이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

이 문서는 국소 작용 및/또는 전신 작용을 목적으로 하는 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제에 대하여 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 제출하여야 하는 화학·제조·품질관리(CMC) 자료에 관한 업계 가이던스를 제공한다. 이 가이던스는 완제의약품의 구성 성분, 제조공정 및 이들 각 영역에 관련된 관리에 대하여 신청서에 포함하도록 권장하는 CMC 정보를 다루지만, 원료의약품의 제조는 다루지 않는다. 이 가이던스는 표시기재(labeling)에 관한 권고도 제공한다. 이 가이던스는 분사제를 사용하는 흡입 및 비강 에어로솔(경구 및 비강 정량흡입기, MDI라고도 한다), 흡입용 분말(건조분말흡입기, DPI라고도 한다), 비강용 분말은 다루지 않는다.²

This document provides guidance for industry on the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) documentation that should be submitted in new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) for nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products intended for local and/or systemic effect. This guidance covers CMC information recommended for inclusion in the application regarding the drug product components, manufacturing process, and associated controls for each of these areas, but does not address the manufacture of drug substances. The guidance also provides recommendations on labeling. This guidance does not address propellant-based inhalation and nasal aerosols (also known as oral and nasal metered-dose inhalers, MDIs), inhalation powders (also known as dry powder inhalers, DPIs), and nasal powders.²

이 가이던스는 이들 의약품의 품질과 성능 특성이 지속적으로 보장되도록 제출하여야 하는 정보를 제시한다. 이 가이던스는 의무적인 요건을 부과하지 않으며, CMC 관련 허가 정보를 제출하는 데 적절한 접근 방법을 제안한다. 이 가이던스는 다양한 질환과 환자군을 치료하는 데 쓰이는 의약품에 대한 권고를 제공한다. 따라서 CMC 권고는 해당 의약품과 개발 단계에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 이 가이던스의 권고는 임상시험 단계에서 고려하여야 하며, NDA를 뒷받침하는 자료를 제공하기 위하여 핵심 임상시험(2상 및 3상 시험)을 시작할 때까지 단계적으로 적용하여야 한다.

This guidance sets forth information that should be provided to ensure continuing quality and performance characteristics for these drug products. The guidance does not impose mandatory requirements but does suggest approaches that are appropriate for submitting CMC-related regulatory information. The guidance provides recommendations for drug products that are used to treat a variety of diseases and patient populations. Therefore, CMC recommendations may vary depending on the specific drug product and stage of development. For example, the recommendations in this guidance should be considered during the investigational stages and phased in by the initiation of critical clinical studies (phase 2 and phase 3 studies) to provide supporting documentation for an NDA.

신청자는 나중에 부적절하다고 판단될 수 있는 개발 방향에 자원을 낭비하지 않도록, 이 가이던스에 제시된 접근 방법에서 크게 벗어나는 경우(권장보다 적은 CMC 자료를 제출하기로 하는 결정을 포함한다) 실행하기 전에 해당 FDA 심사 부서와 논의하는 것이 권장된다.

Applicants are encouraged to discuss significant departures from the approaches outlined in this guidance (including decisions to provide less CMC documentation than recommended) with the appropriate Agency review division before implementation to avoid expending resources on development avenues that may later be deemed inappropriate.

DMF 보유자가 관련된 최신 정보를 구체적으로 가리키는 내용(예: 제출일, 쪽 번호, 항목 이름 및 고유 식별자)을 포함한 서면 승인서를 제공하면, 신청서 CMC 부분의 특정 부분에 대하여 원료의약품 등록자료(DMF)의 정보를 인용하는 것이 적절하다(21 CFR 314.420(d)). DMF에 관한 자세한 정보는 FDA의 「Guideline for Drug Master Files」(1989년 9월)를 참조한다.

Reference to information in Drug Master Files (DMFs) for particular portions of the CMC section of the application is appropriate if the DMF holder provides written authorization that includes specific reference (e.g., submission date, page number, item name and unique identifier) to the pertinent and up-to-date information (21 CFR 314.420(d)). Refer to FDA’s Guideline for Drug Master Files (September 1989) for more information about DMFs.

비강 분무제는 치료 활성 성분(원료의약품)이 첨가제(예: 보존제, 점도 조절제, 유화제, 완충제)의 용액이나 혼합물에 녹아 있거나 현탁되어 있고, 활성 성분의 정량 1회분을 담은 분무를 내보내는 비가압 분무 용기에 들어 있는 의약품이다. 용량은 분무 펌프로 계량하거나 제조 중에 미리 계량해 둘 수 있다. 비강 분무 단위는 1회 투여용으로 설계하거나, 원료의약품을 함유한 제제를 정량 분무로 수백 회까지 내보내도록 설계할 수 있다. 비강 분무제는 국소 작용 및/또는 전신 작용을 위하여 비강에 적용한다.

Nasal spray drug products contain therapeutically active ingredients (drug substances) dissolved or suspended in solutions or mixtures of excipients (e.g., preservatives, viscosity modifiers, emulsifiers, buffering agents) in nonpressurized dispensers that deliver a spray containing a metered dose of the active ingredient. The dose can be metered by the spray pump or could have been premetered during manufacture. A nasal spray unit can be designed for unit dosing or can discharge up to several hundred metered sprays of formulation containing the drug substance. Nasal sprays are applied to the nasal cavity for local and/or systemic effects.

비강 분무제는 여러 특성이 다른 의약품과 비슷하지만, 일부 측면(예: 제제, 용기마개 시스템, 제조, 안정성, 핵심 단계·중간체·완제의약품의 관리)은 고유할 수 있다. 이러한 측면의 변경은 제품의 사용기간 동안 환자에게 재현성 있는 용량을 전달하는 능력에 영향을 줄 수 있으므로, 개발 프로그램 중에 신중하게 고려하여야 한다. 비강 분무제의 고유한 특성 몇 가지를 아래에 적는다.

Although similar in many features to other drug products, some aspects of nasal sprays may be unique (e.g., formulation, container closure system, manufacturing, stability, controls of critical steps, intermediates, and drug product). These aspects should be considered carefully during the development program because changes can affect the ability of the product to deliver reproducible doses to patients throughout the product’s shelf life. Some of the unique features of nasal sprays are listed below:

흡입용 액제와 현탁제는 대개 치료 활성 성분을 함유하고 그 밖의 첨가제도 함유할 수 있는 수성 제제이다. 수성 경구 흡입용 액제와 현탁제는 무균이어야 한다(21 CFR 200.51). 흡입용 액제와 현탁제는 국소 작용 및/또는 전신 작용을 위하여 경구 흡입으로 폐에 전달되도록 만든 것이며, 지정된 네뷸라이저와 함께 사용한다. 사용 중 미생물 오염을 막기 위하여 이들 의약품은 1회용(unit-dose) 포장 형태가 권장된다. 이들 의약품의 용기마개 시스템은 용기와 마개로 구성되며, 호일 외포장(foil overwrap) 같은 보호 포장을 포함할 수 있다. 반투과성 용기마개 시스템에 포장된 흡입의약품의 외포장에 관한 권고는 III.G.5항에 있다.

Inhalation solution and suspension drug products are typically aqueous-based formulations that contain therapeutically active ingredients and can also contain additional excipients. Aqueous-based oral inhalation solutions and suspension must be sterile (21 CFR 200.51). Inhalation solutions and suspensions are intended for delivery to the lungs by oral inhalation for local and/or systemic effects and are to be used with a specified nebulizer. Unit-dose presentation is recommended for these drug products to prevent microbial contamination during use. The container closure system for these drug products consists of the container and closure, and can include protective packaging such as foil overwrap. Recommendations on overwrapping of inhalation drug products packaged in semipermeable container closure systems are provided in section III.G.5.

흡입 분무제는 제제와 용기마개 시스템으로 구성된다. 제제는 대개 수성이며, 정의상 분사제를 함유하지 않는다. 수성 경구 흡입 분무제는 무균이어야 한다(21 CFR 200.51). 흡입 분무제는 국소 작용 및/또는 전신 작용을 위하여 경구 흡입으로 폐에 전달되도록 만든 것이다. 이 제품은 치료 활성 성분을 함유하며 그 밖의 첨가제도 함유할 수 있다. 제제는 1회용 또는 다회용 형태일 수 있다. 흡입 분무 제제에 보존제나 안정화제를 사용하는 것은 권장되지 않는다. 이러한 첨가제를 제제에 넣는 경우, 완제의약품의 안전성과 내약성을 보장하기 위하여 임상 환경에서의 평가로 그 사용의 타당성을 입증하여야 한다. 용량은 용기마개 시스템에 일체로 된 펌프 부품을 통해 국소 작용 및/또는 전신 작용을 위하여 경구 흡입으로 폐에 전달된다.

An inhalation spray drug product consists of the formulation and the container closure system. The formulations are typically aqueous based and, by definition, do not contain any propellant. Aqueous-based oral inhalation sprays must be sterile (21 CFR 200.51). Inhalation sprays are intended for delivery to the lungs by oral inhalation for local and/or systemic effects. The products contain therapeutically active ingredients and can also contain additional excipients. The formulation can be in unit-dose or multidose presentations. The use of preservatives or stablilizing agents in inhalation spray formulations is discouraged. If these excipients are included in a formulation, their use should be justified by assessment in a clinical setting to ensure the safety and tolerability of the drug product. The dose is delivered by the integral pump components of the container closure system to the lungs by oral inhalation for local and/or systemic effects.

이들 의약품의 용기마개 시스템은 용기, 마개, 펌프로 구성되며, 보호 포장을 포함할 수도 있다.

The container closure system of these drug products consists of the container, closure, and pump, and can also include protective packaging.

현재 흡입 분무제의 용기마개 시스템 설계에는 분무 플룸을 만들기 위하여 기계적 또는 동력 보조 및/또는 환자 흡기의 에너지를 이용하는 사전 계량형과 기기 계량형이 모두 있다. 사전 계량형은 미리 계량한 용량이나 용량의 일부를 어떤 형태의 단위(예: 단일 또는 다중 블리스터나 그 밖의 공간)에 담은 것으로, 이 단위를 제조 중에 또는 환자가 사용 전에 기기에 넣는다. 일반적인 기기 계량형 단위는 여러 회 용량에 충분한 제제를 담은 저장부를 가지며, 환자가 작동시키면 기기 자체가 이를 정량 분무로 전달한다.

Current container closure system designs for inhalation spray drug products include both premetered and device-metered presentations using mechanical or power assistance and/or energy from patient inspiration for production of the spray plume. Premetered presentations contain previously measured doses or a dose fraction in some type of units (e.g., single or multiple blisters or other cavities) that are subsequently inserted into the device during manufacture or by the patient before use. Typical device-metered units have a reservoir containing formulation sufficient for multiple doses that are delivered as metered sprays by the device itself when activated by the patient.

흡입 분무제와 비강 분무제는 비슷한 점이 많다. 따라서 II.A항에 적은 비강 분무제의 고유한 특성 중 다수는 흡입 분무제의 특성이기도 하다. 또한 고유한 특성을 지닌 흡입 분무제 설계가 매우 다양할 수 있으므로 개발상의 여러 과제가 생길 것이다. 설계와 관계없이 가장 중요한 특성은 용량, 분무 플룸, 입자/액적⁴ 크기 분포의 재현성이며, 이는 이들 변수가 원료의약품이 목표로 하는 생물학적 표적에 전달되는 데 영향을 줄 수 있기 때문이다. 유효기간 동안 이들 변수의 재현성을 유지하고, 환자 사용 조건에서 기기의 수명 동안 내용물의 무균성과 기기(예: 분무 기구, 전자 기능, 센서)의 기능을 보장하는 것이 아마 가장 어려운 과제가 될 것이다.

Inhalation spray and nasal spray drug products have many similarities. Therefore, many of the unique features listed in section II.A for nasal sprays are also characteristic of inhalation spray drug products. Moreover, the potential wide array of inhalation spray drug product designs with unique characteristics will present a variety of development challenges. Regardless of the design, the most crucial attributes are the reproducibility of the dose, the spray plume, and the particle/droplet⁴ size distribution, since these parameters can affect the delivery of the drug substance to the intended biological target. Maintaining the reproducibility of these parameters through the expiration dating period and ensuring the sterility of the content and the functionality of the device (e.g., spray mechanism, electronic features, sensors) through its lifetime under patient-use conditions will probably present the most formidable challenges.

따라서 이들 변수에 영향을 줄 수 있는 완제의약품 구성 성분의 변경이나 제조업자 또는 제조공정의 변경은 제품의 안전성, 임상적 유효성 및 안정성에 미치는 영향을 신중하게 평가하여야 한다. 핵심 임상시험, 생물학적 동등성 시험 또는 주 안정성시험에 사용한 배치를 제조한 뒤에 이러한 변경을 한 경우, 제품의 안전성, 임상적 유효성 및 안정성 측면에서 동등함을 입증하는 적절한 비교 근거 자료를 제출하여야 한다.

Therefore, changes in components of the drug product or changes in the manufacturer or manufacturing process that can affect these parameters should be carefully evaluated for their effect on the safety, clinical effectiveness and stability of the product. If such changes are made subsequent to the preparation of the batches used in critical clinical, bioequivalence, or primary stability studies, adequate supportive comparative data should be provided to demonstrate equivalency in terms of safety, clinical effectiveness, and stability of the product.

이 가이던스의 나머지 부분은 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제 신청서의 완제의약품 부분에 포함하도록 권장하는 구체적인 화학·제조·품질관리 정보를 다룬다.

The remaining portion of this guidance will focus on specific chemistry, manufacturing, and controls information recommended for inclusion in the drug product section of applications for nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products.

제조 중 화학적 변화를 겪거나 제거되는지와 관계없이, 완제의약품 제제의 제조에 사용하는 모든 구성 성분(즉, 원료)의 목록을 신청서에 포함하여야 한다. 각 구성 성분은 확립된 명칭(있는 경우)과 완전한 화학명으로 식별하여야 하며, 특정 식별에 필요한 경우 구조식을 사용한다. 독점 조제물이나 그 밖의 혼합물을 구성 성분으로 사용하는 경우, 그 조성에 관한 완전한 기술과 해당 물질을 적절히 식별할 수 있는 그 밖의 정보를 포함하여 그 정체를 충분히 기술하여야 한다.

A list of all components (i.e., ingredients) used in the manufacture of the drug product formulation, regardless of whether they undergo chemical change or are removed during manufacture, should be included in the application. Each component should be identified by its established name, if any, and by its complete chemical name, using structural formulas when warranted for specific identification. If any proprietary preparations or other mixtures are used as components, their identity should be fully described including a complete statement of their composition and other information that will properly identify the material.

신청서에는 완제의약품 단위 처방의 정량 조성을 기술하고, 일정량의 제제에 들어 있는 각 활성 성분과 첨가제의 명칭과 양을 명시하여야 한다. 최종 제제의 구성 성분은 그 양을 농도(즉, 단위 부피 또는 단위 중량당 양)로 표시하고, 해당하는 경우 용기당 양과 1회 분무당 양으로도 표시하여야 한다. 목표 용기 순 함량도 명시하여야 한다. 마찬가지로, 완제의약품 제조에 사용할 처방을 대표하는 생산 배치 처방을 포함하여야 한다. 원료에 계산된 과량을 넣는 경우 과량임을 표시하고 그 백분율을 적어야 한다. 과량은 과학적으로 타당성을 입증하고 단위 처방과 배치 처방 모두에 기록하여야 한다. 이들 제품에서 과량은 타당성이 입증된 재현성 있는 제조 손실분에 대해서만, 및/또는 ANDA 제품이 참조의약품(RLD)에 들어 있는 과량과 맞추기 위한 경우에만 넣을 수 있다.

The application should include a statement of the quantitative composition of the unit formula of the drug product, specifying the name and amount of each active ingredient and excipient contained in a stated quantity of the formulation. For components in the final formulation, the amounts should be expressed in concentration (i.e., amount per unit volume or weight), as well as amount per container and per spray, where applicable. The target container net content should also be indicated. Similarly, a production batch formula representative of the one to be employed in the manufacture of the drug product should be included. Any calculated overage for an ingredient should be designated as such and the percentage shown. The overage should be scientifically justified and documented in both the unit formula and batch formula. For these products, overages can be included only for justified reproducible manufacturing losses and/or for an ANDA product to match the overage present in the Reference Listed Drug.

상업용 제품의 제제를 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)에 사용한 제제에서 변경하려는 경우, 각 제제의 조성을 제시하여 이를 분명히 밝혀야 한다.

