이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.¹ 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic.¹ It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.

이 가이던스는 비강 에어로졸(정량흡입기(MDI))과 비강 분무제(정량 분무 펌프)로 된 국소작용 의약품의 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)을 뒷받침하기 위해 생체이용률(BA)을 측정하거나 생물학적 동등성(BE)을 입증하는 제품 품질 시험을 계획하는 신청자에게 권고 사항을 제공하기 위한 것이다. 이 가이던스는 전문의약품인 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 항콜린제 제품과 일반의약품(OTC) 비만세포 안정제인 크로몰린나트륨(cromolyn sodium)의 BA·BE 시험을 다룬다. 앞으로 개발될 수 있는 다른 계열의 비강내 투여 의약품에 이 가이던스를 적용할지는 해당 CDER 심사부서와 논의하여야 한다.

This guidance is intended to provide recommendations to applicants who are planning product quality studies to measure bioavailability (BA) and/or establish bioequivalence (BE) in support of new drug applications (NDAs) or abbreviated new drug applications (ANDAs) for locally acting drugs in nasal aerosols (metered-dose inhalers (MDIs)) and nasal sprays (metered-dose spray pumps). This guidance addresses BA and BE studies of prescription corticosteroids, antihistamines, anticholinergic drug products, and the over-the-counter (OTC) mast-cell stabilizer cromolyn sodium. Applicability of the guidance to other classes of intranasal drugs that may be developed in the future should be discussed with the appropriate CDER review division.

이 가이던스는 해당 OTC 모노그래프에 포함된 비강 분무제의 시험²이나, (1) 비강 경로로 약물을 전신에 전달하려는 정량 제품 또는 (2) 시판 전 허가가 필요한 비강용 비정량 분무(압착) 용기 의약품의 시험은 다루지 않는다.

This guidance does not cover studies of nasal sprays included in an applicable OTC monograph² or studies of (1) metered-dose products intended to deliver drug systemically via the nasal route or (2) drugs in nasal nonmetered dose atomizer (squeeze) bottles that require premarket approval.

이 가이던스의 첫 초안은 의견 수렴을 위해 1999년 6월에 발행되었다. 공개 의견 수렴 문서(docket)에 접수된 의견, 내부 논의, 약학자문위원회(Advisory Committee for Pharmaceutical Science)의 심의에 따라 내용이 바뀌었으므로, FDA는 이 가이던스를 다시 초안으로 발행하기로 하였다. 일련의 첨부 문서를 작성하고 있으며, 완성되는 대로 이 초안 가이던스와 함께 별도 문서로 인터넷에 게시할 것이다.

The first draft of this guidance was issued in June 1999 for comment. Because of changes made as a result of comments received to the docket, internal discussions, and deliberations of the Advisory Committee for Pharmaceutical Science, we have decided to issue the guidance once again in draft. A series of attachments are being developed and will be posted with this draft guidance as stand alone documents on the Internet as soon as they have been completed.

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

제품 품질 시험은 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가에 관한 정보를 제공한다. 이러한 시험에는 화학·제조·품질관리(CMC), 미생물, BE, 그리고 BA의 일부 측면에 관한 정보가 포함된다. BE 시험은 보통 시험약(T)을 대조약(R)과 비교하는 데 쓰인다. 시판 예정 제품은 핵심 임상시험 물질과 비교하고, 제네릭 제품은 참조의약품(RLD)과 비교한다. 따라서 BE 시험은 제품 품질에 관한 정보를 제공한다. 제품 품질을 보증하기 위한 BA 시험은 의약품에서 유효성분 또는 활성부분(active moiety)이 방출되는 것과 관련된다(Williams et al., 2000). BA 시험은 유효성분과 그 대사체의 흡수, 분포, 소실 및 용량 비례성 같은 생물약제학·임상약리학 문제를 다룰 수도 있다.

Product quality studies provide information that pertains to the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product. These studies include information on chemistry, manufacturing, and controls (CMC), microbiology, BE and certain aspects of BA. A BE study is normally used to compare a test product (T) to a reference product (R): the to-be-marketed product is compared to a pivotal clinical trial material, and a generic product is compared to a reference listed drug. A BE study thus provides information on product quality. BA studies for ensuring product quality relate to the release of the active ingredient or active moiety from the drug product (Williams et al., 2000). BA studies may also address biopharmaceutical and clinical pharmacology issues, such as absorption, distribution, and elimination of the active ingredient and its metabolites and dose proportionality.

이러한 후자의 BA/약동학(PK) 시험은 제품 품질 BA 특성분석을 넘어서는 정보를 제공하며, NDA의 사람 약동학 항(Item 6)에도 포함된다. 이러한 후자의 시험은 이 가이던스의 대상이 아니다. 이 가이던스는 그보다 제품 성능(즉, 의약품에서 원료의약품이 방출되는 것)에 초점을 둔 시험을 다룬다. 이 가이던스에서 이후 BA 시험이라 하면 제품 품질을 보증하기 위한 BA 시험만을 가리킨다.

These latter BA/PK studies provide information beyond product quality BA characterization and would also be included in the Human Pharmacokinetics section (Item 6) of an NDA. These latter studies are not the subject of this guidance. Rather, this guidance discusses studies that focus on product performance (i.e., release of a drug substance from a drug product). Subsequent references to BA studies in this guidance refer only to BA studies for ensuring product quality.

이 가이던스는 CDER에서 제공하는 보다 일반적인 다른 CMC 및 BA·BE 가이던스와 함께 사용하여야 한다.³ 제품 품질 정보는 NDA 허가를 뒷받침하는 임상 안전성·유효성 정보와 다르지만 이를 보완한다. 코 안에서 국소작용하도록 개발되는 새로운 유효성분/활성부분, 또는 이미 비강 분무제로 허가된 유효성분/활성부분을 포함할 수 있는 비강 에어로졸 같은 새로운 제품에 요청될 수 있는 안전성·유효성 시험의 종류에 관한 정보는 해당 CDER 심사 담당자와 상의할 것을 권고한다.

This guidance should be used with other, more general CMC and BA and BE guidances available from CDER.³ Product quality information is different from, yet complementary to, the clinical safety and efficacy information that supports approval of an NDA. For information on the type of safety and efficacy studies that may be requested for a new active ingredient/active moiety intended for local action in the nose, or for a new product such as a nasal aerosol that may include an active ingredient/active moiety previously approved in a nasal spray, we recommend appropriate CDER review staff be consulted.

참고: 비강 에어로졸과 비강 분무제에 관한 상세한 CMC 정보는 최종 가이던스 Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation에 제시되어 있다.⁴ 그 문서는 이 가이던스에서 권고하는 BA/BE 시험방법을 보완하는 정보를 제공한다.

Note: Detailed CMC information relevant to nasal aerosols and nasals sprays is presented in the final guidance Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation.⁴ The document provides complementary information on the BA/BE testing methods recommended in this guidance.

생체이용률은 21 CFR 320.1에서 “유효성분 또는 활성부분이 의약품에서 흡수되어 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도. 혈류로 흡수되도록 의도되지 않은 의약품의 경우, 생체이용률은 유효성분 또는 활성부분이 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도를 반영하도록 고안된 측정으로 평가할 수 있다.”로 정의된다. 생물학적 동등성은 “적절하게 설계된 시험에서 비슷한 조건으로 같은 몰 용량을 투여하였을 때, 약제학적 동등제제 또는 약제학적 대체제제의 유효성분 또는 활성부분이 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도와 정도에 유의한 차이가 없는 것”으로 정의된다. BA와 BE는 밀접하게 관련되어 있으며, NDA에서 BA를 측정하는 데 쓴 접근 방법을 NDA 또는 ANDA의 BE 입증에도 대체로 그대로 따를 수 있다.

Bioavailability is defined at 21 CFR 320.1 as “the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action. For drug products that are not intended to be absorbed into the bloodstream, bioavailability may be assessed by measurements intended to reflect the rate and extent to which the active ingredient or active moiety becomes available at the site of action.” Bioequivalence is defined as “the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study.” BA and BE are closely related, and the same approach used to measure BA in an NDA can generally be followed in establishing BE for an NDA or ANDA.

BA도 비교 형태일 수 있지만, BE 입증은 특히 한 제품의 BA를 다른 제품의 BA와 비교하는 것이다. BE는 보통 (1) BA 측정값의 평균 및/또는 분산에 근거하여 비교를 가능하게 하는 기준, (2) 그 기준에 대한 신뢰구간, (3) 그 기준에 대한 BE 한계(골대, goalpost)를 사용하여 입증한다.

Although BA may be comparative, establishing BE specifically involves a comparison of the BA of one product with the BA of another product. BE is usually established using (1) a criterion to allow the comparison, based on means and/or variances for BA measures, (2) a confidence interval for the criterion, and (3) a BE limit (goalpost) for the criterion.

BA·BE 자료는 규정에 따라 제출하여야 한다.⁵ BA와 BE는 생체내 시험(약동학(PK), 약력학(PD) 또는 임상 시험)과 시험관내 시험을 사용하여, 또는 경우에 따라 시험관내 시험만으로 입증할 수 있다.⁶ 국소작용 비강 에어로졸과 분무제의 BA·BE 평가는 작용 부위로의 전달이 주로 전신 흡수를 거쳐 일어나지 않기 때문에 복잡하다. 액적 및/또는 약물 입자는 국소적으로 침착된다. 그 뒤 약물이 흡수되어 국소 작용 부위에서 이용 가능하게 된다. 국소작용을 목적으로 코에 투여하는 약물도 전신 작용을 나타낼 가능성이 있지만, 혈장 농도는 일반적으로 코의 작용 부위에 도달하는 약물의 양을 반영하지 않는다.

BA and BE data must be provided in accordance with the regulations.⁵ BA and BE can be established using in vivo (pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD), or clinical) and in vitro studies, or, in certain cases, using in vitro studies alone.⁶ BA and BE assessments for locally acting nasal aerosols and sprays are complicated because delivery to the sites of action does not occur primarily after systemic absorption. Droplets and/or drug particles are deposited topically. The drug is then absorbed and becomes available at local sites of action. A drug administered nasally and intended for local action has the potential to produce systemic activity, although plasma levels do not in general reflect the amount of drug reaching nasal sites of action.

비강 투여 후 전신 노출은 비강 점막에서 전신 순환으로 흡수된 약물로 인해, 또는 삼켜진 뒤 위장관에서 흡수되어 일어날 수 있다(Daley-Yates et al., 2001). 이러한 이유로 BA·BE 시험은 일반적으로 국소 전달과 전신 노출 또는 전신 흡수를 모두 고려한다.

Systemic exposure following nasal administration can occur either from drug absorbed into the systemic circulation from the nasal mucosa, or after ingestion and absorption from the gastrointestinal tract (Daley-Yates et al., 2001). For these reasons, BA and BE studies generally would consider both local delivery and systemic exposure or systemic absorption.

국소 전달에서 BA는 의약품에서의 원료의약품 방출과 국소 작용 부위에서의 이용 가능성을 포함한 여러 요인의 함수이다. 의약품에서 약물이 방출되면 원료의약품, 제형, 기구 특성에 따라 달라지는 액적 또는 약물 입자 크기와 코 안에서의 분포 양상이 만들어진다. 국소 작용 부위에서의 이용 가능성은 보통 액적 또는 약물 입자 크기와 분포 양상, 현탁 제품의 경우 약물 용해, 점막 장벽을 넘어 코의 수용체로 가는 흡수, 그리고 코에서 제거되는 속도의 함수이다. 제품 품질 관점에서 핵심 문제는 의약품에서의 원료의약품 방출과 점막으로의 전달이다. 다른 요인은 덜 중요하다.

For local delivery, BA is a function of several factors, including release of the drug substance from the drug product and availability to local sites of action. Release of the drug from the drug product produces droplet or drug particle sizes and distribution patterns within the nose that are dependent upon the drug substance, formulation, and device characteristics. Availability to local sites of action is usually a function of droplet or drug particle sizes and distribution patterns, as well as drug dissolution in the case of suspension products, absorption across mucosal barriers to nasal receptors, and rate of removal from the nose. From a product quality perspective, the critical issues are release of drug substance from drug product and delivery to the mucosa. Other factors are of lesser importance.

제품 품질 BA·BE 평가에서 중요한 문제는 BA를 측정(기준 설정, benchmark)하거나 BE를 입증하는 데 시험관내 방법만으로, 또는 시험관내 방법에 임상 평가변수를 더하여 어느 정도까지 의존할 수 있는가이다. 시험관내 방법은 변동이 적고(Newman et al., 1995; Borgstrom et al., 1996; Suman et al., 2002) 관리하기 쉬우며 제품 간 차이가 있으면 이를 검출할 가능성이 더 높지만, 이러한 시험의 임상적 의미나 시험에서 나타난 차이의 크기가 늘 분명하게 입증될 수 있는 것은 아니다.

A critical question in assessing product quality BA and BE is the extent to which one can rely on in vitro methods alone, or upon in vitro methods plus clinical endpoints, to measure (benchmark) BA and/or establish BE. In vitro methods are less variable (Newman et al., 1995; Borgstrom et al., 1996; Suman et al., 2002), easier to control, and more likely to detect differences between products if they exist, but the clinical relevance of these tests, or the magnitude of the differences in the tests, can not always be clearly established.

임상 평가변수는 변동이 매우 클 수 있고(Welch et al., 1991; Meltzer et al., 1998) 8배 이상의 용량 범위에서 용량 차이에 비교적 둔감하여(Advisory Committee for Pharmaceutical Science, 2001), 제품 간 잠재적 차이를 검출하는 데 둔감하다. 그러나 임상시험은 의약품의 유효성을 명확하게 입증할 수 있다.

Clinical endpoints may be highly variable (Welch et al., 1991; Meltzer et al., 1998) and relatively insensitive to dose differences over an eightfold or higher dose range (Advisory Committee for Pharmaceutical Science, 2001), thus insensitive in detecting potential differences between products. However, clinical studies can unequivocally establish effectiveness of the drug product.

이 가이던스에서 국소작용 비강 의약품의 용액 제형(에어로졸과 분무제 모두)에 권고하는 접근 방법은 BA 평가에 시험관내 방법을 사용하는 것이다. BE 입증에 권고하는 접근 방법은 (1) 시험약과 대조약 제형의 정성적·정량적 동일성, (2) 용기 및 마개 시스템의 동등성, (3) 동등한 성능을 입증하는 시험관내 방법에 근거한다. 이 접근 방법은 코의 작용 부위로의 약물 전달을 시험관내 시험이 임상시험보다 더 민감하게 나타낼 것이라는 전제에 근거한다. 용액 제형은 IV.B.1항을 참조한다.

In this guidance, the recommended approach for solution formulations of locally acting nasal drug products, both aerosols and sprays, is to rely on in vitro methods to assess BA. To establish BE, the recommended approach relies on (1) qualitative and quantitative sameness of formulation of test and reference products, (2) comparability in container and closure systems, and (3) in vitro methods that demonstrate equivalent performance. This approach is based on the premise that in vitro studies would be more sensitive indicators of drug delivery to nasal sites of action than would be clinical studies. For solution formulations, see Section IV.B.1.

국소작용 비강 의약품의 현탁 제형(에어로졸과 분무제 모두)의 BA·BE 입증에 권고하는 접근 방법은 시험관내 시험에 더하여 생체내 시험을 실시하는 것이다.⁷ 용액 제형 에어로졸·분무제와 마찬가지로, BE 입증을 위한 이 접근 방법도 시험약과 대조약 제형의 정성적·정량적 동일성과 용기 및 마개 시스템의 동등성에 근거한다. 코의 작용 부위로의 원료의약품 전달을 판단하기 위해, 시험관내 시험을 BA용 임상시험 또는 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험(VI항)과 함께 실시할 것을 권고한다. 현재로서는 에어로졸과 분무제에서 약물 입자 크기 분포(PSD)를 적절하게 특성분석할 수 없으므로 생체내 시험을 권고한다(V.B.3항, V.B.4항).

The recommended approach for establishing BA and BE of suspension formulations of locally acting nasal drug products, both aerosols and sprays, is to conduct in vivo studies in addition to in vitro studies.⁷ As with the solution formulation aerosols and sprays, to establish BE, the approach also relies on qualitative and quantitative sameness of formulation of test and reference products and comparability in container and closure systems. We recommend that in vitro studies be coupled with a clinical study for BA, or a BE study with a clinical endpoint (Section VI), to determine the delivery of drug substance to nasal sites of action. In vivo studies are recommended because of an inability at the present time to adequately characterize drug particle size distribution (PSD) in aerosols and sprays (Sections V.B.3, 4).

현탁 제형의 약물 PSD는 코의 작용 부위와 전신 순환에서의 약물 이용 가능성의 속도와 정도에 영향을 줄 가능성이 있다.

Drug PSD in suspension formulations has the potential to influence the rate and extent of drug availability to nasal sites of action and to the systemic circulation.

국소작용 의약품은 전신 흡수에 의존하지 않고 코의 작용 부위에 전달되어 효과를 나타내도록 의도된 것이다. 일부 코르티코스테로이드와 항히스타민제에서는 전신 흡수가 임상 유효성에 기여할 수 있지만, 전신 흡수의 결과(예: 코르티코스테로이드에 의한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제)는 일반적으로 바람직하지 않다. 현탁 제품의 약물 PSD를 특성분석할 밸리데이션된 시험관내 방법이 없고 측정 가능한 혈장 농도를 얻을 수 있는 경우, 이 가이던스는 전신 노출 BA를 측정하거나 전신 노출 BE를 입증하기 위해 PK 시험을 권고한다(VII항 참조).

Locally acting drugs are intended to produce their effects upon delivery to nasal sites of action without relying on systemic absorption. Although systemic absorption may contribute to clinical efficacy for certain corticosteroids and antihistamines, the consequences of systemic absorption (e.g., hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression by corticosteroids) are generally undesirable. In the absence of validated in vitro methodology for characterizing drug PSD for suspension products and when measurable plasma levels can be obtained, this guidance recommends PK studies to measure systemic exposure BA or to establish systemic exposure BE (see Section VII).

전신 노출을 평가할 만큼 충분한 혈장 농도가 나타나지 않는 현탁 제품의 경우, 전신 흡수 BA를 측정하기 위해서는 임상시험을, 전신 흡수 BE를 입증하기 위해서는 약력학 또는 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험을 각각 권고한다(VIII항). 권고 시험의 도식은 부록 A: 결정 나무(Decision Tree)를 참조한다.

