2003년 4월 2일자 업계용 가이던스 초안 「국소 작용 비강 에어로솔 및 비강 분무제의 생체이용률 및 생물학적 동등성 시험」에 딸린 시험관내 비프로파일 생물학적 동등성 자료의 통계 분석 방법 권고안은 현재 작성 중이다. 분석 방법은 나중에 게시될 것이다. 이 방법들이 마련될 때까지, 둘 다 갱신이 필요한 문서 두 건을 이 문서에 담아 제공한다. 이 두 문서는 이 가이던스의 앞선 1999년 6월 초안에서 가져온 원래의 통계 정보와, 1999년 8월 18일에 추가로 게시된 「시험관내 생물학적 동등성 자료에 관한 통계 정보」 자료이다. 이후의 적용 방법에는 캐니스터 내(사용 단계 간) 분산 성분의 추정이 포함될 것이다.

Statistical analysis method recommendations for in vitro nonprofile bioequivalence data, to accompany the draft guidance for industry entitled Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action (April 2, 2003), are under development. At a later time, the analysis methods will be posted. Until these methods are prepared, two documents, both in need of updating, are being made available in the present document. These documents are the original statistical information taken from the earlier June 1999 draft of this guidance, and also from the added Statistical Information for In Vitro Bioequivalence Data material posted on August 18, 1999. The subsequent implementation will include the estimation of within canister (between life stage) component of variance.

비프로파일 분석은 다음 시험에 적용하여야 한다: (1) 용기 사용 기간 동안의 투여량 또는 분무 함량 균일성, (2) 액적 크기 분포, (3) 분무 패턴, (4) 표시기재(labeling)에 정보가 명시된 경우 프라이밍 및/또는 재프라이밍.

Nonprofile analyses should be applied to the following tests: (1) dose or spray content uniformity through container life; (2) droplet size distribution; (3) spray pattern; and (4) priming and/or repriming, when this information is specified in the labeling.

생물학적 동등성 기준에 쓰는 자료는 시험약(T)과 대조약(R)의 3개 배치 각각에서 적절한 수의 병 또는 캐니스터를 시험한 결과에 근거하여야 한다. 각 병 또는 캐니스터는 V항과 표 1에 제시된 대로 용기 사용 기간의 처음과 끝, 또는 처음·중간·끝에 해당 측정값(변수)을 시험하여야 한다. 사용 단계마다 따로 성능을 평가하기보다는 여러 사용 단계를 합친 기준이 권장된다. 이렇게 할 때 여러 사용 단계는 같은 기저량의 측정값을 제공하는 것으로 본다. 권장 기준은 병 또는 캐니스터 사용 단계에 걸친 균일성 이탈을 고려하며, 결과는 균일한 것이 이상적이다. 사용 단계 간 균일성 결여는 기준에서 또 하나의 분산 성분으로 다루어야 한다.

Data for the BE criterion should be based on testing a suitable number of bottles or canisters from each of three batches of the T and R drug products. Each bottle or canister should be tested for the measure (parameter) of interest at beginning and end, or beginning, middle, and end of unit life, as indicated in section V and Table 1. Rather than evaluate performance at each life stage separately, a criterion is recommended that combines the multiple life stages. In doing so, the multiple life stages are considered as providing measures of the same underlying quantity. The recommended criterion considers deviations from uniformity across bottle or canister life stages; results are ideally uniform. Lack of uniformity between life stages should be treated as another variance component in the criterion.

현탁제형 비강 분무제와 용액제형·현탁제형 비강 에어로솔의 경우, 시험할 제품의 캐니스터 또는 병(단위) 수는 시험약과 대조약 각각 30개 이상이어야 한다(즉, 3개 배치 각각에서 10개 이상). 용액제형 비강 분무제의 경우 3개 배치 또는 3개 하위 로트 각각에서 10개 이상의 단위를 시험하여야 한다. 단위 수는 시험약과 대조약의 평균 및 분산에 따라 정해진다. 이러한 평균 차이와 분산을 추정하려면 예비 시험이 필요할 것이다.

For suspension formulation nasal sprays and solution formulation and suspension formulation nasal aerosols, the number of canisters or bottles (units) of product to be studied should not be fewer than 30 for each of the test and reference products (i.e., no fewer than 10 from each of three batches). For solution formulation nasal sprays, no fewer than 10 units from each of the three batches or three sublots should be studied. The number of units is a function of T to R product means and variances. Estimates of these mean differences and variances will necessitate pilot studies.

비프로파일 시험의 동등성 접근법은 (1) 비교를 가능하게 하는 기준, (2) 그 기준의 신뢰구간, (3) 그 기준의 생물학적 동등성 한계에 근거한다.

