness under certain scale-up and postapproval changes. New drug applications (NDAs) submitted to the Food and Drug Administration (FDA) contain bioavailability data and in vitro dissolution data, that, together with chemistry, manufacturing, and controls (CMC) data, characterize the quality and performance of the drug product. In vitro dissolution data are generally obtained from batches that have been used in pivotal clinical and/or bioavailability studies and from other human studies conducted during product development.

제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 승인에는 허용 가능한 생물학적 동등성 자료와 비교 가능한 시험관내 용출 자료 및 CMC 자료가 요구된다(21 CFR 314.94). 제네릭 제품의 시험관내 기준은 용출 프로파일에 근거하여 설정하여야 한다. 신약 허가신청과 제네릭의약품 허가신청 모두에서 용출 기준은 허용 가능한 임상시험, 생체이용률 및/또는 생물학적 동등성 배치에 근거하여야 한다. NDA에서 기준이 확립되면, 배치 간 품질 보증을 위한 용출 기준이 미국약전(USP)에 공정서 기준으로 수재되며, 이는 같은 유효성분을 가진 이후의 모든 IR 제품에 대한 공식 기준이 된다. 일반적으로 이러한 공정서 용출 기준은 프로파일이 아닌 단일 시점 용출시험이다.

Acceptable bioequivalence data and comparable in vitro dissolution and CMC data are required for approval of abbreviated new drug applications (ANDAs) (21 CFR 314.94). The in vitro specifications for generic products should be established based on a dissolution profile. For new drug applications, as well as generic drug applications, the dissolution specifications should be based on acceptable clinical, bioavailability, and/or bioequivalence batches. Once the specifications are established in an NDA, the dissolution specifications for batch-to-batch quality assurance are published in the United States Pharmacopeia (USP) as compendial standards, which become the official specifications for all subsequent IR products with the same active ingredients. In general, these compendial dissolution standards are single-point dissolution tests, not profiles.

약물의 용해도와 투과성에 근거하여, 문헌(Amidon 1995)에서는 다음과 같은 생물약제학 분류체계(BCS)를 권장한다.

Based on drug solubility and permeability, the following Biopharmaceutics Classification System (BCS) is recommended in the literature (Amidon 1995):

이 분류는 시험관내 용출 기준 설정의 근거로 사용할 수 있으며, 생체내-시험관내 상관관계(IVIVC)를 성공적으로 얻을 가능성을 예측하는 근거도 제공할 수 있다. 약물의 용해도는 최고 단위 용량의 약물을 pH 1.0~8.0 사이로 조정한 완충액 250 mL에 녹여 결정한다. 용량/용해도 용액 부피가 250 mL 이하이면 원료의약품은 고용해도로 본다. 고투과성 약물은 일반적으로 위장관 내 불안정성이 입증되지 않은 상태에서 흡수율이 90%를 넘는 약물, 또는 투과성이 실험적으로 결정된 약물이다. BCS에 따르면 고용해도·고투과성(case 1) 약물과 경우에 따라 고용해도·저투과성(case 3) 약물은 0.1N HCl에서 15분 내 85% 용출되면 약물의 생체이용률이 용출에 의해 제한되지 않음을 보장할 수 있다.

This classification can be used as a basis for setting in vitro dissolution specifications and can also provide a basis for predicting the likelihood of achieving a successful in vivo-in vitro correlation (IVIVC). The solubility of a drug is determined by dissolving the highest unit dose of the drug in 250 mL of buffer adjusted between pH 1.0 and 8.0. A drug substance is considered highly soluble when the dose/solubility volume of solution are less than or equal to 250 mL. High-permeability drugs are generally those with an extent of absorption that is greater than 90% in the absence of documented instability in the gastrointestinal tract or those whose permeability has been determined experimentally. The BCS suggests that for high solubility, high permeability (case 1) drugs and in some instances for high solubility, low permeability (case 3) drugs, 85% dissolution in 0.1N HCl in 15 minutes can ensure that the bioavailability of the drug is not limited by dissolution.

이러한 경우 약물 흡수의 율속 단계는 위 배출이다. 공복 조건에서 평균 T_50% 위 체류(배출) 시간은 15~20분이다. 이 정보에 근거한 보수적인 결론은, 0.1N HCl에서 온화한 용출시험 조건으로 15분 내 85% 용출되는 완제의약품은 용액처럼 거동하며 일반적으로 생체이용률 문제가 없을 것이라는 점이다. 용출이 위 배출보다 느리면 여러 매질에서 여러 시점의 용출 프로파일이 권장된다.

In these cases, the rate limiting step for drug absorption is gastric emptying. The mean T_50% gastric residence (emptying) time is 15-20 minutes under fasting conditions. Based on this information, a conservative conclusion is that a drug product undergoing 85% dissolution in 15 minutes under mild dissolution test conditions in 0.1N HCl behaves like a solution and generally should not have any bioavailability problems. If the dissolution is slower than gastric emptying, a dissolution profile with multiple time points in multimedia is recommended.

저용해도/고투과성 약물(case 2)의 경우 약물 용출이 약물 흡수의 율속 단계일 수 있으며 IVIVC를 기대할 수 있다. 이 범주의 완제의약품에는 여러 매질에서의 용출 프로파일이 권장된다. 고용해도/저투과성 약물(case 3)의 경우 투과성이 속도 조절 단계이며, 용출 속도와 장 통과 속도의 상대적 크기에 따라 제한적인 IVIVC가 가능할 수 있다. case 4 약물(즉, 저용해도/저투과성 약물)은 경구 약물 전달에 상당한 문제를 일으킨다.