Any intended change in the formulation of the commercial product from that used in the submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production) should be clearly indicated by providing the composition of each formulation.

현탁 제제의 조성은 완제의약품의 물리적 안정성과 성능 특성을 결정하는 데 매우 중요할 수 있다. 제제 중 고체 물질의 밀도와 현탁 특성, 응집 가능성을 고려하여야 한다. 또한 현탁된 원료의약품과 용기마개 시스템의 여러 내부 부품 사이의 상호작용도 원료의약품의 불균일한 분포를 일으킬 수 있다. 위에서 말한 현상은 시간이 지나면서 심해질 수 있으며, 입자 크기 분포와 투여 용량 전달이 일정하지 않게 되는 원인이 될 수 있다. III.F.1.c항과 III.F.2.c항의 설명도 참조한다.

The composition of suspension formulations may be crucial in defining the physical stability and the performance characteristics of the drug product. The density and suspension properties of the solid materials of the formulation and the potential for agglomeration should be considered. Moreover, interaction of the suspended drug substance with the various internal container closure system components can also contribute to a nonhomogeneous distribution of drug substance. The above mentioned phenomena, which may be exacerbated with time, can contribute to inconsistent particle size distribution and medication dose delivery. See also the discussions in sections III.F.1.c and III.F.2.c.

원료의약품의 물리적·화학적 성질을 종합적으로 특성분석한 정보를 신청서에 포함하여야 한다. 현탁 제제에 사용하는 원료의약품의 중요한 성질에는 밀도, 입자 크기 분포, 입자 형태, 용매화물과 수화물, 결정다형, 무정형, 용해도 프로파일, 수분 및/또는 잔류용매 함량, 미생물 품질, 해리상수(pKa), 비선광도가 포함될 수 있으며, 반드시 이에 한정되지는 않는다.

Information regarding the comprehensive characterization of the physical and chemical properties of the drug substance should be included in the application. Important properties of the drug substance used in suspension formulations can include, but are not necessarily limited to, density, particle size distribution, particle morphology, solvates and hydrates, polymorphs, amorphous forms, solubility profile, moisture and/or residual solvent content, microbial quality, dissociation constants (pKa), and specific rotation.

원료의약품의 물리화학적 성질의 재현성을 보장하는 데 핵심으로 판단되는 원료의약품 변수에 대해서는 일상 관리(즉, 출하, 안정성 및 재시험)를 위한 적절한 허용기준과 시험을 마련하여야 한다. 기준 항목에는 해당하는 경우 색, 성상(육안 및 현미경), 특이적 확인, 수분, 강열잔분, 비선광도, 함량, 불순물, 미생물 한도(미국약전(USP) <61>)⁵, 융점 범위, 입자 크기 분포, 결정형, 무정형 함량, 잔류용매, 중금속이 포함될 수 있다. 이들 항목 중 일부는 액제에 사용하는 원료의약품에는 해당하지 않을 수 있다.

Appropriate acceptance criteria and tests for routine control (i.e., release, stability, and retest) should be instituted for those drug substance parameters considered key to ensuring reproducibility of the physicochemical properties of the drug substance. Specification parameters can include, as applicable, color, appearance (visual and microscopic), specific identification, moisture, residue on ignition, specific rotation, assay, impurities, microbial limits (U.S. Pharmacopeia (USP) <61>)⁵, melting range, particle size distribution, crystalline forms, amorphous content, residual solvents, and heavy metals. Some of these parameters may not be pertinent for drug substances used in solution formulations.

원료의약품의 순도와 불순물 프로파일은 특성분석하고 적절한 기준으로 관리하여야 한다. 중요한 불순물 관련 항목에는 유기 휘발성 불순물 및/또는 잔류용매, 유기 불순물(합성 관련 물질 및 분해산물), 무기 불순물(예: 중금속, 시약, 촉매)이 포함될 수 있다. 원료의약품에서 모 원료의약품 대비 0.10퍼센트 또는 1일 섭취량 1.0밀리그램(mg)(둘 중 낮은 쪽) 농도로 발견되는 불순물은 모두 구조를 확인하여야 한다. 또한 원료의약품 불순물은 적절히 안전성 확인(qualification)을 하여야 한다. 원료의약품 불순물 허용기준의 타당성은 독성학적 고려사항과 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)에서 발견된 불순물 수준을 근거로 입증하여야 한다.

The purity of the drug substance and its impurity profile should be characterized and controlled with appropriate specifications. Important impurity-related parameters can include organic volatile impurities and/or residual solvents, organic impurities (synthesis-related and degradation products), and inorganic impurities (e.g., heavy metals, reagents, catalysts). Any impurity found in the drug substance at a concentration of 0.10 percent or 1.0 milligram (mg) per day intake (whichever is lower), relative to the parent drug substance, should be identified. Moreover, the drug substance impurities should be appropriately qualified. Justification of acceptance criteria for the drug substance impurities should be based on toxicological considerations and levels of impurities found in the submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production).

독성학적 안전성 확인에 관해서는 신청자가 다음 가이던스를 참조하는 것이 권장된다: (1) ICH Q3A 「신규 원료의약품의 불순물(Impurities in New Drug Substances)」(1996년 1월),⁶ (2) 「NDAs: Impurities in Drug Substances」(2000년 2월), (3) 「ANDAs: Impurities in Drug Substances」(1999년 11월). 신청자는 독성학적 안전성 확인에 관한 안내를 받기 위하여 담당 심사 부서에 연락할 수도 있다.

For guidance on toxicological qualification, the applicant is encouraged to refer to the following guidance documents: (1) ICH Q3A Impurities in New Drug Substances (January 1996),⁶ (2) NDAs: Impurities in Drug Substances (February 2000), and (3) ANDAs: Impurities in Drug Substances (November 1999). The applicant can also contact the responsible review division for guidance on toxicological qualification.

현탁 제제의 경우, 원료의약품 기준에는 원료의약품의 입자 크기 분포와 물리적 성질(예: 형상, 결정 습성, 형태, 표면 질감)에 대한 관리를 포함하여야 하며, 이들은 재현성 있는 완제의약품 성능에 핵심인 경우가 많은 변수이다. 입자 크기 분포 시험에 레이저 회절법을 사용하는 경우, FDA 시험실이 그 방법의 적절성을 검증할 수 있도록 시험절차의 기기 변수(예: 장치와 부속품, 계산 이론, 보정 원리, 소프트웨어 버전, 검체 위치, 레이저 트리거 조건, 측정 범위, 빔 폭)를 정확하고 충분히 자세하게 정의하는 것이 매우 중요하다. 또한 미분화 공정이 원료의약품의 무정형 함량과 이물 입자 수준에 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다.

For suspension formulations, the specification for drug substance should include controls for particle size distribution and physical properties (e.g., shape, crystal habit, morphology, surface texture) of the drug substance, parameters that are often critical for reproducible drug product performance. If laser diffraction methodology is used for testing the particle size distribution, it is crucial that test procedure instrumental parameters (e.g., apparatus and accessories, calculation theory, correction principles, software version, sample placement, laser trigger condition, measurement range, beam width) be defined accurately and with sufficient detail for Agency laboratories to validate the adequacy of the methodology. In addition, the potential effect of micronization processes on the levels of amorphous content and foreign particulates in the drug substance should be considered.

일반적으로 물리화학적 성질을 정의하는 모든 항목의 허용기준은 과거 데이터를 근거로 하여야 하며, 이로써 앞으로 생산할 원료의약품 배치의 품질 연속성과 재현성 있는 성능을 확보한다. 원료의약품 화학·제조·품질관리 자료의 여러 측면에 관한 추가 정보는 FDA 「Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances」(1987년 2월)를 참조한다.

In general, acceptance criteria for all parameters defining the physicochemical properties should be based on historical data, thereby providing continuity of quality and reproducible performance of future batches of the drug substance. For additional information on various aspects of drug substance chemistry, manufacturing, and controls documentation, see the FDA Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances (February 1987).

투여 경로와 경구 흡입(액제, 현탁제, 분무제) 의약품을 사용하는 여러 환자군의 민감한 특성 때문에, 이들 의약품에 사용하는 첨가제에 대해서는 다른 투여 경로의 의약품에 비하여 추가적인 종합 관리(예: 역가, 품질, 순도)를 포함한 더 철저한 특성분석을 고려하여야 한다. 또한 비강 및 흡입 현탁 제제의 경우, 완제의약품의 안전성과 유효성을 보장하기 위하여 핵심 첨가제에 추가 관리를 적용하여야 한다. 현탁 제제의 핵심 첨가제(예: 비강 분무제의 미결정셀룰로오스)는 현탁 특성 및/또는 입자 특성에 영향을 주어 결과적으로 완제의약품의 품질, 안정성 또는 성능에 영향을 줄 수 있는 첨가제이다. 이러한 핵심 첨가제의 물리화학적 성질이 적합한지 철저히 조사하고 기록하여야 한다.

Because of the route of administration and the sensitive nature of various patient populations using oral inhalation (solution, suspension, spray) drug products, more thorough characterization with additional comprehensive controls (e.g., strength, quality, purity), as compared to drug products for other routes of administration, should be considered for excipients used in these drug products. Moreover, for nasal and inhalation suspension formulations, additional controls should be applied to critical excipients to ensure safety and effectiveness of the drug product. Critical excipients for suspension formulations (e.g., microcrystalline cellulose for nasal sprays) are those that can affect the suspension and/or particle characteristics and, therefore, the quality, stability, or performance of the drug product. The suitability of the physicochemical properties of these critical excipients should be thoroughly investigated and documented.

달리 명시하지 않는 한, 첨가제에 관한 아래 설명은 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제에 적용된다.

Unless otherwise indicated, the comments below regarding excipients pertain to nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products.

각 첨가제의 공급원을 평가하여야 하며, 공급된 물질은 제출 완제의약품 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)를 제조하는 데 사용한 최소 1개 배치의 시험 결과에 근거한 적절한 허용기준에 적합하여야 한다. 그러나 현탁 제제의 핵심 첨가제는 공급원을 밝히고 여러 배치의 시험 결과를 제출하여야 한다. 마찬가지로, 신청서 제출 전에 첨가제 공급업체를 변경하는 경우, 새 공급업체가 비교 가능한 품질의 물질을 공급할 수 있는지 평가하고 근거 자료를 제출하여야 한다.

The source of each excipient should be assessed, and the material supplied should meet appropriate acceptance criteria that are based on test results from a minimum of one batch used to prepare the submitted batches of drug product (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production). However, for critical excipients of suspension formulations, the sources should be identified and test results from multiple batches should be provided. Likewise, when the supplier of an excipient is changed prior to submission of the application, the new supplier’s ability to provide material of comparative quality should be assessed and supporting data should be provided.

비공정서 첨가제의 경우, 그 비공정서 첨가제에 관한 정보를 담은 DMF에 대한 적절한 인용 승인서나 첨가제 제조업자가 작성한 이에 준하는 정보 묶음을 신청서에 제출하여야 한다. 이 정보에는 분석절차, 허용기준, 제조 및 관리에 관한 간단한 설명이 포함되어야 한다.

For noncompendial excipients, appropriate authorization to a DMF that provides information on the noncompendial excipient or an equivalent package of information prepared by the excipient manufacturer should be provided in the application. The information should include analytical procedures, acceptance criteria, and a brief description of the manufacture and controls.

USP 또는 국민처방집(NF) 모노그래프 물질을 사용하는 경우, 해당 기준이 그 물질의 함량, 품질 또는 순도, 또는 완제의약품에서의 성능에 관하여 언제나 충분한 보증을 제공하는 것은 아닐 수 있다. 이러한 경우, 이들 구성 성분의 배치 간 재현성을 보장하기 위하여 모노그래프 기준에 적절한 관리(예: 입자 크기 분포, 결정형, 무정형 함량, 이물 입자)를 보완하여야 한다. 이는 흡입의약품의 순도나 현탁 의약품의 성능 특성(예: 액적 및 입자 크기 분포, 분무 함량 균일성)에 영향을 주는 공정서 첨가제에 특히 해당될 수 있다. 추가 시험절차를 포함하여야 하며, 허용기준은 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)에 사용한 첨가제의 데이터를 반영하여야 한다.

When a USP or National Formulary (NF) monograph material is used, the associated specifications may not always provide adequate assurance with regard to the assay, quality, or purity of the material or its performance in the drug product. In these cases, monograph specifications should be supplemented with appropriate controls (e.g., particle size distribution, crystal forms, amorphous content, foreign particulates) to ensure batch-to-batch reproducibility of these components. This can be particularly relevant for compendial excipients that have an impact on the purity of inhalation drug products or performance properties (e.g., droplet and particle size distribution, spray content uniformity) of suspension drug products. The additional test procedures should be included, and the acceptance criteria should reflect the data for the excipients used in the submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production).

적격성이 확인된 고분자 첨가제의 물리화학적 항목(예: 분자량 분포, 점도)에 대한 허용기준이 제출 배치 데이터가 반영하는 범위보다 넓은 경우, 제안한 첨가제 특성 범위가 완제의약품의 품질에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하여 그 타당성을 보일 수 있다. 타당성 입증은 허용 범위의 한계 근처 특성을 지닌 첨가제로 제조한 완제의약품에 특정한 충분한 출하 및 안정성 데이터에 근거하여야 한다.

Acceptance criteria for physicochemical parameters of a qualified polymeric excipient (e.g., molecular weight distribution, viscosity) that are wider than what is reflective of the data on the submitted batches can be justified by demonstrating that the proposed ranges of the excipient attributes do not adversely affect the quality of the drug product. Justification should be based on adequate release and stability data that is specific to the drug product prepared with the excipient attributes near the limits of the allowable range.

이들 의약품에 사용하는 첨가제의 독성학적 성질이 적합한지 철저히 조사하고 기록하여야 한다. 이들 첨가제의 독성학적 안전성 확인은 (1) 흡입 및 비강 의약품에 이전에 사용한 것보다 첨가제 농도를 높이는 경우, (2) 사람에게 이전에 사용되었으나 흡입 또는 비강 경로로는 사용되지 않은 첨가제, (3) 미국에서 사람에게 이전에 사용된 적이 없는 신규 첨가제를 포함한 여러 상황에서 적절할 수 있다. 이러한 상황에서 첨가제 사용의 안전성을 확인하기 위한 독성 조사의 범위는 달라지므로, 신청자는 독성학적 안전성 확인에 적절한 전략을 논의하기 위하여 담당 심사 부서에 연락하는 것이 권장된다.

The suitability of the toxicological properties of the excipients for these drug products should be thoroughly investigated and documented. Toxicological qualification of these excipients may be appropriate under various circumstances, including (1) increased concentration of an excipient above that previously used in inhalation and nasal drug products, (2) excipients that have been used previously in humans but not by the inhalation or nasal route, and (3) novel excipients not previously used in humans in the United States. The extent of toxicological investigation to qualify the use of an excipient under such circumstances will vary, and the applicant is encouraged to contact the responsible review division to discuss an appropriate strategy for toxicological qualification.

신청자가 입고 시 특이적 확인시험을 하고 제조업자의 시험성적서를 근거로 첨가제를 적합 판정하는 경우, 21 CFR 211.84에서 요구하는 대로 적절한 주기로 시험 결과의 신뢰성을 확립할 수 있도록 신청자는 밸리데이션된 절차를 개발하거나, 제조업자의 모든 분석 및 그 밖의 시험절차를 확보하거나, 위탁 시험기관을 이용하여야 한다. 신청자는 (1) 제출 완제의약품 배치(예: 핵심 임상, 주 안정성, 바이오배치, 생산 배치)를 제조하는 데 사용한 각 첨가제를 충분한 수의 배치에 대하여 시험하고, (2) 허가 후 완제의약품 배치를 제조하는 데 사용하는 각 첨가제를 미리 정한 수의 배치에 대하여 시험하겠다는 이행 약속을 제출하여 공급업체의 결과를 확인하여야 한다.

If excipients are accepted based on certificates of analysis from the manufacturers with the applicant performing a specific identification test upon receipt, the applicant should also develop validated procedures, have access to all of the manufacturer’s analytical and other test procedures, or use contract laboratories to allow them to establish the reliability of the test results at appropriate intervals, as required under 21 CFR 211.84. The applicant should confirm the supplier’s results by (1) testing an adequate number of batches of each excipient used in preparing the submitted drug product batches (e.g., critical clinical, primary stability, biobatch, production batches) and (2) providing a commitment to test a predetermined number of batches of each excipient used in preparing postapproval drug product batches.