For suspension products that do not produce sufficient plasma concentrations to allow assessment of systemic exposure, clinical studies or BE studies with a pharmacodynamic or clinical endpoint are recommended to measure systemic absorption BA and establish systemic absorption BE, respectively (Section VIII). For a schematic representation of recommended studies, see Appendix A: Decision Tree.

일반적으로 CMC 시험은 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가를 특성분석하는 데 도움이 되며, 배치 출하를 위한 기준 및 시험방법(시험, 방법, 허용기준)을 설정하는 데 쓰인다. 이러한 시험은 의약품에서의 원료의약품 방출에 초점을 두는 BA/BE 시험과 목적이 다르다. 이 가이던스에서 설명하는 시험관내 BA/BE 시험 중 일부는 특성분석 및/또는 배치 출하를 위한 CMC 시험과 같을 수 있다. CMC 시험과 시험관내 BA 시험에는 허용기준이 있다. 시험관내 BE 시험에는 BE 한계가 있다. 배치 출하용 CMC 시험이나 시험관내 BA 시험의 기준 및 시험방법(시험, 방법, 허용기준)은 보통 일반적 또는 특정한 제조 경험에 근거한다.

Generally, CMC tests help characterize the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug product and assist in setting specifications (tests, methods, acceptance criteria) to allow batch release. These tests have a different purpose than do BA/BE tests, which focus on the release of the drug substance from the drug product. Some of the in vitro BA/BE tests described in this guidance may be the same as CMC tests for characterization and/or batch release. CMC and in vitro BA tests have acceptance criteria. In vitro BE tests have BE limits. A specification (test, method, acceptance criterion) for a CMC test for batch release or an in vitro BA test is usually based on general or specific manufacturing experience.

예를 들어 함량균일성(dose content uniformity) 같은 CMC 시험은 배치를 반복 제조한 경험에 근거한 허용기준을 갖는다. 이와 달리 BE 시험의 한계는 보통 제조 경험에 근거하지 않으며, 시험약과 대조약 간 동등성 비교의 일부이다. BE 한계는 사전(a priori) 판단에 근거할 수 있으며, 대조약의 변동성에 맞추어 조정(scaling)될 수 있다(부록 C, E 참조). NDA를 위해 시판 전에 실시하는 경우, 이 가이던스에서 설명하는 시험관내 BA 시험 중 일부는 비비교 시험일 수 있으며, 주로 최초 개발 제품(pioneer product)의 제품 품질 BA를 기록(기준 설정)하는 역할을 한다.

For example, a CMC test such as dose content uniformity has acceptance criteria based on repeated manufacturing of batches. In contrast, BE tests have limits that are not usually based on manufacturing experience, but are part of equivalence comparisons between test and reference products. BE limits may be based on a priori judgments and may be scaled to the variability of the reference product (see Appendices C, E). When conducted premarket for an NDA, some of the in vitro BA tests described in this guidance can be noncomparative and serve primarily to document (benchmark) the product quality BA of a pioneer product.

유효성분의 입자 크기, 결정형(morphic form), 용매화 상태는 용해도 및/또는 용출 속도의 차이로 인해 의약품의 BA에 영향을 줄 가능성이 있다. 현탁 제형의 ANDA에서는 가능한 경우 약물 입자의 PSD와 결정형, 제형 내 약물 응집체의 크기와 수, 제형 내 활성 약물의 수화물 또는 용매화물 형태가 참조의약품과 동등함을 입증하는 자료를 제출할 것을 권고한다. 불가능한 경우에는 이러한 비교 자료 전체를 제출하지 않는 근거를 요청한다. 둘 이상의 함량으로 시판되는 현탁 제형은 각 함량 제품의 원료의약품을 동일한 변수로 미분화(micronization)하고, 그 결과 얻은 원료의 PSD가 각 함량 제품에서 동일할 것을 권고한다.

Particle size, morphic form, and state of solvation of an active ingredient have the potential to affect the BA of a drug product as a result of different solubilities and/or rates of dissolution. We recommend for an ANDA of a suspension formulation, data demonstrating comparable PSD and morphic form of the drug particles, size and number of drug aggregates in the dosage form, and hydrous or solvate form of the active drug in the dosage form to the reference listed drug, be provided, where possible. Where impossible, the rationale for not providing this full set of comparative data is requested. For suspension formulations marketed in more than one strength, we recommend that the drug substance in each strength product be micronized under identical parameters, and the PSD of the resultant bulk drug used in each product strength be identical.

비강 에어로졸은 보통 제형, 용기, 밸브, 액추에이터(actuator), 먼지막이 캡, 관련 부속품, 보호 포장으로 구성되며, 이것들이 함께 의약품을 이룬다. 마찬가지로 비강 분무제는 보통 제형, 용기, 펌프, 액추에이터, 보호 캡, 보호 포장으로 구성되며, 이것들이 함께 의약품을 이룬다.

Nasal aerosols usually consist of the formulation, container, valve, actuator, dust cap, associated accessories, and protective packaging, which together constitute the drug product. Similarly, nasal sprays usually consist of the formulation, container, pump, actuator, protection cap, and protective packaging, which together constitute the drug product.

ANDA로 허가받는 비강 에어로졸과 비강 분무제는 밸리데이션된 시험관내 및 생체내 시험에 근거하여 BE를 입증할 것을 권고하며, 용액의 경우에는 밸리데이션된 시험관내 시험만으로도 적절할 수 있다. 시험관내 시험에 근거한 동등성 보증은 시험약이 대조약과 같은 상표와 모델의 기구(특히 정량 밸브 또는 펌프와 액추에이터)를 사용할 때 가장 크다. 이것이 불가능하면 밸브, 펌프, 액추에이터 설계가 모든 핵심 치수에서 대조약과 최대한 가까울 것을 권고한다. 정량실(metering chamber) 용적과 액추에이터 분사구 지름은 같을 것을 권고한다.

For nasal aerosols and nasal sprays approved under an ANDA, we recommend BE be documented on the basis of validated in vitro and vivo tests, or, in the case of solutions, validated in vitro tests alone may be appropriate. Assurance of equivalence on the basis of in vitro tests is greatest when the test product uses the same brand and model of devices (particularly the metering valve or pump and the actuator) as used in the reference product. If this is infeasible, we recommend that valve, pump, and actuator designs be as close as possible in all critical dimensions to those of the reference product. We recommend that metering chamber volumes and actuator orifice diameters be the same.

비강 분무제의 분무 특성은 예압축(precompression) 기구를 포함한 펌프 설계, 분사구의 구체적 형상을 포함한 액추에이터 설계(Kublic and Vidgren 1998), 와류실(swirl chamber) 설계의 영향을 받을 수 있다. 시험약 액추에이터의 외부 치수는 대조약 액추에이터와 비슷한 깊이로 코에 삽입되도록 보장하여야 한다. 시험약은 대조약 표시기재(labeling)에 적힌 작동(actuation) 횟수 안에 프라이밍이 완료되어야 한다. 딥튜브(diptube)의 내경과 길이를 포함하여, 1회 작동분을 전달하기 위해 채워져야 하는 기구 구성품의 용적을 고려할 것을 권고한다. 이 용적은 분무 펌프의 프라이밍에 필요한 작동 횟수에 영향을 줄 수 있기 때문이다.

For a nasal spray, spray characteristics can be affected by features of the pump design, including the precompression mechanism, actuator design, including specific geometry of the orifice (Kublic and Vidgren 1998), and the design of the swirl chamber. The external dimensions of the test actuator are expected to ensure comparable depth of nasal insertion to the reference actuator. A test product is expected to attain prime within the labeled number of actuations for the reference product. We recommend you consider the volume of components of the device that must be filled to deliver an actuation, including the internal diameter and length of the diptube because this volume can influence the number of actuations required to prime a spray pump.

제품 품질을 위해, NDA에서는 용액 제품과 현탁 제품에 대해 시험관내 BA 시험을, 현탁 제품에 대해 생체내 BA 시험을 제출할 것을 권고한다. 이러한 자료는 제품의 시험관내 성능과, 현탁제의 경우 생체내 성능을 특성분석하는 기준(benchmark)으로 유용하다. 핵심 임상시험 제품의 제형 및/또는 제조방법이 원료의약품의 물리화학적 특성, 첨가제 또는 기구 특성 면에서 바뀌는 경우, 시험관내 시험(용액 및 현탁 제품)과 생체내 시험(현탁 제품)을 사용한 BE 자료는 시판 예정 제품(T)이 매우 비슷한 임상시험 배치 및/또는 안정성시험에 사용한 배치(R)와 동등함을 보장하는 데 상황에 따라 유용할 수 있다(V.A.1항). 의뢰자는 이러한 BE 접근 방법의 유용성을 해당 CDER 심사 담당자와 논의할 것을 권고한다.

For product quality, we recommend that in vitro BA studies be provided in NDAs for solution and suspension products, and in vivo BA studies be provided for suspension products. These data are useful as a benchmark to characterize the in vitro performance, and for suspensions, the in vivo performance of the product. Where the formulation and/or method of manufacture of the pivotal clinical trial product changes in terms of physicochemical characteristics of the drug substance, the excipients, or the device characteristics, BE data using in vitro tests (for solution and suspension products) and in vivo tests (for suspension products) may be useful in certain circumstances to ensure that the to-be-marketed product (T) is comparable to very similar clinical trial batches and/or to batches used for stability testing (R) (Section V.A.1). We recommend sponsors discuss the usefulness of these BE approaches with the appropriate CDER review staff.

제품 동등성을 위해, 시험약과 대조약 제형의 약물 농도 차이가 ±5% 이하일 것을 권고한다. 또한 시험약 제형의 첨가제가 참조의약품 제형의 첨가제와 정성적으로 같고(Q1)⁸ 정량적으로 본질적으로 같으며(Q2), III항의 용기 및 마개 권고 사항을 따를 것을 권고한다. CDER는 정량적으로 본질적으로 같다는 것을 시험약의 첨가제 농도 또는 양이 참조의약품의 농도 또는 양과 ±5% 넘게 차이 나지 않는다는 뜻으로 정하였다. 시험약과 참조의약품 제형 조성의 Q1·Q2 대조 비교표를 제출할 것을 권고한다. 용기 및 마개 시스템 구성품의 대조 비교표도 제출하되, 상표와 모델, 핵심 구성품의 치수(III.B항), 가능하면 설계 도면을 적는다.

For product equivalency, we recommend that the drug concentration in the test and reference product formulations not differ by more than ±5 percent. In addition, we recommend that the inactive ingredients in the test product formulation be qualitatively (Q1)⁸ the same and quantitatively (Q2) essentially the same as the inactive ingredients in the formulation of the reference listed drug, and the container and closure recommendations of Section III be followed. Quantitatively essentially the same has been determined by CDER to mean that the concentration or amount of the inactive ingredient(s) in the test product would not differ by more than ±5 percent of the concentration or amount in the reference listed drug. We recommend a side-by-side Q1 and Q2 comparison of the compositions of the test and reference listed drug formulations be provided. Please also provide a side-by-side comparison of the components of the container and closure system, listing brand and model, dimensions of critical components (Section IIIB), and engineering drawings if possible.

FDA는 국소작용을 목적으로 하는 비강 용액 제형 제품의 BE를 입증하는 데 시험관내 시험만으로 충분하다고 본다. 이 접근 방법은 용액 제품의 경우 동등한 시험관내 성능과 Q1·Q2 권고 사항 및 용기 및 마개 권고 사항 준수가 비강 점막과 호흡기·위장관으로의 동등한 전달을 보장한다는 이해에 근거한다. 권고 시험에 대해 제안하는 방법과 밸리데이션 접근 방법은 V항에 제시한다. 비교를 위해 제안하는 통계 방법은 이 문서의 부록에서 다룰 것이다. 시험관내 자료가 허용기준을 충족하지 못하면, 신청자는 동등한 시험관내 성능을 얻도록 시험약을 수정하는 것이 바람직하다. 생체내 시험은 T와 R 간 잠재적 차이에 둔감하므로, 시험관내 시험이 실패한 상태에서는 생체내 시험만으로 충분하지 않다.

We believe in vitro tests alone can be relied on to document BE for nasal solution formulation products intended for local action. This approach is based on an understanding that for solution products, equivalent in vitro performance and adherence to Q1 and Q2 recommendations and to container and closure recommendations will ensure comparable delivery to the nasal mucosa and to the respiratory and gastrointestinal tracts. Suggested methodology and validation approaches for the recommended tests are provided in Section V. Suggested statistical methods to allow comparisons will be discussed in the appendices to this document. When in vitro data fail to meet acceptance criteria, the applicant is encouraged to modify the test product to attain equivalent in vitro performance. Because of insensitivity to potential differences between T and R, in vivo studies would not be sufficient in the face of failed in vitro studies.

국소작용을 목적으로 하는 현탁 제형 제품의 BE를 입증하려면 시험관내 자료와 생체내 자료를 모두 사용할 것을 권고한다. 생체내 시험에는 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험(국소 전달)과 약동학 시험(전신 노출)이 모두 포함된다. 이 접근 방법은 비강 투여 후 충분한 시간 동안 신뢰할 수 있는 분석 측정이 가능할 만큼 측정 대상 활성부분의 혈장 농도가 충분히 높게 나타나는 현탁 제형 제품에만 적용할 수 있다. 권고 시험에 대해 제안하는 방법과 밸리데이션 접근 방법은 시험관내 시험은 V항에, 생체내 시험은 VI항과 VII항에 제시한다.

To document BE for suspension formulation products intended for local action, we recommend both in vitro and in vivo data be used. In vivo studies would include both a BE study with a clinical endpoint (local delivery) and a pharmacokinetic study (systemic exposure). This approach is only applicable for those suspension formulation products that produce sufficiently high plasma concentrations of the moiety(ies) to be measured to allow reliable analytical measurement for an adequate length of time after nasal administration. Suggested methodology and validation approaches for the recommended tests are provided for in vitro studies in Section V, and for in vivo studies in Sections VI and VII.

용액과 마찬가지로, 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험이나 PK 시험이 통계 검정을 충족하더라도 시험관내 시험이 실패한 상태(즉, 시험관내 BE 시험이 통계 검정을 충족하지 못한 경우)에서는 생체내 시험만으로 충분하지 않다. 반대로 시험관내 자료는 적합하나 생체내 자료가 통계 검정을 충족하지 못하는 ANDA도 BE를 입증하기에 불충분하다.

As with solutions, in vivo studies would not be sufficient in the face of failed in vitro studies (i.e., in vitro BE studies that fail to meet the statistical tests) even though the BE study with a clinical endpoint or the PK study meets the statistical test. Conversely, ANDAs with acceptable in vitro data, but with in vivo data that fail to meet the statistical tests, would be insufficient to establish BE.

국소작용을 목적으로 하는 제품 중 현재의 분석법 제약으로는 적절히 측정하기에 혈중 또는 혈장 농도가 너무 낮은 제품은, 코의 작용 부위로의 동등한 국소 전달을 입증하기 위한 임상 평가변수 BE 시험(VI항)과 동등한 전신 흡수를 입증하기 위한 약력학 또는 임상 평가변수 시험(VIII항)을 권고한다. 시험관내 시험이 BE를 입증하지 못한 상태에서는 통계 검정을 충족하는 생체내 시험만으로 충분하지 않다. PK 자료가 있는 현탁제와 마찬가지로, 시험관내 자료는 적합하나 생체내 자료가 통계 검정을 충족하지 못하는 ANDA는 BE를 입증하기에 불충분하다.

For those products intended for local action that produce blood or plasma levels that are too low for adequate measurement, given current assay constraints, a BE study with a clinical endpoint to establish equivalent local delivery to nasal sites (Section VI) and a study with a pharmacodynamic or clinical endpoint to establish equivalent systemic absorption (Section VIII) are recommended. In vivo studies that meet the statistical test would not be sufficient in the face of in vitro studies that fail to document BE. As for suspensions with PK data, ANDAs with acceptable in vitro data, but with in vivo data that fail to meet the statistical tests, would be insufficient to establish BE.

이 문서는 허가 후 변경을 다루지 않는다. 그러한 변경을 계획하는 의뢰자는 산업계 가이던스 Changes to an Approved NDA or ANDA를 참고하고, 변경을 시행하기 전에 해당 심사부서에 연락할 수 있다.

This document does not cover postapproval changes. Sponsors planning such changes can consult the guidance for industry Changes to an Approved NDA or ANDA and contact the appropriate review division prior to instituting the change.

비강 에어로졸과 분무제의 시험관내 BA 시험은 3개 이상의 배치, 즉 시험관내 성능을 생체내 자료와 연결하기 위한 핵심 임상시험 배치, 주 안정성시험 배치, 그리고 가능하면 상업 생산 규모 배치의 검체로 수행할 것을 권고한다. 이렇게 배치를 선정하면 세 종류의 배치 간 시험관내 성능의 일관성이 확인된다. 상업 생산 규모 배치를 구할 수 없으면 두 번째 핵심 임상시험 배치 또는 두 번째 주 안정성시험 배치로 대신할 수 있다. 3개 배치를 시험하는 경우, 각 배치는 가급적 서로 다른 3개 원료의약품 배치, 서로 다른 핵심 첨가제 배치, 서로 다른 용기 및 마개 구성품 배치로 제조할 것을 권고한다. 다만 용기(캐니스터 또는 병)는 같은 배치의 것이어도 된다.

We recommend in vitro BA studies for nasal aerosols and sprays be performed on samples from three or more batches: a pivotal clinical trial batch to provide linkage of in vitro performance to in vivo data; a primary stability batch; and if feasible, a production-scale batch. This selection of batches will ensure consistency of in vitro performance among the three types of batches. If a production-scale batch is unavailable, a second pivotal clinical trial batch or second primary stability batch can be substituted. When three batches are studied, we recommend the batches be manufactured, preferably from three different batches of the drug substance, different batches of critical excipients, and different batches of container and closure components. However, the container (canister or bottle) can be from the same batch.

배치 간 평균과 분산 추정에서 시험 간 변동을 없애기 위해, 가능하면 3개 배치를 동시에 시험하는 것이 바람직하다.

We prefer that the three batches be studied at the same time, if possible, to remove interstudy variation from the estimation of between batch means and variances.