In the case of low solubility/high permeability drugs (case 2), drug dissolution may be the rate limiting step for drug absorption and an IVIVC may be expected. A dissolution profile in multiple media is recommended for drug products in this category. In the case of high solubility/low permeability drugs (case 3), permeability is the rate controlling step and a limited IVIVC may be possible, depending on the relative rates of dissolution and intestinal transit. Drugs in case 4 (i.e., low solubility/low permeability drugs) present significant problems for oral drug delivery.

시험관내 용출 기준은 배치 간 일관성을 보장하고 생체내 생체이용률의 잠재적 문제를 알리기 위해 설정한다. NDA의 경우 용출 기준은 허용 가능한 임상시험, 핵심 생체이용률 및/또는 생물학적 동등성 배치에 근거하여야 한다. ANDA/항생제 약식 허가신청(AADA)의 경우 용출 기준은 완제의약품의 허용 가능한 생물학적 동등성 배치의 성능에 근거하여야 한다. NDA 용출 기준은 의약품 개발 과정에서 얻은 경험과 적절한 시험 배치의 시험관내 성능에 근거하여야 한다. 제네릭 완제의약품의 경우 용출 기준은 일반적으로 참조의약품(RLD)과 같다. 기준은 허용 가능한 생물학적 동등성시험에 사용된 제네릭 완제의약품의 용출 성능을 시험하여 확인한다.

In vitro dissolution specifications are established to ensure batch-to-batch consistency and to signal potential problems with in vivo bioavailability. For NDAs, the dissolution specifications should be based on acceptable clinical, pivotal bioavailability, and/or bioequivalence batches. For ANDAs/AADAs, the dissolution specifications should be based on the performance of acceptable bioequivalence batches of the drug product. The NDA dissolution specifications should be based on experience gained during the drug development process and the in vitro performance of appropriate test batches. In the case of a generic drug product, the dissolution specifications are generally the same as the reference listed drug (RLD). The specifications are confirmed by testing the dissolution performance of the generic drug product from an acceptable bioequivalence study.

제네릭 제품의 용출이 참조의약품과 상당히 다르지만 생체내 자료가 여전히 허용 가능하다면, 제네릭 제품에 다른 용출 기준을 설정할 수 있다. 용출 기준이 설정되면 완제의약품은 유효기간 동안 그 기준에 적합하여야 한다.

If the dissolution of the generic product is substantially different compared to that of the reference listed drug and the in vivo data remain acceptable, a different dissolution specification for the generic product may be set. Once a dissolution specification is set, the drug product should comply with that specification throughout its shelf life.

국제의약품규제조화위원회(ICH) Q1A 가이드라인(신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성시험)은 NDA의 경우 3개 배치(파일럿 2개, 그보다 작은 규모 1개)를 안정성시험에 넣도록 권장하였다. 이 배치들과 핵심 임상시험 배치 및 시판 예정 완제의약품 사이에 적절한 생물학적 동등성 관계가 있으면, 이 배치들을 용출 기준 설정에도 사용할 수 있다.

The International Conference on Harmonisation (ICH) Q1A guideline (Stability Testing of New Drug Substances and Drug Products) has recommended that for an NDA, three batches (two pilot and one smaller scale) be placed into stability testing. These batches also may be used to set dissolution specifications when a suitable bioequivalence relationship exists between these batches and both the pivotal clinical trial batch and the drug product intended for the market.

이 가이던스에서는 속방성 완제의약품의 용출시험 기준을 세 가지 범주로 설명한다.

Three catagories of dissolution test specifications for immediate release drug products are described in the guidance.

앞으로는 2시점 접근 방법이 완제의약품의 특성화와 품질관리 기준 양쪽에 유용할 수 있다.

In the future, a two-time point approach may be useful, both to characterize a drug product and to serve as quality control specification.

의뢰자가 개발한 용출 방법과 기준은 NDA의 생물약제학 부분(21 CFR 320.24(b)(5))과 화학·제조·품질관리 부분(21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a))에 제시한다. 완제의약품의 용출 특성은 원료의약품의 pH-용해도 프로파일과 pKa를 고려하여 개발하여야 한다. 약물 투과성 또는 옥탄올/물 분배계수 측정은 용출 방법과 기준을 선택하는 데 유용할 수 있다. 용출 기준은 의약학과학실(OPS)의 생물약제학 및 CMC 심사 담당자와 협의하여 설정한다. NDA의 경우 기준은 핵심 임상시험 및/또는 확증 생체이용률 시험에 사용된 배치의 용출 특성에 근거하여야 한다. 시판 예정 제제가 핵심 임상시험에 사용된 완제의약품과 상당히 다르면, 두 제제 간 용출시험과 생물학적 동등성시험이 권장된다.

Dissolution methodology and specifications developed by a sponsor are presented in the biopharmaceutics section (21 CFR 320.24(b)(5)), and the chemistry, manufacturing, and controls section (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) of an NDA. The dissolution characteristics of the drug product should be developed based on consideration of the pH solubility profile and pKa of the drug substance. The drug permeability or octanol/water partition coefficient measurement may be useful in selecting the dissolution methodology and specifications. The dissolution specifications are established in consultation with biopharmaceutics and CMC review staff in the Office of Pharmaceutical Science (OPS). For NDAs, the specifications should be based on the dissolution characteristics of batches used in pivotal clinical trials and/or in confirmatory bioavailability studies. If the formulation intended for marketing differs significantly from the drug product used in pivotal clinical trials, dissolution and bioequivalence testing between the two formulations are recommended.