원료의약품 제조에 관여하는 각 시설의 명칭, 도로명 주소, 그리고 있는 경우 등록번호⁷를 각 제조업자의 구체적인 작업과 책임에 관한 기술과 함께 기재하여야 한다. 모든 수탁자(예: 시험기관, 포장업자, 표시업자)를 포함하여 완제의약품의 제조, 가공, 포장, 관리, 안정성시험 또는 표시에 관여하는 각 시설에 대해서도 같은 정보를 제출하여야 한다. 무균 의약품의 경우 건물 번호, 충전실, 충전 라인도 밝혀야 한다. 핵심 첨가제와 신규 첨가제의 제조업자는 명칭과 주소로 밝혀야 한다.

The name, street address, and, if available, registration number⁷ of each facility involved in the manufacture of the drug substance should be listed along with a statement of each manufacturer's specific operations and responsibilities. The same information should be provided for each facility involved in the manufacturing, processing, packaging, controls, stability testing, or labeling of the drug product, including all contractors (e.g., test laboratories, packagers, labelers). For sterile drug products, building numbers, filling rooms, and filling lines should also be identified. Manufacturers of critical and novel excipients should be identified by name and address.

완제의약품의 제조, 가공 및 포장 절차에 관한 상세한 설명을 포함하여야 한다.

A detailed description of the manufacturing, processing, and packaging procedures for the drug product should be included.

모든 수성 경구 흡입의약품은 무균 제품으로 제조하여야 하며(21 CFR 200.51), 유효기간 동안 무균성이 보장되어야 한다.

All aqueous-based oral inhalation drug products must be manufactured as sterile products (21 CFR 200.51), and their sterility should be ensured through the expiration dating period.

원료의약품 및/또는 첨가제에 미분화를 사용하는 경우, 그 공정은 완전히 밸리데이션하여야 하며 설비, 운전 조건, 공정 관리를 자세히 기술하여야 한다. 예를 들어, 분쇄 작업의 관리에 관한 설명에는 공급 속도, 공기 압력, 공기 유량, 공급하는 입자 크기, 한 로트를 미분화하는 횟수, 이전 미분화 로트 잔여물의 재사용이 포함될 수 있다. 미분화 공정 중 물질의 오염 가능성은 적절한 시험과 허용기준으로 관리하여야 한다. 미분화 물질에 특정한 시험 항목(예: 입자 크기 분포, 결정형, 무정형 함량, 이물 입자)에 관해서는 III.C.1항의 설명을 참조한다.

If micronization is used for the drug substance and/or excipients, the process should be fully validated and the equipment, operating conditions, and process controls should be described in detail. For example, the description of the controls for a milling operation could include the rate of feed, air pressure, air flow rate, particle size being fed, number of times a lot is micronized, re-use of carryovers from previous micronized lots. Potential contamination of the material during the micronization process should be controlled with appropriate tests and acceptance criteria. See the discussion of testing attributes specific for micronized material (e.g., particle size distribution, crystal forms, amorphous content, foreign particulates) discussed in section III.C.1.

대표 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성)에 대하여 공정 관리와 핵심 단계 및 중간체의 관리를 포함한 실제(실행된) 배치 기록서 사본을 적절히 제출하여야 한다. 제안하는 생산 공정의 공정 흐름도, 공정 관리 목록, 마스터 배치 생산 및 관리 기록서를 제출하여야 한다. 포장 작업과 이 작업에 관련된 공정 관리에 관한 간단한 설명도 포함하여야 한다.

A copy of the actual (executed) batch record, including process controls, and controls for critical steps and intermediates should be submitted, as appropriate, for representative batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability). A schematic diagram of the proposed production process, a list of process controls, and a master batch production and controls record should be submitted. A brief description of the packaging operations and associated process controls for these operations should also be included.

제조 지시에는 관리 가능한 공정 변동을 줄이고 완제의약품 품질의 일관성을 높이기 위하여 관리 절차와 공정 변수(시간, 혼합 속도, 온도 등)에 관한 구체적인 정보를 포함하여야 한다. 표시된 전달 가능 부피를 확보하기 위하여 용기당 제제를 과충전하는 경우 그 타당성을 적절히 입증하여야 한다.

The manufacturing directions should include control procedures and specific information on processing variables (such as times, mixing speeds, and temperatures) to decrease controllable process variability and increase consistency in the quality of the drug product. Any formulation overfill per container to achieve a labeled deliverable volume should be appropriately justified.

핵심 단계와 중간체의 관리에 관한 설명, 관련 분석절차에 관한 설명, 허용기준을 뒷받침하는 적절한 데이터를 제출하여야 한다. 이러한 관리는 지정된 생산 단계에서 수행하여야 하며, 예를 들어 함량, 삼투질농도, pH, 점도, 충전 일관성, 밀봉 품질이 포함될 수 있다.

A description of the controls for critical steps and intermediates, a description of the associated analytical procedures, and appropriate data to support the acceptance criteria should be provided. These controls should be performed at specified production steps and can include, for example, assay, osmolality, pH, viscosity, consistency of filling, and quality of sealing.

완제의약품에 보호 포장(호일 외포장 등)을 사용하는 경우, 신청서에 1차 포장 및 보호 포장 작업과 관련 공정 관리에 관한 간단한 설명을 포함하여야 한다. 이러한 경우, 보호 포장이 접착(예: 열 밀봉, 접착제) 또는 기계적 밀봉 면에서 제대로 밀봉되도록 보장하여야 한다. 배치 내와 배치 간에 허용 가능한 밀봉 특성을 보장하기 위하여 밀봉 완전성과 밀봉 강도에 대한 적절한 완전성 시험과 허용기준을 설정하여야 한다.

If protective packaging (such as a foil overwrap) is used for the drug product, the application should include a brief description of the primary and protective packaging operations and relevant process controls. In these cases, proper sealing, in terms of adhesion (e.g., heat seal, adhesive) or mechanical seal of the protective packaging, should be ensured. Appropriate integrity testing and acceptance criteria for seal completeness and for seal strength should be established to ensure acceptable sealing properties within a batch and among batches.

반투과성 용기에 포장된 흡입의약품에 대한 보호 포장 사용과 양각 또는 음각 표시에 관한 권고는 III.G.5항을 참조한다.

See section III.G.5 for recommendations on the use of protective packaging and labeling by embossing or debossing for inhalation drug products packaged in semipermeable containers.

사용기간 동안 및 환자 사용 기간 동안 완제의약품의 확인, 역가, 품질, 순도 및 성능을 보장하기 위하여, 분석용 검체 채취 계획(즉, 시험 검체 수, 개별 또는 혼합 검체의 지정, 검체당 반복 분석 횟수)을 포함한 허용기준과 분석절차를 완전히 기술하여 제출하여야 한다. 제안하는 밸리데이션된 시험절차는 FDA 시험실이 검증할 수 있도록 충분히 자세하게 기록하여야 한다.⁸

A complete description of the acceptance criteria and analytical procedures with analytical sampling plans (i.e., number of samples tested, individual or composite samples specified, number of replicate analyses per sample) should be provided to ensure the identity, strength, quality, purity, and performance of the drug product throughout its shelf life and during the period of patient use. The proposed validated test procedures should be documented in sufficient detail to permit validation by Agency laboratories.⁸

핵심 임상시험이나 생물학적 동등성 시험을 시작하기 전에 포괄적이고 명확하게 정의된 시험관내 성능 특성을 확립하여야 한다.

Comprehensive and well-defined in vitro performance characteristics should be established before initiating critical clinical or bioequivalence studies.

이러한 특성을 정의하고 관리하려면 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)의 시험 결과를 반영하는 적절하고 밸리데이션된 시험절차와 그에 대응하는 허용기준이 매우 중요하다.

Appropriate, validated test procedures and corresponding acceptance criteria that are reflective of the test results for submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production) are crucial to defining and controlling these characteristics.

비강 분무제에는 다음 시험 항목이 권장된다. 각 시험 항목에 대하여 적절한 허용기준과 밸리데이션된 시험절차를 확립하여야 한다. 일반적으로 허용기준은 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)에서 얻은 데이터를 반영하여야 한다. 타당성이 입증되면 제조공정 중에 수행하는 일부 시험(예: pH, 삼투질농도, 점도, 순 함량)으로 출하 시험을 대신할 수 있다. 그러나 그 허용기준은 완제의약품 기준의 일부로 남아 있어야 한다.

The following test parameters are recommended for nasal spray drug products. Appropriate acceptance criteria and validated test procedures should be established for each test parameter. In general, the acceptance criteria should be reflective of the data obtained from the submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production). Certain tests performed during the manufacturing process (e.g., pH, osmolality, viscosity, net content) can substitute for the release testing, if justified. However, the acceptance criteria should remain a part of the drug product specification.

용기 내용물(즉, 제제)과 용기마개 시스템(예: 펌프, 용기 부품)의 외관은 완제의약품 완전성의 지표로서 각각의 기술(예: 제제의 색과 투명도, 펌프 부품의 크기와 모양, 용기 내면의 질감)에 적합하여야 한다.

The appearance of the content of the container (i.e., formulation) and the container closure system (e.g., pump, container components) should conform to their respective descriptions (e.g., color and clarity of formulation, size and shape of pump components, texture of inside of the container) as an indication of the drug product integrity.

제제에 색이 있는 경우(처음부터 있거나 사용기간 중 분해 과정으로 생기는 경우), 완제의약품에 대하여 적절한 허용기준을 갖춘 정량 시험을 설정하여야 한다.

If any color is associated with the formulation (either present initially or from degradative processes occurring during shelf life), then a quantitative test with appropriate acceptance criteria should be established for the drug product.

완제의약품 중 원료의약품의 정체를 확인하기 위하여 특이적인 확인시험을 하나 이상 사용하여야 한다. 단일 크로마토그래피 절차에 의한 확인은 특이적이라고 보지 않는다. 서로 독립적이고 상호 보완적인 두 번째 절차(예: 자외부 분광법, 적외부 분광법), 분리 원리가 서로 다른 두 가지 크로마토그래피 절차, 또는 여러 시험을 하나로 결합한 절차(예: HPLC/MS)를 사용하여야 한다. 원료의약품이 염인 경우 짝이온에 대한 확인시험을 포함하여야 한다.

A specific identification test or tests should be used to verify the identity of the drug substance in the drug product. Identification using a single chromatographic procedure is not considered to be specific. A second independent and complementary procedure (e.g., UV-spectroscopy, IR), two chromatographic procedures where the separation is based on different principles, or a combination of tests into a single procedure (e.g., HPLC/MS) should be used. If the drug substance is a salt, an identification test should be included for the counterion.

용기 내 원료의약품의 함량은 안정성 지시 절차로 분석하여 정하여야 하며, 비안정성 지시 방법을 사용하는 경우에는 그 타당성을 입증하여야 한다. 타당성이 입증되면 농도와 실제 순 함량을 측정하여 간접적으로 함량을 구할 수 있다. 적합한 함량 시험절차는 원료의약품의 분해, 원료의약품의 용기 및 마개 부품 흡착, 용매 증발 및/또는 누출의 영향 가능성 같은 잠재적 안정성 문제를 다룰 수 있도록 설계하여야 한다.

The assay of the drug substance in the container should be determined analytically with a stability indicating procedure unless the use of a nonstability indicating method is justified. Assay can be performed indirectly by determining concentration and actual net content, if justified. A suitable assay procedure should be designed to address potential stability issues such as degradation of the drug substance, adherence of the drug substance to the container and closure components, and the potential effect of solvent evaporation and/or leakage.

키랄 원료의약품을 함유한 완제의약품의 경우, 완제의약품 제조 중과 보관 중에 라세미화가 무시할 만하다는 것이 시험으로 입증되었으면 비키랄 함량 시험을 사용할 수 있다. 그렇지 않으면 키랄 함량 시험, 또는 비키랄 함량 시험과 반대 거울상 이성질체의 존재를 관리하는 밸리데이션된 절차의 조합을 사용하여야 한다.

For a drug product that contains a chiral drug substance, an achiral assay can be used when studies have demonstrated that racemization is insignificant during manufacture of the drug product and on storage. Otherwise, a chiral assay or a combination of an achiral assay and a validated procedure to control the presence of the opposite enantiomer should be used.

불순물과 분해산물의 수준은 밸리데이션된 분석절차로 측정하여야 한다. 개개 및 총 불순물과 분해산물에 대한 허용기준을 설정하여야 한다. 0.1퍼센트 이상 수준으로 나타나는 모든 유연물질은 기준 설정 불순물로 지정하여야 한다. 기준 설정 불순물과 분해산물은 구조가 확인되었는지와 관계없이 완제의약품 기준에 개별적으로 기재되고 한도가 정해진 것을 말한다. 구조 확인 및 안전성 확인 역치와 그 밖의 관련 정보는 ICH 가이던스 Q3B 「신규 완제의약품의 불순물(Impurities in New Drug Products)」(1996년 11월)과, 최종 확정되면 업계 가이던스 「ANDAs: Impurities in Drug Products」(1998년 12월)를 참조한다.⁹

The levels of impurities and degradation products should be determined by a validated analytical procedure or procedures. Acceptance criteria should be set for individual and total impurities and degradation products. All related impurities appearing at levels of 0.1 percent or greater should be specified. Specified impurities and degradation products are those, either identified or unidentified, that are individually listed and limited in the drug product specification. For identification and qualification thresholds and other relevant information, refer to ICH guidance Q3B Impurities in New Drug Products (November 1996) and, when finalized, the guidance for industry ANDAs: Impurities in Drug Products (December 1998).⁹

제제에 보존제, 항산화제, 킬레이트제 또는 그 밖의 안정화 첨가제(예: 벤잘코늄염화물, 페닐에틸알코올, 에데트산염)를 사용하는 경우, 이들 성분에 대한 특이적 함량 시험과 그에 따른 허용기준이 있어야 한다. 제품 출하 시점과 제품 사용기간 동안의 보존제 화학적 함량에 대한 허용기준을 완제의약품 기준에 포함하여야 한다. 보존력 시험에 관한 정보는 아래 IV.L항을 참조한다.

If preservatives, antioxidants, chelating agents, or other stabilizing excipients (e.g., benzalkonium chloride, phenylethyl alcohol, edetate) are used in the formulation, there should be a specific assay for these components with associated acceptance criteria. Acceptance criteria for the chemical content of preservatives at the time of product release and through the product shelf life should be included in the drug product specification. For information on preservative effectiveness testing, refer to section IV.L below.

완제의약품 성능 면에서 펌프 간 재현성을 평가하고 펌프의 전달량을 평가하는 시험을 수행하여야 한다. 펌프의 적절한 성능은 주로 펌프 제조업자가 보장하여야 하며, 펌프 제조업자는 치수가 정밀한 부품으로 펌프를 조립하여야 한다. 펌프 분무 중량 전달량은 신청자가 완제의약품에 대하여 확인하여야 한다. 일반적으로 펌프 분무 중량 전달량 허용기준은 개별 분무의 중량을 목표 중량의 ±15퍼센트 이내로, 그 평균 중량을 목표 중량의 ±10퍼센트 이내로 관리하여야 한다. 그러나 소용량 펌프(예: 20 µL)의 경우 다른 허용기준의 타당성이 입증될 수 있다. 타당성이 입증되면 입고되는 펌프 로트에 대한 펌프 전달량 인수 시험으로 완제의약품의 펌프 전달량 출하 시험을 대신할 수 있다. 그러나 펌프 전달량 허용기준은 완제의약품 기준에 포함하여야 한다.

A test to assess pump-to-pump reproducibility in terms of drug product performance and to evaluate the delivery from the pump should be performed. The proper performance of the pump should be ensured primarily by the pump manufacturer, who should assemble the pump with parts of precise dimensions. Pump spray weight delivery should be verified by the applicant for the drug product. In general, pump spray weight delivery acceptance criteria should control the weight of the individual sprays to within ±15 percent of the target weight and their mean weight to within ±10 percent of the target weight. However, for small dosage pumps (e.g., 20 µL) other acceptance criteria may be justified. Acceptance testing for pump delivery on incoming pump lots can substitute for the release testing of pump delivery for the drug product, if justified. However, the acceptance criteria for pump delivery should be included in the drug product specification.