시험할 BA 배치는 시판 예정 제품과 동등하고 상업 생산 규모를 대표하여야 한다. 이 배치의 제조공정은 시판용 대규모 생산 배치의 제조공정을 모사하여야 한다(대규모 배치에 관한 추가 정보는 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q1A Stability Testing of New Drug Substances and Products의 II.B.3항에 있다). 배치에 사용한 기구 구성품의 배치 번호를 포함한 완전한 배치 기록을 BA 제출 자료에 첨부한다.

The BA batches to be studied would be equivalent to the to-be-marketed product and representative of production scale. The manufacturing process for these batches would simulate that of large-scale production batches for marketing (additional information on large-scale batches is provided in the International Conference on Harmonisation (ICH) guidance for industry Q1A Stability Testing of New Drug Substances and Products, Section II.B.3). Complete batch records, including batch numbers of device components used in the batches, would accompany the BA submission.

시험관내 BA 시험은 해당되는 경우 배치 내 및 배치 간 캐니스터(비강 에어로졸) 또는 병(비강 분무제)에 대한 관심 측정값의 평균과 분산을 특성분석하기 위한 것이다.

In vitro BA studies are intended to characterize the means and variances of measures of interest for canisters (nasal aerosols) or bottles (nasal sprays) within a batch and between batches, where applicable.

그러나 21 CFR 320.1 및 320.21에 따라 이 시험은 다른 제형이나 제품과 비교하지 않는 시험일 수 있다. 시험관내 시험과 측정 지표는 이 가이던스의 V.B항에 설명한다. 위 시험에 사용할 각 배치의 권장 캐니스터 또는 병 수와 통계 분석 권고 사항은 부록 B에 설명한다.

However, under 21 CFR 320.1 and 320.21, the studies can be noncomparative to other formulations or products. The in vitro tests and metrics are described in Section V.B of this guidance. The recommended number of canisters or bottles of each batch to be used in the above studies, and recommendations for statistical analyses, are described in Appendix B.

비강 에어로졸과 분무제의 시험관내 BE 시험은 일반적으로 시험약 3개 이상 배치와 참조의약품 3개 이상 배치 각각의 검체로 수행한다. 시험약 검체는 유효기간 설정에 사용한 주 안정성시험 배치에서 채취한다. 3개 배치를 시험하는 경우, 시험약은 가급적 서로 다른 3개 원료의약품 배치, 서로 다른 핵심 첨가제 배치, 서로 다른 용기 및 마개 구성품 배치로 제조할 것을 권고한다. 다만 용기(캐니스터 또는 병)는 같은 배치의 것이어도 된다. 용액으로 제형화한 비강 분무제의 경우, 시험관내 BE 시험을 대신 한 배치의 용액으로 만든 3개 하위 로트(sublot) 제품으로 수행할 수 있다.⁹

In vitro BE studies for nasal aerosols and sprays would generally be performed on samples from each of three or more batches of the test product and three or more batches of the reference listed drug. Test product samples would be from the primary stability batches used to establish the expiration dating period. When three batches are studied, we recommend the test product be manufactured, preferably from three different batches of the drug substance, different batches of critical excipients, and different batches of container and closure components. However, the container (canister or bottle) can be from the same batch. For nasal sprays formulated as solutions, in vitro BE tests can alternatively be performed on three sublots of product prepared from one batch of the solution.⁹

시험할 BE 배치는 시판 예정 제품과 동등하여야 한다. 이 배치의 제조공정은 시판용 대규모 생산 배치의 제조공정을 모사하여야 한다. 배치 또는 하위 로트(용액 비강 분무제)에 사용한 기구 구성품의 배치 번호를 포함한 완전한 배치 기록을 BE 제출 자료에 첨부한다.

The BE batches to be studied would be equivalent to the to-be-marketed product. The manufacturing process of these batches would simulate that of large-scale production batches for marketing. Complete batch records, including batch numbers of device components used in the batches or sublots (for solution nasal sprays) would accompany the BE submission.

대조약 검체는 시중에 유통되는 서로 다른 3개 배치에서 채취한다. 권장 시험관내 시험과 측정 지표는 V.B항에 설명한다. 위 시험에 사용할 각 제품·배치의 권장 캐니스터 또는 병 수와 권장 통계적 접근 방법은 부록 C, D, E에 설명한다.

Reference product samples would be from three different batches available in the marketplace. The recommended in vitro tests and metrics are described in Section V.B. The recommended number of canisters or bottles of each product and batch to be used in the above studies, and recommended statistical approaches, are described in Appendices C, D and E.

비강 에어로졸 또는 비강 분무제로 전달되는 국소작용 의약품의 시험관내 BA와 BE는 보통 다음 7가지 시험으로 특성분석한다.

In vitro BA and BE for locally acting drugs delivered by nasal aerosol or nasal spray are usually characterized using seven tests:

이 시험들은 용액 제품이든 현탁 제품이든 모든 비강 에어로졸과 비강 분무제에 해당하며, 현탁 제품에만 적용하는 현미경법에 의한 약물 입자 크기 분포는 예외이다. 시험관내 시험은 표 1에 요약하였다.

These tests are relevant to all nasal aerosols and nasal sprays, whether formulated as solution or suspension products, with the exception of drug particle size distribution by microscopy, which applies only to suspension products. The in vitro tests are summarized in Table 1.

모든 시험관내 시험은 시험 전에 정확성과 정밀성에 대해 밸리데이션할 것을 권고한다. 해당되는 시험에서는 시험 전 밸리데이션에서 정한 기기 설정을 본 시험에 사용한다. 비교 시험에서는 같은 설정을 사용해야 T와 R을 같은 기기 조건에서 시험하게 된다. 시험관내 시험은 시험 배치에서 무작위로 선택한 캐니스터 또는 병으로 수행하며, 생산 작업의 처음, 중간, 끝에서 나온 단위를 포함한다. 작동은 자동 작동 장치를 사용하거나, 수동 작동 시에는 눈가림 절차를 사용하여 잠재적 작업자 편향을 없애는 방식으로 수행하여야 한다. 다만 모든 비교 시험관내 BE 시험에는 자동 작동 장치를 권고한다. 이러한 장치는 작업자 요인으로 인한 약물 전달의 변동을 줄여, 위 시험에서 제품 간 잠재적 차이를 검출하는 민감도를 높일 것으로 기대된다.¹⁰

We recommend you validate all in vitro tests for accuracy and precision prior to the study. For applicable studies, instrument settings established during prestudy validation would be used in the study. For comparative studies, use of the same settings will ensure that T and R are studied under the same instrumental conditions. The in vitro tests would be conducted on canisters or bottles selected in a random manner from the test batch, including units from the beginning, middle, and end of the production run. Actuation should be conducted in a manner that removes potential operator bias, either by employing automatic actuation, or by employing blinded procedures when manual actuation is used. However, we recommend automated actuation systems for all comparative in vitro BE tests. These systems are expected to decrease variability in drug delivery due to operator factors, thereby increasing the sensitivity for detecting potential differences between products in the above tests.¹⁰

또한 수집된 자료의 작동 후 평가를 수행하는 분석자가 검체의 정체를 모르도록(눈가림) 하는 것이 중요하다. 시험관내 시험 검체 분석에 사용하는 분석방법은 밸리데이션할 것을 권고한다.¹¹ 예상하지 못한 결과와 계획서 또는 표준작업지침서(SOP)로부터의 일탈은 일탈의 타당성과 함께 보고한다. 예로는 시험관내 분석 중 교체한 캐니스터 또는 병, 계획서에서 요구하는 특정 작동을 사용하지 않은 경우, 원인이 규명된 사유(예: 기기 고장, 검체 채취 또는 처리 오류)로 기각된 실험 등이 있으며, 이에 한정되지 않는다. 원래 자료와 재분석 자료는 재분석 사유와 함께 시험 보고서에 표로 정리한다. 시험관내 시험과 분석방법의 밸리데이션 보고서, 무작위배정 절차, 각 시험의 모든 시험방법 또는 SOP를 제출 자료의 데이터에 첨부한다.

In addition, it is important that the analyst performing the postactuation evaluations of the collected data be blinded to the identity of the samples. We recommend analytical methods used for analysis of samples from the in vitro tests be validated.¹¹ Unexpected results and deviations from protocol or SOPs, with justification for deviations, would be reported. Examples include, but are not limited to, canisters or bottles replaced during in vitro analyses, failure to use the specific actuations required by the protocol, and experiments rejected due to assignable causes (e.g., instrument failure, sample collection, or processing errors). The original and reanalyzed data, with the reason for reanalysis, would be tabulated in the study report. The validation reports for the in vitro tests and analytical methods, the randomization procedure, and all test methods or SOPs for each test would accompany the data in the submission.

적절한 경우, 시험방법 또는 SOP에 시험 전 표준화된 흔들기 절차를 포함하고, 표시된 사용법이 있으면 이를 따를 것을 권고한다.

When appropriate, we recommend the test method or SOP include a standardized shaking procedure prior to testing, following labeled instructions, if any.

FDA는 모든 원자료 제출과 함께 다음 시험의 근거 문서를 보고자 한다: 레이저 회절법에 의한 액적 크기 분포, 분무 패턴, 플룸 형상. 근거 문서에는 기기 출력 보고서와, 해당되는 경우 사진 또는 그래픽 자료가 포함된다. 문서에는 제품(예: T 또는 R), 배치 번호, 시험 조건(예: 거리, 사용 단계(lifestage), 지연 시간)을 적절히 명확하게 표시할 것을 권고한다. 레이저 회절법에 의한 액적 크기 분포에서는 단일 분무의 전체 지속 시간에 걸친 액적 크기와 차광도(obscuration) 또는 투과율(%)의 프로파일을 제출한다. 분무 패턴과 플룸 형상에서는 각 이미지에 이 가이던스에서 설명하는 관련 BA/BE 측정값을 표시할 것을 권고한다.

In addition to submission of all raw data, the agency would like to see supporting documentation for the following tests: Droplet Size Distribution by Laser Diffraction, Spray Pattern, and Plume Geometry. Documentation includes instrument output reports and photographic or graphic material as applicable. We recommend that documents be clearly labeled to indicate the product (e.g., T or R), batch number, and testing conditions (e.g., distance, lifestage, delay time), as appropriate. For Droplet Size Distribution by Laser Diffraction, profiles of droplet size and obscuration or percent transmission over the complete life of the single sprays would be submitted. For Spray Pattern and Plume Geometry, we recommend each image display the relevant BA/BE measures described in this guidance.

레이저 회절법에 의한 액적 크기 분포, 분무 패턴, 플룸 형상의 근거 문서에는 전체 관측의 20% 초과분에 해당하는 대표 사본을, 가급적 전자 형태로 포함한다. 자동 이미지 분석으로 정량한 분무 패턴과 플룸 형상은 전자 파일이 확정본이므로, 전체 관측의 20% 초과분에 해당하는 대표 이미지를 종이 사본이 아닌 전자 이미지로 제출한다. 분무 패턴과 플룸 형상의 자동 이미지 분석에서는 전자 이미지에 더하여 화면 이미지 몇 장의 종이 사본을 참고 견본으로 제출할 것을 권고한다.

Supporting documentation for Droplet Size Distribution by Laser Diffraction, Spray Pattern, and Plume Geometry would include representative copies, preferably electronic, of >20 percent of the total observations. For Spray Pattern and Plume Geometry quantitated by automatic image analysis, representative electronic images rather than paper copies of >20 percent of the total observations would be submitted, as electronic files are definitive. For automated image analysis of Spray Pattern and Plume Geometry, in addition to the electronic images, we recommend paper copies of a few screen images be submitted as reference samples.

비비교 자료의 경우, 용기 사용 기간 동안의 SAC 시험은 에어로졸 또는 비강 분무제의 액추에이터에서 배출되는 약물 전달량을 용기 사용 기간 동안 표시량 대비로 특성분석하는 데 쓰인다. T와 R 제품을 비교하는 경우, 이 시험은 T 제품이 표시된 작동 횟수 동안 R 제품과 동등한 양의 약물을 전달함을 보장한다. 이 시험은 함량균일성(DCU) 또는 분무 함량균일성(SCU)과 구별되며, 그 허용기준을 적용하지 않는다.

For noncomparative data, SAC through container life testing is used to characterize the delivery of drug discharged from the actuator of an aerosol or nasal spray relative to label claim through container life. For comparisons of T and R products, this test ensures that the T product delivers an equivalent amount of drug relative to the R product over the labeled number of actuations. The tests are distinct from and do not apply dose content uniformity (DCU) or spray content uniformity (SCU) acceptance criteria.

에어로졸의 방출 용량을 수집하는 투여 단위 채취 장치는 미국약전(USP) 25, <601>에 설명되어 있다. 비강 분무제의 방출 용량 수집에는 적절한 장치를 사용할 것을 권고한다. 비강 에어로졸과 비강 분무제의 용액 및 현탁 제형 모두, 작동 1회당 약물 질량은 안정성 지시 화학 정량법에 근거하며, 안정성 지시가 아닌 방법의 사용이 정당화되는 경우는 예외로 한다. 처음(B) 사용 단계 자료는 프라이밍 확인(V.B.7항)에도 사용되므로, 용기 사용 기간 동안의 SAC는 측정 1회당 1회 작동 자료에 근거한다.

The dosage unit sampling apparatus for collection of an emitted dose from an aerosol is described in U.S. Pharmacopeia (USP) 25, <601>. We recommend a suitable apparatus be used for collecting an emitted dose from a nasal spray. For both solution and suspension formulations of nasal aerosols and nasal sprays, the mass of drug per actuation would be based on a stability-indicating chemical assay unless use of a nonstability-indicating method is justified. Because the data at beginning (B) lifestage will also be used for confirmation of priming (Section V.B.7), SAC through container life would be based on single actuation data per determination.

BA·BE 제출 자료에서 이 시험은 프라이밍된 단위로부터 전달된(방출된 또는 액추에이터 통과 후(ex-actuator)) 약물 질량을, 비강 에어로졸은 단위 수명의 처음, 중간, 끝에서¹², 비강 분무제는 단위 수명의 처음과 끝에서 측정한다. 원료의약품의 전달 질량은 실제 양과 표시량 대비 백분율로 함께 나타낸다. 용기 사용 기간 동안의 SAC 평균과 변동성은 단위(용기) 내 및 단위 간 자료와 배치(또는 하위 로트) 간 자료에 근거하여 구할 것을 권고한다. BE 자료에서 T와 R 자료의 동등성은 부록 C의 통계 방법에 근거한다.

For BA and BE submissions, the tests would determine delivered (emitted or ex-actuator) drug mass from primed units at the beginning of unit life, at the middle of unit life, and at the end of unit life¹² for nasal aerosols, and at beginning and end of unit life for nasal sprays. The delivered mass of drug substance would be expressed both as the actual amount and as a percentage of label claim. We recommend that mean and variability in SAC through container life be determined based on within and between unit (container) data and between batch (or sublot) data. For BE data, equivalence of T and R data would be based on the statistical methodology of Appendix C.

용기 사용 기간 동안의 SAC 자료를 프라이밍 시험에 사용하려면, 시험 전에 에어로졸과 분무제를 프라이밍하지 않은 상태로 둘 것을 권고한다. 따라서 에어로졸의 경우, 시험은 제품이 (1) 숙성(lagering) 기간 이후이고 (2) 배치 출하 시험의 일부로 수행한 마지막 작동으로부터 1개월 이상 지난 두 조건을 모두 충족하는 시점에 수행한다. 배치 출하와 용기 사용 기간 동안의 SAC 시험 사이 기간에는 에어로졸 제품을 작동시키지 않는다. 또한 이 1개월 동안 T와 R 에어로졸은 모두 밸브가 위로 향하게 보관하며, 다만 표시기재에 밸브를 아래로 향하게 보관하라고 되어 있으면 밸브를 아래로 향하게 보관한 제품으로 시험한다. 분무제의 경우, 용기 사용 기간 동안의 SAC 시험은 배치 출하 시험을 마친 뒤 1개월 이상 지나서 수행한다.

To use the SAC through container life data for priming studies, we recommend aerosols and sprays be unprimed prior to the conduct of the tests. Therefore, for aerosols, the test would be performed at such time that the product meets two conditions: (1) after the lagering period and (2) not less than one month after the last actuation conducted as part of batch release testing. During the time period between batch release and SAC through container life testing, the aerosol product would not be actuated. Also, during this one month period, both T and R aerosols would be stored in the valve upright position, unless labeling indicates that the product be stored in the valve down position, in which case the test would be conducted on products stored in the valve down position. For sprays, the SAC through container life test would be conducted not less than one month after completion of batch release testing.

배치 출하와 SAC 시험 사이 기간에는 제품을 작동시키지 않는다.

During the time period between batch release and SAC testing, the product would not be actuated.

액적 크기 분포는 에어로졸과 분무제의 비강 침착에 영향을 주는 중요한 특성이므로 충분히 특성분석할 것을 권고한다.

Droplet size distribution is an important property influencing the nasal deposition of aerosols and sprays, and we recommend that it be thoroughly characterized.

액적 크기 분포는 레이저 회절법 또는 적절히 밸리데이션된 대체 방법으로 측정할 것을 권고한다.

We recommend that droplet size distribution be determined using laser diffraction or an appropriately validated alternate methodology.

레이저 회절법은 비행 중인 액적의 기하학적 크기를 측정하는 비공기역학적 광학 액적 크기 측정법이다. 최신 레이저 회절 기기는 단일 분무의 전체 지속 시간에 걸친 차광도(광학적 농도) 또는 투과율(%T)과 액적 크기 분포(D10, D50, D90)의 그래프를 제공할 수 있다. 이 자료로 스팬(Span, (D90 - D10)/D50)을 계산할 수 있다. 이 프로파일 자료는 각 분무 기둥(plume)이 형성, 완전 발달, 소산의 세 단계로 특성분석될 수 있음을 보여 준다.

Laser diffraction is a nonaerodynamic optical method of droplet sizing that measures the geometric size of droplets in flight. Modern laser diffraction instrumentation can provide plots of obscuration (optical concentration) or percent transmission (%T) and droplet size distribution (D10, D50, D90) over the entire life of a single spray. Span ((D90 - D10)/D50) can be computed from these data. These profile data indicate that each plume can be characterized by three phases: formation, fully developed, and dissipation.