The equivalence approach for nonprofile tests relies on (1) a criterion to allow the comparison, (2) a confidence interval for the criterion, and (3) a BE limit for the criterion.

시험관내 집단 생물학적 동등성 기준과 생물학적 동등성 한계는 다음과 같다:

The in vitro population BE criterion and BE limit are:

여기서,

where:

두 제제의 전체 평균은 모든 병 또는 캐니스터, 사용 단계(프라이밍 및 재프라이밍 평가는 제외), 배치에 걸쳐 평균하여야 한다.

The overall means for the two formulations should be averaged over all bottles or canisters, life stages (except for priming and repriming evaluations), and batches.

일반적인 접근법은 기준의 95% 상한을 계산하는 것이어야 한다. 이 상한이 상한 한계 θ 이하이면 시험약은 5% 수준에서 대조약과 생물학적으로 동등하다고 판단할 수 있다. 이 기준은 업계용 가이던스 「집단 및 개체 생물학적 동등성 접근법에 근거한 생체내 생물학적 동등성 시험」(1997년 12월 초안)이 최종 확정되면 그 가이던스에서 더 다룰 것이다. 시험약이 대조약보다 변동이 더 클 수 있는지를 추정하기 위해, 평균 생물학적 동등성 기준이 아닌 집단 생물학적 동등성 기준이 권장된다. 시험약은 약물 전달에서 대조약과 같거나 그보다 더 일관되어야 한다. 시험관내 자료에는 시험대상자가 없어 시험대상자-제제 상호작용도 없으므로 개체 생물학적 동등성 접근법은 적절하지 않다.

The general approach should be to calculate a 95 percent upper bound for the criterion. If this upper bound is less than or equal to the upper limit, θ, the test product may be judged to be bioequivalent to the reference product at the 5 percent level. The criterion will be further discussed in the guidance for industry on In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches (draft December 1997), when finalized. A population, rather than average, bioequivalence criterion is recommended in order to estimate whether the test product may be more variable than the reference product. The test product should be as or more consistent in the delivery of drug than is the reference product. An individual BE approach is not appropriate for in vitro data because there are no subjects, thus no subject-by-formulation interaction.

CDER는 집단 생물학적 동등성 기준을 결정하는 데 필요한 평균과 분산을 추정할 때 적률법(method of moments) 접근법을 사용할 것을 권장한다. 특수한 경우에는 제한 최대우도(REML)에 근거한 접근법을 사용할 수 있다. 95% 상한을 결정할 때 CDER는 개체 생물학적 동등성에 대해 제안된 방법(Hyslop, Hsuan and Holder 1998)과 유사한 방법을 사용할 것을 권장한다.

CDER recommends that a method of moments approach be used for estimating the means and variances needed to determine the population bioequivalence criterion. Approaches based on restricted maximum likelihood (REML) may be used in special cases. For determining the 95 percent upper bound, CDER recommends using a method analogous to one proposed for individual bioequivalence (Hyslop, Hsuan and Holder 1998).

상한 θ의 일반 형태는 집단 생물학적 동등성 기준의 형태와 유사하며, 그 기준은 다음과 같다.

The general form of the upper limit, θ, is analogous to the form of the population BE criterion, which is

이에 대응하는 상한의 형태는 다음과 같다.

The corresponding form for the upper limit is then

이 식에는 정해야 할 값 세 가지, 곧 (1) 평균 생물학적 동등성 한계, (2) 분산항 보정값(variance terms offset), (3) 척도화 분산(scaling variance)이 들어 있다. 이 값들은 현재 진행 중인 시뮬레이션 작업에 근거하여 이 가이던스가 최종 확정될 때 정해질 것이다.

This formula contains three values to be specified: (1) average BE limit, (2) variance terms offset, (3) and scaling variance. These values will be specified when this guidance is finalized based on simulation work now in progress.

시험관내 측정값은 변동이 작으므로, CDER는 현재로서는 이 한계가 90/111보다 크지 않을 것(즉, 기하평균비가 0.90과 1.11 사이에 들 것)을 권장한다. 평균 생물학적 동등성 한계로는 잠정적으로 0.90이 권장된다. 이 값은 집단 생물학적 동등성 한계를 계산할 때 사용하여야 한다(위 IX.B.2.a항 식의 θ 참조).

Due to the low variability of in vitro measurements, at the present time CDER recommends that the limit not be larger than 90/111 (i.e., the ratio of geometric means would fall within 0.90 and 1.11). A value of 0.90 is tentatively recommended as the average BE limit. This value should be used in calculating the population BE limit (refer to θ in the equation in section IX.B.2.a, above).