용출 프로파일을 얻기 위해 용출시험은 온화한 시험 조건, 즉 회전검체통법 50/100 rpm 또는 패들법 50/75 rpm에서 15분 간격으로 수행하여야 한다. 빠르게 용출되는 제품은 적절한 프로파일을 얻기 위해 5분 또는 10분 간격의 검체 채취가 필요할 수 있다. 고용해도이며 빠르게 용출되는 완제의약품(BCS 클래스 1 및 3)은 60분 이내 NLT 85%(Q=80%)의 단일 시점 용출시험 기준이 배치 간 균일성을 위한 일상적 품질관리 시험으로 충분하다. 용출이 느리거나 물에 잘 녹지 않는 약물(BCS 클래스 2)은 제품의 품질을 특성화하기 위해 2시점 용출 기준, 즉 용출 범위(용출 창)를 포함하는 15분 시점 하나와 85% 용출을 보장하는 그 이후 시점(30, 45 또는 60분) 하나가 권장된다.

Dissolution testing should be carried out under mild test conditions, basket method at 50/100 rpm or paddle method at 50/75 rpm, at 15-minute intervals, to generate a dissolution profile. For rapidly dissolving products, generation of an adequate profile sampling at 5- or 10-minute intervals may be necessary. For highly soluble and rapidly dissolving drug products (BCS classes 1 and 3), a single-point dissolution test specification of NLT 85% (Q=80%) in 60 minutes or less is sufficient as a routine quality control test for batch-to-batch uniformity. For slowly dissolving or poorly water soluble drugs (BCS class 2), a two-point dissolution specification, one at 15 minutes to include a dissolution range (a dissolution window) and the other at a later point (30, 45, or 60 minutes) to ensure 85% dissolution, is recommended to characterize the quality of the product.

제품은 유효기간 동안 용출 기준에 적합할 것으로 기대된다. 완제의약품의 용출 특성이 시간에 따라 변하면, 기준을 바꾸어야 하는지는 변화된 제품이 원래의 바이오배치(biobatch) 또는 핵심 배치와 생물학적으로 동등함을 입증하는지에 달려 있다. 시판 중 스케일업과 허가 후 변경 뒤에도 제품의 배치 간 동등성이 지속되도록 보장하려면, 용출 프로파일이 승인된 바이오배치 또는 핵심 임상시험 배치의 프로파일과 계속 비교 가능하여야 한다.

The product is expected to comply with dissolution specifications throughout its shelf life. If the dissolution characteristics of the drug product change with time, whether or not the specifications should be altered will depend on demonstrating bioequivalence of the changed product to the original biobatch or pivotal batch. To ensure continuous batch-to-batch equivalence of the product after scale-up and postapproval changes in the marketplace, dissolution profiles should remain comparable to those of the approved biobatch or pivotal clinical trial batch(es).

제네릭 제품의 용출 기준 설정 접근 방법은 해당 완제의약품에 대한 공식 공정서 시험이 있는지, 그리고 참조의약품에 사용된 용출시험이 어떤 성격인지에 따라 세 가지 범주로 나뉜다. 승인된 모든 신약 제품은 현행 USP 용출시험 요건이 있으면 이를 충족하여야 한다. 세 가지 범주는 다음과 같다.

The approaches for setting dissolution specifications for generic products fall into three categories, depending on whether an official compendial test for the drug product exists and on the nature of the dissolution test employed for the reference listed drug. All approved new drug products should meet current USP dissolution test requirements, if they exist. The three categories are:

이 경우 품질관리 용출시험은 USP에 기재된 시험이다. 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs) 생물학적동등성과(Division of Bioequivalence)는 또한 시험제품과 대조제품(각 12개)에 대해 USP 방법으로 15분 이하 간격의 용출 프로파일을 얻을 것을 권장한다. 생물학적동등성과는 과학적으로 타당한 경우 추가 용출 자료 제출을 권장할 수도 있다. 그 예로는 (1) USP가 복합제의 모든 유효 원료의약품에 대해 용출시험을 규정하지 않은 경우와 (2) USP가 붕해시험기 사용을 규정한 경우가 있다.

In this instance, the quality control dissolution test is the test described in the USP. The Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs, also recommends taking a dissolution profile at 15-minute intervals or less using the USP method for test and reference products (12 units each). The Division of Bioequivalence may also recommend submitting additional dissolution data when scientifically justified. Examples of this include (1) cases in which USP does not specify a dissolution test for all active drug substances of a combination product and (2) cases in which USP specifies use of disintegration apparatus.

이 경우 참조의약품에 승인된 방법으로 시험제품과 대조제품(각 12개)의 15분 간격 용출 프로파일을 얻는 것이 권장된다. 생물학적동등성과는 과학적으로 타당한 경우 승인 조건으로 추가 용출시험 자료 제출을 요청할 수도 있다.

In this instance, a dissolution profile at 15-minute intervals of test and reference products (12 units each) using the method approved for the reference listed product is recommended. The Division of Bioequivalence may also request submission of additional dissolution testing data as a condition of approval, when scientifically justified.

이 경우 다양한 시험 조건에서 시험제품과 대조제품으로 비교 용출시험을 하는 것이 권장된다. 시험 조건에는 서로 다른 용출 매질(pH 1~6.8), 계면활성제 첨가, 교반 속도를 달리한 장치 1 및 2의 사용이 포함될 수 있다. 모든 경우에 프로파일은 앞서 권장한 대로 얻어야 한다. 용출 기준은 이용 가능한 생물학적 동등성 자료와 그 밖의 자료에 근거하여 설정한다.

In this instance, comparative dissolution testing using test and reference products under a variety of test conditions is recommended. The test conditions may include different dissolution media (pH 1 to 6.8), addition of surfactant, and use of apparatus 1 and 2 with varying agitation. In all cases, profiles should be generated as previously recommended. The dissolution specifications are set based on the available bioequivalence and other data.

물에 잘 녹지 않는 완제의약품(예: carbamazapine)은 생체내 제품 성능을 보장하기 위해 일상적 품질관리에서 두 시점 이상의 용출시험이 권장된다. 또는 품질관리 목적으로 용출 프로파일을 사용할 수 있다.