비강 분무제에서 시간에 따른 차광도 또는 투과율(%)의 일반적 프로파일은 분무 초기에 차광도가 빠르게 증가하거나 투과율이 빠르게 감소하고(형성 단계), 이어 평탄부에 이른 뒤(완전 발달 단계), 분무 후기에 차광도가 빠르게 감소하거나 투과율이 빠르게 증가하는(소산 단계) 모양으로 특성분석될 수 있다. 액적 크기 변화는 차광도 또는 투과율 변화와 동시에 일어나며, 액적 크기는 차광도 또는 투과율의 평탄부와 거의 같은 시간대에 평탄값에 도달한다. 자료를 수집할 완전 발달 단계를 정하기 위해, 단일 분무의 전체 지속 시간에 걸친 액적 크기와 차광도 또는 투과율 프로파일을 두 거리(아래 참조) 각각에서 측정할 것을 권고한다. 완전 발달 단계 동안의 액적 크기 분포와 스팬을 요청한다.

For nasal sprays, the general profile for obscuration or percent T versus time can be characterized by a rapid increase in obscuration, or decrease in percent T, early in the life of the spray (formation phase), followed by attainment of a plateau (fully developed phase), then a rapid decrease in obscuration, or increase in percent T, late in the life of the spray (dissipation phase). Changes in droplet size occur coincident with the changes in obscuration or percent T, with droplet sizes attaining plateau values within the same approximate time period as the plateau in obscuration or percent T. Profiles of the droplet size and obscuration or percent T over the complete life of the single sprays are recommended to be determined at each of two distances (see below) to establish the fully developed phase during which data would be collected. Droplet size distribution and span during the fully developed phase are requested.

의뢰자의 계획서 또는 SOP에는 액적 크기 자료를 구할 평탄부 구간의 선정 기준(예: 평탄부 전체에 걸친 모든 스캔의 평균, 최대 차광도(또는 최소 투과율)에서의 단일 스캔(sweep) 자료만, 또는 이 차광도 또는 투과율 주변의 지정된 범위 스캔의 평균)을 적는다. 이 기준은 두 거리 각각에 대해 시험 전에 정하고 시험 동안 일관되게 적용한다.

The sponsor’s protocol or SOP would state the criterion selecting the region of the plateau at which droplet size data will be determined (e.g., the average of all scans over the entire plateau, the data of a single scan (sweep) only at the maximum obscuration (or minimum percent T), or the average of a specified range of scans around this obscuration or percent T). This criterion would be established prior to the study for each of the two distances and implemented consistently during the study.

FDA는 기기 설치 및 작동 조건도 보고자 한다. 다중 산란(높은 액적 농도로 인한)을 피하거나 최소화하기 위해, 기기를 제조업자가 권장하는 차광도 또는 투과율 범위 안에서 작동하고 그 범위를 제출 자료에 적을 것을 권고한다. 이 효과를 보정하는 보정 알고리즘을 사용하는 것보다 다중 산란을 피하는 것이 바람직하다.

We would also like to see instrument setup and operation conditions. We recommend the instrument be operated within the manufacturer’s recommended obscuration or percent T range, which would be stated in the submission, to avoid or minimize multiple scattering (due to high droplet concentration). Avoidance of multiple scattering is preferred to use of a correction algorithm that compensates for this effect.

단일 분무 액적 크기 분포와 스팬은 개수(액적 수)가 아닌 부피(질량) 기준으로 보고한다. 비강 분무제는 다음 조건의 자료를 제출해 줄 것을 요청한다.

Single spray droplet size distribution and span would be reported based on volume (mass) rather than count (number of droplets). We would like to request data be provided for nasal sprays at:

액적 크기 분포는 레이저 회절법 또는 적절히 밸리데이션된 대체 방법으로 측정할 수 있다.

Droplet size distribution can be determined using laser diffraction or appropriately validated alternate methodology.

FDA는 기기 설치 및 작동 조건을 보고자 한다. 다중 산란(높은 액적 농도로 인한)을 피하거나 최소화하기 위해, 기기를 제조업자가 권장하는 차광도 또는 투과율 범위 안에서 작동하고 그 범위를 제출 자료에 적을 것을 권고한다. 이 효과를 보정하는 보정 알고리즘을 사용하는 것보다 다중 산란을 피하는 것이 바람직하다.

We would like to see instrument setup and operation conditions. We recommend the instrument be operated within the manufacturer’s recommended obscuration or percent T range, which would be stated in the submission, to avoid or minimize multiple scattering (due to high droplet concentration). Avoidance of multiple scattering is preferred to use of a correction algorithm that compensates for this effect.

추진제 증발에 따른 굴절률 효과로 생기는 빔 굴절(beam steering)은 비강 에어로졸에서 추가로 고려할 사항이다. 액적 크기 분포는 가능하면 빔 굴절을 없애거나 최소화하는 액추에이터로부터의 거리에서 특성분석한다. 보정 알고리즘을 사용하는 경우 보정에 대한 설명을 제출할 것을 권고한다.

Beam steering resulting from refractive index effects due to evaporation of propellant is an additional concern for nasal aerosols. Droplet size distribution would be characterized at distances from the actuator that eliminate or minimize beam steering, if possible. If a correction algorithm is used, we recommend an explanation of the corrections be provided.

단일 분무 액적 크기 분포와 스팬은 개수(액적 수)가 아닌 부피(질량) 기준으로 보고해 줄 것을 요청한다. 비강 에어로졸은 다음 조건의 자료를 제출한다.

We ask that single-spray droplet size distribution and span be reported based on volume (mass) rather than count (number of droplets). Data would be provided for nasal aerosols at:

비강 분무제와 비강 에어로졸 모두, 주어진 병 또는 캐니스터의 평균 D10, D50, D90 값은 각 사용 단계에서 그 단위의 연속 분무 최대 3회 평균으로 계산할 수 있다. 다만 정밀성을 평가하기 위해 각 분무의 자료도 보고한다.

For both nasal sprays and nasal aerosols, mean D10, D50, D90 values for a given bottle or canister can be computed from the mean of up to three consecutive sprays from that unit at each lifestage. However, to assess precision, the data of each spray would also be reported.

다단 캐스케이드 임팩터(CI)로 액적 또는 입자의 크기를 측정하면 관성 충돌에 근거한 공기역학적 지름을 측정하게 되며, 이는 비강 통로 내 약물 침착에 중요한 요인이다. 분석 자료는 밸리데이션된 화학 정량법에 근거하여야 한다.¹¹ 분석 회차(run)에는 표준곡선의 전체 범위 또는 CI 각 단에서 나오는 검체의 예상 농도 범위를 대표하는 정도관리 시료(QC)를 최소 3개 이상 농도로 포함할 것을 권고한다. CI 자료 보고서에는 분석 밸리데이션 보고서를 첨부한다. SOP 또는 밸리데이션 보고서에는 보고하는 각 위치에 침착된 약물의 최소 정량 가능 질량을 적는다.

Sizing of droplets or particles by multistage cascade impactor (CI) measures aerodynamic diameter based on inertial impaction, an important factor in the deposition of drug in the nasal passages. Analytical data should be based on a validated chemical assay.¹¹ We recommend that analytical runs include at least three or more concentrations of quality control samples that represent the entire range of the standard curve or the expected concentration range of samples from the various stages of the CI. An analytical validation report would accompany the CI data report. The SOP or validation report would indicate the minimum quantifiable mass of drug deposited on each location reported.

비강 분무제는 방출 용량의 대부분이 CI의 첫 단 이전 또는 첫 단에 침착된다. 이 시험과 이 제형에서 적절한 CI 최상단의 공칭 유효 절단 지름(ECD)보다 작은 것으로 정의하는 작은 액적은 코를 넘어 기도의 다른 부위까지 전달될 가능성이 있다. 이 시험은 작은 입자/액적 중 약물의 양을 측정하기 위한 것이다. 예를 들어 표준 분당 28.3 L 구성으로 작동하는 8단 CI인 USP 25 Apparatus 1(<601>)에서는 9.0 마이크론 미만이 작은 액적이다. BA의 경우, CI 시험은 작은 액적 중 약물 질량을 정량하기 위한 것이다. BE의 경우, T 제품의 작은 액적 중 약물 질량은 R 제품의 해당 약물 질량보다 작거나 동등하여야 한다.

For nasal sprays, the majority of the emitted dose is deposited prior to or on the first stage of the CI test. Small droplets, for this test and dosage form defined as smaller in size than the nominal effective cutoff diameter (ECD) of the top stage of a suitable CI, may potentially be delivered to regions of the airways beyond the nose. This test is intended to determine the amount of drug in small particles/droplets. For example, for USP 25 Apparatus 1 (<601>), an eight stage CI operated with the standard 28.3 liter per minute configuration, small droplets are those under 9.0 microns. For BA, the CI test is intended to quantify the mass of drug in small droplets. For BE, the mass of drug in small droplets for the T product would be less than or equivalent to the corresponding mass of drug from the R product.

이 비교 시험은 잠재적 안전성 우려를 다룬다. R에 비해 T에서 작은 액적이 지나치게 많으면 폐에 이상 영향을 줄 수 있는 첨가제가 코를 넘어선 부위로 전달될 수 있다. 비강 분무제의 CI 시험은 약물 또는 에어로졸화된 액적의 PSD를 제공하기 위한 것이 아니다.

The comparative test addresses a potential safety concern — an excess of small droplets due to T relative to R might deliver to regions beyond the nose excipients with possible adverse pulmonary effects. The CI test for nasal sprays is not intended to provide PSD of drug or aerosolized droplets.

CI 최상단 아래에서 측정 가능한 약물 수준은 특정 의약품, 그리고 작동 횟수와 정량법 감도를 포함한 실험 구성 및 절차에 따라 달라진다. 따라서 밸리데이션된 고감도 정량법을 사용할 것을 권고한다. FDA의 경험상 1 L 챔버보다 2 L 이상의 유도구(induction port, 팽창 챔버)가 바람직하다. 개별 용량을 더 잘 반영하도록, 정량법 감도로 정당화되는 가장 적은 작동 횟수(일반적으로 10회 이하)를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 침착량은 질량 단위로 보고한다. 질량 수지(mass balance) 회수율을 보고한다. 질량 수지는 밸브스템, 액추에이터, 어댑터, 유도구, 그 밖의 부속품, 최상단, 그리고 필터까지의 모든 하단 각각에 침착된 약물량에 근거한다.

Measurable levels of drug below the top stage of the CI would be a function of the specific drug product and the experimental setup and procedure, including the number of actuations and assay sensitivity. Thus, we recommend a validated, highly sensitive assay be used. In Agency experience, a two-liter or larger induction port (expansion chamber) is preferred to a one-liter chamber. We prefer studies use the fewest number of actuations (generally not exceeding 10) justified by the sensitivity of the assay, to be more reflective of individual doses. Drug deposition would be reported in mass units. Mass balance accountability would be reported. Mass balance would be based on drug deposition on each of valvestem, actuator, adapters, induction port, any other accessories, the top stage, and all lower stages to the filter.

모든 단과 부속품에서 수집된 약물 총질량은 작동 1회 기준으로 표시량의 85~115%일 것을 권장한다. 주된 관심 대상은 최상단 아래의 약물 총질량이다. 따라서 모든 하단과 필터에 침착된 약물 질량을 합하여 보고할 수 있다.

The total mass of drug collected on all stages and accessories is recommended to be between 85 and 115 percent of label claim on a per actuation basis. The total mass of drug below the top stage is of primary interest. Therefore the pooled mass of drug deposited on all lower stages and filter can be reported.

BA와 BE에서 CI 시험 자료는 처음 사용 단계에서만 요청한다. 통계적 접근 방법은 각각 부록 B와 D에 제시할 것이다.

For BA and BE, CI test would be data requested only at the beginning lifestage. Statistical approaches will be provided in Appendices B and D, respectively.

비강 에어로졸의 CI 시험에는 CI 최상단 아래의 약물 침착을 최대화하는 유도구(팽창 챔버)를 사용한다. 이러한 이유로 USP 25(<601>) 유도구보다 1 L 유도구가 바람직하지만, 다른 크기도 적절할 수 있다. FDA의 경험에 따르면 적절한 유도구와 CI를 사용할 경우, 클로로플루오로카본 또는 하이드로플루오로알칸 추진제로 제형화한 비강 에어로졸에서 최상단 아래에 침착되는 약물량은 경구 흡입 에어로졸과 같은 자릿수이다. 따라서 최상단 아래의 약물 총질량을 관심 대상으로 하는 비강 분무제와 달리, 이 제형에서는 입자/액적 크기 분포를 제출할 것을 권고한다. 가장 적절한 CI의 선택은 여러 상표 캐스케이드 임팩터의 단별 유효 절단 지름(ECD), 유도구 형상 및 그 밖의 요인에 따라 달라질 수 있다.

CI studies for nasal aerosols would use an induction port (expansion chamber) that maximizes drug deposition below the top stage of the CI. For this reason, a one-liter induction port is preferred to the USP 25 (<601>) induction port, although other sizes may also be appropriate. Agency experience indicates that with a suitable induction port and CI, the amount of drug deposited below the top stage from nasal aerosols formulated with either chlorofluorocarbon or hydrofluoroalkane propellants is of the same order of magnitude as from orally inhaled aerosols. Therefore, unlike for nasal sprays in which the total mass of drug below the top stage is of interest, we recommend a particle/droplet size distribution be provided for this dosage form. Selection of the most suitable CI may be influenced by the effective cutoff diameters (ECDs) of stages of various brands of cascade impactors, the geometry of the induction port, and other factors.

에어로졸 CI 시험에 권장하는 작동 횟수는 초안 가이던스 Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation에 설명되어 있다. 약물 침착량은 질량 단위로 보고한다. 질량 수지 회수율을 보고한다.

The number of actuations recommended for the CI study of aerosols is described in the draft guidance Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation. Drug deposition would be reported in mass units. Mass balance accountability would be reported.

BA와 BE에서 CI 자료는 처음 사용 단계에서만 요청한다. 현재로서는 비강 에어로졸 시험에 표준 분당 28.3 L 구성으로 작동하는 USP 25 Apparatus 1(<601>)을 사용할 것을 권장한다. 11개 부위, 즉 (1) 밸브스템과 액추에이터의 합, (2) 유도구, (3~10) 8개 개별 단, (11) 필터의 약물 침착에 근거한 프로파일을 구할 것을 권고한다. 액추에이터 통과 후(ex-actuator)가 아닌 밸브 통과 후(ex-valve)의 약물 침착 프로파일을 얻기 위해 밸브스템과 액추에이터의 침착량을 포함한다. 프로파일 비교의 시험관내 BE 한계는 단의 수와 그 밖의 부속품 침착 부위 수에 따라 달라진다는 점에 유의하여야 한다. BA와 BE의 통계적 접근 방법은 각각 부록 B와 E에 제시할 것이다.

For BA and BE, CI data would be requested only at the beginning lifestage. At this time, it is recommended that studies of nasal aerosols use USP 25 Apparatus 1 (<601>) operated at the standard 28.3 liter per minute configuration. We recommend determination of a profile based on drug deposition at 11 sites: (1) sum of valve stem plus actuator; (2) induction port; (3 - 10) eight individual stages; and (11) filter. Deposition in the valve stem plus actuator would be included to provide a profile of drug deposition ex-valve rather than ex-actuator. It should be noted that the in vitro BE limit for the profile comparison depends on the number of stages and other accessory deposition sites. Statistical approaches for BA and BE will be provided in Appendices B and E, respectively.

현탁 제품에서 약물 입자 크기는 용출 속도와 코 안 작용 부위에서의 이용 가능성에 중요할 수 있다. 따라서 약물 입자 크기 분포(PSD)와 응집체 정도를 작동 전 분무제 또는 에어로졸 제형에서, 그리고 작동 후 분무에서 특성분석한다. 제형과 작동 후 양쪽에서 PSD와 응집체를 측정하는 것은 기구가 응집 해체(deagglomeration)에 미칠 수 있는 영향을 특성분석하기 위한 것이다. 분무에서의 측정은 처음 사용 단계에서만 요청한다. 비강 분무제 제형에는 불용성 현탁화제와 함께 원료의약품이 현탁되어 있는 경우가 많아 입자 크기 특성분석이 복잡해진다.

For suspension products, drug particle size may be important for rate of dissolution and availability to sites of action within the nose. Therefore, drug particle size distribution (PSD) and extent of agglomerates would be characterized in the spray or aerosol formulation prior to actuation, and in the spray following actuation. Determination of PSD and agglomerates in both the formulation and following actuation are intended to characterize the potential influence of the device on deagglomeration. Determination in the spray is only requested at the beginning lifestage. Nasal spray formulations frequently contain suspended drug substance in the presence of insoluble suspending agent, which complicates the particle size characterization.

현탁화제가 든 제형을 검사할 때 현재 이용 가능한 기술로 약물 입자 크기 측정을 수용 가능하게 밸리데이션할 수 없으면, 약물 및 응집 약물 입자 크기 분포를 검사하는 정성적·반정량적 방법을 사용할 수 있다. 비강 분무제 시험에는 첨가제로 인한 겉보기 약물 입자(위양성)의 발생을 추정하기 위해 위약 제품을 포함할 것을 권고한다. 평가에는 광학현미경법 또는 그 밖의 적절한 방법을 사용할 수 있다.

When examining formulations containing suspending agents, and currently available technology cannot be acceptably validated to determine drug particle size, a qualitative and semi-quantitative method for examination of drug and aggregated drug particle size distribution can be used. We recommend studies of nasal sprays include placebo product to provide an estimate of the occurrence of apparent drug particles (false positives) due to excipient. Evaluation may use light microscopy or other appropriate means.

분무제와 에어로졸의 NDA 및 ANDA 모두, 약물 PSD 및 응집체 자료를 시험방법 설명과 함께 BA 또는 BE 제출 자료에 포함할 것을 권고한다. 의뢰자는 원하면 대표 현미경 사진을 제출할 수 있다. BE의 경우, 광학현미경법에 의한 PSD는 정성적이거나 반정량적이더라도 신청자가 추가 제품 개발과 시험에 앞서 선행 제품(precursor product) 대비 입자 크기를 추정하는 데 유용할 수 있다. 이 자료는 보조 자료이며, 정식 통계 검정은 적용하지 않는다.

For NDAs and ANDAs of both sprays and aerosols, we recommend drug PSD and agglomerates data be provided in the BA or BE submission, along with a description of the test method. Sponsors can submit representative photomicrographs, if desired. For BE, PSD by light microscopy, even if qualitative or semi-quantitative, can be useful to the applicant to estimate particle size relative to the precursor product prior to further product development and testing. These data are supportive, and formal statistical testing is not applicable.