비강용 액추에이터에서 분사된 분무는 개별 용기의 처음부터 끝까지의 여러 분무, 용기 간, 완제의약품 배치 간에 대하여 원료의약품 함량을 철저히 분석하여야 한다. 이 시험은 제제, 제조공정, 펌프를 평가하여 배치의 전반적인 성능을 평가할 수 있어야 한다. 제품 표시기재에 명시된 최소 용량당 분무 횟수가 1회인 경우를 제외하고, 1회 측정에는 최대 2회 분무를 사용하여야 한다. 그 경우 1회 측정당 분무 횟수는 1회여야 한다. 시험관내 용량 채취의 재현성을 보장하기 위하여 시험절차에는 작동 변수(예: 스트로크 길이, 작동력)에 대한 관리가 있어야 한다. 이 시험은 표시기재의 지시에 따라 프라이밍한 단위로 수행할 수 있다. 비강용 액추에이터에서 전달된 원료의약품의 양은 실제 양과 표시량에 대한 백분율로 모두 표시하여야 한다.

The spray discharged from the nasal actuator should be thoroughly analyzed for the drug substance content of multiple sprays from beginning to the end of an individual container, among containers, and among batches of drug product. This test should provide an overall performance evaluation of a batch, assessing the formulation, the manufacturing process, and the pump. At most, two sprays per determination should be used except in the case where the number of sprays per minimum dose specified in the product labeling is one. Then the number of sprays per determination should be one spray. To ensure reproducible in vitro dose collection, the procedure should have controls for actuation parameters (e.g., stroke length, actuation force). The test can be performed with units primed following the instructions in the labeling. The amount of drug substance delivered from the nasal actuator should be expressed both as the actual amount and as a percentage of label claim.

이 시험은 한 배치에서 적절한 수의 용기(처음에서 n = 10, 끝에서 n = 10)에 대하여, 비강용 액추에이터에서 분사되는 1회 분무(또는 최소 용량)당 약물량이 표시량에 맞게 균일함을 입증하도록 설계된 것이다. 주된 목적은 같은 용기 안과 한 배치의 여러 용기 사이의 SCU를 보장하는 것이다.

This test is designed to demonstrate the uniformity of medication per spray (or minimum dose), consistent with the label claim, discharged from the nasal actuator, of an appropriate number (n = 10 from beginning and n = 10 from end) of containers from a batch. The primary purpose is to ensure SCU within the same container and among multiple containers of a batch.

다음 허용기준이 권장된다. 그러나 SCU에 대하여 같거나 더 큰 보증을 제공함이 입증되면 다른 접근 방법(예: 통계적 방법)을 제안하여 사용할 수 있다.

The following acceptance criteria are recommended. However, alternative approaches (e.g., statistical) can be proposed and used if they are demonstrated to provide equal or greater assurance of SCU.

분무 패턴과 플룸 형상(plume geometry)의 특성분석은 펌프의 성능을 평가하는 데 중요하다. 노즐의 크기와 모양, 펌프의 설계, 계량실의 크기, 제제의 특성을 비롯한 여러 요인이 분무 패턴과 플룸 형상에 영향을 줄 수 있다. 분무 패턴 시험은 완제의약품 출하를 위한 품질관리로서 일상적으로 수행하여야 한다. 그러나 플룸 형상의 특성분석은 대개 제품 특성분석 중에 확립하여야 하며, 그 이후에는 반드시 일상적으로 시험하지는 않는다. (흡입 분무제의 플룸 형상 시험에 관해서는 III.F.2.p항, 비강 분무제에 관해서는 IV.K항의 설명을 참조한다.)

Characterization of spray pattern and plume geometry are important for evaluating the performance of the pump. Various factors can affect the spray pattern and plume geometry, including the size and shape of the nozzle, the design of the pump, the size of the metering chamber, and the characteristics of the formulation. Spray pattern testing should be performed on a routine basis as a quality control for release of the drug product. However, the characterization of plume geometry typically should be established during the characterization of the product and is not necessarily tested routinely thereafter. (See discussion of plume geometry testing for inhalation spray drug products in section III.F.2.p and for nasal spray drug products in section IV.K.)

분무 패턴에 대해 제안하는 시험절차는 FDA 시험실이 재현할 수 있도록 자세히 제출하여야 한다. 예를 들어, 분무 패턴 평가에서는 노즐과 채취 표면 사이의 분무 거리, 분무 패턴당 분무 횟수, 노즐에 대한 채취 표면의 위치와 방향, 시각화 절차를 명시하여야 한다. 분무 패턴의 허용기준에는 패턴의 모양(예: 밀도가 비교적 균일한 타원형)과 크기(예: 어떤 축도 x밀리미터를 넘지 않으며, 최장축과 최단축의 비가 정해진 범위, 예를 들어 1.00~1.30 안에 있어야 한다)가 포함되어야 한다. 분무 패턴 시험에 선택한 채취 거리가 최적의 판별 능력을 제공함을 입증하는 데이터를 제출하여야 한다. 민감한 검출 절차를 개발하고 시험자에게 해당 절차에 특화된 교육을 하면 시험의 변동을 줄일 수 있다.

The proposed test procedure for spray pattern should be provided in detail to allow duplication by Agency laboratories. For example, in the evaluation of the spray pattern, the spray distance between the nozzle and the collection surface, number of sprays per spray pattern, position and orientation of the collection surface relative to the nozzle, and visualization procedure should be specified. The acceptance criteria for spray pattern should include the shape (e.g., ellipsoid of relative uniform density) as well as the size of the pattern (e.g., no axis is greater than x millimeters and the ratio of the longest to the shortest axes should lie in a specified range, for example, 1.00–1.30). Data should be provided to demonstrate that the collection distance selected for the spray pattern test will provide the optimal discriminatory capability. Variability in the test can be reduced by the development of a sensitive detection procedure and by providing procedure-specific training to the analyst.

타당성이 입증되면(예: 완제의약품 제제를 넣은 펌프와 제안한 모사 매질을 넣은 펌프의 분무 패턴이 같은 경우) 입고되는 펌프 로트에 대한 분무 패턴 인수 시험으로 완제의약품의 분무 패턴 출하 시험을 대신할 수 있다. 그러나 분무 패턴 허용기준은 완제의약품 기준에 포함하여야 한다.

Acceptance testing for spray pattern on incoming pump lots can substitute for the release testing of spray pattern for the drug product, if justified (e.g., spray patterns from pumps with drug product formulation and with the proposed simulating media are the same). However, the acceptance criteria for spray pattern should be included in the drug product specification.

현탁형과 용액형 비강 분무제 모두, 기준에는 규정된 실험 및 기기 조건에서 분무한 뒤 전달된 플룸의 액적 크기 분포에 대한 적절한 관리(예: 3~4개 절단값)를 포함하여야 한다. 레이저 회절법을 사용하는 경우, 액적 크기 분포는 D10, D50, D90, 스팬[(D90-D10)/D50], 10 µm 미만 액적의 백분율의 범위로 관리할 수 있다. 적절하고 밸리데이션 및/또는 교정된 액적 크기 분석절차는 FDA 시험실이 정확히 평가할 수 있도록 충분히 자세하게 기술하여야 한다(예: 장치와 부속품, 계산 이론, 보정 원리, 소프트웨어 버전, 검체 위치, 레이저 트리거 조건, 측정 범위, 빔 폭).

For both suspension and solution nasal sprays, the specifications should include an appropriate control for the droplet size distribution (e.g., 3 to 4 cut-off values) of the delivered plume subsequent to spraying under specified experimental and instrumental conditions. If a laser diffraction method is used, droplet size distribution can be controlled in terms of ranges for the D10, D50, D90, span [(D90-D10)/D50], and percentage of droplets less than 10 µm. Appropriate and validated and/or calibrated droplet size analytical procedures should be described in sufficient detail to allow accurate assessment by Agency laboratories (e.g., apparatus and accessories, calculation theory, correction principles, software version, sample placement, laser trigger condition, measurement range, beam width).

용액형 비강 분무제의 경우, 타당성이 입증되면(즉, 완제의약품 제제를 넣은 펌프와 위약을 넣은 펌프의 액적 크기 분포가 같은 경우) 입고되는 펌프 로트에 위약 제제로 실시하는 액적 크기 분포 인수 시험으로 완제의약품의 액적 크기 분포 출하 시험을 대신할 수 있다. 그러나 액적 크기 분포 허용기준은 완제의약품 기준에 포함하여야 한다.

For solution nasal sprays, acceptance testing for droplet size distribution on incoming pump lots with placebo formulation can substitute for the release testing of droplet size distribution for the drug product, if justified (i.e., droplet size distributions from pumps with drug product formulation and with the placebo are the same). However, the acceptance criteria for droplet size distribution should be included in the drug product specification.

현탁형 비강 분무제의 경우, 기준에는 제제 중 원료의약품 입자의 입자 크기 분포에 대한 시험과 허용기준을 포함하여야 한다. 정량 절차는 가능하면 감도와 분포에서 생길 수 있는 이동을 검출하는 능력 면에서 적절히 밸리데이션하여야 한다.

For suspension nasal sprays, the specification should include tests and acceptance criteria for the particle size distribution of the drug substance particles in the formulation. The quantitative procedure should be appropriately validated, if feasible, in terms of its sensitivity and ability to detect shifts that may occur in the distribution.

현탁된 원료의약품과 함께 현탁화제를 함유한 제제를 검사할 때 현재 이용 가능한 기술로는 허용 가능한 밸리데이션이 불가능함이 입증된 경우, 약물 및 응집된 약물 입자의 크기 분포를 검사하는 정성적·반정량적 방법을 사용할 수 있다. 근거 데이터를 이용 가능한 밸리데이션 정보와 함께 제출하여야 한다. 예를 들어 현미경 평가를 사용할 수 있으며, 이러한 검사로 큰 입자의 존재, 원료의약품 입자의 형태 변화, 응집 정도, 결정 성장에 관한 정보와 데이터를 얻을 수 있다.

When examining formulations containing suspending agents in the presence of suspended drug substance, and it is demonstrated that the currently available technology cannot be acceptably validated, a qualitative and semiquantitative method for examination of drug and aggregated drug particle size distribution can be used. Supportive data, along with available validation information, should be submitted. For example, microscopic evaluation can be used and such an examination can provide information and data on the presence of large particles, changes in morphology of the drug substance particles, extent of agglomerates, and crystal growth.

용액형과 현탁형 비강 분무제 모두 불용성 미립자에 대한 밸리데이션된 시험과 그에 따른 허용기준이 있어야 한다. 불용성 미립자는 제조 중에, 제제 구성 성분에서, 그리고 용기 및 마개 부품에서 생길 수 있다. 완제의약품 중 불용성 미립자 수준은 시간, 온도, 스트레스에 따라 증가할 수 있다. 신청서를 뒷받침하기 위하여 얻은 안정성 데이터에서 불용성 미립자 수준이 시간에 따라 증가하지 않음이 입증되면, 이 항목을 배치 출하 시에만 시험하는 타당성으로 충분할 수 있다.

For both solution and suspension nasal sprays, there should be validated tests and associated acceptance criteria for particulate matter. Particulate matter can originate during manufacturing, from formulation components, and from the container and closure components. Levels of particulate matter in the drug product can increase with time, temperature, and stress. If stability data generated in support of the application demonstrate that levels of particulate matter do not increase with time, this can be sufficient to justify testing of this attribute only on batch release.

미생물 품질은 총 호기성 미생물 수, 총 진균 수, 지정 지표균의 부재에 대한 적절한 시험과 허용기준으로 관리하여야 한다. 이 시험에 관한 설명은 USP <61>의 절차를 참조한다. 또한 적절한 시험으로 완제의약품이 미생물의 증식을 지지하지 않으며 유효기간 동안 미생물학적 품질이 유지됨을 보여야 한다.

The microbial quality should be controlled by appropriate tests and acceptance criteria for total aerobic count, total yeast and mold count, and freedom from designated indicator organisms. For a description of this test, refer to the procedure in USP <61>. Furthermore, appropriate testing should show that the drug product does not support the growth of microorganisms and that microbiological quality is maintained throughout the expiration dating period.

비강 분무제에는 용기 내 제제의 순 함량에 대한 허용기준이 있어야 한다. 각 시험 용기의 순 함량은 출하 기준에 적합하여야 한다. 이 유형의 시험에 관한 설명은 USP 일반시험법 <755> Minimum Fill의 절차를 참조한다.

Nasal spray drug products should include acceptance criteria for net content of the formulation in the container. The net content of each test container should be in accordance with the release specification. For a description of this type of testing, refer to the procedure in USP Chapter <755> Minimum Fill.

비강 분무제에는 안정성시험 중 중량 감소에 대한 허용기준이 있어야 한다. 보관 방향은 용기마개 시스템의 밀봉 특성 평가에 영향을 주므로, 똑바로 세운 상태와 거꾸로 세운 상태, 또는 똑바로 세운 상태와 눕힌 상태로 보관한 완제의약품의 중량 감소를 평가하여야 한다.

Nasal spray drug products should include acceptance criteria for weight loss on stability. Since storage orientation plays a role in assessment of the sealing characteristics of the container closure system, weight loss for the drug product stored in upright and inverted or upright and horizontal positions should be evaluated.

완제의약품은 용기마개 시스템의 탄성중합체 또는 플라스틱 부품에서 침출되는 화합물에 대하여 평가하여야 한다. 침출물의 예로는 니트로사민, 단량체, 가소제, 가황촉진제, 항산화제, 가황제가 있다. 침출물과 추출물의 정의는 용어 해설을 참조한다. 완제의약품 중 침출된 성분을 확인, 모니터링 및 정량하는 밸리데이션된 분석절차의 개발은 임상시험 및/또는 개발 연구 중에 하여야 한다. 이 절차는 다시 유효기간 동안 완제의약품 시험에 사용할 수 있다. 제제 중 침출된 화합물의 수준에 대한 적절한 허용기준을 설정하여야 한다. 추가 설명은 이 가이던스의 용기마개 시스템 항(III.G항)을 참조한다.

The drug product should be evaluated for compounds that leach from elastomeric or plastic components of the container closure system. Examples of leachables are nitrosamines, monomers, plasticizers, accelerators, antioxidants, and vulcanizing agents. Refer to Glossary for definition of leachables and extractables. The development of validated analytical procedures to identify, monitor, and quantify leached components in the drug product should be done during investigational and/or development studies. These procedures can, in turn, be used for testing of the drug product throughout the expiration dating period. Appropriate acceptance criteria for the levels of leached compounds in the formulation should be established. For additional discussion, see the container closure system section of this guidance (section III.G).

III.G항에서 말하듯이, 완제의약품 중 침출물 수준(사용기간 동안 또는 평형이 입증될 때까지)과 완제의약품 용기 및 마개 부품의 추출물 사이에 상관관계가 확립되면, 이후 일상 안정성시험에서 침출물 평가가 필요하지 않을 수 있다. 일반적으로 이 상관관계가 유효하다고 보려면 추출물 수준이 침출물 수준보다 높아야 한다.

As stated in section III.G, if a correlation is established between levels of leachables in the drug product (through the shelf life or until an equilibrium is demonstrated) and the extractables of a drug product container and closure components, evaluation of leachables in future routine stability studies may not be needed. In general, the levels of extractables should be greater than the levels of leachables for the correlation to be considered valid.

용액형과 현탁형 비강 분무제 모두 제제의 pH 또는 겉보기 pH를 적절히 시험하고 적절한 허용기준을 설정하여야 한다.

For both solution and suspension nasal sprays, the pH or apparent pH, as appropriate, of the formulation should be tested and an appropriate acceptance criterion established.

장성을 조절하는 성분을 함유한 제제나 장성에 관한 표시 내용이 있는 제품의 경우, 제제의 삼투질농도를 적절한 절차와 허용기준으로 출하 시 시험하고 관리하여야 한다.

For formulations containing an agent to control the tonicity or for products having a label claim regarding tonicity, the osmolality of the formulation should be tested and controlled at release with an appropriate procedure and acceptance criterion.

점도에 기여하는 성분을 함유한 제제의 경우, 이 항목을 적절한 절차와 허용기준으로 출하 시와 안정성시험 중에 시험하고 관리하여야 한다.

For formulations containing an agent contributing to the viscosity, this parameter should be tested and controlled at release and on stability with an appropriate procedure and acceptance criterion.

흡입용 액제, 현탁제 및 분무제에는 다음 시험 항목이 권장된다. 각 시험 항목에 대하여 적절한 허용기준과 밸리데이션된 시험절차를 확립하여야 한다. 일반적으로 허용기준은 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)에서 얻은 데이터를 반영하여야 한다. 타당성이 입증되면 제조공정 중에 수행하는 일부 시험(예: pH, 삼투질농도, 점도, 순 함량)으로 출하 시험을 대신할 수 있다. 그러나 그 허용기준은 완제의약품 기준의 일부로 남아 있어야 한다.