For poorly water soluble drug products (e.g., carbamazapine), dissolution testing at more than one time point for routine quality control is recommended to ensure in vivo product performance. Alternatively, a dissolution profile may be used for purposes of quality control.

위장관의 생리적 조건을 더 정확히 반영하기 위해, 생물학적 동등성이 유지된다는 조건에서 펩신을 넣거나 넣지 않은 인공위액(SGF) 또는 판크레아틴을 넣거나 넣지 않은 인공장액(SIF)에서의 2단계 용출시험을 배치 간 제품 품질 평가에 사용할 수 있다.

To more accurately reflect the physiologic conditions of the gastrointestinal tract, two-tiered dissolution testing in simulated gastric fluid (SGF) with and without pepsin or simulated intestinal fluid (SIF) with and without pancreatin may be employed to assess batch-to-batch product quality provided the bioequivalence is maintained.

최근 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 사례에서 효소를 넣지 않은 SGF 또는 SIF에서 시간이 지남에 따라 용출 프로파일이 감소하는 것이 나타났다. 이는 펠리클(pellicle) 형성 때문인 것으로 본다. 오래되었거나 방출이 느려진 캡슐의 용출을 효소(SGF에는 펩신, SIF에는 판크레아틴) 존재 하에서 수행하자 용출이 유의하게 증가하였다. 이러한 상황에서는 제품 품질을 적절히 평가하기 위해 여러 용출 매질이 필요할 수 있다.

Recent examples involving soft and hard gelatin capsules show a decrease in the dissolution profile over time either in SGF or in SIF without enzymes. This has been attributed to pellicle formation. When the dissolution of aged or slower releasing capsules was carried out in the presence of an enzyme (pepsin in SGF or pancreatin in SIF), a significant increase in the dissolution was observed. In this setting, multiple dissolution media may be necessary to adequately assess product quality.

매핑(mapping)은 핵심 제조변수(CMV)와, 시험관내 용출 프로파일 및 생체내 생체이용률 자료 세트에서 도출한 반응표면 사이의 관계를 결정하는 과정으로 정의한다. CMV에는 시험관내 용출에 유의한 영향을 줄 수 있는 완제의약품의 제제, 공정, 설비, 원자재, 방법의 변경이 포함된다(Skelly 1990, Shah 1992). 목표는 허용 가능한 용출 기준 한도 안에서 제조된 향후 배치의 생물학적 동등성을 보장할 제품 기준을 개발하는 것이다. CMV가 제품 성능에 미치는 영향을 연구하는 데 여러 실험 설계를 사용할 수 있다.

Mapping is defined as a process for determining the relationship between critical manufacturing variables (CMV) and a response surface derived from an in vitro dissolution profile and an in vivo bioavailability data set. The CMV include changes in the formulation, process, equipment, materials, and methods for the drug product that can significantly affect in vitro dissolution (Skelly 1990, Shah 1992). The goal is to develop product specifications that will ensure bioequivalence of future batches prepared within the limits of acceptable dissolution specifications. Several experimental designs are available to study the influence of CMV on product performance.

매핑 과정을 연구·평가하는 한 가지 접근 방법은 (1) CMV를 이용해 둘 이상의 제제를 만들어 시험관내 용출 특성을 연구하고, (2) 용출 특성이 가장 빠른 제품과 가장 느린 제품을 표준 제형 또는 시판 예정 제형과 함께 소규모 피험자 집단(예: n> 12)에서 시험하며, (3) 제품의 생체이용률과 시험관내-생체내 관계를 결정하는 것이다. 극단적인 용출 특성을 가진 제품을 사이드 배치(side batch)라고도 한다(Siewert 1995). 용출 특성 범위의 양 극단에 있는 제품이 표준 제형 또는 시판 예정 제형과 생물학적으로 동등한 것으로 확인되면, 용출 특성이 이 범위 사이에 있는 향후 배치는 서로 동등할 것이다. 이 접근 방법은 용출 기준의 한도를 검증(verification)하는 것으로 볼 수 있다.

One approach to study and evaluate the mapping process includes (1) prepare two or more dosage formulations using CMV to study their in vitro dissolution characteristics; (2) test the products with fastest and slowest dissolution characteristics along with the standard or the to be marketed dosage form in small groups (e.g., n> 12) of human subjects; and (3) determine the bioavailability of the products and in vitro-in vivo relationship. The products with extreme dissolution characteristics are also referred to as side batches (Siewert 1995). If the products with the extreme range of dissolution characteristics are found to be bioequivalent to the standard or the to be marketed dosage form, future batches with dissolution characteristics between these ranges should be equivalent to one another. This approach can be viewed as verifying the limits of the dissolution specifications.

매핑 접근 방법으로 설정한 제품 용출 기준은 안정된 품질과 제품 성능을 보장할 가능성을 최대로 높인다. 평가한 제품 수에 따라 매핑 시험은 시험관내-생체내 상관관계 및/또는 생체내 자료와 시험관내 자료 간 순위 관계에 관한 정보를 제공할 수 있다.

Product dissolution specifications established using a mapping approach will provide maximum likelihood of ensuring stable quality and product performance. Depending on the number of products evaluated, the mapping study can provide information on in vitro-in vivo correlations and/or a rank order relationship between in vivo and in vitro data.

현재 이용 가능한 첨가제와 제조 기술을 사용하는 물에 잘 녹는(BCS 클래스 1 및 3) 속방성 제품은 IVIVC가 가능하지 않을 수 있다. 물에 잘 녹지 않는 BCS 클래스 2 제품은 IVIVC가 가능할 수 있다.