분무 패턴 시험은 충돌 전 분무 중에, 또는 박층 크로마토그래피(TLC) 판 같은 적절한 표적에 충돌한 뒤에 분무를 특성분석한다. 일부 비강 분무 제품의 분무 패턴은 바퀴살 모양이거나 그 밖의 불규칙한 모양일 수 있다.

Spray pattern studies characterize the spray either during the spray prior to impaction, or following impaction on an appropriate target such as a thin-layer chromatography (TLC) plate. Spray patterns for certain nasal spray products may be spoked or otherwise irregular in shape.

분무 패턴은 밸리데이션된 경우 수동 또는 자동 이미지 분석으로 특성분석하고 정량할 수 있다. 두 분석 모두 모양과 크기를 측정할 수 있다. 자동 분석 시스템으로는 패턴 내 질량 중심(COM, 이미지 강도로 가중하지 않음) 및/또는 무게 중심(COG, 이미지 강도로 가중함)도 측정할 수 있다. 분무 패턴의 자동 분석에서는 COG가 더 관심 대상이며 선호된다. 자동 이미지 분석은 분무 패턴 측정의 객관성을 높일 것으로 기대된다. 이 기술은 분무 패턴의 실제 모양 둘레를 정하고 COM 및/또는 COG를 찾으며 둘레 안 면적을 정량할 수 있으므로 사용을 권장한다.

Spray patterns can be characterized and quantitated by either manual or automated image analysis, if validated. Both analyses will allow shape and size to be determined. Automated analysis systems may also allow determination of center of mass (COM; unweighted for image intensity) and/or center of gravity (COG; weighted for image intensity) within the pattern to be determined. COG is of greater interest and is preferred in the automated analyses of spray patterns. Automated image analysis is expected to increase objectivity in spray pattern measurement. The technology enables the perimeter of the true shape of the spray pattern to be determined, identifies COM and/or COG, and enables the area within the perimeter to be quantitated, thus its use is encouraged.

T와 R 제품 간 분무 패턴의 동등성은 정성적·정량적 측정을 조합하여 입증할 수 있다.

Equivalence of spray patterns between T and R products can be established based on a combination of qualitative and quantitative measures:

분무 패턴은 레이저 광 시트(light sheet)와 고속 디지털 카메라에 기반한 시스템으로 시각화할 수 있으며, 이 시스템은 비강 분무 축에 수직인 패턴을 보여 준다. 실제 모양의 둘레, 둘레 안 면적(전체 패턴의 높은 비율, 예: 95% 초과를 포함), COG, 그리고 COG를 지나 실제 모양 둘레까지 이어지는 Dmax(가장 긴 지름)와 Dmin(가장 짧은 지름)은 단일 분무 지속 시간 동안의 시간 평균 이미지를 사용한 자동 분석으로 측정할 수 있다. 소프트웨어 설정은 시험 전 밸리데이션 중에 정할 수 있으며, 시험에서 그 설정을 일관되게 사용하여야 한다. 각 거리에서의 통계 분석은 둘레 안 면적과 타원도 비(Dmax를 Dmin으로 나눈 값)의 동등성에 근거한다.

Spray patterns can be visualized using a system based on a laser light sheet and high-speed digital camera that enables visualization of a pattern perpendicular to the axis of the nasal spray. The perimeter of the true shape, area within the perimeter (to include a high proportion, e.g., >95 percent of the total pattern), COG, and Dmax (longest diameter) and Dmin (shortest diameter) that pass through the COG and extend to the perimeter of the true shape, can be determined based on automated analysis using time-averaged images over the duration of a single spray. Software settings can be established during prestudy validation and the settings should be used consistently in the study. Statistical analysis at each distance would be based on equivalence of area within the perimeter and ovality ratio (Dmax divided by Dmin).

분무 패턴 1개당 분무 횟수는 1회가 바람직하다. 시각화 기법은 원료의약품에 특이적일 것을 권고한다. 탐색 시험에서 약물 특이적 시약을 찾을 수 없음이 문서화되면 비특이적 시각화 시약을 사용할 수 있다. 패턴의 이미지 강도 세부를 유지하도록 시약 도포를 관리할 것을 권고한다.

The number of sprays per spray pattern would preferably be one. We recommend that the visualization technique be specific for the drug substance. If exploratory studies document that a drug-specific reagent cannot be found, a nonspecific visualization reagent can be used. We recommend that application of the reagent be controlled to maintain the details of the image intensity of the pattern.

대략적인 COM을 찾고, 이 중심을 지나는 Dmax와 Dmin을 긋는다. 두 선은 서로 직교하지 않을 수 있다. 대표 도면을 제출할 수 있으며, 각 그림에는 육안 분석에 근거한 COM, Dmax, Dmin을 표시할 수 있다. 각 분무 패턴의 타원도 비를 제출한다. 각 거리에서의 통계 분석은 Dmax와 타원도 비의 동등성에 근거한다.

The approximate COM would be identified, and Dmax and Dmin drawn through this center. The two lines may not be orthogonal to each other. Representative plots can be submitted, and each figure can be marked with the COM, Dmax and Dmin, each based on visual analysis. The ovality ratio would be provided for each spray pattern. Statistical analysis at each distance would be based on equivalence of Dmax and ovality ratio.

자동 이미지 분석 소프트웨어는 전체 패턴의 높은 비율(예: 95% 초과)을 포함하도록 분무 패턴 실제 모양의 둘레를 정할 수 있다. 판마다 같은 강도 범위에서 분무 패턴을 측정하도록 T와 R을 각 TLC 판에 함께 분무한다. Dmax와 Dmin은 적절히 COM 또는 COG를 지나 실제 모양의 둘레까지 이어지게 한다. 각 거리에서의 통계 분석은 둘레 안 면적과 타원도 비의 동등성에 근거한다.

The automated image analysis software can define the perimeter of the true shape of the spray pattern to include a high proportion (e.g., >95 percent) of the total pattern. T and R would both be sprayed on each TLC plate to ensure measurement of the spray pattern at the same intensity range for a given plate. Dmax and Dmin would pass through the COM or the COG, as appropriate, and extend to the perimeter of the true shape. Statistical analysis at each distance would be based on equivalence of area within the perimeter and ovality ratio.

위 내용은 COM 또는 COG가 실제 분무 패턴 이미지의 둘레 안에 있고 Dmax 축이 둘레 밖으로 뻗지 않는 분무 패턴에 적용된다. 드물게 COM 또는 COG가 분무 패턴의 둘레 밖에 있거나 Dmax 축이 둘레를 가로지를 수 있다. 말굽 모양 패턴과 그 밖의 일부 패턴이 이러한 결과를 낳을 수 있다. 이런 경우에는 둘레를 적절한 기하 도형으로 맞출(fitting) 수 있는 시스템을 사용한 자동 분석이 권장된다. 각 거리에서의 통계 분석은 분무 패턴 실제 모양의 둘레 안 면적(맞춘 기하 도형 안 면적이 아님)과, 맞춘 기하 도형(예: 타원)에서 계산한 Dmax와 Dmin에 따른 타원도 비의 동등성에 근거한다.

The information above would apply to spray patterns in which the COM or COG falls within the perimeter of the image of the actual spray pattern, and the Dmax axis doesn’t extend outside of the perimeter. Infrequently, the COM or COG may fall outside the perimeter of the spray pattern, and/or the Dmax axis may cross the perimeter. Horseshoe-shaped and certain other patterns may cause such an effect. When this occurs, automated analysis using a system that has the capability of fitting the perimeter with an appropriate geometric shape is recommended. Statistical analysis at each distance would be based on equivalence of area within the perimeter of the true shape of the spray pattern (not within the fitted geometric shape), and ovality ratio, where Dmax and Dmin are computed from the fitted geometric shape (e.g., ellipse).

위의 모든 경우에 분무 패턴은 다음에 근거하여 측정할 것을 권고한다.

For all cases above, we recommend spray patterns be determined based on:

TLC 판 방법 같은 충돌 시험에 근거하여 분무 패턴을 수동으로 정량하는 경우, 두 거리에서 얻은 대표 분무 패턴 이미지의 사본(가급적 전자 사본)을 제출 자료에 포함하고, 각 그림에는 추정 COM(수동 분석), Dmax, Dmin을 분명히 표시할 것을 권고한다. 충돌 시험에 자동 이미지 분석 소프트웨어를 사용하는 경우 자료는 전자 파일로 제출한다. 충돌 시험이든 비충돌 시험이든 자동 이미지 분석에서는 전자 파일이 확정본이 된다. 프린터에 따라 이미지의 공간 보정이 달라지는 것을 피하려면 전자 파일 제출이 권장된다. 이 파일에는 COG 또는 COM과 분무 패턴 실제 모양의 둘레를 보여 주는 이미지와 이에 딸린 정량 보고서가 들어 있어야 한다. 각 이미지에는 측정에 사용한 읽을 수 있는 눈금자도 함께 넣는다.

For manual quantitation of spray patterns based on impaction studies such as TLC plate methodology, we recommend the submission include copies, preferably electronic, of images of representative spray patterns at two distances, and each figure would clearly indicate the estimated COM (manual analysis), Dmax and Dmin. When automated image analysis software is used for impaction studies, data would be presented in electronic files. For automated image analysis of either impaction or nonimpaction studies, electronic files would be definitive. Submission of electronic files is recommended to avoid printer-dependent variations in spatial calibration of images. These files would contain the images, showing the COG or COM and the perimeter of the true shape of the spray pattern, and the accompanying quantitation reports. Each image would also include a legible scale used for measurement.

일부 자동 이미지 분석 소프트웨어에는 분무 패턴 이미지의 자동 정량 기능이 없을 수 있다. 이런 경우에는 분석자가 정량 변수를 정하여 전자 이미지 위에 표시한다. 앞에서 말한 바와 같이 전자 이미지의 정량값이 확정본이 된다.

Some automated image analysis software may not include automated quantitation of spray pattern images. For such cases, the analyst would determine and display the quantitative parameters on the electronic image. As mentioned above, quantitation of electronic images would be definitive.

플룸 형상은 플룸 축과 나란한 방향에서 본 에어로졸 구름의 옆모습을 나타내며, 고속 촬영, 레이저 광시트와 고속 디지털 카메라, 또는 그 밖의 적절한 방법에 근거할 것을 권고한다. 이미지는 시간 평균한 것이 아니라 순간 촬영(snapshot)한 것이어야 한다. 정량은 수동 분석 또는 자동 이미지 분석으로 할 수 있다.

Plume geometry describes a side view of the aerosol cloud parallel to the axis of the plume, and we recommend it be based on high-speed photography, a laser light sheet and high speed digital camera, or other suitable methods. The image would be snapshot, not time-averaged. Quantitation can be by manual analysis or automated image analysis.

수성 비강 분무제 플룸의 아주 초기에는 제형이 가는 줄기 형태로 액추에이터 분사구를 빠져나온 뒤, 분사구에서 떨어지기 전에 비교적 안정하고 완전히 발달한 원뿔형 플룸을 이룰 수 있다. 플룸의 완전히 발달한 단계가 아직 액추에이터 끝에 닿아 있는 동안의 단일 지연 시간에서, 같은 분석방법으로 정량한 플룸 각도, 폭, 높이를 보고할 것을 권고한다. 신청자는 선택한 지연 시간에 플룸이 완전히 발달해 있음을 입증하는 문서를 제출한다. 각도는 액추에이터 끝 또는 그 근처에 있는 꼭짓점에서 뻗어 나가는 플룸의 원뿔 부분에 근거한다. 분무 패턴의 치수와 액추에이터 끝에서 충돌면까지의 거리로 구한 플룸 각도는 적절하지 않다. 이 가이던스에서 권장하는 플룸 폭은 분무 패턴 특성분석에 선택한 두 거리 중 더 먼 거리와 같은 거리에서의 폭이다.

During the very early life of an aqueous nasal spray plume, formulation may exit the actuator orifice as a narrow stream that subsequently forms a relatively stable, fully developed, conical plume prior to separating from the orifice. We recommend plume angle, width, and height, all quantitated by the same analytical method, be reported at a single delay time while the fully developed phase of the plume is still in contact with the actuator tip. The applicant would provide documentation that the plume is fully developed at the selected delay time. The angle would be based on the conical region of the plume extending from a vertex that occurs at or near the actuator tip. Plume angle based on spray pattern dimensions and distance from actuator tip to an impaction surface is not appropriate. For this guidance, the recommended plume width would be the width at a distance equal to the greater of the two distances selected for characterization of the spray pattern.

따라서 플룸 폭 자료는 같은 거리에서 얻은 분무 패턴 자료를 보완하게 된다. 플룸 높이는 액추에이터 분사구(분무제) 또는 흡입기 관 끝(에어로졸)에서 플룸 앞쪽 가장자리까지의 거리이다. 플룸 각도, 폭, 높이의 경계를 정하는 기준을 제출할 것을 요청한다.

Plume width data would thus be complementary to spray pattern data obtained at the same distance. Plume height would be the distance from the actuator orifice (sprays) or end of the inhaler tube (aerosols) to the leading edge of the plume. We request that the criteria for defining the plume angle, width, and height borders be provided.

플룸 형상은 다음 조건에서 측정한다.

Plume geometry would be performed at:

제출 자료에는 수동 분석으로 정량한 경우 사진을, 자동 이미지 분석으로 정량한 경우 디지털 이미지를 포함한다. 각 이미지에는 측정에 사용한 읽을 수 있는 눈금자도 넣고, 지연 시간을 분명히 표시한다. 이미지에는 플룸 각도, 폭, 높이를 분명히 표시한다. 자동 이미지 분석을 사용하는 경우 전자 이미지의 정량값이 확정본이 된다. 전자 이미지를 종이로 출력한 사본에 근거한 수동 정량은 적절하지 않다.

The submission would include photographs when quantitation is by manual analysis, or digital images when quantitation is by automated image analysis. Each image would also include a legible scale used for measurement, and the delay time would be clearly indicated. Images would clearly indicate the plume angle, width, and height. When automated image analysis is used, quantitation of electronic images would be definitive. Manual quantitation based on paper copies of electronic images would not be appropriate.

플룸 형상 측정값은 평균, 기하평균, %CV로 요약할 것을 권고한다. 비교 자료는 뒷받침 자료이므로, BE 시험에서는 로그 변환 자료에 근거한 T 3개 배치의 기하평균 대 R 3개 배치의 기하평균의 비가 플룸 각도와 폭에 대해 90~111%(점추정값) 안에 들어야 한다. 플룸 높이는 측정에 주관이 개입되므로 점추정값을 적용하지 않는다.

We recommend plume geometry measurements be summarized as mean, geometric mean, and %CV. Comparative data would be supportive, thus for BE studies, the ratio of the geometric mean of the three batches of T to that of the three batches of R, based on log transformed data, would fall within 90 – 111 percent (point estimates) for plume angle and width. Due to subjectivity in the measurement of plume height, point estimates would not be applicable.

초회 작동과 재작동 자료는 표시된 사용법을 따랐을 때 표시 용량의 약물이 전달됨을 보장한다. 초회 작동은 용기 사용 기간 동안의 1회 분사 함량(SAC) 시험(V.B.1항)에서 얻은 것과 같은 B 사용 단계 자료에 근거하여 설정한다. NDA로 허가받는 제품의 경우, 1회 작동에 근거한 초회 작동과 재작동 자료를 제출 자료의 CMC 부분에 제출한다.

Priming and repriming data will ensure delivery of the labeled dose of drug following labeled instructions for use. Priming would be established based on the same B lifestage data obtained for the single actuation content (SAC) through container life study (Section V.B.1). For products approved under an NDA, priming and repriming data based on single actuations would be provided in the CMC portion of the submission.

ANDA로 허가받는 제품의 경우, 표시기재는 규정에 적힌 특정 변경(21 CFR 314.94(a)(8)(iv))을 제외하고 R 제품의 표시기재와 같아야 한다. 비강 분무제와 일부 비강 에어로졸의 경우, R 제품 표시기재(첨부문서 및/또는 환자용 첨부문서)에는 처음 사용할 때 초회 작동에 필요한 작동 횟수와, 한 번 이상 사용하지 않은 기간(예: 마지막 투여 후 24시간과 7일) 뒤 재작동에 필요한 작동 횟수가 적혀 있다. 이런 제품에 대해서는 T와 R 제품의 초회 작동 및 재작동 자료를 요청한다. 시험은 숙성 및/또는 배치 출하 시험과 초회 작동 시험 수행 사이에 대해 V.B.1항에서 권장한 기간을 따른다. R 제품에 초회 작동 지침 및/또는 재작동 지침이 없으면 각각 초회 작동 시험 및/또는 재작동 시험을 요청하지 않는다.

For products approved under an ANDA, the labeling would be the same as that for the R product, except for specific changes described in the regulations (21 CFR 314.94(a)(8)(iv)). For nasal sprays and some nasal aerosols, the R product labeling (package insert and/or patient package insert) describes the number of actuations to prime the product on initial use and on repriming following one or more periods of nonuse (e.g., 24 hours and 7 days following last dose). For these products, we request priming and repriming data for T and R products. Studies would follow the recommended time periods described in Section V.B.1 between lagering and/or batch release testing and conduct of the priming test. Priming and/or repriming studies would not be requested when the R product lacks priming and/or repriming instructions, respectively.

여러 방향으로 둔 T의 초회 작동 및 재작동 자료는 ANDA 제출 자료의 CMC 부분에 제출할 것을 권고한다. 따라서 BE 제출 자료의 시험은 밸브를 위로 세워 보관한 제품에 근거할 수 있으나, R 표시기재가 밸브를 아래로 향하게 보관하도록 권장하는 비강 에어로졸은 예외이다. 이런 제품은 밸브를 아래로 향하게 보관한 뒤의 초회 작동 자료와, 해당되면 재작동 자료를 제출한다. 초회 작동 시험은 R 제품 표시기재에 적힌 횟수의 초회 작동 직후 B 사용 단계에서 1회 작동의 배출 용량에 근거한다. ANDA의 경우, B 사용 단계의 SAC 자료로 계산한 캐니스터 또는 병 30개의 기하평균 배출 용량이 표시량의 95~105% 안에 들면 초회 작동이 확립된 것으로 본다.