The following test parameters are recommended for inhalation solution, suspension, and spray drug products. Appropriate acceptance criteria and validated test procedures should be established for each test parameter. In general, the acceptance criteria should be reflective of the data obtained from the submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, primary stability, production). Certain tests performed during the manufacturing process (e.g., pH, osmolality, viscosity, net content) can substitute for the release testing if justified. However, the acceptance criteria should remain a part of the drug product specification.

비강 분무제 III.F.1.a항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.a.

비강 분무제 III.F.1.b항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.b.

비강 분무제 III.F.1.c항을 참조한다. 반투과성 용기마개 시스템의 경우, 분해에 따른 함량 손실이 증발 효과에 따른 겉보기 함량 증가로 상쇄될 가능성을 고려하여야 한다. 1회용 흡입용 액제와 현탁제의 경우, 함량 대신 함량 균일성 시험 결과를 사용할 수 있다.

See nasal sprays, section III.F.1.c. For a semipermeable container closure system, the potential for off-setting assay loss from degradation with apparent assay gain from evaporative effects should be considered. For unit dose inhalation solutions and suspensions, test results for content uniformity can be substituted for assay.

비강 분무제 III.F.1.d항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.d.

보존제나 안정화 첨가제의 사용이 타당하다고 입증된 경우(II.C항 참조), 비강 분무제 III.F.1.e항과 IV.L항을 참조한다.

If the use of preservatives or stabilizing excipients is justified (refer to section II.C), see nasal sprays, section III.F.1.e and section IV.L.

모든 수성 경구 흡입용 액제, 현탁제 및 분무제는 무균이어야 하며(21 CFR 200.51), 즉 무균이라고 표시하고 시험으로 확인하여야 한다. 시험 방법은 USP <71> Sterility Tests를 참조한다.

All aqueous-based oral inhalation solutions, suspensions, and spray drug products must be sterile (21 CFR 200.51), i.e., labeled as sterile and confirmed by testing. For test methodology, refer to USP <71> Sterility Tests.

비강 분무제 III.F.1.k항을 참조한다. 허용기준에는 10마이크로미터(µm) 미만, 10 µm 초과, 25 µm 초과 이물 미립자에 대한 한도를 포함하여야 한다.

See nasal sprays, section III.F.1.k. The acceptance criteria should include limits for foreign particulate matter less than 10 micrometers (µm), greater than 10 µm, and greater than 25 µm.

비강 분무제 III.F.1.p항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.p.

비강 분무제 III.F.1.q항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.q.

비강 분무제 III.F.1.m항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.m.

반투과성 용기마개 시스템에 포장된 흡입의약품에는 안정성시험 중 개별 단위의 중량 감소에 대한 허용기준을 포함하여야 한다. 이 시험은 용기마개 시스템의 수분 투과 특성과, 사용하는 경우 2차 포장의 보호 특성을 평가하는 데 사용한다.

Acceptance criteria for the weight loss of individual units on stability should be included for inhalation drug products packaged in semipermeable container closure systems. The test is used to assess the moisture transmission properties of the container closure system and protective properties of a secondary packaging, when used.

비강 분무제 III.F.1.o항을 참조한다. 또한 보호 포장과 함께 반투과성 용기(예: 저밀도 폴리에틸렌)에 포장된 흡입용 액제와 현탁제의 경우, 또는 직접 용기가 종이 라벨을 포함한 포장 구성 요소(예: 잉크, 종이, 접착제 성분)에 간접적으로 노출되는 경우, 포장, 라벨 또는 관련 물질에서 유래하는 침출물의 수준을 측정하여야 한다. III.G항을 참조한다. 이러한 측정에 사용하는 절차는 밸리데이션하여야 하며, 잠재적 침출물에 대하여 적합한 검출한계와 정량한계를 가져야 한다. 침출된 화합물에 대한 관련 허용기준은 독성학적으로 안전성을 확인하고 기록하여야 한다. III.G항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.o. Additionally, for inhalation solutions and suspensions packaged in semipermeable containers (e.g., low density polyethylene) with protective packaging or if the immediate containers are indirectly exposed to components of the packaging that include paper labels (for example, inks, paper, adhesives components), the levels of the leachables originating from the packaging, labels, or related materials should be determined. Refer to section III.G. Procedures used for these determinations should be validated and have suitable detection and quantitation limits for the potential leachables. The associated acceptance criteria for the leached compounds should be toxicologically qualified and documented. Refer to section III.G.

비강 분무제 III.F.1.j항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.j.

비강 분무제 III.F.1.f항을 참조한다.

See nasal sprays, section III.F.1.f.

규정된 최적 시험 조건에서 흡입 분무제의 액추에이터/마우스피스에서 나오는 SCU에 대한 허용기준과 시험 권고는 비강 분무제와 같다(III.F.1.g항 참조). 허용기준과 시험은 기기 계량형(예: 저장부)과 사전 계량형(예: 블리스터) 흡입 분무제 모두에 적용된다. 기기 계량형 흡입 분무제의 경우, 표시된 분무 횟수의 처음과 끝에서 SCU를 확립하고 모니터링하여야 한다.

The recommendations for acceptance criteria and tests for SCU from the actuator/mouthpiece of inhalation sprays under defined optimum test conditions are the same as for nasal sprays (refer to section III.F.1.g). Acceptance criteria and tests would apply to both device-metered (e.g., reservoir) and premetered (e.g., blisters) inhalation spray drug products. For device-metered inhalation spray drug products, the SCU should be established and monitored at the beginning and end of the labeled number of sprays.

또한 사전 계량된 용량 단위의 함량 균일성은 별도의 시험과 허용기준으로 관리하여야 한다.

In addition, the content uniformity of the premetered dose units should be controlled by separate test and acceptance criteria.

플룸 형상의 특성분석은 흡입 분무제의 성능을 평가하는 데 중요하다. 기기의 설계와 제제의 성질은 플룸 형상에 영향을 줄 수 있는 두 가지 특성이다.

Characterization of plume geometry is important for evaluating the performance of inhalation sprays. The design of the device and the nature of the formulation are two characteristics that can affect the plume geometry.

플룸 형상은 여러 절차(예: 음향 트리거 고속 플래시 사진을 시간 순서로 촬영하는 방법, 비디오테이프로 녹화하여 여러 프레임을 촬영하는 방법)로 평가할 수 있다. 사진은 고품질이어야 한다. 사용하는 접근 방법은 플룸 발달을 모니터링하여 시간에 따른 개별 분무 플룸의 모양(예: 서로 90°를 이루고 플룸 축을 기준으로 한 두 측면도)을 정의할 수 있어야 한다.

Plume geometry can be evaluated by a variety of procedures (e.g., the time sequence sound-triggered high speed flash photography method, videotape recording and taking pictures of different frames). Photographs should be of high quality. The approaches used should allow monitoring the plume development to define the shape (e.g., two side views, at 90° to each other and relative to the axis of the plume) of the individual spray plume over time.

단일 분무 플룸의 형상 분석을 위해 제안하는 시험절차는 FDA 시험실이 검증할 수 있도록 자세히 제출하여야 한다. 예를 들어, 시험절차에는 시각화 기법, 분무 후 시각화하는 지정 시간(마이크로초 단위), 관찰 방향을 명시하여야 한다. 플룸 형상의 허용기준에는 발달하는 분무 플룸의 모양과 크기를 관리하는 한도(예: 지정 경과 시간 후 두 방향에서 측정한 길이, 폭, 분무 원뿔각)를 포함하여야 한다. 수작업이 들어가는 시험의 변동은 시험자에게 해당 절차에 특화된 교육을 하여 줄일 수 있다.

The proposed test procedure for analysis of the geometry of a single spray plume should be provided in detail to allow its validation by Agency laboratories. For example, the procedure should indicate the visualization technique, the specified times (in microseconds) for visualization after spraying, and the examination orientations. The acceptance criteria for plume geometry should include limits that control the shape and size of the evolving spray plume (e.g., measurement after the specified elapsed times of the length, width, spray cone angle from two orientations). Variability in tests involving manual manipulations can be reduced by providing procedure-specific training to the analyst.

입자/액적 크기 분포는 핵심 변수이며, 그 관리는 용액형과 현탁형 흡입 분무제 모두의 품질을 유지하는 데 매우 중요하다. 이 변수는 제제와 용기마개 시스템 모두에 좌우된다. 대부분의 경구 흡입 제품에 최적인 공기역학적 입자/액적 크기 분포는 일반적으로 1~5 µm 범위로 인정되어 왔다.

The particle/droplet size distribution is a critical parameter, and its control is crucial for maintaining the quality of both solution and suspension formulated inhalation spray drug products. This parameter is dependent on both the formulation and the container closure system. The optimum aerodynamic particle/droplet size distribution for most oral inhalation products has generally been recognized as being in the range of 1 to 5 µm.

제제학적 관점에서 분사되는 분무의 공기역학적 입자/액적 크기 분포는 흡입 제품에서 가장 중요한 변수 중 하나이다. 공기역학적 크기 분포의 측정은 분무의 특성(예: 모양, 속도)에 영향을 받으며, 분무 플룸에 처음 존재하는 개별 액적/입자의 크기만으로 결정되지 않는다.

From a pharmaceutical viewpoint, the aerodynamic particle/droplet size distribution of the outgoing spray is one of the most important parameters for an inhalation product. The measurement of the aerodynamic size distribution is influenced by the characteristics of the spray (e.g., shape, velocity) and is not solely determined by the size of the individual droplets/particles initially present in the spray plume.

다단 캐스케이드 임팩터는 연속된 다단 충돌을 통해 제제의 액적/입자를 공기역학적 직경별로 분획하여 포집한다. 이러한 장치는 관련된 모든 부속품과 함께, 특히 용량 중 작은 입자/액적 크기 분획을 포함하여 전체 용량에 걸친 크기 분포를 측정할 수 있어야 한다. 이 장치는 전체 표시 용량의 완전한 질량 수지를 구할 수 있는 정보도 제공한다. 그러나 왜곡을 최소화하고 재현성을 보장하려면, 장비 교정에 관한 정보, 유량, 시간, 팽창실 또는 유입 스템의 크기와 모양, 그리고 흡입 분무를 지정된 임팩터로 도입하는 절차·부속품·어댑터 같은 일정 조건을 명시하는 것이 중요하다. 이러한 중요 변수는 용량의 완전한 프로파일을 얻을 수 있도록 선택하여야 한다. 위 변수를 선택한 근거와 기록을 제시하여야 한다.

A multistage cascade impactor fractionates and collects droplets/particles of the formulation by aerodynamic diameter through serial multistage impactions. Such a device with all associated accessories should allow determination of a size distribution throughout the whole dose including, in particular, the small particle/droplet size fraction of the dose. It also provides information that allows the complete mass balance of the total labeled dose to be determined. However, to minimize distortions and to ensure reproducibility, it is important to specify certain conditions such as information on the calibration of the equipment, flow rate, duration, size and shape of the expansion chamber or inlet stem, and the procedure, accessories, and adapter that introduce the inhalation spray into a specified impactor. These important parameters should be selected to obtain a complete profile of the dose. The rationale and documentation for selection of the above parameters should be presented.

같은 설계의 캐스케이드 임팩터를 여러 대 사용하는 경우, 임팩터 간 비교 가능성을 입증하는 데이터를 제출하여야 한다.

When multiple cascade impactors of the same design are used, data should be provided to demonstrate comparability between impactor units.

다단 캐스케이드 임팩터로 입자/액적 크기 분포를 측정하는 데 사용하는 분무 횟수는, 침착된 원료의약품을 정량하는 분석절차의 감도로 타당성이 입증되는 최소한으로 하여야 한다. 캐스케이드 임팩터의 핵심 단에 침착된 원료의약품의 양은 신뢰할 수 있는 정량에 충분하여야 하지만, 개별 분무의 변동을 가려 결과를 치우치게 할 만큼 과다해서는 안 된다.

The number of sprays used to determine particle/droplet size distribution by multistage cascade impactor should be kept to the minimum justified by the sensitivity of the analytical procedure used to quantitate the deposited drug substance. The amount of drug substance deposited on the critical stages of the cascade impactor should be sufficient for reliable assay, but not so excessive as to bias the results by masking individual spray variation.

공기역학적 입자/액적 크기 분포 분석 결과와 얻은 질량 수지(마우스피스부터 캐스케이드 임팩터 필터까지의 표면에 침착된 원료의약품)를 보고하여야 한다. 모든 단과 부속품에서 회수한 약물의 총 질량은 1회 분무 기준으로 표시량의 85~115퍼센트인 것이 권장된다. 시험절차가 1회 작동 측정에 근거하는 경우, 그 범위는 개별 작동에 허용되는 한도를 반영하도록 넓힐 수 있다. 신청서 제출 시에는 각 부속품과 캐스케이드 임팩터의 각 단에서 발견된 원료의약품의 질량 데이터를 보고하여야 한다. 또한 각 단과 부속품에서 발견된 질량을 표시량에 대한 백분율로 나타낸 데이터도 제시할 수 있다.

The aerodynamic particle/droplet size distribution analysis and the mass balance obtained (drug substance deposited on surfaces from the mouthpiece to the cascade impactor filter) should be reported. The total mass of drug collected on all stages and accessories is recommended to be between 85 and 115 percent of label claim on a per spray basis. If the procedure is based on a single actuation determination, then the range can be broadened to reflect the limits allowed for an individual actuation. At the time of application submission, data for the mass amount of drug substance found on each accessory and each of the various stages of the cascade impactor should be reported. In addition, data can also be presented in terms of the percentage of the mass found on the various stages and accessories relative to the label claim.

질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)과 기하 표준편차(GSD)만으로 나타낸 허용기준, 그리고 호흡성 분율 또는 호흡성 용량으로 나타낸 허용기준은 전체 용량의 입자/액적 크기 분포를 특성분석하는 데 충분하다고 보지 않는다. 허용기준은 적절히 묶은 단 및/또는 부속품 그룹에서 발견된 원료의약품의 질량으로 제안할 수 있다. 그러나 이 접근 방법을 사용하는 경우, 앞으로의 배치 간 입자/액적 크기 분포의 일관성을 보장하기 위하여 최소 3~4개 그룹이 있어야 한다.

Acceptance criteria expressed in terms of mass median aerodynamic diameter (MMAD) and geometric standard deviation (GSD) alone, as well as in terms of respirable fraction or respirable dose are not considered adequate to characterize the particle/droplet size distribution of the whole dose. Acceptance criteria can be proposed in terms of mass amount of drug substance found on appropriate groupings of stages and/or accessories. However, if this approach is used, at a minimum there should be three to four groupings to ensure future batch-to-batch consistency of the particle/droplet size distribution.

흡입 분무제는 설계와 작동 방식이 매우 다양할 수 있다. 이러한 차이로 인해 해당 완제의약품에 고유하며 캐스케이드 충돌법만으로는 특성분석할 수 없는 입자/액적 크기 분포 특성이 나타날 수 있다. 이러한 경우, 핵심 변수인 입자/액적 크기 분포를 더 명확히 규명하고 흡입 분무제의 배치 간 재현성을 보증하기 위하여 밸리데이션된 보완 측정 절차(예: 광산란법, 비행시간법)를 사용하여야 한다. 이러한 보완 절차에서는 FDA 시험실이 방법의 적절성을 평가할 수 있도록 기기 및 운전 변수(예: 장치와 부속품, 계산 이론, 보정 원리, 소프트웨어 버전, 검체 위치, 레이저 트리거 조건, 측정 범위, 빔 폭)를 정확하고 충분히 자세하게 정의하는 것이 매우 중요하다.

Inhalation spray drug products can vary widely in design and mode of operation. These differences can lead to particle/droplet size distribution properties that are unique for the drug product and that cannot be characterized by cascade impaction alone. Under such conditions, a complementary validated measurement procedure should be used (e.g., light scattering, time-of-flight) for a more definitive delineation of the critical particle/droplet size distribution parameter and assurance of batch-to-batch reproducibility for inhalation spray drug products. For these complementary procedures, it is crucial that instrumental and operational parameters (e.g., apparatus and accessories, calculation theory, correction principles, software version, sample placement, laser trigger condition, measurement range, beam width) be defined accurately and with sufficient detail for Agency laboratories to assess the adequacy of the methodology.

관련 기준은 규정된 실험 및 기기 조건에서 분무한 뒤 전달된 플룸의 입자/액적 크기 분포(예: 3~4개 크기 범위¹¹)를 관리하여야 한다.

The associated specifications should control the particle/droplet size distribution (e.g., three to four size ranges¹¹) of the delivered plume subsequent to spraying under specified experimental and instrumental conditions.