For highly water soluble (BCS classes 1 and 3) immediate release products using currently available excipients and manufacturing technology, an IVIVC may not be possible. For poorly water soluble products, BCS class 2, an IVIVC may be possible.

시험관내-생체내 관계(상관관계 또는 연관성)가 확립되면, 완제의약품의 생체내 성능을 예측하는 품질관리 도구로서 용출의 가치는 크게 높아진다. 시험관내 시험은 허용 가능한 완제의약품과 허용할 수 없는 완제의약품을 구별하는 도구 역할을 한다. 허용 가능한 제품은 생체내 성능 면에서 생물학적으로 동등하지만, 허용할 수 없는 제품은 그렇지 않다. 시험관내-생체내 상관관계를 얻으려면 생체내 성능과 시험관내 성능이 모두 서로 다른 배치가 3개 이상 있어야 한다. 배치 간 생체내 성능에 차이가 있으면, 시험관내-생체내 상관관계를 얻기 위해 시험관내 시험 조건을 생체내 자료에 맞게 수정할 수 있다. 배치 간 생체내 성능에 차이가 없는데 시험관내 성능이 다르면, 생체내에서 시험한 배치들이 같은 용출 성능을 보이도록 시험 조건을 수정할 수 있다.

The value of dissolution as a quality control tool for predicting in vivo performance of a drug product is significantly enhanced if an in vitro-in vivo relationship (correlation or association) is established. The in vitro test serves as a tool to distinguish between acceptable and unacceptable drug products. Acceptable products are bioequivalent, in terms of in vivo performance, whereas unacceptable products are not. To achieve an in vitro-in vivo correlation, at least three batches that differ in the in vivo as well as the in vitro performance should be available. If the batches show differences in in vivo performance, then in vitro test conditions can be modified to correspond with the in vivo data to achieve an in vitro-in vivo correlation. If no difference is found in the in vivo performance of the batches and if the in vitro performance is different, it may be possible to modify test conditions to achieve the same dissolution performance of the batches studied in vivo.

시험관내 용출시험이 생체내 시험보다 더 민감하고 판별력이 높은 것으로 나타나는 경우가 매우 많다. 품질 보증 관점에서는 판별력이 더 높은 용출 방법이 바람직하다. 이 시험은 생체내 성능이 영향을 받기 전에 제품 품질의 변화 가능성을 알려 주기 때문이다.

Very often, the in vitro dissolution test is found to be more sensitive and discriminating than the in vivo test. From a quality assurance point of view, a more discriminative dissolution method is preferred, because the test will indicate possible changes in the quality of the product before in vivo performance is affected.

시험관내 시스템의 밸리데이션에는 생체내 시험을 통한 확인이 필요할 수 있다. 이 경우 같은 제제를 사용하되 제제 이외의 CMV를 달리하여야 한다. 시험관내 프로파일이 서로 다른 배치 2개를 만들어야 한다(매핑 접근 방법). 그런 다음 이 제품들을 생체내에서 시험하여야 한다. 두 제품의 생체내 특성이 다르게 나타나면 그 시스템은 밸리데이션된 것이다. 반대로 생체내 성능에 차이가 없으면, 그 결과는 매핑에서 설명한 것처럼 용출 기준 한도를 검증한 것으로 해석할 수 있다. 따라서 용출 기준의 밸리데이션 또는 검증 중 하나를 확인하여야 한다.

Confirmation by in vivo studies may be needed for validation of an in vitro system. In this situation, the same formulation should be used but nonformulation CMV should be varied. Two batches with different in vitro profiles should be prepared (mapping approach). These products should then be tested in vivo. If the two products show different in vivo characteristics, then the system is validated. In contrast, if there is no difference in the in vivo performance, the results can be interpreted as verifying the dissolution specification limits as discussed under mapping. Thus, either validation or verification of dissolution specifications should be confirmed.

최근까지 (1) 스케일업, (2) 제조소 변경, (3) 구성 성분 및 조성 변경, (4) 설비 및 공정 변경과 같은 스케일업 및 허가 후 변경을 평가하는 데 단일 시점 용출시험과 기준이 사용되어 왔다. 변경된 제품은 이미 승인된 완제의약품의 저함량 제품일 수도 있다. 특정한 경미한 변경이 있는 경우에는 단일 시점 용출시험으로도 제품 품질과 성능이 변하지 않았음을 충분히 보장할 수 있다. 더 중대한 변경에는 변경 전후 제품에 대해 동일한 조건에서 수행한 용출 프로파일 비교가 권장된다(SUPAC-IR 참조). 용출 프로파일은 (1) 프로파일 전체의 유사성과 (2) 모든 용출 검체 채취 시점에서의 유사성에 따라 유사하다고 볼 수 있다. 용출 프로파일 비교는 모델 독립적 방법 또는 모델 의존적 방법으로 수행할 수 있다.

Until recently, single-point dissolution tests and specifications have been employed in evaluating scale-up and postapproval changes, such as (1) scale-up, (2) manufacturing site changes, (3) component and composition changes, and (4) equipment and process changes. A changed product may also be a lower strength of a previously approved drug product. In the presence of certain minor changes, the single-point dissolution test may be adequate to ensure unchanged product quality and performance. For more major changes, a dissolution profile comparison performed under identical conditions for the product before and after the change(s) is recommended (see SUPAC-IR). Dissolution profiles may be considered similar by virtue of (1) overall profile similarity and (2) similarity at every dissolution sample time point. The dissolution profile comparison may be carried out using model independent or model dependent methods.

간단한 모델 독립적 접근 방법은 차이 인자(f₁)와 유사성 인자(f₂)를 사용하여 용출 프로파일을 비교한다(Moore 1996). 차이 인자(f₁)는 각 시점에서 두 곡선 간 백분율(%) 차이를 계산하며, 두 곡선 간 상대 오차의 척도이다.