We recommend that priming and repriming data for T in multiple orientations be provided in the CMC portion of the ANDA submission. Therefore, for the BE submission, studies can be based on products stored in the valve upright position, with the exception of nasal aerosols in which R labeling recommends storage in the valve down position. For the latter products, priming data, and repriming data when applicable, would be provided following storage in the valve down position. Priming studies would be based on the emitted dose of the single actuation at B lifestage immediately following the specified number of priming actuations in the R product labeling. For ANDAs, priming would be established providing that the geometric mean emitted dose of the 30 canisters or bottles calculated from the SAC data at B lifestage falls within 95 – 105 percent of label claim.

재작동도 마찬가지로 R 제품 표시기재에 적힌 횟수의 재작동 뒤 1회 작동에 근거하여 확립한다. 초회 작동 시험은 R과 비교하는 시험은 아니지만, 각 제품이 R 제품 표시기재에 적힌 작동 횟수 안에서 표시 용량을 전달함을 입증하여 용기 사용 기간 동안의 SAC 시험이 초회 작동을 마친 T와 R 제품으로 수행되도록 보장하므로 BE 제출 자료에 꼭 필요하다.

Repriming would be similarly established based on a single actuation following the specified number of repriming actuations in the R product labeling. Although noncomparative to R, the priming studies would be essential to the BE submission to document that each product delivers the labeled dose within the number of actuations stated in the R product labeling, thus ensuring that the SAC through container life studies are conducted on primed T and R products.

현재 이 가이던스가 다루는 약물 계열 가운데 일부 코르티코스테로이드만 현탁 제형 비강 에어로졸과 비강 분무제로 제조되며, BE 또는 BA 제출 자료의 구성 요소로 생체내 시험이 필요하다(21 CFR 320.21). 앞으로 제출할 NDA를 뒷받침하기 위해 의약품의 안전성과 유효성을 확립하는 데 쓰이는, 승인된 IND에 따라 사람에서 수행한 적절하고 잘 통제된 임상시험(21 CFR 314.126)을 경우에 따라 BA, 또는 비교 시험이면 BE를 확립하는 데 그대로 사용할 수 있다(21 CFR 320.24).

At the present time, of the classes of drugs covered in this guidance, only certain corticosteroids are formulated as suspension formulation nasal aerosols and nasal sprays and require in vivo studies as a component of the BE or BA submission (21 CFR 320.21). The same adequate and well-controlled clinical trials in humans conducted under an authorized IND, used to establish the safety and effectiveness of a drug product in support of a forthcoming NDA (21 CFR 314.126), can be used in some cases to establish BA or, when comparative, BE (21 CFR 320.24).

임상시험은 때로 용량-반응 관계를 보여 주지 못하며 일관되게 재현되지 않을 수 있다. 그러나 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험은 T와 R 현탁 제형 비강 에어로졸 및 비강 분무제 제품 사이에 중요한 임상적 차이가 없음을 확인하는 것만을 목적으로 하므로, 이 시험에서 용량-반응을 보여 줄 필요는 없다(Advisory Committee for Pharmaceutical Science, 2001). ANDA에서 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험을 수행하려면 승인된 Bio-IND가 필요하다.¹³ 국소작용 비강 현탁 의약품에서 임상 평가변수를 사용하는 비염 BE 시험의 생물학적 동등성 판정은, R 제품에 대한 T 제품의 다음 전제에 근거한다.

Clinical studies are at times incapable of showing a dose-response relationship and may not be consistently reproducible. However, a showing of dose-response is not necessary for BE studies with a clinical endpoint, as these studies are intended only to confirm the lack of important clinical differences between T and R suspension formulation nasal aerosol and nasal spray products (Advisory Committee for Pharmaceutical Science, 2001). For an ANDA, an authorized Bio-IND will be needed for the conduct of a BE study with a clinical endpoint.¹³ A determination of bioequivalence of rhinitis BE study with a clinical endpoint for locally acting nasal suspension drug products would be based on the following premises for T relative to R products:

여러 FDA 가이던스가 BA와 BE를 입증하기 위한 임상시험을 포함하여 임상시험의 일반적인 수행에 관한 정보를 제공한다: 임상시험의 일반 고려사항(General Considerations for Clinical Trials, International Conference on Harmonisation(ICH) E8), 임상시험 결과보고서의 구조와 내용(Structure and Content of Clinical Study Reports, ICH E3), GCP 통합 가이던스(Good Clinical Practice: Consolidated Guidance, ICH E6), 임상시험의 통계 원칙(Statistical Principles for Clinical Trials, ICH E9), 임상시험의 대조군 선택과 관련 문제(Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials, ICH E10).

A number of FDA guidances provide information about the general conduct of clinical studies, including clinical studies to document BA and BE: General Considerations for Clinical Trials (International Conference on Harmonisation (ICH) E8); Structure and Content of Clinical Study Reports (ICH E3); Good Clinical Practice: Consolidated Guidance (ICH E6); Statistical Principles for Clinical Trials (ICH E9), and Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (ICH E10).

BA 시험에 사용하는 배치는 시험관내 BA 시험(V.A항)에 사용한 것과 같은 핵심 임상시험 배치로 할 것을 권고한다. NDA를 위해 BE 시험을 수행하는 경우, 시험약과 대조약의 배치는 시험관내 시험에 사용한 배치와 같아야 한다. ANDA에서 국소 전달 BE를 확립하는 데 사용하는 T와 R 배치는 각각 시험관내 BE 시험에 사용한 3개 배치 중 하나여야 한다. 위약(P) 제품의 첨가제는 R 제품에 대해 Q1·Q2 권고(IV.B항)를 충족할 것을 권고하며, P의 용기 및 마개는 III.B항의 권고를 충족하여야 한다.

We recommend that the batch used for the BA study be the same pivotal clinical trial batch used in the in vitro BA studies (Section V.A). Where BE studies are conducted for an NDA, the batches of test and reference products would be the same batches employed in the in vitro testing. Each of the T and R batches used to establish local delivery BE for an ANDA would be one of the three batches used for the in vitro BE studies. We recommend that the inactive ingredients of the placebo (P) product meet Q1 and Q2 recommendations relative to the R product (Section IV.B); the P container and closure would meet the recommendations of Section III.B.

시험 설계는 T와 R을 2주 동안 평가하는 전통적인 치료 시험으로 한다. 2주 기간은 유효성의 동등성을 비교할 수 있게 할 뿐 아니라, 적정한 사용 기간에 걸친 안전성과 내약성도 평가할 수 있게 한다. 시험 민감도를 최적화하기 위해 표시기재에 적힌 성인 권장 용량 중 가장 낮은 용량으로 시험을 수행할 것을 권고한다. 투여 전에 표시기재 지침에 따라 제품을 초회 작동한다. 버리려고 분사한 약물을 환자가 들이마시지 않도록, 초회 작동은 환자와 떨어진 곳에서 하도록 한다. 입증은 T, R과 같은 빈도와 콧구멍당 같은 작동 횟수로 투여하는 시험 제품 위약(P)을 포함하는 데 근거한다.

The study design would be the traditional treatment study in which T and R are assessed for a two-week duration. The two-week duration, in addition to allowing a comparison of equivalent efficacy, will also allow for an assessment of safety and tolerability over a reasonable period of use. We recommend the study be conducted at the lowest labeled adult recommended dose in an attempt to optimize study sensitivity. Prime products according to labeling instructions prior to dosing. Ensure that priming occurs out of range of the patients, to avoid inhalation of drug fired to waste. Documentation would rely on the inclusion of a test product placebo (P) dosed at the same frequency and number of actuations per nostril as T and R.

계절성 알레르기 비염(SAR) 환자로 이루어진 시험 집단으로 BE를 입증할 수 있으며, 이 입증은 국소작용 비강 코르티코스테로이드 표시기재의 모든 적응증으로 확장될 수 있다. 환자는 SAR 병력이 있을 뿐 아니라 관련 특이 알레르겐 검사(예: 알레르겐 피부 시험)에서 양성이어야 하고, 시험 등록 시점에 정해진 최소 수준 이상의 증상 중증도를 겪고 있을 것을 권고한다. 경증 간헐성 천식을 제외하고, 천식을 포함한 그 밖의 중요한 질환이 있는 환자는 포함하지 않는 것이 바람직하다.

A study population consisting of seasonal allergic rhinitis (SAR) patients will allow documentation of BE, which may extend to all indications in product labeling for locally acting nasal corticosteroids. In addition to a history of SAR, we recommend patients have a positive test for relevant specific allergens (e.g., allergen skin test) and be experiencing a defined minimum level of symptom severity at the time of study enrollment. We discourage the inclusion of patients with other significant diseases including asthma, with the exception of mild intermittent asthma.

이 시험의 권장 설계는 기저치를 확립하고 위약 반응자를 가려내기 위한 7일 위약 도입기(run-in) 뒤에 14일 동안 진행하는 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 평행군 시험이다.¹⁴ 활성 치료와 위약 치료 사이의 유의한 차이를 보여 주는 능력(유효성 분석)을 높이고 T와 R 제품 사이의 잠재적 차이를 검출하는 민감도(동등성 분석)를 높이기 위해, 위약 반응자는 시험에서 제외할 것을 권고한다. 계획서에 위약 반응자를 미리(a priori) 정의한다. 약물이 1일 1회 투여로 표시되었든 1일 2회 투여로 표시되었든, 임상 평가는 7일 위약 도입기와 14일 무작위배정 치료기 내내 하루 두 번(오전과 오후, 매일 같은 시각에 12시간 간격) 실시한다.

The recommended design for this study is a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study of 14 days duration, preceded by a 7-day placebo run-in period to establish a baseline and to identify placebo responders.¹⁴ We recommend placebo responders be excluded from the study to increase the ability to show a significant difference between active and placebo treatments (efficacy analysis), and to increase sensitivity to detect potential differences between T and R products (equivalence analysis). The protocol would define placebo responders a priori. Whether the drug is labeled for once or twice daily dosing, clinical evaluations would be made twice daily (AM and PM, 12 hours apart at the same times daily) throughout the 7-day placebo run-in period and the 14-day randomized treatment period.

점수 평가는 각 투여 직전에 하여, 지난 12시간(회상 점수)과 평가 시점에 환자가 느끼는 상태(순간 점수 또는 스냅샷 점수)를 반영하여야 한다. 일차 BE 평가변수는 회상 증상 점수에 근거하므로, BE 평가변수에는 회상 점수와 순간 점수가 모두 들어가지만 위약 반응자는 회상 점수에 근거하여 가려내야 한다.

Scoring should be made immediately prior to each dose, to reflect the previous 12 hours (reflective scores) and how the patient is feeling at the time of evaluation (instantaneous or snapshot scores). Because the primary BE endpoint would be based on reflective symptom scores, placebo responders should be identified based on reflective scores, although BE endpoints would include both reflective and instantaneous scores.

기저치 점수는 가급적 위약 도입기 5, 6, 7일째의 오전·오후 회상 점수와 14일 무작위배정 치료기 1일째의 오전 점수(투여 전)로 구성하여, 오전·오후 평가가 모두 7회가 되도록 할 것을 권고한다. 위약 반응자는 오전·오후 평가 7회 전체의 평균 총 비강 증상 점수(TNSS)에 근거하여 가려낸다. 시험 계획서에는 선별 시 등록에 필요한 최소 적격 회상 TNSS를 명시하고, 각 환자가 시험의 무작위배정 부분에 참여하기 전에 오전·오후 평가 7회 전체의 평균에 근거하여 같은 최소 적격 TNSS를 충족하여야 한다. 무작위배정은 오전·오후 평가 7회 전체를 평가한 뒤에 할 것을 권고하며, 시험의 무작위배정 부분은 1일째 아침 오전 기저치 점수 평가 뒤에 시작할 수 있다.

We recommend baseline scoring preferably consist of reflective AM and PM scoring on Days 5, 6, and 7 of the placebo run-in period, and AM scoring (prior to drug dosing) on Day 1 of the 14 day randomized treatment period, resulting in 7 total AM and PM ratings. Placebo responders would be identified based on the mean total nasal symptom score (TNSS) over the 7 total AM and PM ratings. The study protocol would state the minimum qualifying reflective TNSS for enrollment at screening, and the same minimum qualifying TNSS would be met based on the mean of the 7 total AM and PM ratings prior to each patient’s participation in the randomized portion of the study. We recommend randomization occur after evaluation of the 7 total AM and PM ratings, and the randomized portion of the study can start in the morning of Day 1 after the AM baseline scoring.

무작위배정 치료기 동안의 증상 점수는 1일째 오후 점수와 2~14일째의 오전·오후 평가 26회로 구성되어 모두 27회가 된다. 잠재적인 시험자 편향을 피하기 위해 다기관 시험으로 수행할 것을 권고한다. 수성 비강 분무제의 시험 눈가림에는 이중 위약(double dummy) 설계를 권장하지 않는데, 두 배가 된 액체 부피가 비강 침착 부위에서 약물을 씻어 내어 안전성·유효성 양상이 달라질 수 있다는 우려 때문이다. 그러나 시험 눈가림은 매우 중요한 고려사항이므로, T, R, P 제품을 어떻게 가릴지 시험 계획서에 꼼꼼히 기술할 것을 권고한다.

Symptom scores during the randomized treatment period would consist of the PM score on Day 1, and the 26 AM and PM ratings on Days 2 to 14, resulting in 27 total ratings. We recommend the study be multicenter to avoid potential investigator bias. A double dummy design is not recommended for study blinding of aqueous nasal sprays due to a concern that the doubled fluid volume may result in washing the drug from its nasal deposition sites, potentially resulting in an altered safety and efficacy profile. However, study blinding is a critical consideration, and we recommend a description of how the T, R and P products are to be masked be carefully described in the study protocol.

동등성 분석은 치료 의향(ITT) 분석이 아니라 평가 가능(계획서 순응) 분석으로 수행할 것을 권고한다. 평가 가능 집단은 증상 점수를 빠뜨린 날이 정해진 일수 이하이고, 금기 병용약을 복용하지 않았으며, 계획서 위반이 없는 순응 환자로 구성한다. 계획서에는 무작위배정된 대상자를 제외하여 분석 대상자를 줄인 부분집합을 만드는 데 사용한 구체적 기준을 기술한다(FDA Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application, III.B.9항). 동등성 분석에 더하여, T와 R 제품에 대한 시험 민감도를 입증하기 위해 유효성 분석을 수행한다. 유효성 분석은 치료 의향 분석으로 수행하며, 치료 의향 집단을 분명히 정의한다.

We recommend the equivalence analysis be conducted as an evaluable (per protocol) analysis rather than an intent-to-treat analysis. The evaluable population would consist of compliant patients who missed no more than a specified number of days of symptom scores, took no contraindicated concurrent medications, and had no protocol violations. The protocol would describe the specific criteria used to exclude randomized subjects, resulting in the reduced subset of subjects for analysis (FDA Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application, Section III.B.9). In addition to the equivalence analysis, an efficacy analysis would be conducted to demonstrate study sensitivity to the T and R products. The efficacy analysis would be conducted as an intent-to-treat analysis, and the intent-to-treat population would be clearly defined.

이 가이던스는 구체적인 시험 권고를 제시하지 않으므로, 특정 현탁 의약품에 대해 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험의 계획서를 시험 수행 전에 FDA의 해당 심사 부서에 제출할 것을 권고한다.

Because specific study recommendations are not provided in this guidance, we recommend a protocol for a BE study with a clinical endpoint for a specific suspension drug product be submitted prior to the conduct of the study to the appropriate review division at FDA.

동등성 분석과 유효성 분석의 평가변수는 환자가 스스로 평가한 TNSS이어야 한다. TNSS는 대개 콧물, 재채기, 코 가려움, 코막힘의 복합 점수로 이루어지지만, 일부 의약품에서는 코 외 증상을 복합 점수에 더하는 것이 적절할 수 있다.¹⁵ TNSS는 연속형 변수가 아니라 몇 개의 불연속 범주로 분류되는 범주형 변수이다. 흔히 쓰는 알레르기 비염 평가 체계는 징후와 증상을 0(증상 없음)에서 3(중증 증상)까지 중증도 순으로 매기는 4점 척도를 다음과 같이 사용한다¹⁶.

The endpoints for the equivalence and efficacy analyses should be patient self-rated TNSS. These most often include a composite score of runny nose, sneezing, nasal itching, and congestion, although addition of non-nasal symptoms to the composite score maybe pertinent for certain drug products.¹⁵ TNSS is a categorical variable, classified into a number of discrete categories, as opposed to a continuous variable. A common allergic rhinitis rating system uses a four-point scale with signs and symptoms ordered in severity from 0 (no symptoms) to 3 (severe symptoms), as follows¹⁶:

동등성 분석과 유효성 분석의 평가변수는 기저치 대비 백분율 변화가 아니라 절대 단위로 나타낸 TNSS의 기저치(치료 전) 대비 평균 변화로 표현할 것을 권고한다. 시험 보고서에는 매일의 오전·오후 12시간 회상 증상 점수를 포함한다. 또한 보고서에는 위약 도입기 오전·오후 평가 7회 전체의 평균 증상 점수와 무작위배정 치료기 평가 27회의 평균 증상 점수를 포함한다. 동등성 분석과 유효성 분석의 일차 평가변수는 시험의 2주 무작위배정 부분 동안 12시간 합산 TNSS의 회상 점수이다. 다만 순간 점수도 이차 평가변수로 제출한다. 비염 시험 자료 분석의 통계적 접근법은 부록 F에 제시되어 있다.

We recommend the endpoints for the equivalence and efficacy analyses be expressed as mean change from baseline (pretreatment) of the TNSS, expressed in absolute units, rather than percent change from baseline. The study report would include the daily AM and PM 12-hour reflective symptom scores. In addition, the report would include the mean symptom score over the 7 total AM and PM ratings of the placebo run-in period and the mean symptom score over the 27 ratings of the randomized treatment period. For the equivalence and efficacy analyses, the primary endpoint would be reflective scores for the 12-hour pooled TNSS over the two-week randomized portion of the study. However, instantaneous scores would also be provided as a secondary endpoint. Statistical approaches for analysis of the rhinitis study data are provided in Appendix F.

안전성 평가는 치료 전(선별 또는 기저치 시점)과 치료 종료 시에 실시한다. 이상사례는 매일 보고한다.

Safety assessments would be made before (at screening or baseline) and at end-of-treatment. Adverse events would be reported daily.