이 항은 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제의 용기마개 시스템에 적용된다. 이들 의약품의 용기마개 시스템은 용기, 마개, 펌프 및 해당하는 경우 모든 보호 포장으로 구성된다. 달리 명시하지 않는 한 아래 설명은 모든 제품 유형에 적용된다. 펌프에 관한 설명은 비강 분무제와 흡입 분무제 모두에 적용된다. 이 가이던스에서 펌프라는 말은 제제의 계량, 분무화 및 환자에게 전달하는 일을 담당하는 모든 부품을 가리킨다. 제대로 작동하는 펌프는 제제의 개별적이고 정확한 소량 용량을 원하는 물리적 형태로 반복하여 분무하여야 한다.

This subsection applies to container closure systems for nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products. For these drug products, the container closure system consists of the container, closure, pump, and any protective packaging, if applicable. Comments below apply to all product types unless otherwise specified. Comments pertaining to pumps apply to both nasal and inhalation spray drug products. In this guidance the word pump refers to all components that are responsible for metering, atomization, and delivery of the formulation to the patient. A properly performing pump should repeatedly spray discrete, accurate, small doses of the formulation in the desired physical form.

비강 분무제와 흡입 분무제의 투여 용량은 용기마개 시스템의 설계, 재현성 및 성능 특성에 직접 좌우된다. 주어진 제제 특성(예: 점도, 밀도, 표면장력, 유변학적 성질)에 알맞은 펌프를 고르는 것은 펌프, 나아가 완제의약품이 올바르게 작동하는 데 가장 중요하다. 펌프를 고를 때에는 작동 변수(예: 힘, 속도, 유지 시간 및 복귀 시간)도 고려하여야 한다. 또한 펌프의 설계(예: 유입 채널의 수와 치수, 와류실)와 성능, 그리고 펌프, 용기 및 마개와 제제 구성 성분의 적합성은 핵심 임상시험, 생물학적 동등성 시험 및 주 안정성시험을 시작하기 전에 철저히 조사하고 확립하여야 한다. 기기는 환자 사용설명에 따라 사용할 때 제제가 부분 계량되지 않도록 설계하여야 한다.

The administered dose of nasal and inhalation spray drug products is directly dependent on the design, reproducibility, and performance characteristics of the container closure system. The selection of a suitable pump for a given set of formulation characteristics (e.g., viscosity, density, surface tension, rheological properties) is of paramount importance for the correct performance of the pump and, ultimately, the drug product. Actuation parameters (e.g., force, speed, hold and return times) should also be considered when selecting the pump. Moreover, the design (e.g., number and dimensions of inlet channels, swirl chambers) and performance of the pump, as well as the compatibility of the pump, container, and closure with formulation components, should be thoroughly investigated and established before initiating critical clinical, bioequivalence, and primary stability studies. The device should be designed to prevent partial metering of the formulation when used according to the patient instructions for use.

환자의 복약 순응도를 높이기 위하여 다회 용량 제품에는 일종의 작동 횟수 계수 장치를 사용하는 것이 권장된다. 기기에 완제의약품의 성능이나 신뢰성에 영향을 줄 수 있는 전자 부품이 들어 있으면, 신청자는 의료기기·방사선보건센터(CDRH)의 해당 가이던스에 제시된 관련 권고를 참조하여야 한다.¹²

The use of some type of actuation counting mechanism for multidose drug products is encouraged to promote patient compliance. If the device includes electronic components that can affect the performance or reliability of the drug product, the applicant should refer to the applicable recommendations outlined in the appropriate guidances from the Center for Devices and Radiological Health (CDRH).¹²

교체형 저장부와 함께 쓰도록 설계한 기기 계량형 비강 분무제 또는 흡입 분무제의 경우, 기기는 의도한 제제 저장부에만 맞아야 하며 다른 제제가 든 대체 저장부를 사용할 수 없게 하여야 한다. 해당하는 경우, 의도하지 않은 중복 투여를 막는 장치를 포함하는 것도 권장된다.

For device-metered nasal or inhalation spray drug products designed for use with replaceable reservoirs, the device should be specific for the intended formulation reservoir only and should not allow use of an alternate reservoir that contains a different formulation. It is also recommended that a mechanism that would prevent unintentional multiple dosing be included, if applicable.

용기마개 시스템 부품의 제조에 사용하는 재질의 조성과 품질은 신중하게 선정하여야 한다. 안전성을 고려하여, 완제의약품의 완전성이나 성능을 해치지 않으면서 침출물을 최소화하거나 없애는 재질을 선택하여야 한다.

The composition and quality of the materials used in the manufacture of the container closure system components should be carefully selected. For safety considerations, materials should be chosen that minimize or eliminate leachables without compromising the integrity or the performance of the drug product.

완제의약품 또는 위약 제제(즉, 원료의약품을 뺀 완제의약품 제제)에서 반복하여 나타나는 침출물의 정체와 농도는 완제의약품의 사용기간 끝까지 확인하여야 한다. 가능하면 그 결과를 여러 관리 추출 시험 조건에서 확인한 용기마개 부품의 추출물 프로파일과 상관시켜야 한다. 그러한 상관관계가 있으면 향후 일상 안정성시험에서 완제의약품 제제의 침출물 평가가 필요하지 않을 수 있다. 일반적으로 상관관계가 타당하다고 보려면 추출물 수준이 침출물 수준보다 높아야 한다. ANDA의 경우, 신청자는 용기와 마개 부품의 추출 프로파일을 가속 안정성 조건에서 3개월 보관한 뒤의 완제의약품(또는 위약) 침출물 프로파일과 비교할 수 있다. 3개월까지 평형에 이르지 않으면 실시간 장기 데이터로 적절한 유효기간을 설정하여야 한다.

The identity and concentration of recurring leachables in the drug product or placebo formulation (i.e., drug product formulation without drug substance) should be determined through the end of the drug product’s shelf life. If possible, the results should be correlated with the extractables profiles of the container closure components determined under the various control extraction study conditions. Evaluation of leachables in the drug product formulation in future routine stability studies may not be needed when such a correlation exists. In general, the levels of extractables should be greater than the levels of leachables for the correlation to be considered valid. For ANDAs, the applicant can compare the extraction profiles of the container and closure components with the leachables profiles of the drug product (or placebo) after storage under accelerated stability conditions for 3 months. If equilibrium is not reached by 3 months, real-time long-term data should be used to establish an appropriate expiration dating period.

초기 생산 안정성 배치에서 유효기간 만료 시점 또는 그 가까이에 완제의약품(또는 위약)의 결과를 확인하겠다는 이행 약속을 제출하여야 한다. 비교한 결과가 신청자의 허용기준 안에 있더라도 정성적 차이가 있으면, 그 결과를 담당 심사부서와 논의하여야 한다.

A commitment should be provided to confirm the results for the drug product (or placebo) on initial production stability batches at or near expiry. If the compared results are within the applicant’s acceptance criteria but there are qualitative differences, the results should be discussed with the responsible review division.

완제의약품 제조에 적합함을 보장하기 위하여 용기마개 시스템의 각 핵심 부품의 특성에 관한 관련 정보(아래 참조)를 제출하여야 한다. 핵심 부품의 허용기준, 시험절차 및 분석 검체 채취 계획(즉, 시험 검체 수, 개별 검체 또는 혼합 검체 여부, 검체당 반복 분석 횟수)에 관한 정보도 제출하여야 한다. 핵심 부품은 (1) 환자(입이나 코) 또는 제제와 닿는 부품, (2) 기기 전체 성능의 기계적 작동에 영향을 주는 부품, (3) 모든 보호 포장으로 정의한다. 용기마개 시스템에 관한 추가 정보는 FDA 업계 가이던스 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics」(1999년 5월)를 참조한다.

Relevant information (see below) should be provided on the characteristics of each of the critical components of the container closure system to ensure its suitability for manufacturing the drug product. Information should also be provided on acceptance criteria, test procedures, and analytical sampling plans (i.e., number of samples tested, individual or composite samples specified, number of replicate analyses per sample) for the critical components. Critical components are defined as (1) those that contact the patient (mouth or nose) or the formulation, (2) those that affect the mechanics of the overall performance of the device, or (3) any protective packaging. For additional information on container closure systems, refer to FDA's guidance for industry on Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (May 1999).

신청서에는 다음 정보를 포함하여야 한다. DMF 보유자가 관련된 최신 정보를 구체적으로 가리키는 내용(예: 제출일, 쪽 번호, 항목 이름 및 고유 식별자)을 포함한 서면 승인서를 제공하면, 용기, 마개 및 펌프 정보에 대하여 원료의약품 등록자료(DMF)의 정보를 인용할 수 있다(21 CFR 314.420(d)). 그러나 CDER은 신청자가 용기마개 시스템과 관련하여 제품 품질을 지속적으로 보장할 수 있도록, 최소한 아래에 별표로 표시한 정보는 신청서에 포함할 것을 권장한다.

The following information should be included in the application. Reference to information in Drug Master Files (DMFs) for container, closure, and pump information is acceptable if the DMF holder provides written authorization that includes specific reference (e.g., submission date, page number, item name and unique identifier) to the pertinent and up-to-date information (21 CFR 314.420(d)). However, CDER recommends that, at a minimum, the information identified below (with asterisks) be included in the application so that the applicant can ensure continued product quality with respect to the container closure system.

일부 주제에 관한 추가 정보는 아래와 같다.

Additional information on select topics is provided below.

각 부품과 조립된 펌프의 제작업체, 화학 조성(예: 수지, 첨가물, 착색제, 접착제, 잉크) 및 물리적 치수를 명시하여야 한다. 용기, 마개, 코팅 재질(해당하는 경우) 및 개별 펌프 부품의 조성을 제출하여야 한다. 용기마개 시스템의 핵심 부품 제작에 사용하는 재질에 대해서는 해당하는 경우 미국 연방규정집(CFR) 제21편의 간접 식품첨가물 규정을 구체적으로 인용하여야 한다. 계량 펌프 부품의 치수는 정밀 측정을 통해 매우 엄격한 공차로 유지하여야 한다. 신청자는 조립된 펌프가 입고될 때마다 개별 펌프 부품의 치수 관리에 대해 시험성적서에 의존할 수 있다. 고유하거나 새로운 전달 방식을 가진 기기에는 기기 작동을 명확히 설명하는 기술과 도면을 함께 제출하여야 한다.

The fabricator, chemical composition (e.g., resins, additives, colorants, adhesives, inks), and physical dimensions of each component and the assembled pump should be specified. The composition of the container, closure, coating material (if applicable), and individual pump components should be provided. For the materials used in fabrication of the critical components of the container closure system, specific citations should be made, where applicable, to the indirect food additive regulations in Title 21 of the Code of Federal Regulations. The dimensional measurements of metering pump components should be held to very tight tolerances through precision measurements. The applicant can rely on the certificate of analysis for the dimensional controls for the individual pump components for each incoming shipment of assembled pumps. Devices with unique or new delivery mechanisms should be accompanied by a description and drawings that clarify the device operation.

또한 심사를 원활히 하기 위하여, FDA가 요청하면 모든 완제의약품에 대해 용기마개 시스템의 조립된 부품과 분해된 부품을 제공할 수 있도록 해 두는 것이 권장된다.

Moreover, it is recommended that assembled and disassembled components of the container closure system for all drug products be available, if requested by the Agency, to facilitate the review process.

관리 추출 시험의 목적은 규정된 시험 조건에서 탄성체 또는 플라스틱 포장 부품의 정량적 추출물 프로파일을 정하고, 제출 배치(예: 핵심 임상, 비임상, 바이오배치, 주 안정성, 생산)에 사용한 용기, 마개 및 펌프 핵심 부품에서 나오는 각 추출물에 대한 허용기준을 설정하는 것이다. 기기 전체 성능의 기계적 작동에 영향을 주지만 환자(입이나 코)나 제제와 닿지 않는 핵심 부품의 경우, 추출물 프로파일 관리는 정성적 접근으로 충분할 수 있다. 지정된 용기, 마개 및 펌프 부품의 추출물 프로파일은 정해진 실험 조건에서 확립하고 문서화하여야 한다. 문서에는 검체 크기, 용매의 종류와 양, 온도, 시간, 추출 절차, 분석 절차 및 데이터가 포함되어야 한다. 프로파일을 처음 정할 때에는 극성이 다양한 용매(예: 물과 적절한 유기 용매)를 사용하여야 한다.

The purpose of the control extraction study is to define quantitative extractable profiles for elastomeric or plastic packaging components under specified test conditions and to establish an acceptance criterion for each of the extractables from the container, closure, and critical components of the pump used for the submitted batches (e.g., critical clinical, preclinical, biobatch, primary stability, production). For critical components that affect the mechanics of the overall performance of the device but do not contact either the patient (mouth or nose) or the formulation, a qualitative approach for control of the extractable profile may suffice. The extractable profiles of the specified container, closure, and pump components should be established and documented under defined experimental conditions. The documentation should include the sample size, type and amount of solvents, temperature, duration, extraction procedures, analysis procedures, and data. Solvents of various polarities should be used for initial determination of the profiles (e.g., water and appropriate organic solvents).

추출 시험을 수행하고 각 추출액의 프로파일을 분석학적·독성학적으로 모두 평가하여야 한다. 신청서에는 각 추출물을 확인·정량하고 적절한 허용기준을 설정하기 위하여 여러 절차 또는 절차의 조합(예: 크로마토그래피-질량분석법)으로 얻은 충분한 분석 정보를 제출하여야 한다. 용기, 마개 및 펌프 핵심 부품에서 나온 추출물에 대하여 독성학적 평가를 하고 그 결과를 신청서에 제출하여야 한다. 펌프 전체 성능의 기계적 작동에만 영향을 주는 핵심 부품의 경우에는 추출물의 독성학적 평가가 필요하지 않다. 평가에는 적절한 시험관내 시험과 생체내 시험을 포함하여야 하며, 관련 문헌 인용과 추가 안전성 데이터로 뒷받침할 수도 있다. USP 생물학적 반응성 시험(USP <87> 및 <88>) 결과를 제출하여야 한다.

Extraction studies should be performed, and the profile of each extract should be evaluated both analytically and toxicologically. The application should provide adequate analytical information, obtained using a variety or combination of procedures (e.g., chromatography with mass spectroscopy), to identify and quantify each extractable and establish appropriate acceptance criteria. A toxicological evaluation should be made of the extractables from the container, closure, and critical pump components, and the results submitted in the application. For critical components that only affect the mechanics of the overall performance of the pump, a toxicological evaluation of extractables is not necessary. The appraisal should include appropriate in vitro and in vivo tests and can also be supported by applicable citations and additional safety data. The results of USP Biological Reactivity Tests (USP <87> and <88>) should be submitted.

추출물 프로파일 측면에서 부품의 허용기준을 뒷받침하기 위하여, 입수 가능한 독성학적 정보에 근거한 타당성 근거를 제출하여야 한다. 탄성체 부품은 완제의약품의 독성학적 프로파일을 바꿀 수 있는 추가 침출물(예: PNA(다핵 방향족 화합물), 니트로사민, 가황 촉진제)이 제제로 방출될 가능성이 있으므로 특히 주의하여야 한다. 일부 추출물은 발암성이 있을 수 있으므로, 허용기준을 설정하는 데 적절한 위해성 평가 모델이 필요할 수 있다. 신청자는 추가 안내를 위해 담당 심사부서에 문의하는 것이 권장된다.

A rationale, based on available toxicological information, should be provided to support acceptance criteria for components in terms of the extractable profiles. Special attention should be paid to elastomeric components because of the potential for release of additional leachables (e.g., PNAs (polynuclear aromatics), nitrosamines, vulcanization accelerators) into the formulation, which can alter the toxicological profile of the drug product. Since some extractables may be carcinogenic, appropriate risk assessment models may be warranted to establish acceptance criteria. Applicants are encouraged to contact the responsible review division for further guidance.

관리 추출 시험에서 얻은 추출물의 분석학적·독성학적 평가를 바탕으로, 신청자는 용기마개 시스템의 각 핵심 부품에 대한 일상 시험용으로 변별력 있는 시험절차를 확립하고 추출물 프로파일에 대한 적절한 허용기준을 설정하여야 한다. 이 시험은 용기와 마개 부품의 조성과 순도가 배치 간에 일관됨을 지속적으로 보증한다. 입고되는 모든 부품 배치에 대하여 물과 관리 추출 시험에서 고른 기타 적절한 용매를 사용해 추출 시험을 수행하여 개별 추출물과 총 추출물을 확인하여야 한다. 비강 분무제의 경우 각 부품의 추출물 수준이 비교적 낮으면, 개별 핵심 부품마다 총 추출물 중량에 대한 한도만 설정하는 것이 적절할 수 있다.