A simple model independent approach uses a difference factor (f₁) and a similarity factor (f₂) to compare dissolution profiles (Moore 1996). The difference factor (f₁) calculates the percent (%) difference between the two curves at each time point and is a measurement of the relative error between the two curves:

여기서 n은 시점의 수, R_t는 시점 t에서 대조(변경 전) 배치의 용출값, T_t는 시점 t에서 시험(변경 후) 배치의 용출값이다.

where n is the number of time points, R_t is the dissolution value of the reference (prechange) batch at time t, and T_t is the dissolution value of the test (postchange) batch at time t.

유사성 인자(f₂)는 오차 제곱합의 로그 역수 제곱근 변환이며, 두 곡선 간 백분율(%) 용출의 유사성을 나타내는 척도이다.

The similarity factor (f₂) is a logarithmic reciprocal square root transformation of the sum of squared error and is a measurement of the similarity in the percent (%) dissolution between the two curves.

차이 인자와 유사성 인자를 구하는 구체적인 절차는 다음과 같다.

A specific procedure to determine difference and similarity factors is as follows:

이 모델 독립적 방법은 용출 시점이 3~4개 이상일 때 용출 프로파일 비교에 가장 적합하다. 일반적 접근 방법에 대한 추가 제안으로 다음 권고사항도 고려하여야 한다.

This model independent method is most suitable for dissolution profile comparison when three to four or more dissolution time points are available. As further suggestions for the general approach, the following recommendations should also be considered:

배치 내 변동이 15% CV를 넘는 경우에는 다변량 모델 독립적 절차가 용출 프로파일 비교에 더 적합하다. 다음 단계를 제안한다.

In instances where within batch variation is more than 15% CV, a multivariate model independent procedure is more suitable for dissolution profile comparison. The following steps are suggested:

문헌에는 용출 프로파일을 적합하는 여러 수학적 모델이 기술되어 있다. 이러한 모델을 용출 프로파일 비교에 적용할 수 있도록 다음 절차를 제안한다.

Several mathematical models have been described in the literature to fit dissolution profiles. To allow application of these models to comparison of dissolution profiles, the following procedures are suggested:

SUPAC-IR 가이던스는 속방성 제품 제조에서 (1) 구성 성분 및 조성, (2) 제조소, (3) 제조 규모, (4) 공정 및 설비의 허가 후 변경이 있을 때 대조(변경 전 제품)의 제품 품질과 성능을 보장하기 위한 변경 수준, 권장 시험, 제출 자료를 정한다(FDA 1995). SUPAC-IR 가이던스는 변경 수준과 유효 원료의약품의 생물약제학 분류에 따라 서로 다른 수준의 시험관내 용출시험 및/또는 생체내 생물학적 동등성시험을 권장한다. 시험은 원료의약품의 치료 범위와 용해도 및 투과성 요인에 따라 달라진다. 가이던스에 열거된 범위를 넘는 제제 변경에는 여러 매질에서의 추가 용출 프로파일 측정이 권장된다. 제조소 변경, 스케일업 설비 변경, 경미한 공정 변경에는 용출시험만으로도 제품 품질과 성능이 변하지 않았음을 충분히 보장할 수 있을 것이다.

The SUPAC-IR guidance defines the levels of changes, recommended tests, and filing documentation to ensure product quality and performance of reference (prechange product) with postapproval changes in (1) components and composition, (2) site of manufacturing, (3) the scale of manufacturing, and (4) process and equipment changes in the manufacturing of immediate release products (FDA 1995). Depending on the level of change and the biopharmaceutics classification system of the active drug substance, the SUPAC-IR guidance recommends different levels of in vitro dissolution test and/or in vivo bioequivalence studies. Tests vary depending on therapeutic range and solubility and permeability factors of the drug substance. For formulation changes beyond those listed in the guidance, additional dissolution profile determinations in several media are recommended. For manufacturing site changes, scale-up equipment changes, and minor process changes, only dissolution testing should be sufficient to ensure unchanged product quality and performance.

SUPAC-IR 가이던스는 여러 수준의 변경을 승인하고 시험(변경 후) 제품과 대조(변경 전) 제품 간 제품 동일성을 문서화하기 위해 용출 프로파일 비교를 권장한다. 이 가이던스는 모델 독립적 접근 방법과 유사성 인자(f₂)를 이용한 용출 프로파일 비교를 권장한다.

The SUPAC-IR guidance recommends dissolution profile comparisons for approving different levels of changes and documenting product sameness between the test (postchange) and reference (prechange) product. It recommends dissolution profile comparisons using a model independent approach and the similarity factor (f₂).

비교 용출시험은 일상적 품질관리 시험 외에도 제형의 저함량 제품에 대한 생물학적 동등성 요건 면제(biowaiver)에 사용되어 왔다. 생물학적 동등성시험 면제를 위해서는 이 가이던스 V항 「용출 프로파일 비교」에 설명한 방법 중 하나로 용출 프로파일을 얻고 평가하여야 한다. 생물학적 동등성시험 면제는 일반적으로 한 함량에서 수행한 생물학적 동등성시험이 승인된 후 다음 기준에 따라 여러 함량에 대해 인정된다.