FDA는 비강 투여 뒤 충분한 시간 동안 신뢰할 수 있는 분석 측정이 가능할 만큼 측정 대상 성분이 충분히 높은 농도로 나타나는 현탁 의약품에 대해, BA 및 BE 시험의 혈장 농도-시간 곡선으로 전신 노출을 평가할 것을 권고한다. BA 및 BE 시험에서 측정할 권장 성분은 다른 가이던스에 기술되어 있다.¹⁷

The Agency recommends that plasma concentration-time profiles from BA and BE studies be used to evaluate systemic exposure for suspension drug products that produce sufficiently high concentrations of the moiety(ies) to be measured to allow reliable analytical measurement for an adequate length of time after nasal administration. The recommended moiety(ies) to be measured in the BA and BE studies are described elsewhere.¹⁷

국소작용 의약품에서 나타나는 전신 약물 농도는 약물과 의약품에 따라 대개 낮은 ng/mL 또는 낮은 pg/mL 범위이다. 많은 비강 코르티코스테로이드 약물에는 밸리데이션된 생체시료분석 방법이 있을 수 있다. 이런 약물에서는 본 PK 시험 전에 예비시험(pilot study)이 필요하지 않다. 밸리데이션된 방법이 없으면 소규모 단회 투여 예비시험, 또는 적절한 경우 소규모 반복 투여 예비시험이 제안한 분석방법을 평가하고 충분히 높은 약물 농도에 도달하는지 판단하는 데 도움이 될 수 있다. 전신 노출 PK 시험이 전신 흡수 PD 시험이나 임상시험(VIII항)보다 바람직하다. 의뢰자가 PK 시험을 시도했으나 실패했다는 설득력 있는 자료를 가지고 있으면 전신 흡수 PD 시험 또는 임상시험을 사용할 수 있다.

Systemic drug levels that occur with locally acting drug products are generally in the low ng/mL or low pg/mL range, depending on the drug and the drug product. Validated bioanalytical methodology may be available for many of the nasal corticosteroid drugs. For these drugs, pilot studies are not needed prior to conducting the full-scale PK study. If validated methodology is unavailable, a small-scale, single-dose pilot study, or when appropriate, a small-scale, multiple-dose pilot study, may be helpful in assessing the proposed analytical methodology and determining whether sufficiently high drug concentrations are attained. A PK study for systemic exposure would be preferred to a PD or clinical study for systemic absorption (Section VIII). If a sponsor has convincing data based on unsuccessful attempts to conduct the PK study in order for a PD or clinical study for systemic absorption could be used.

PK 시험에 근거하여 전신 노출이 확립되면 전신 흡수 PD 시험 또는 임상시험(VIII항)은 요청하지 않는다.

If systemic exposure were established based on a PK study, a PD or clinical study for systemic absorption (Section VIII) would not be requested.

FDA는 PK 전신 노출 시험에 사용하는 BA 배치를 핵심 임상시험 배치로 할 것을 권고한다. 또는 핵심 임상시험에 사용한 배치와 비슷한 PK 배치를 사용할 수 있으며, 이 경우 PK 배치와 핵심 임상시험 배치 사이의 차이를 시험 전에 해당 CDER 심사 부서와 논의할 것을 권고한다. PK 배치가 시험관내 BA 시험(V.A.1항)에 사용한 3개 배치 중 하나가 아니면, 3개 배치와 같은 계획서로 PK 배치의 시험관내 BA 자료를 반드시 제출한다.

The Agency recommends that the BA batch used for the PK systemic exposure study be a pivotal clinical trial batch. Alternatively, a PK batch similar to the batch used in a pivotal clinical trial can be used, in which case we recommend that any differences between the PK batch and the pivotal clinical trial batch be discussed with the appropriate CDER review division prior to the study. If the PK batch is not one of the three batches used for the in vitro BA studies (Section V.A.1), make sure that in vitro BA data are provided for the PK batch using the same protocols as for the three batches.

BE 시험에서 T와 R 배치는 국소 전달 임상시험에 사용한 배치와 같아야 하며, 각 배치는 시험관내 BE 시험에 사용한 3개 배치 중 하나여야 한다.

For a BE study, the batches of T and R would be the same batches used for the clinical study for local delivery, and each of these batches would be one of the three batches used for the in vitro BE studies.

전신 노출을 특성분석하는 BA 시험은 규제상 관심 있는 임상약리학 및 생물약제학 질문을 다루기 위해 수행하는 PK 시험 중 하나로 할 수 있다. BA 시험은 건강한 대상자 또는 알레르기 비염(AR) 환자에서 수행할 수 있다. 적절한 경우 BA 시험에는 경구 또는 정맥 용액, 경구 현탁액, 또는 다른 비강 제품일 수 있는 대조 제품을 포함한다. 비교 BA 시험과 비비교 BA 시험 중 어느 것이 적절한지는 해당 심사 부서와 협의할 것을 권장한다.

The BA study to characterize systemic exposure can be one of the same PK studies conducted to address clinical pharmacology and biopharmaceutics questions of regulatory interest. The BA study can be conducted in healthy subjects or allergic rhinitis (AR) patients. Where appropriate, the BA study would include a reference product that may be an oral or intravenous solution, oral suspension, or other nasal product. Consultation with the appropriate review division is recommended regarding whether a comparative or noncomparative BA study is appropriate.

NDA든 ANDA든 생체내 BE 시험은 반복 또는 비반복 무작위배정 교차 설계로 수행한다. 수성 비강 분무제의 경우, 혈장 약물 농도를 최대화하면서도 표시량보다 많이 투여할 때 큰 부피로 인해 코 안 약물 침착 양상이 달라질 가능성을 피하도록, 표시기재의 성인 최대 용량으로 시험을 수행한다. 이렇게 큰 부피에서는 비인두로 흘러내리거나 비강 밖으로 흘러나와 비강에서 약물이 손실되므로 침착 양상이 달라질 수 있다. 비강 에어로졸은 표시기재의 최대 작동 횟수보다 많이 투여해도 침착 양상이 달라질 가능성이 낮을 수 있지만, 수성 비강 분무제와 같은 시험 설계와 용량을 따른다. 시험 대상자는 건강한 사람으로 하고, 제외는 주로 안전성 이유로 할 것을 권고한다. 시험 계획서에는 각 콧구멍에 투여하는 간격과 투여 중 대상자의 머리 위치에 관한 정보를 포함한다.

For an NDA or an ANDA, the in vivo BE study would be conducted with a replicate or nonreplicate randomized crossover design. For aqueous nasal sprays, the study would be conducted at the maximum labeled adult dose to maximize plasma drug levels, while avoiding the possibility of alteration of the drug deposition pattern within the nose at higher volumes when dosed above label claim. The deposition pattern could be altered due to loss of drug from the nasal cavity at these higher volumes, due either to drainage into the nasopharynx or externally from the nasal cavity. Although alteration of the deposition pattern may be less likely for a nasal aerosol when dosed above the maximum labeled number of actuations, the same study design and dose as for aqueous nasal sprays would be followed. We recommend that subjects for the study be healthy, with exclusions primarily for reasons of safety. The study protocol would include information regarding time interval between doses to each nostril and subject head position during dosing.

이 가이던스는 PK 시험을 일반적으로 단회 투여 시험으로 수행할 것을 권고한다. 이런 시험은 의약품에서 원료의약품이 전신 순환으로 방출되는 속도를 평가하는 데 반복 투여 시험보다 민감하다. 또한 비강 투여 코르티코스테로이드는 생물학적 반감기가 1시간 미만에서 약 8시간 사이인 경향이 있다. 이런 제품은 1일 1회 또는 2회 투여할 때 전신 축적이 비교적 낮을 것으로 예상되므로, 반복 투여 시험을 해도 더 신뢰할 수 있는 분석 측정이 나오지 않을 수 있다. 그러나 약동학적 특성 때문에 반복 투여 시험에서 더 높은 농도가 나타나, 관심 대상 약물 성분을 단회 투여 시험보다 더 신뢰성 있게 측정할 수 있는 약물도 있을 수 있다. 이런 약물에서는 단회 투여 시험보다 반복 투여 PK 시험이 바람직하다.

This guidance recommends that the PK study generally be conducted as a single-dose study. Such studies are more sensitive than multiple dose studies in assessing rate of release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation. In addition, the nasally dosed corticosteroids tend to have biologic half-lives ranging from less than one hour up to about eight hours. For these products, when dosed either once or twice daily, systemic accumulation is expected to be relatively low, thus a multiple dose study may not result in a more reliable analytical measurement. However, there may be drugs that, due to pharmacokinetic characteristics, yield higher concentrations in a multiple-dose study, enabling the drug moiety(ies) of interest to be measured more reliably than in a single-dose study. For these drugs, a multiple-dose PK study would be preferred to a single-dose study.

단회 투여 시험에서는 다음 BA 및 BE 측정 지표를 핵심 지표로 본다¹⁷: AUC0-tlast(총 노출의 측정값), AUC0-∞(총 노출의 측정값), Cmax(최고 노출). kel을 정확히 추정할 수 없어 AUC0-∞를 신뢰성 있게 구할 수 없으면 총 노출은 AUC0-tlast에만 근거한다. 다음 BA 및 BE 측정값과 혈장 농도는 뒷받침하는 PK 특성분석을 제공한다: 각 채혈 시점의 혈장 농도, Tmax, kel. 반복 투여 시험에서는 다음 BA 및 BE 측정값을 핵심 지표로 본다: AUC0-τ(총 노출, τ는 투여 간격), Cmax(최고 노출). Tmax 자료도 뒷받침 특성분석으로 제출하여야 한다.

The following BA and BE measures are considered pivotal¹⁷ in a single-dose study: AUC0-tlast (a measure of total exposure); AUC0-∞ (a measure of total exposure); and Cmax (peak exposure). If AUC0-∞ cannot be determined reliably due to inability to estimate kel accurately, total exposure would be based only on AUC0-tlast. The following BA and BE measurements and plasma concentrations provide supportive PK characterization: plasma concentrations at each sampling time; Tmax; and kel. The following BA and BE measurements are considered-pivotal for a multiple-dose study: AUC0-τ (total exposure), where τ is the dosing interval; and Cmax (peak exposure). Tmax data should also be provided as supportive characterization.

통계 분석 정보는 부록 G에 제시되어 있다.

Statistical analysis information is provided in Appendix G.

VI.A항에서 말한 바와 같이, 현재는 일부 코르티코스테로이드만 현탁 제품으로 제조되며 제품 품질 생체내 시험이 필요하다. 혈액 또는 혈장에서 측정할 성분(VII항)의 농도가 너무 낮아 충분한 시간 동안 신뢰할 수 있는 분석 측정을 할 수 없는 현탁 의약품에서는 PD 시험 또는 임상 평가변수 시험이 전신 흡수의 측정 수단이 된다(II.A.2항). 그러나 가능하다면 전신 노출 측정 수단으로 PK 시험이 바람직하다. VII항에서 말한 바와 같이, 의뢰자가 PK 시험을 시도했으나 실패했다는 설득력 있는 자료를 가지고 있으면 PK 시험 대신 PD 시험 또는 임상시험을 사용한다. 전신 흡수를 특성분석하는 BA 시험은 의약품의 안전성을 확립하기 위해 수행하는 임상시험 중 하나로 할 수 있다.

As stated in Section VI.A, at present only certain corticosteroids are formulated as suspension products and require product quality in vivo studies. For those suspension drug products for which the moiety(ies) to be measured in the blood or plasma (Section VII) are too low to allow reliable analytical measurement for an adequate length of time, PD or clinical endpoint studies serve as measures of systemic absorption (Section II.A.2). However, PK studies as measures of systemic exposure are preferred if at all possible. As stated in Section VII, if a sponsor has convincing data based on unsuccessful attempts to conduct the PK study a PD or clinical study would be used in lieu of the PK study. The BA study to characterize systemic absorption may be one of the same clinical studies conducted to establish the safety of the drug product.

이 시험은 앞으로 제출할 NDA를 뒷받침하기 위해 승인된 IND에 따라 수행한다(21 CFR 314.126).

The study would be conducted under an authorized IND in support of a forthcoming NDA (21 CFR 314.126).

PD 시험 또는 임상시험을 수행하는 경우(앞 문단 참조), 비강 코르티코스테로이드의 권장 전신 흡수 BE 시험 설계는 HPA 축 평가이다. 시험 민감도를 최대화하기 위해 비강 에어로졸 또는 비강 분무제의 표시기재 성인 최대 용량으로 시험을 수행한다. 다만 6주 동안의 표시기재 최대 용량(VIII.C항)이 부신 억제 용량-반응 곡선의 바닥 또는 그 근처에 있을 수 있어 T와 R로 검출 가능한 부신 억제가 나타나지 않을 수 있다는 이해를 바탕으로 시험을 설계한다. 시험 제품 위약(P)에 더하여, 시험이 약물 효과를 검출할 만큼 충분히 민감한지 확인하기 위해 프레드니손 같은 활성 대조를 포함할 것을 권고한다(민감도 분석).

If a PD or clinical study is to be conducted (see previous paragraph), the recommended systemic absorption BE study design for nasal corticosteroids would be assessment of the HPA axis. The study would be conducted at the maximum labeled adult dose of the nasal aerosol or nasal spray to maximize study sensitivity. However, the study design would be based on an understanding that the maximum labeled dose over a 6-week period (Section VIII.C) may not result in detectable adrenal suppression by T and R because this dose may be at or near the bottom of the adrenal suppression dose-response curve. In addition to a test product placebo (P), we recommend an active control such as prednisone be included to ensure that the study is sufficiently sensitive to detect a drug effect (sensitivity analysis).

활성 대조의 용량은 위약 대비 통계적으로 유의한 반응을 낼 만큼 충분히 크고 기간은 충분히 길되, 대상자에 대한 과도한 노출이나 위험을 최소화할 만큼 기간을 충분히 짧게 한다. 활성 대조의 최적 용량과 투여 요법을 정하려면 의뢰자의 예비시험이 필요할 수 있다.

Ensure that the active control dose is sufficiently large and the duration sufficiently long to produce a statistically significant response relative to placebo, with a duration sufficiently short to minimize undue exposure or risk to subjects. Determination of the optimum active control dose and dosing regimen may call for a pilot study by the sponsor.

예비시험 결과, 대상자의 활성 대조 노출을 줄이기 위해 6주 시험 기간의 초기 단계에는 활성 대조와 똑같이 생긴 위약을 사용하고 나머지 시험 기간에 활성 대조를 투여하는 방식으로 정할 수도 있다. 예비시험은 또한 활성 대조와 시험 제품 위약(즉, 에어로졸 또는 분무제 위약) 사이에 HPA 축 평가변수의 통계적으로 유의한 차이를 얻기 위해 본시험에 포함할 대상자 수의 추정값을 제공할 수 있다. 또한 HPA 축 영향의 유무를 특성분석하고 T 대 P, R 대 P의 상대적 영향에 관한 결론을 내리는 데 포함할 대상자 수도 추정할 수 있게 해 준다(“HPA 축의 상대 평가”, 부록 G.B). 알레르기 비염(AR) 환자에서 시험을 수행하면 시험 계획서 준수 여부를 평가하기 위한 유효성 평가(유효성 분석)를 할 수 있다.

The pilot study may determine that an initial phase of the 6-week study period may use a matching active control placebo, with active control given over the remainder of the study period, in an effort to reduce patient exposure to the active control. The pilot study can also provide an estimate of the number of subjects to be included in the pivotal study to yield a statistically significant difference in the HPA axis endpoint between the active control and the test product placebo (i.e., the aerosol or spray placebo). It may also allow estimation of the number of subjects to be included to characterize any HPA axis effects or lack thereof and to allow conclusions about any relative effects of T versus P and R versus P (“relative assessment of the HPA axis”; Appendix G.B). Conduct of the study in allergic rhinitis (AR) patients will allow an efficacy assessment to evaluate compliance with the study protocol (efficacy analysis).

따라서 시험 집단으로는 건강한 비알레르기 환자보다 AR 환자가 권장된다. 에어로졸 또는 분무제 용기의 사용 전후 무게 측정, 약물 사용 일지 기록 같은 다른 순응도 측정 방법도 시행할 것을 권고한다.

Therefore, AR patients, rather than healthy, non-allergic patients are recommended as the study population. We also recommend that other measures of compliance be instituted, including before and after weighing of the aerosol or spray container and diary entry of drug use.

이 항은 구체적인 권고를 제시하지 않으므로, 의뢰자는 특정 의약품에 대해 PD 또는 임상 평가변수를 사용하는 BE 시험의 계획서를 시험 수행 전에 FDA의 해당 심사 부서에 제출할 것을 권고한다. NDA의 경우, 앞으로 제출할 NDA를 뒷받침하기 위해 의약품의 안전성과 유효성을 확립하는 데 쓰이는, 승인된 IND에 따라 사람에서 수행한 적절하고 잘 통제된 임상시험(21 CFR 314.126)을 경우에 따라 BA, 또는 비교 시험이면 BE를 확립하는 데 그대로 사용할 수 있다(21 CFR 320.24). ANDA의 경우, 예비시험 또는 본시험에서 활성 대조의 최대 1회 용량 또는 1일 총용량이 선택한 활성 대조 의약품의 표시기재에 적힌 용량을 넘으면 승인된 Bio-IND가 필요하다.¹³

Because this section does not provide specific recommendations, we recommend sponsors submit prior to the conduct of the study a protocol for a BE study with a PD or clinical endpoint for a specific drug product to the appropriate review division at FDA. For an NDA, the same adequate and well-controlled clinical trials in humans conducted under an authorized IND, used to establish the safety and effectiveness of a drug product in support of a forthcoming NDA (21 CFR 314.126), can be used in some cases to establish BA or, when comparative, BE (21 CFR 320.24). For an ANDA, if the maximum single or total daily dose of the active control in the pilot or full-scale study exceeds that specified in the labeling of the selected active control drug product, an authorized Bio-IND will be needed.¹³

FDA는 이 시험에 사용하는 BA 배치를 시험관내 BA 시험(V.A항)에 사용한 핵심 임상시험 배치로 할 것을 권고한다. NDA를 위한 BE 시험에서 T와 R 배치는 시험관내 시험에 사용한 배치여야 한다. ANDA의 경우, 전신 흡수 시험에 사용하는 T와 R 배치는 국소 전달 임상시험에 사용한 배치와 같아야 한다. 각 배치는 시험관내 BE 시험에 사용한 3개 배치 중 하나여야 한다. P의 제형과 기구에 관한 권고는 VI.B항에 기술되어 있다. 프레드니손 같은 활성 대조가 권장된다. 눈가림을 위해 활성 대조와 똑같이 생긴 위약(외관이 활성 대조와 동일)도 권장된다.