Based on the analytical and toxicological evaluation of the extractables from the control extraction studies, the applicant should establish discriminatory test procedures and set appropriate acceptance criteria for the extractable profiles for routine testing for each critical component of the container closure system. This testing will provide continued assurance of the batch-to-batch consistency of the composition and purity of the container and closure components. An extraction test should be performed on every incoming component batch using water and other suitable solvents selected from the control extraction studies, to determine the individual and total extractables. For nasal spray drug products, if the level of extractables for each component is relatively low, it may be appropriate to establish a limit only for the total weight of extractables from each individual critical component.

용기와 마개 부품 제작에 사용한 원재료의 추출물과 성형 부품에서 나오는 추출물 사이에 상관관계가 확립되고, 제작 공정 중에 추가 첨가물이 들어가지 않는다는 보증이 제시되면, 일상 추출 시험을 각 원재료 배치에 대해 수행하고 개별 부품 배치의 시험 주기는 줄일 수 있다.

If a correlation is established between the extractables from the raw materials used for fabrication of the container and closure components and those emanating from the molded components, and assurance is provided that no additional additives are introduced during the fabrication process, then routine extraction studies can be performed on each raw material batch, with a reduced testing schedule of individual component batches.

시험절차와 분석 검체 채취 계획(즉, 시험 검체 수, 개별 검체 또는 혼합 검체 여부, 검체당 반복 분석 횟수)을 제출하여야 한다. 시스템 적합성 시험을 포함하여 제안한 밸리데이션된 시험절차의 특이성, 직선성, 범위, 정확성, 정밀성, 검출한계, 정량한계 및 완건성은 관리 추출 시험의 밸리데이션 중에 적절한 표준품을 사용하여 문서화하여야 한다.¹³

Test procedures and analytical sampling plans (i.e., number of samples tested, individual or composite samples specified, number of replicate analyses per sample) should be provided. The specificity, linearity, range, accuracy, precision, detection limit, quantitation limit, and robustness of the proposed validated test procedures, including system suitability testing, should be documented with proper standards during validation in the control extraction studies.¹³

신청서에는 해당하는 경우 용기, 마개, 펌프의 각 부품, 조립된 펌프, 라벨, 접착제, 잉크 및 보호 포장의 기준을 포함하여야 한다. 기준에는 위 3번 일상 추출 시험에서 설명한 바와 같이 치수 측정값, 불용성 미립자, 물리화학적 변수, 개별 및 총 추출물이 포함되어야 한다. 또한 기준에는 펌프의 성능 특성(예: 기능성, 펌프 또는 분무 중량 전달량, 입자/액적 크기 분포, 분무 패턴, 원하는 분무 특성을 얻는 데 필요한 최소 작동력)이 포함되어야 한다. 데이터는 정해진 작동 변수(예: 힘, 속도, 유지 시간 및 복귀 시간)로 수집하여야 한다. 제안하는 모든 허용기준은 제출 완제의약품 배치(예: 핵심 임상, 주 안정성, 바이오배치 및 생산 배치로, 모두 같은 펌프 사용)에 사용한 펌프의 시험 결과를 반영하여야 한다.

The application should include specifications for the container, closure, each component of the pump, the assembled pump, labels, adhesives, ink, and protective packaging, as applicable. The specifications should include dimensional measurements, particulate matter, physicochemical parameters, and individual and total extractables as outlined above in #3 under the discussion of the routine extraction studies. In addition, the specifications should include performance attributes of the pump (e.g., functionality, pump or spray weight delivery, particle/droplet size distribution, spray pattern, minimum actuation force to achieve desired spray characteristics). Data should be collected using defined actuation parameters (e.g., force, speed, hold and return times). All proposed acceptance criteria should reflect the test results of the pumps used in the submitted drug product batches (e.g., critical clinical, primary stability, biobatch, and production batches, all using same pumps).

위에 설명한 정보를 펌프 제조업자가 승인된 DMF를 통해 만들고 시험성적서로 보고하는 경우에도, 신청자는 적절한 주기로 공급업체 시험 결과의 신뢰성을 확인할 수 있도록 분석 절차와 기타 절차를 개발하거나 이용할 수 있어야 한다(21 CFR 211.84).

If the information outlined above is generated by the pump manufacturer through authorized DMFs and is reported by certificate of analysis, applicants should also develop or have access to the analytical and other procedures to verify the reliability of the supplier’s test results at appropriate intervals (21 CFR 211.84).

추출물 프로파일과 물리화학적 변수에 대해서는 신청자가 공급업체 시험 결과의 신뢰성을 확립한 뒤 입고 시험 주기를 줄이는 것을 고려할 수 있다. 입고 시험 주기 축소를 제안하는 경우, 신청자는 개별 부품(예: 용기, 마개, 펌프 부품)의 입고 배치 여러 개를 시험하여 공급업체 결과를 확인하여야 하며, 그중 일부는 제출 완제의약품 배치(예: 핵심 임상, 주 안정성, 바이오배치, 생산)의 제조에 사용한 것이어야 한다. 또한 허가 후 완제의약품 배치 제조에 사용하는 각 부품에 대해 미리 정한 수의 배치를 시험하겠다는 이행 약속을 제출하여야 한다.

For the extractables profiles and the physicochemical parameters, a reduced acceptance testing schedule can be considered once the applicant establishes the reliability of the supplier’s test results. If a reduced acceptance testing schedule is proposed, the applicant should confirm the supplier’s results by testing multiple incoming batches of individual components (e.g., container, closure, pump components), some of which were used in preparing the submitted drug product batches (e.g., critical clinical, primary stability, biobatch, production). Also, a commitment should be provided to test a predetermined number of batches of each component used in preparing postapproval drug product batches.

반투과성 용기(예: 저밀도 폴리에틸렌(LDPE))에 포장한 흡입제에는 보호 포장(예: 호일 외포장)이 권장된다. 보호 포장은 외부 오염물 유입, 용매 손실, 산소 노출 같은 조건을 완화한다. 또한 다른 종류의 라벨에서 물질이 유입될 가능성(예: 잉크, 종이, 접착제 성분에서 나오는 휘발성 유기 화학물질)을 피하기 위하여, 이들 제품의 표시는 양각 또는 음각으로 하는 것이 권장된다. 라벨이나 관련 재질에 간접적으로 노출되어 생기는 침출물의 수준은 잠재적 침출물에 대해 적절한 검출한계와 정량한계를 갖춘 밸리데이션된 방법으로 확인하여야 한다. 침출된 화합물의 수준은 적절히 적격성 평가하고 문서화하며 허용기준을 설정하여야 한다.¹⁴

Protective packaging (e.g., foil overwrap) is recommended for inhalation drug products packaged in semipermeable containers (e.g., low density polyethylene (LDPE)). The protective packaging mitigates conditions such as ingress of foreign contaminants, loss of solvent, exposure to oxygen. Furthermore, labeling of these products by embossing or debossing is recommended to avoid the potential ingress from other types of labels (e.g., volatile organic chemicals from inks, paper, adhesive components). The levels of the leachables originating from indirect exposure to labels or related materials should be determined with validated methodology that has suitable detection and quantitation limits for the potential leachables. The levels of leached compounds should be appropriately qualified and documented and acceptance criteria established.¹⁴

안정성시험은 제제와 기기 부품의 적합성, 그리고 비강 분무제와 흡입 분무제의 성능을 포함하여, 여러 보관 조건에서 완제의약품의 물리적·화학적 안정성을 확인하는 수단이다. 신청서에는 (1) 완전하고 상세한 안정성 계획서, (2) 안정성 보고서와 데이터, (3) 사용한 시험절차의 적합성에 관한 정보가 포함되어야 한다.

Stability studies provide a means for checking the physical and chemical stability of the drug product at various storage conditions, including the compatibility of the formulation with the components of the device, as well as performance of nasal and inhalation spray drug products. The application should contain (1) a complete, detailed stability protocol, (2) stability report and data, and (3) information regarding the suitability of the test procedures employed.

안정성 계획서는 원료의약품의 재시험 기간 또는 유효기간, 완제의약품의 유효기간을 뒷받침하는 안정성 데이터를 만들고 분석하는 데 쓰는, 신청서에 기술된 상세한 계획이다.

A stability protocol is a detailed plan described in an application that is used to generate and analyze stability data to support the retest or expiration dating period for a drug substance or the expiration dating period for a drug product.

신청자는 생산 배치를 신청자의 일상 안정성시험 프로그램에 넣어 완제의약품의 안정성이 지속됨을 확인하고 보장하여야 한다. 신청자는 허가 후 생산 배치에 대해 규정된 시험을 수행 및/또는 완료하겠다는 적절한 약속 문구를 안정성 계획서에 넣어야 한다.

The applicant should verify and ensure continued stability of the drug product by placing production batches into the applicant's routine stability testing program. The applicant should provide appropriate statements in the stability protocol committing to conduct and/or complete prescribed studies on production batches of a drug after approval.

안정성 계획서, 이행 약속 및 데이터 보고에 관한 자세한 정보는 「Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics」(안정성 가이던스)(1987년 2월)를 참조한다.¹⁵ 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제의 경우, 안정성 보고서에는 핵심 첨가제와 새로운 첨가제의 등급, 배치 번호 및 공급원도 포함하여야 한다.

For detailed information on the stability protocol, commitment, and data reporting, refer to Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics (the stability guidance) (February 1987).¹⁵ For nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products, the stability report should also include the grade, batch number, and source of critical and novel excipients.

아래에서는 신청서에 포함하여야 하는 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제의 안정성 정보 중 특정 측면을 더 자세히 설명한다.

The following additional discussion elaborates on specific aspects of stability information for nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products that should be included in the application.

적절한 허용기준을 갖춘 안정성 시험 항목에는 완제의약품 기준에 정한 시험 항목(III.F항 참조)을 포함하여야 하나, 다음은 제외할 수 있다: 비강 분무제는 원료의약품 확인, 분무 패턴, 삼투질농도 및 순 함량, 흡입제는 확인, 삼투질농도, 순 함량 및 사전 계량형 용량 단위의 함량 균일성(SCU는 제외 대상이 아니다). 해당하는 경우 시험절차는 안정성 지시 절차여야 한다. 원료의약품 함량(함량 시험) 항목은 위 III.F.1.c항과 III.F.2.c항의 정보를 참조한다. 확인 목적으로, 장기 안정성 조건에 보관한 완제의약품 주 안정성 배치 1개를 제안 사용기간 시점에 항균 보존제 유효성 시험하여야 한다.

The stability test parameters, with appropriate acceptance criteria, should include those test parameters identified in the drug product specification (refer to section III.F) but can exclude the following: for nasal sprays, identity of the drug substance, spray pattern, osmolality, and net content; for inhalation products, identity, osmolality, net content, and content uniformity of the premetered dose units (SCU is not exempt). Test procedures should be stability indicating where applicable. For the parameter of drug content (assay), refer to information provided in sections III.F.1.c and III.F.2.c above. A single primary stability batch of the drug product stored under long-term stability conditions should be tested for antimicrobial preservative effectiveness at the proposed shelf life for verification purposes.

안정성 시험 주기를 계획서에 명시하여야 한다. NDA의 경우, ICH 가이던스 Q1AR 「Stability Testing of New Drug Substances and Products」(2000년 11월)의 권고에 맞는 장기, 가속 및 해당하는 경우 중간 시험 주기를 사용하여야 한다. ANDA의 경우, 장기 및 중간 주기는 ICH 가이던스에 맞아야 하지만 가속 시험에는 0, 1, 2, 3개월 주기를 사용할 수 있다. 명확성을 더하기 위하여 시험 주기를 표로 제시할 수 있다.

The stability test intervals should be indicated in the protocol. For NDAs, long-term, accelerated, and, if applicable, intermediate test intervals should be used that are consistent with the recommendations in the ICH guidance Q1AR Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2000). For ANDAs, the long-term and intermediate intervals should be consistent with the ICH guidance, but intervals at 0, 1, 2, and 3 months can be used for accelerated testing. Tabular presentation of test intervals can be used to add clarity.

비강 및 흡입제의 안정성은 보관 방향에 따라 영향을 받을 수 있다. 예를 들어 침출물 수준, 펌프 외관, 중량 감소, 함량, 입자 크기 분포 및 SCU는 방향의 영향을 받을 수 있다. 주 안정성시험에는 보관 중 거동의 차이를 특성분석하고 최적 보관 방향이 있으면 이를 정하기 위하여 서로 다른 방향(예: 정립과 도립, 또는 정립과 수평)의 보관을 포함하여야 한다. 방향이 제품 품질에 영향을 주지 않는다는 것이 충분한 데이터로 입증되면, 일상 안정성시험은 한 방향으로만 보관한 제품으로 수행할 수 있다.

The stability of nasal and inhalation drug products can be affected by storage under differing orientations. For example, leachable levels, pump appearance, weight loss, assay, particle size distribution, and SCU can be affected by orientation. Primary stability studies should include storage under different orientations (e.g., upright and inverted or upright and horizontal) to characterize any differences in the behavior under storage and to define optimum storage orientation, if any. Once sufficient data demonstrate that orientation does not affect the product quality, routine stability studies can be conducted on product stored in only one orientation.

일부 완제의약품(예: 블로우-필 성형 단위 용량 흡입용 액제)에는 여러 방향의 안정성 보관이 필요하지 않을 수 있다.

Stability storage under multiple orientations may not be necessary for some drug products (e.g., blow-fill mold unit-dose inhalation solutions).

안정성시험은 허가를 신청하는 포장 형태(즉, 1차 포장, 보호 포장)의 완제의약품으로 적절한 시험 보관 조건에서 수행하여야 한다. 적절한 시험 보관 조건에 관한 CDER의 권고는 ICH 가이던스 Q1AR 「Stability Testing of New Drug Substances and Products」(2000년 11월)에 있다. 그 권고의 요약은 아래와 같다.

Stability studies should be performed on the drug product with the packaging configuration (i.e., primary, protective) for which approval is sought, using the appropriate test storage conditions. CDER’s recommendations on appropriate test storage conditions can be found in the ICH guidance Q1AR Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2000). A summary of these recommendations is provided below.

일반적으로 실온 관리 조건에서 보관하도록 한 완제의약품의 안정성 계획서에 있는 시험 보관 조건은 (1) 가속(40±2°C/75±5%RH), (2) 해당하는 경우 중간(30±2°C/60±5%RH), (3) 장기(25±2°C/60±5%RH) 조건을 포함하여야 한다. 여러 보관 조건의 안정성시험은 동시에 시작할 수 있다. 가속 안정성시험만으로는 외삽한 유효기간 전체에 걸친 제품 성능을 예측하지 못할 수 있다.

Usually, the test storage conditions in the stability protocol for a drug product intended for storage under controlled room temperature conditions should include (1) accelerated (40±2°C/75±5%RH), (2) intermediate (30±2°C/60±5%RH), if applicable, and (3) long-term (25±2°C/60±5%RH) conditions. Stability studies under the various storage conditions can be initiated concurrently. Accelerated stability studies alone may not be predictive of the product performance throughout the extrapolated expiration dating period.

보호 포장 없이 반투과성 용기(예: 저밀도 폴리에틸렌)에 포장하여 실온 관리 조건에서 보관하도록 한 완제의약품의 경우, 안정성 계획서의 시험 보관 조건은 (1) 가속(40±2°C/NMT 25%RH), (2) 해당하는 경우 중간(30±2°C/60±5%RH), (3) 장기(25±2°C/40±5%RH)를 포함하여야 한다. 반투과성 용기에 포장한 완제의약품을 시험하는 다른 접근법은 ICH 가이던스 Q1AR 「Stability Testing of New Drug Substances and Products」(2000년 11월)에 설명되어 있다.

For drug products packaged in semipermeable containers (e.g., low density polyethyelene) without protective packaging that are intended for storage under controlled room temperature conditions, the test storage conditions in the stability protocol should include (1) accelerated (40±2°C/NMT 25%RH), (2) intermediate (30±2°C/60±5%RH), if applicable, and (3) long-term (25±2°C/40±5%RH). Additional approaches for testing of drug products packaged in semipermeable containers are described in the ICH guidance Q1AR Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2000).

냉장 보관하도록 한 완제의약품의 경우, 안정성 계획서의 시험 보관 조건은 (1) 가속(25±2°C/60±5%RH), (2) 장기(5±3°C)를 포함하여야 한다.

For drug products intended for storage in a refrigerator, the test storage conditions in the stability protocol should include (1) accelerated (25±2°C/60±5%RH), and (2) long-term (5±3°C).