이 값은 전체 분산 사이에 무시해도 될 만한 차이를 어느 정도 허용하기 위해 생긴다. 이 점에서 분산항 보정값은 평균 생물학적 동등성 한계와 유사하다. 분산항 보정값은 분산을 추정해야 하는 데 따른 검정력과 표본 크기에 대한 영향을 보정하는 데에도 도움이 된다. 시험관내 측정값은 변동이 작으므로, 가이던스 초안 「집단 및 개체 생물학적 동등성 접근법에 근거한 생체내 생물학적 동등성 시험」(1997년 12월)이 최종 확정되면 그 초안에서 ε_P로 표시한 분산항 보정값은 0.0으로 하여야 한다. CDER는 ε_P를 0.01로 하는 것도 검토하고 있다.

This value arises to allow some difference among the total variances that may be inconsequential. In this regard, the variance terms offset is analogous to the average BE limit. The variance terms offset also helps correct for the effect on power and sample size for the need to estimate the variances. Because of the low variability of in vitro measurements, the variance terms offset, denoted ε_P in the draft guidance on In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches (December 1997), when finalized, should be taken as 0.0. CDER is also considering ε_P equal to 0.01.

이 값은 대조약의 분산에 따라 생물학적 동등성 기준을 조정한다. 대조약의 분산이 척도화 분산 σ_T0²보다 크면 한계가 넓어진다. 대조약의 분산이 척도화 분산보다 작으면 한계가 좁아진다.

This value adjusts the BE criterion depending on the reference product variance. When this variance is greater than the scaling variance, σ_T0², the limit is widened. When this variance is less than the scaling variance, the limit is narrowed.

시험관내 시험에는 가이던스 초안 「집단 및 개체 생물학적 동등성 접근법에 근거한 생체내 생물학적 동등성 시험」(1997년 12월)이 최종 확정되면 그 초안에 기술된 대로 혼합 척도화(mixed scaling)를 사용하여야 한다. 혼합 척도화에서는 시험의 대조약 분산이 척도화 분산보다 작으면 집단 생물학적 동등성 기준을 상수 척도화 형태로 바꾸어야 한다:

Mixed scaling should be employed for in vitro studies, as described in the draft guidance on In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches (December 1997), when finalized. With mixed scaling, when the reference variance in the study is less than the scaling variance, the population BE criterion should be modified to its constant-scaled form:

혼합 척도화는 대조약 분산이 매우 작은 경우에 시험약이 불리해지는 것을 피하기 위해 사용한다. CDER는 현재 대부분의 시험이 상수 척도화를 사용하도록 시험관내 시험의 σ_T0를 정할 생각이며, 따라서 σ_T0는 0.10 이상이 될 것이다.

Mixed scaling is used to avoid penalizing test products for cases with very low reference variance. It is CDER's current intent to select σ_T0 for in vitro studies so that most studies will use constant scaling and thus, that σ_T0 will be at least 0.10.

상한은 집단 거리비(population distance ratio, PDR)를 기준으로 해석할 수 있다. PDR은 시험약-대조약 거리(로그 척도)와 대조약-대조약 거리의 비이다. 개체 생물학적 동등성과 달리, 집단 생물학적 동등성의 거리는 서로 다른 사람에게 투여한 것에 근거한다(자세한 내용은 업계용 가이던스 「집단 및 개체 생물학적 동등성 접근법에 근거한 생체내 생물학적 동등성 시험」(1997년 12월 초안)이 최종 확정되면 그 가이던스에서 제공할 것이다). PBC로 표시하는 집단 생물학적 동등성 기준과 PDR의 관계는 다음과 같다.

The upper limit may be interpreted by reference to a population distance ratio (PDR). The PDR is the ratio of the test-reference distance (in the log scale) to the reference-reference distance. In contrast to individual BE, the distances for population BE are based on administration to separate individuals (further details will be provided in the guidance for industry on In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches (draft December 1997), when finalized. The population BE criterion, denoted by PBC, is related to the PDR by

PBC 자리에 생물학적 동등성 한계 θ를 넣으면 상한이 PDR 척도로 표현된다. 평균 한계 0.90, 분산 보정값 0.0, 척도화 표준편차 0.10으로 정하면 PDR 상한 1.25에 해당한다.

Substituting the BE limit θ for PBC expresses the upper limit in the PDR scale. The specification of 0.90 for the average limit, 0.0 for the variance offset, and 0.10 for the scaling standard deviation corresponds to an upper limit for PDR of 1.25.