In addition to routine quality control tests, comparative dissolution tests have been used to waive bioequivalence requirements (biowaivers) for lower strengths of a dosage form. For biowaivers, a dissolution profile should be generated and evaluated using one of the methods described under Section V in this guidance, "Dissolution Profile Comparisons." Biowaivers are generally provided for multiple strengths after approval of a bioequivalence study performed on one strength, using the following criteria:

선형 동태를 보이는 IR 제품의 여러 함량에 대해서는, 저함량 제품이 조성 면에서 비례적으로 유사하다면 최고 함량에서 생물학적 동등성시험을 수행하고 적절한 용출시험에 근거하여 저함량 제품의 생체내 시험을 면제할 수 있다(21 CFR 320.22(d)(2)). '유사'는 서로 다른 함량의 제품이 SUPAC-IR 가이던스에서 다루는 「구성 성분 및 조성」 범주에서 허용되는 변경 범위 안에 있다는 뜻으로도 해석할 수 있다. 모든 경우에 추가 함량의 승인은 이 추가 함량과 핵심 생물학적 동등성시험에 사용된 배치의 함량 사이의 용출 프로파일 비교에 근거한다.

For multiple strengths of IR products with linear kinetics, the bioequivalence study may be performed at the highest strength and waivers of in vivo studies may be granted on lower strengths, based on an adequate dissolution test, provided the lower strengths are proportionately similar in composition (21 CFR 320.22(d)(2)). Similar may also be interpreted to mean that the different strengths of the products are within the scope of changes permitted under the category "Components and Composition," discussed in the SUPAC-IR guidance. In all cases, the approval of additional strengths is based on dissolution profile comparisons between these additional strengths and the strength of the batch used in the pivotal bioequivalence study.

가장 흔히 사용하는 용출시험법은 (1) 회전검체통법(장치 1)과 (2) 패들법(장치 2)이다(Shah 1989). 회전검체통법과 패들법은 간단하고 견고하며, 잘 표준화되어 있고 전 세계에서 사용된다. 이 방법들은 다양한 완제의약품의 용출시험을 할 수 있을 만큼 유연하다. 이러한 이유로, 부적합함이 입증되지 않는 한 미국약전(USP)에 기술된 공식 시험관내 용출법인 장치 1과 장치 2를 사용하여야 한다. 필요하면 USP에 기술된 왕복 실린더(장치 3)와 플로스루 셀 시스템(장치 4) 같은 시험관내 용출 절차를 고려할 수 있다. 이러한 방법이나 그 밖의 대안/변형 방법은 특정 제품에 대해 우수성이 입증된 경우에 고려하여야 한다.

The most commonly employed dissolution test methods are (1) the basket method (Apparatus 1) and (2) the paddle method (Apparatus 2) (Shah 1989). The basket and the paddle methods are simple, robust, well standardized, and used worldwide. These methods are flexible enough to allow dissolution testing for a variety of drug products. For this reason, the official in vitro dissolution methods described in U.S. Pharmacopeia (USP), Apparatus 1 and Apparatus 2 should be used unless shown to be unsatisfactory. The in vitro dissolution procedures, such as the reciprocating cylinder (Apparatus 3) and a flow-through cell system (Apparatus 4) described in the USP, may be considered if needed. These methodologies or other alternatives/modifications should be considered on the basis of their proven superiority for a particular product.

생물학적 변수와 제제 변수가 다양하고 이 분야의 이해가 계속 발전하고 있으므로, 시험관내 방출 자료와 적절한 생체내 상관관계를 얻기 위해 여러 가지 실험적 변형이 필요할 수 있다. USP에 기술된 용출 방법과 장치는 일반적으로 수동 검체 채취나 자동 절차 어느 쪽으로도 사용할 수 있다.

Because of the diversity of biological and formulation variables and the evolving nature of understanding in this area, different experimental modifications may need to be carried out to obtain a suitable in vivo correlation with in vitro release data. Dissolution methodologies and apparatus described in the USP can generally be used either with manual sampling or with automated procedures.

용출시험은 가능하면 생리적 조건에서 수행하여야 한다. 그래야 용출 자료를 제품의 생체내 성능과 관련지어 해석할 수 있다. 그러나 일상적인 용출시험에서 위장관 환경을 엄격히 따를 필요는 없다. 시험 조건은 원료의약품의 물리화학적 특성과 경구 투여 후 제형이 노출될 수 있는 환경 조건에 근거하여야 한다.

Dissolution testing should be carried out under physiological conditions, if possible. This allows interpretation of dissolution data with regard to in vivo performance of the product. However, strict adherence to the gastrointestinal environment need not be used in routine dissolution testing. The testing conditions should be based on physicochemical characteristics of the drug substance and the environmental conditions the dosage form might be exposed to after oral administration.

용출 매질의 부피는 일반적으로 500, 900 또는 1000 mL이다. 싱크(sink) 조건이 바람직하지만 필수는 아니다. pH 1.2~6.8 범위의 수성 매질(완충액의 이온 강도는 USP와 같게)을 사용하여야 한다. 장액을 모사하려면(SIF) pH 6.8 용출 매질을 사용하여야 한다. 이보다 높은 pH는 사례별로 타당성을 입증하여야 하며, 일반적으로 pH 8.0을 넘지 않아야 한다. 위액을 모사하려면(SGF) 효소를 넣지 않은 pH 1.2 용출 매질을 사용하여야 한다. SGF와 SIF에 효소가 필요한지는 사례별로 평가하고 타당성을 입증하여야 한다. 젤라틴 캡슐 제품에 관한 최근 경험은, 펠리클이 형성된 경우 이를 녹여 약물이 용출되도록 효소(SGF에는 펩신, SIF에는 판크레아틴)가 필요할 수 있음을 보여 준다.

The volume of the dissolution medium is generally 500, 900, or 1000 mL. Sink conditions are desirable but not mandatory. An aqueous medium with pH range 1.2 to 6.8 (ionic strength of buffers the same as in USP) should be used. To simulate intestinal fluid (SIF), a dissolution medium of pH 6.8 should be employed. A higher pH should be justified on a case-by-case basis and, in general, should not exceed pH 8.0. To simulate gastric fluid (SGF), a dissolution medium of pH 1.2 should be employed without enzymes. The need for enzymes in SGF and SIF should be evaluated on a case-by-case basis and should be justified. Recent experience with gelatin capsule products indicates the possible need for enzymes (pepsin with SGF and pancreatin with SIF) to dissolve pellicles, if formed, to permit the dissolution of the drug.