The Agency recommends the BA batch used for the study be a pivotal clinical trial batch used in the in vitro BA studies (Section V.A). For BE studies for an NDA, the batches of T and R would be batches used in in vitro testing. For an ANDA, the batches of T and R used for the systemic absorption study would be the same batches used for the clinical study for local delivery. Each of these batches would be one of the three batches used for the in vitro BE studies. Formulation and device recommendations for the P are described in Section VI.B. An active control such as prednisone is recommended. For blinding, matching active control placebo (identical in appearance to the active control) is also recommended.

시험은 T와 R을 6주 동안 비교하는 위약·활성 대조, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행 설계로 수행할 것을 권고한다. 이 시험은 2주 국소 전달 비염 시험(VI항)의 하위 집단으로 수행하지 않는다. 대상자는 AR 병력이 있는 환자로 한다. HPA 축 억제의 상대 평가는 평가 가능(계획서 순응) 분석으로 수행한다. 민감도 분석과 유효성 분석은 치료 의향 분석으로 수행한다. 계획서에는 위약 반응자를 분석에서 제외할지 여부를 명시한다. HPA 축 평가 기간에는 대상자를 임상시험 실시기관에 입원시킬 것을 권고한다. 24시간 소변 또는 혈장 채취 기간 동안 대상자를 입원시키면 시험 관련 절차를 믿을 수 있고 빠짐없이 수행하는 데 도움이 된다. T와 R은 표시기재의 성인 최대 용량으로 투여한다. P는 T, R과 같은 빈도와 콧구멍당 같은 작동 횟수로 투여한다.

We recommend the study be conducted as a placebo and active-controlled, randomized, double-blind, parallel design comparing T and R for a 6-week duration. The study would not be conducted as a subset of the 2-week local delivery rhinitis study (Section VI). Subjects would be patients with a history of AR. The relative assessment of HPA axis suppression would be conducted as an evaluable (per protocol) analysis. The sensitivity analysis and efficacy analysis would be conducted as intent-to-treat analyses. The protocol would specify whether placebo responders will or will not be excluded from the analysis. We recommend that subjects be domiciled within the clinical study center during the days of HPA axis assessment. Domiciling the subjects during the 24-hour urine or plasma collection periods can help to conduct the study-related procedures reliably and completely. T and R would be dosed at the maximum labeled adult dose. P would be dosed at the same frequency and number of actuations per nostril as T and R.

앞에서 말한 바와 같이, 시험에는 프레드니손 같은 활성 대조를 포함한다. 시험군은 T, R, P, 활성 대조의 4개 군으로 한다. 시험의 무작위배정 부분은 이중 눈가림 설계로 수행한다(즉, 모든 대상자가 활성 대조(활성 대조 자체 또는 활성 대조와 똑같이 생긴 위약)와 분무제 또는 에어로졸(활성 또는 위약)을 모두 받는다). 4개 치료군은 T + 활성 대조 위약, R + 활성 대조 위약, P + 활성 대조 위약, P + 활성 대조이다. 활성 대조 위약은 위약 도입기를 포함하여 활성 대조를 복용하지 않는 날에 투여한다. 기관 간 변동을 피하기 위해 HPA 평가를 수행하는 기관 수는 최소로 할 것을 권고한다. VI.C항에서 설명한 바와 같이, 수성 비강 분무제에는 이중 위약 설계를 권장하지 않는다.

As stated above, the study would include an active control such as prednisone. Four study arms would be included: T, R, P, and the active control. The randomized portion of the study would be conducted according to a double-blinding design (i.e., all subjects would receive both the active control (either the active control itself or a matching placebo of the active control) and a spray or aerosol (either active or placebo)). The four treatment groups would be T plus matching active control placebo, R plus matching active control placebo, P plus matching active control placebo, and P plus active control. The matching active control placebo would be dosed on days when the active control is not taken, including the placebo run-in period. We recommend the number of centers conducting the HPA assessment be kept to a minimum to avoid center-to-center variability. A double-dummy design is not recommended for aqueous nasal sprays, as explained in Section VI.C.

그러나 시험 눈가림은 매우 중요한 고려사항이므로, T, R, P 제품을 어떻게 가릴지 시험 계획서에 꼼꼼히 기술할 것을 권고한다.¹⁸

However, study blinding is a critical consideration, and we recommend a description of how the T, R and P products are to be masked be carefully described in the study protocol.¹⁸

활성 대조의 예상 효과는 T와 R 제품보다 훨씬 클 것이다. 따라서 활성 대조군의 표본 크기는 다른 시험군보다 작을 수 있다. VIII.A항에서 말한 바와 같이, T와 R 시험군의 표본 크기는 HPA 축 영향의 유무를 특성분석하여 T 대 P, R 대 P의 상대적 영향에 관한 결론을 내릴 수 있을 만큼 충분할 것을 권고한다.

The expected effect for the active control would be far larger than that for the T and R products. The sample size of the active control arm group may therefore be smaller in size than for the other study arms. We recommend the sample size for the T and R study arms be sufficient to characterize any HPA axis effects or lack thereof to allow conclusions about any relative effects of T versus P and R versus P, as stated in Section VIII.A.

24시간 요중 유리 코르티솔(UFC) 또는 24시간 혈장 코르티솔 농도를 측정하기 위해 각각 시간을 정한 소변 또는 혈장 검체를 채취할 것을 권고한다. 채취는 투여 전(기저치)과, 약물을 실제로 투여하고 있는 42일 투여 기간의 마지막 24시간(즉, 41~42일째) 동안 한다.

We recommend timed urine or plasma samples for determination of 24-hour urinary free cortisol (UFC) or 24-hour plasma cortisol levels, respectively, be collected. Collections would be made prior to dosing (baseline) and during the last 24 hours of the 42 days of dosing (i.e., over the day 41 – 42 period) while the drug is being actively dosed.

약물이 1일 1회 투여로 표시되었든 1일 2회 투여로 표시되었든, 평가변수는 24시간 전체 소변 채취에 근거한 24시간 요중 유리 코르티솔(UFC), 또는 한밤중 검체를 빼고 24시간 동안 4시간마다 채취한 혈장 코르티솔 농도 중 하나로 할 수 있다. UFC 평가변수의 경우, 24시간 채취가 빠짐없이 되었는지 확인하기 위해 소변 크레아티닌도 측정한다. UFC 값은 크레아티닌으로 보정하지 않는다. 혈장 코르티솔 평가변수의 경우, AUC(0-24)와 투여 간격 중 최저(최대 효과) 농도를 모두 구하여야 할 것을 권고한다. 민감도 분석 평가변수는 분석 전에 기저치로 보정한다. HPA 축 억제의 상대 평가에는 원자료를 제출한다. 유효성 분석 TNSS 자료는 기저치 대비 변화로 나타낸다.

Whether the drug is labeled for once or twice daily dosing, the endpoint can be either 24-hour urinary free cortisol (UFC), based on a full 24-hour urine collection, or plasma cortisol levels collected every 4 hours over a 24-hour period, with exclusion of the middle of the night sample. For the UFC endpoint, urinary creatinine would also be measured to confirm completeness of the 24-hour collection. The UFC value would not be corrected for creatinine. We recommend for the plasma cortisol endpoint, both AUC(0-24) and the trough (maximum effect) concentration during the dosing interval should be determined. The sensitivity analysis endpoint would be baseline-adjusted prior to analysis. Raw data would be provided for the relative assessment of HPA axis suppression. Efficacy analysis TNSS data would be expressed as change from baseline.

각 분석의 통계적 접근법은 부록 G.B에 제시되어 있다.

Statistical approaches for each of the analyses are provided in Appendix G.B.

생체내 또는 시험관내에서 수행한 BA·BE 시험에는 보존 검체를 반드시 보관하여야 한다(21 CFR 320.38, 320.63). 규정에 따르면 각 보존 검체는 FDA가 허가신청서 또는 변경신청서에서 요구하는 모든 출하 시험을 다섯 번 수행할 수 있을 만큼 충분한 양으로 구성되어야 한다. 투여 함량 균일성 또는 분무 함량 균일성 출하 시험만으로도 보통 배치당 30개 단위(캐니스터 또는 병)가 필요하다. 다른 출하 시험을 수행하려면 단위가 더 필요하다. 다섯 배 수량 요건에 따르면 T와 R 각 3개 배치에 필요한 보존 검체 단위 수는 1000개(T와 R 배치당 최대 250개)를 넘을 수 있다.

Reserve samples must be retained for BA and BE studies (21 CFR 320.38 and 320.63) conducted in vivo or in vitro. The regulations state that each reserve sample must consist of a sufficient quantity of samples to permit FDA to perform five times all of the release tests required in the application or supplemental application. Dose content uniformity or spray content uniformity release tests alone usually require 30 units (canisters or bottles) per batch. Performance of other release tests requires additional units. The number of reserve sample units required for three batches of T and R could exceed 1000 units (up to 250 units for each batch of T and R) based on the five-times-quantity requirement.

FDA는 다섯 배 수량 요건 대신, 시험과 분석을 위해 보관하는 흡입제(비강 에어로졸 또는 비강 분무제) 시험약(T)과 대조약(R)의 양을 배치당 50개 단위 이상으로 정하였다.¹⁹ NDA의 BA 시험에는 3개 배치가 필요하다. 따라서 비강 분무제 또는 비강 에어로졸 3개 배치 각각에서 50개 단위 이상을 보관할 것을 권고한다. 다만 대조 제품이 다른 비강 에어로졸 또는 비강 분무제이면 그 배치도 50개 단위 이상 보관한다. ANDA의 경우, 생체내 또는 시험관내 BE 시험에 사용한 T와 R 각각에 대해 3개 배치마다 50개 단위 이상을 보관한다. NDA와 ANDA 모두, 생체내 또는 시험관내 시험에 위약 에어로졸 또는 분무제가 포함되면 각 위약 배치도 50개 단위 이상 보관한다.

The Agency has determined that in lieu of the five-times-quantity requirement, the quantity of inhalant (nasal aerosol or nasal spray) test article (T) and reference standard (R) retained for testing and analyses be at least 50 units for each batch.¹⁹ For NDAs, three batches are needed for BA studies. Thus, we recommend at least 50 units from each of the three batches of nasal spray or nasal aerosol be retained. However, where the reference product is another nasal aerosol or nasal spray, at least 50 units of that batch would also be retained. For ANDAs, at least 50 units of each of three batches would be retained for each of T and R used in in vivo or in vitro BE studies. For NDAs and ANDAs, if the in vivo or in vitro studies include placebo aerosols or sprays, at least 50 units of each placebo batch would also be retained.

이 권고는 이 가이던스가 다루는 국소작용 비강 에어로졸과 비강 분무제 가운데, 보통 캐니스터 또는 병당 30회 이상 작동을 전달하도록 표시된 다회 투여 제품으로 판매되는 제품에만 적용된다. 캐니스터 또는 병당 30회 미만 작동을 전달하는 비강 에어로졸과 비강 분무제의 보존 검체 수는 이 가이던스에서 다루지 않는다. BA·BE 시험 검체 보관에 관한 추가 정보는 준비 중이다.²⁰

These recommendations apply only to nasal aerosols and nasal sprays for local action covered in this guidance and which are marketed as multiple dose products, typically labeled to deliver 30 or more actuations per canister or bottle. The number of reserves for nasal aerosols and nasal sprays delivering less than 30 actuations per canister or bottle is not addressed in this guidance. Additional information regarding retention of BA and BE testing samples is pending.²⁰

국소작용 비강 분무제 가운데 두 가지 함량으로 나오는 제품은 소수이다. 현재 예로는 (1) 용액 제형인 이프라트로피움 브롬화물(ipratropium bromide) 비강 분무제와 (2) 현탁 제형인 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate) 비강 분무제가 있다. 제품의 저함량은 보통 고함량 제품에 쓰인 액추에이터와 정량 밸브 또는 펌프(제품 부피 차이나 그 밖의 요인에 따른 딥튜브는 제외)를 바꾸지 않고 더 낮은 농도의 제형을 사용하여 작동당 더 낮은 용량을 얻는다. 다음 항들은 고함량의 BA 또는 BE가 이미 확립된 비강 분무제 저함량에 대해 권장하는 BA·BE 시험을 기술한다. 저함량 제품에서 BA 또는 BE를 먼저 확립하는 경우에 대한 권고도 제시한다.

A small number of nasal sprays for local action are available in two strengths. Current examples are (1) ipratropium bromide nasal spray, a solution formulation, and (2) beclomethasone dipropionate nasal spray, a suspension formulation. Lower strengths of a product ordinarily would achieve the lower dose per actuation using a lower concentration formulation, without changing the actuator and metering valve or pump (other than diptube due to different volumes of product or other factors) used in the higher strength product. The following sections describe recommended BA and BE studies for low strengths of nasal sprays for which BA or BE for the higher strengths has previously been established. Recommendations are also provided for cases in which BA or BE is initially established on the low-strength product.

허가된 비강 에어로졸 가운데 여러 함량으로 나오는 제품은 없으므로, 이런 제품의 BA·BE 권고는 다루지 않는다.

No approved nasal aerosols are available in multiple strengths, thus BA and BE recommendations are not considered for these products.

저함량 또는 고함량 용액 제형 비강 분무제의 BA는 V항에 기술된 해당 시험관내 시험을 모두 수행하는 데 근거할 것을 권고한다. 이 시험은 일반적으로 비비교 성격이다. T와 R 제품 사이의 BE 입증은 제형과 용기 및 마개 시스템에 관한 III항의 권고를 따른다. 고함량 제품의 BE가 입증되어 있다면, 저함량 T 제품과 저함량 R 제품의 BE를 입증하기 위해 다음과 같은 축약 시험관내 시험이 권장된다.

We recommend the BA of lower or higher strength solution formulation nasal sprays be based on conduct of all applicable in vitro tests described in Section V. These studies are generally noncomparative in character. Documentation of BE between T and R products would follow the recommendations described in Section III regarding formulation and container and closure system. Abbreviated in vitro testing, as follows, is recommended to document BE of the low-strength T product to the low-strength R product, provided BE of the high-strength product has been documented.

축소한 시험을 제외하고, FDA는 고함량 제품의 BE 확립에 사용한 것과 같은 계획서와 허용기준을 저함량 제품에도 사용할 것을 권고한다. 용액 제형 비강 분무제의 BA 또는 BE 입증에는 생체내 시험이 필요하지 않다. 저함량 제품의 BE를 처음 입증할 때는 V항에 기술된 해당 시험관내 시험을 모두 근거로 한다. 이후 고함량 제품의 BE를 입증할 때는 위에 기술된 고함량 제품의 해당 시험관내 시험을 모두 수행한다.

With the exception of the reduced testing, the Agency recommends the same protocols and acceptance criteria used to establish BE of the high-strength products be used for the low strength products. In vivo studies are not needed for documentation of BA or BE of solution formulation nasal sprays. Initial documentation of BE of the low-strength product would be based on all applicable in vitro tests described in Section V. For subsequent documentation of BE for the high-strength product, all applicable in vitro tests described above for the high-strength product would be conducted.

저함량 현탁 제형 비강 분무제의 BA는, 전신 농도를 측정할 수 있는 생체시료분석 방법이 있다고 가정할 때, V항에 기술된 해당 시험관내 시험 전부와 전신 노출 시험을 수행하는 데 근거할 것을 권고한다. 이런 방법이 없으면 전신 흡수 BA를 약력학 시험 또는 임상시험으로 입증할 것을 제안한다.

We recommend BA of lower strength suspension formulation nasal sprays be based on conduct of all applicable in vitro tests described in Section V and systemic exposure studies, assuming availability of bioanalytical methodology to allow measurement of systemic concentrations. In the absence of this methodology, we suggest BA for systemic absorption be documented through pharmacodynamic or clinical studies.

저함량 제품의 BE 조건은 다음과 같다.

BE conditions for the lower strength product would include:

저함량 제품의 BE 입증에는 생체내 시험이 필요하지 않다. ANDA 신청자가 저함량 현탁 제형 제품에서 BE를 먼저 입증하고 이후 고함량 제품의 ANDA를 제출하는 경우에는, 고함량 제품에 대해 시험관내·생체내 BE 입증 자료 전부를 제출한다.

In vivo studies would not be needed for documentation of BE of the lower strength products. For cases in which an ANDA applicant initially documents BE on the low-strength suspension formulation product, and subsequently submits an ANDA for the high-strength product, full in vitro and in vivo documentation of BE would be provided for the high-strength product.

비강 에어로졸과 비강 분무제는 두 가지 용기 크기로 나올 수 있다. 현재 예로는 (1) 현탁 제형인 베클로메타손 디프로피오네이트 비강 에어로졸, (2) 현탁 제형인 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate) 비강 분무제, (3) 용액 제형인 크로몰린나트륨(cromolyn sodium) 비강 분무제가 있다. 작은 용기의 비강 에어로졸은 핵심 임상시험에서 시험했거나(NDA) BE가 입증된(ANDA) 큰 용기 제품과 같은 성분과 조성, 정량 밸브, 액추에이터로 제조한다. 작은 용기의 비강 분무제는 핵심 임상시험에서 시험했거나(NDA) BE가 입증된(ANDA) 큰 용기 제품과 같은 성분과 조성, 펌프, 액추에이터로 제조한다. 이 경우에는 BA나 BE를 더 입증할 필요가 없다.

Nasal aerosols and nasal sprays may be available in two container sizes. Current examples are: (1) beclomethasone dipropionate nasal aerosol, a suspension formulation; (2) fluticasone propionate nasal spray, a suspension formulation; and (3) cromolyn sodium nasal spray, a solution formulation. Smaller container sizes of nasal aerosols would be formulated with the same components and composition, metering valve, and actuator as the large container size that was studied in pivotal clinical trials (NDA) or for which BE has been documented (ANDA). Smaller container sizes of nasal sprays would be formulated with the same components and composition, pump, and actuator as the large container size that was studied in pivotal clinical trials (NDA) or for which BE has been documented (ANDA). Where this is the case, no further documentation of either BA or BE is necessary.

다만 1회 작동을 전달하기 위해 채워지는 기구 구성품의 부피가 바뀌므로, 경우에 따라 적절한 초회 작동을 다시 확립하는 것이 적절할 수 있다(V.B.7항).

However, re-establishing proper priming, given a change in the volume of components of the device that will be filled to deliver an actuation, may in some cases be appropriate (Section V.B.7).