3개 배치로는 배치 간 분산 성분을 신뢰성 있게 추정하기에 충분하지 않으므로, 전체 분산은 3개 배치를 합친 '초배치(super-batch)'의 캐니스터 간 분산으로 추정한다. 또한 이 초기 적용 방법에는 캐니스터 내(사용 단계 간) 분산 성분의 추정이 포함되지 않는다.

Since three batches are not sufficient to reliably estimate the between batch component of variance, the total variances are estimated as the between canister variance of the "super-batch" consisting of the three batches combined. In addition, this initial implementation does not include the estimation of within canister (between life stage) component of variance.

개체 생물학적 동등성 기준에 대해 Hyslop, Hsuan, Holder(1999)가 개발한 방법에 따라, 이 기준을 검정하는 다음 방법을 제안한다. 이 절차는 양수(집단 생물학적 동등성으로 결론 내리지 않음) 또는 음수(집단 생물학적 동등성으로 결론 내림)가 되는 검정통계량을 계산하는 것이다. 이 방법은 Howe(1974)와 Ting 등(1990)의 연구에 근거한다. 아래에 설명하는 방법은 배치당 캐니스터 수가 같고, 각 제품의 3개 배치를 분석을 위해 제품별로 하나의 '초배치'로 합친다고 가정한다.

Following the method developed by Hyslop, Hsuan, and Holder (1999) for the individual bioequivalence criterion, we propose the following method for testing this criterion. The procedure involves the computation of a test statistic which is either positive (does not conclude population bioequivalence) or negative (concludes population bioequivalence). This method is based on the work of Howe (1974) and Ting et al. (1990). The method outlined below assumes equal numbers of canisters per batch, and that three batches for each product will be combined as one "super-batch" for each product for analysis.

먼저 각 제품 측정값의 로그에 대해 평균과 분산을 따로 계산한다. 3개 배치로는 배치 간 성분을 신뢰성 있게 추정하기에 충분하지 않으므로, 전체 분산은 3개 배치를 합친 '초배치'의 캐니스터 간 분산으로 추정한다. 각 제품의 총제곱합을 계산하여 SST_T와 SST_R로 표시한다. 다음을 계산한다: … 및 …(Searle). 각 제품의 전체 평균을 추정하고 다음을 계산한다: ….

Begin by computing the separate means and variances for the log of the measure of each product. Since three batches is not sufficient to reliably estimate the between batch component, the total variances are estimated as the between canister variance of the "super-batch" consisting of the three batches combined. Compute the total sum of squares for each product and denote them as SST_T and SST_R. Compute: … and … (Searle). Estimate the overall means of each product and compute: … .

집단 생물학적 동등성을 검정하려면 대조약 척도화 또는 상수 척도화 선형화 기준의 95% 신뢰상한을 계산한다. 그 계산 절차는 다음 문단들에 설명한다. 이 상한이 음수이면 집단 생물학적 동등성으로 결론 내린다. 상한이 양수이면 집단 생물학적 동등성으로 결론 내리지 않는다.

To test for population bioequivalence, compute the 95% upper confidence bound of either the reference-scaled or constant-scaled linearized criterion. The procedure for computing this is described in the next paragraphs. If this upper bound is negative, conclude population bioequivalence. If the upper bound is positive, do not conclude population bioequivalence.

시험약과 대조약의 추정 전체 분산은 각각 l_T*n_T-1과 l_R*n_R-1 자유도에 근거하여 사용한다. 여기서 n_T와 n_R는 시험약과 대조약 각 배치의 캐니스터 수이고, l_T, l_R는 각 제품의 배치 수이다.

Use the estimated total variance for T and for R based on l_T*n_T-1 and l_R*n_R-1 degrees of freedom where n_T and n_R are the number of canisters in each of the T and R batches and l_T, l_R are the number of batches of each product.

Behrens-Fisher 문제에 대해 Lee와 Gurland가 개발한 방법과 Lee와 Fineberg가 제시한 추정 방법을 사용하여, 전체 분산에 근거한 …의 양측 신뢰구간을 계산한다.

Using methods developed by Lee and Gurland for the Behrens-Fisher problem and the estimation method provided by Lee and Fineberg, compute two-sided confidence interval for … based on the total variances.

위에 설명한 …에 대해 얻은 양측 구간을 사용하여 …로 둔다(Hsu et al, 1994). …로 두고 …를 계산한다. E²_rs = …로 두고 …를 계산한다. E²_cs = …로 두고 …를 계산한다. 위의 각 성분에 대해 …도 계산한다.

Let … , using the two-sided interval obtained for … which is described above (Hsu et al, 1994). Let … , compute … Let E²_rs = … , compute … Let E²_cs = … , compute … For each component above, also compute … .