물을 용출 매질로 사용하는 것도 권장하지 않는다. pH와 표면장력 같은 시험 조건이 물의 공급원에 따라 달라질 수 있고, 유효성분과 비활성 성분의 영향으로 용출시험 도중에도 변할 수 있기 때문이다. 물에 녹지 않거나 잘 녹지 않는 완제의약품에는 라우릴황산나트륨 같은 계면활성제 사용이 권장된다(Shah 1989, 1995). 계면활성제의 필요성과 사용량은 타당성을 입증하여야 한다. 함수 알코올 매질 사용은 권장하지 않는다.

Use of water as a dissolution medium also is discouraged because test conditions such as pH and surface tension can vary depending on the source of water and may change during the dissolution test itself, due to the influence of the active and inactive ingredients. For water insoluble or sparingly water soluble drug products, use of a surfactant such as sodium lauryl sulfate is recommended (Shah 1989, 1995). The need for and the amount of the surfactant should be justified. Use of a hydro alcoholic medium is discouraged.

IR 제형의 모든 용출시험은 37±0.5°C에서 수행하여야 한다. 회전검체통법과 패들법은 여러 매질 조건의 용출시험에 사용할 수 있다(예: 처음에는 pH 1.2에서 용출시험을 하고, 적절한 시간 간격 후 소량의 완충액을 넣어 pH를 6.8로 올린다). 또는 효소 첨가가 필요하면 초기 시험(효소 없음) 후에 효소를 넣을 수 있다. 장치 3을 사용하면 매질을 쉽게 바꿀 수 있다. 장치 4도 용출 진행 중 용출 매질을 바꾸는 데 채택할 수 있다.

All dissolution tests for IR dosage forms should be conducted at 37±0.5°C. The basket and paddle method can be used for performing dissolution tests under multimedia conditions (e.g., the initial dissolution test can be carried out at pH 1.2, and, after a suitable time interval, a small amount of buffer can be added to raise pH to 6.8). Alternatively, if addition of an enzyme is desired, it can be added after initial studies (without enzymes). Use of Apparatus 3 allows easy change of the medium. Apparatus 4 can also be adopted for a change in dissolution medium during the dissolution run.

일부 완제의약품과 제제는 용출 매질 속 용존 공기에 민감하여 탈기가 필요하다. 일반적으로 캡슐 제형은 패들법 용출시험 중 뜨는 경향이 있다. 이 경우 캡슐 둘레에 와이어 나선(USP)을 몇 번 감아 사용하는 것이 권장된다.

Certain drug products and formulations are sensitive to dissolved air in the dissolution medium and will need deaeration. In general, capsule dosage forms tend to float during dissolution testing with the paddle method. In such cases, it is recommended that a few turns of a wire helix (USP) around the capsule be used.

장치 적합성 시험은 성능 표준품(즉, 교정용 정제)으로 최소 연 2회, 그리고 설비의 중요한 변경이나 이동 후에 수행하여야 한다. 다만 회전검체통에서 패들로, 또는 그 반대로 바꾸는 경우에는 재교정이 필요할 수 있다. 설비와 용출 방법에는 용출 매질의 탈기, 캡슐용 와이어 나선 사용 같은 제품 관련 운전 지침이 포함되어야 한다. 수동 절차와 비교한 자동 절차의 밸리데이션은 잘 문서화하여야 한다. 용출시험 과정 중 정량 단계의 밸리데이션은 분석법에 관해 정해진 기준을 따라야 한다.

The apparatus suitability tests should be carried out with a performance standard (i.e., calibrators) at least twice a year and after any significant equipment change or movement. However, a change from basket to paddle or vice versa may need recalibration. The equipment and dissolution methodology should include the product related operating instructions such as deaeration of the dissolution medium and use of a wire helix for capsules. Validation of automated procedures compared to the manual procedures should be well documented. Validation of determinative steps in the dissolution testing process should comply with the set standards for analytical methodology.

일반적으로 판별력을 최대로 하고 생체내 성능이 나쁜 제품을 검출할 수 있도록 용출시험 중 온화한 교반 조건을 유지하여야 한다. 일반적인 교반(또는 회전) 속도는 회전검체통법에서 50-100 rpm, 패들법에서 50-75 rpm이다(Shah et al., 1992). 장치 3과 4는 속방성 완제의약품의 용출 평가에 거의 사용되지 않는다.

In general, mild agitation conditions should be maintained during dissolution testing to allow maximum discriminating power and to detect products with poor in vivo performance. Using the basket method, the common agitation (or stirring speed) is 50-100 rpm; with the paddle method, it is 50-75 rpm (Shah et al., 1992). Apparatus 3 and 4 are seldom used to assess the dissolution of immediate release drug products.

용출 장치/방법의 밸리데이션에는 (1) 교정용 정제를 이용한 시스템 적합성 시험, (2) 필요한 경우 탈기, (3) 수동 절차와 자동 절차 간 밸리데이션, (4) 정량 단계(즉, 용출 검체의 정량분석에 사용하는 분석법)의 밸리데이션이 포함되어야 한다. 여기에는 분석법 밸리데이션의 모든 적절한 단계와 절차가 포함되어야 한다.

Validation of the dissolution apparatus/methodology should include (1) the system suitability test using calibrators; (2) deaeration, if necessary; (3) validation between manual and automated procedures; and (4) validation of a determinative step (i.e., analytical methods employed in quantitative analysis of dissolution samples). This should include all appropriate steps and procedures of analytical methods validation.