밀봉 유리 앰플을 사용하는 완제의약품은 안정성시험 중 습도 관리가 필요하지 않다.

For drug products using sealed glass ampules, humidity control during stability studies is not necessary.

NDA의 경우, 허가 후 제조한 첫 3개 생산 배치는 승인된 안정성 계획서에 따라 가속, 중간(해당하는 경우) 및 장기 안정성시험 프로그램에 넣어야 한다. 첫 3개 생산 배치의 안정성 데이터를 승인된 계획서와 위에 든 보관 조건으로 원 신청서와 함께 제출했다면, 허가 후 제조한 첫 3개 생산 배치를 안정성시험에 넣지 않아도 될 수 있다.

For NDAs, the first three production batches manufactured postapproval should be placed in the accelerated, intermediate (if applicable), and long-term stability testing program using the approved stability protocol. If stability data for the first three production batches were submitted with the original application using the approved protocol and the above cited storage conditions, then it may not be necessary for the first three production batches manufactured postapproval to be placed on stability.

ANDA는 안정성 가이던스를 참조한다.

For ANDAs, refer to the stability guidance.

완제의약품 안정성을 확인하기 위하여, 배치 간 변동성을 평가할 수 있도록 최소 3개 배치를 시험하여야 한다. 3개 주 안정성 배치의 제제와 용기마개 시스템 부품은 유통용으로 의도한 것과 같아야 하며, 이는 다른 제출 배치(예: 핵심 임상, 바이오배치, 생산)에 사용한 것과도 같아야 한다. ANDA의 배치 수에 관한 권고는 안정성 가이던스를 참조한다. 신청서에 기재한 안정성 배치는 배치 크기, 제조 방법, 제조소, 시험절차와 허용기준, 포장 측면에서 기술하여야 한다. 신청서에는 기재한 안정성 배치(예: IND, NDA, ANDA)의 안정성 데이터를 만드는 데 사용한 여러 용기 및 마개 부품의 종류, 크기 및 공급원을 밝혀야 한다.

To determine drug product stability, a minimum of three batches should be studied to provide an evaluation of batch-to-batch variability. The formulation and container closure system components of the three primary stability batches should be the same as those intended for distribution, which should be the same as those used in the other submitted batches (e.g., critical clinical, biobatch, production). For ANDAs, see the stability guidance for recommendations regarding the number of batches. Stability batches identified in the application should be described in terms of the size, manufacturing method, manufacturing site, testing procedures and acceptance criteria, and packaging. Applications should indicate the type, size, and source of various container and closure components that were used in generating stability data for the identified stability batches (e.g., IND, NDA, ANDA).

완제의약품 안정성 배치에 사용한 원료의약품과 첨가제 배치의 품질과 순도를 입증하는 데이터를 제출하여야 한다. 이들 완제의약품 배치에 사용한 원료의약품의 공급원(예: 제조업자, 제조소)을 명시하여야 한다. 제제가 현탁제이거나 첨가제가 완제의약품 성능에 직접 영향을 주는 경우에는 이들 완제의약품 배치에 사용한 첨가제의 공급원을 명시하여야 한다. 이들 원료의약품 배치에 관한 정보에는 순도, 합성 방법, 합성 장소, 미분화 장소, 미분화 절차 및 시험이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않을 수 있다. 현탁 특성 및/또는 입자 특성에 영향을 주는 첨가제에 대해서도 순도, 미분화 장소와 절차, 시험 같은 유사한 정보를 제출하여야 한다.

Data should be provided to demonstrate the quality and purity of drug substance and excipient batches used in the drug product stability batches. The source (e.g., manufacturer, site) of the drug substance used in these drug product batches should be specified. The sources of the excipients used in these drug product batches should be specified where formulations are suspensions or the excipients have a direct impact on the drug product performance. The information on these drug substance batches should include but may not be limited to the purity, synthetic method, synthesis site, micronization site, micronization procedure, and testing. Similar information, such as purity, micronization site and procedure, and testing, should also be provided for excipients that affect the suspension and/or particle characteristics.

흡입용 액제, 현탁제 및 분무제의 경우, 관련 모노그래프로 순도가 관리되지 않는 공정서 첨가제에 대해 순도 정보를 제출하여야 한다. 원료의약품과 첨가제에 관한 이 정보는 안정성 보고서에 중복하여 싣거나 신청서의 특정 관련 부분을 인용할 수 있다.

For inhalation solution, suspension, and spray drug products, purity information should be provided for compendial excipients where purity is not controlled through the associated monographs. This information for the drug substance and the excipients can be duplicated in the stability report or referenced to the specific pertinent section or sections of the drug application.

안정성 가이던스를 참조한다.

Refer to the stability guidance.

NDA의 경우, 유효기간은 최소 3개 완제의약품 배치의 가속, 중간(해당하는 경우) 및 장기 안정성 데이터에 근거하여야 한다. 데이터는 적절하게 통계 분석하여야 한다. 제안 유효기간에 대해 통계적으로 수용 가능한 신뢰 수준을 확보하기 위하여, 이들 주 안정성 배치는 가급적 서로 다른 원료의약품 3개 배치와 서로 다른 용기 및 마개 부품 배치로 제조하여야 한다. 유효기간 결정과 ANDA의 유효기간에 관한 추가 권고는 안정성 가이던스를 참조한다.

For NDAs, the expiration dating period should be based upon the accelerated, intermediate (if applicable), and long-term stability data from at least three batches of drug product. The data should be statistically analyzed, as appropriate. These primary stability batches should be manufactured, preferably, from three different batches of the drug substance and with different batches of container and closure components, to ensure a statistically acceptable level of confidence for the proposed expiration dating period. See the stability guidance for the determination of the expiration date and for additional recommendations regarding expiration dating periods for ANDAs.

제조시설, 제조 절차, 원료의약품의 공급원·합성·미분화, 용기 및 마개 부품의 공급원 또는 종류(설계 또는 조성), 첨가제 등급의 변경은 완제의약품의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 또한 현탁 제제에 사용하며 성능에 직접 영향을 줄 수 있는 첨가제의 경우, 그 첨가제의 공급원 변경이 완제의약품의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 이러한 변경 뒤에는 동등성을 평가하고 여러 배치 사이의 연계를 확립할 수 있도록 완제의약품의 추가 안정성 데이터를 만들어야 한다.

Changes in the manufacturing facility; manufacturing procedure; source, synthesis, or micronization of the drug substance; source or type (design or composition) of container and closure components; or grade of excipient may affect the stability of the drug product. In addition, for excipients used in suspension formulations that may have direct impact on the performance, a change in the source of such excipients may affect the stability of the drug product. After such changes, additional stability data should be generated for the drug product so that comparability can be assessed and linkages established between the various batches.

완제의약품 제조에 여러 제조시설, 제조공정 또는 구성 성분(용기와 마개 또는 제제)의 공급원을 사용하려는 경우, 서로 다른 시설, 제조공정 및 공급원을 뒷받침하는 충분한 데이터를 제출하여야 한다. 추가 안내는 안정성 가이던스를 참조한다.

If multiple manufacturing facilities, manufacturing processes, or sources of the components (container and closure or formulation) are intended to be used in the manufacturing of the drug product, adequate data should be provided to support the different facilities, manufacturing processes, and sources. See the stability guidance for additional guidance.

이들 완제의약품 중 일부(예: 액제 기반 제제)의 안정성 프로그램에는 적절한 브래킷법과 매트릭스법 계획서를 사용할 수 있다. 그러나 의약품과 기기 사이의 상호작용 가능성이 많은 일부 복잡한 약물 전달 시스템에는 추가 타당성 근거를 제출하여야 한다. 신청자는 브래킷법이나 매트릭스법 계획서를 적용하기 전에 추가 안내를 위해 해당 심사팀에 문의하는 것이 권장된다.¹⁶

Appropriate bracketing and matrixing protocols can be used in stability programs for some of these drug products (e.g., solution-based formulations). However, additional justification should be provided for certain complex drug delivery systems where there are a large number of potential drug-device interactions. Applicants are encouraged to contact the appropriate review team for further guidance on bracketing or matrixing before implementing such protocols.¹⁶

추가 안정성 고려사항은 아래 IV항의 완제의약품 특성분석 시험과 안정성 가이던스를 참조한다.

For additional stability considerations, refer to section IV below on drug product characterization studies and the stability guidance.

비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제의 경우, 완제의약품의 성능 특성을 특성분석하고 사용에 관한 최적의 표시기재 문구(예: 보관, 세척, 흔들기)를 정하는 데 근거를 제공하기 위하여 일정한 시험을 수행하여야 한다. 비강 분무제와 흡입 분무제의 전달 시스템은 설계와 작동 방식이 모두 다양할 수 있으며, 이러한 특성은 특정 완제의약품에 고유할 수 있다. 이러한 특성을 정하는 시험은 완제의약품의 올바른 사용과 관리를 돕고 환자의 복약 순응도에 기여한다. 대부분 이 시험은 1회성 시험이어야 하며, 가급적 유통용 제품을 대표하는 완제의약품 여러 배치(예: 2개 또는 3개)로 수행한다. 또한 이 정보는 나중에 완제의약품의 성능 특성이 문제가 될 때 비교 기준이 된다.

For nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products, certain studies should be performed to characterize the performance properties of the drug product and to provide support in defining the optimal labeling statements regarding use (e.g., storage, cleaning, shaking). Delivery systems for nasal and inhalation spray drug products can vary in both design and mode of operation, and these characteristics may be unique to a particular drug product. Studies to define these characteristics will help facilitate correct use and maintenance of the drug product and contribute to patient compliance. For the most part, these should be one-time studies, preferably performed on multiple batches (e.g., two or three) of drug product representative of the product intended for distribution. Additionally, this information will provide a baseline for comparison if, at a later time, the performance characteristics of a drug product are in question.

ANDA의 경우, 아래에 제시한 각 특성분석 시험이 해당 완제의약품에 적용되는지를 담당 심사부서와 논의할 수 있다.

For ANDAs, the applicability of each of the characterization studies outlined below for a given drug product can be discussed with the responsible review division.

다회 용량 비강 분무제와 흡입 분무제의 경우, 여러 방향(정립과 도립, 또는 정립과 수평)으로 보관한 뒤와 서로 다른 미사용 기간 뒤에 제품에 필요한 프라이밍과 재프라이밍을 특성분석하는 시험을 수행하여야 한다. SCU와 기타 관련 변수를 평가하여야 한다. 다음 정보를 확립하여야 한다.

For multiple-dose nasal and inhalation spray drug products, studies should be performed to characterize the priming and repriming required for the product after storage in multiple orientations (upright and inverted or upright and horizontal) and after different periods of non-use. SCU and other pertinent parameters should be evaluated. The following information should be established:

여러 방향 시험은 초기 분무와 표시 분무 횟수에 가까운 분무로 수행하여야 한다. 프라이밍 및 재프라이밍 정보는 제안하는 표시기재 문구를 뒷받침하는 데 사용된다.

Multiple orientation studies should be performed with initial sprays and with sprays near the label claim number. Priming and repriming information will be used to support the proposed labeling statements.

다회 용량 흡입 분무제의 경우, 정치 시간이 길어짐에 따라 프라이밍하지 않은 단위의 첫 번째 분무와 바로 이어지는 두 번째·세 번째 분무가 받는 영향을 확인하는 시험이 권장된다. 단위는 시험을 시작하기 전에만 프라이밍하여야 한다. 점점 긴 시간(예: 6, 12, 24, 48시간) 동안 정치한 뒤, 첫 번째, 두 번째, 세 번째 분무(프라이밍 없음)로 전달된 약물의 균일성을 확인하여야 한다. 시험은 서로 다른 방향(즉, 정립과 도립, 또는 정립과 수평)으로 보관한 단위로 수행하여야 한다. 시험 기간을 줄이기 위하여, 정치 시간을 점점 늘린 별도 검체로 동시에 시험할 수 있다.

For multiple-dose inhalation spray drug products, a study is recommended to determine the effect of increasing resting time on the first spray of unprimed units, followed immediately by the second and the third sprays. Units should be primed only before initiation of the study. After resting for increasing periods of time (e.g., 6, 12, 24, 48 hours), uniformity of the medication delivered in the first, second, and third sprays (no priming) should be determined. Testing should be performed on units that have been stored in different orientations (i.e., upright and inverted or upright and horizontal). To shorten the length of the study, testing can be performed concurrently on separate samples with progressively longer resting periods.

비강 분무제, 흡입용 현탁제 및 흡입 분무제의 경우, 운송과 취급 중에 겪을 수 있는 고온·저온 변동이 완제의약품의 품질과 성능에 미치는 영향을 평가하기 위하여 가혹 온도 순환 시험을 수행하여야 한다. 이 시험은 냉동고 온도(-10 ~ -20°C)와 40°C 사이를 오가는 12시간 주기로 최소 4주 동안 수행할 수 있다. 적절한 타당성이 입증되면 다른 조건과 기간을 사용할 수 있다. 시험 기간 동안 미리 정한 횟수의 주기가 끝날 때마다 주기적으로 검체를 적절한 항목에 대해 분석하고 대조 완제의약품과 비교하여야 한다. 온도 순환 시험의 시험 항목에는 해당하는 경우 액적 크기 분포, 입자 크기 분포, 현미경 평가, 외관, 색, 투명도, 함량, SCU, 무균 및 펌프 부품의 기능성을 포함하여야 한다.

For nasal spray, inhalation suspension, and inhalation spray drug products, a stress temperature cyclic study should be performed to evaluate the effects of high and low temperature variations that may be encountered during shipping and handling on the quality and performance of the drug product. Such a study can consist of 12-hour cycles, with temperatures ranging between freezer temperature (-10 to -20°C) and 40°C for a period of at least 4 weeks. Alternative conditions and duration can be used with appropriate justification. Periodically throughout the study, at the end of a predetermined number of cycles, the samples should be analyzed for appropriate parameters and compared with the control drug product. Test parameters for cycling studies should include, where applicable, droplet size distribution, particle size distribution, microscopic evaluation, appearance, color, clarity, assay, SCU, sterility, and functionality of pump components.

무균시험 대신 밸리데이션된 용기마개 완전성 시험으로 무균성을 평가하고 용기마개 시스템이 제공하는 미생물 차단의 완전성이 유지됨을 입증할 수 있다. 비강 분무제와 흡입제의 외관과 관련해서는 해당하는 경우 제제의 변색, 펌프 부품의 변형, 펌프 막힘, 그리고 용기, 마개 및/또는 펌프 부품 벽면에 약물이 달라붙는 현상을 고려하여야 한다.

A validated container closure integrity test, instead of sterility testing, can be used to assess sterility and demonstrate maintenance of the integrity of the microbial barrier provided by the container closure system. With regard to appearance of the nasal spray and inhalation drug products, one should consider, as applicable, the discoloration of the formulation, distortion of pump components, pump clogging, and adherence of the drug to the walls of the container, closure, and/or pump components.

여러 함량의 현탁 제제를 가진 비강 분무제와 흡입 분무제의 경우, SCU와 입자/액적 크기 분포를 측정하여 함량 사이의 시험관내 용량 비례성을 다루어야 한다.

For nasal and inhalation spray drug products with multiple strength suspension formulations, studies should address in vitro dose proportionality between strengths by determining SCU and particle/droplet size distribution.

비강 분무제와 흡입 분무제의 경우, 표시기재에 넣을 세척 빈도와 관련 지침을 정하기 위하여 사용 중 시험을 수행하여야 한다.

For nasal and inhalation spray drug products, in-use studies should be performed to determine the frequency of cleaning and related instructions to be included in the labeling.

비강 분무제와 흡입 분무제에 대해 기기 완건성을 시험하여야 하며, 다음을 다루어야 한다.

Device robustness should be studied for nasal and inhalation spray drug products and should address the following:

기기 완건성 시험에 관한 추가 정보는 의료기기·방사선보건센터(CDRH)의 문서를 참조한다.¹⁷

For additional information on studies relating to device robustness, see documentation from the Center for Devices and Radiological Health (CDRH).¹⁷

비강 분무제와 흡입 분무제의 경우, 여러 투여 방향에서 SCU와 입자/액적 크기 분포 측면의 기기 성능을 비교하는 시험을 수행하여야 한다.

For nasal and inhalation spray drug products, studies should be undertaken to determine the comparative performance of the devices in terms of SCU and particle/droplet size distribution at various dosing orientations.

흡입 분무제에 대해 유속 변화의 영향을 시험하여야 하며, 다음을 다루어야 한다.

The effect of varying flow rate should be studied for inhalation spray drug products and should address the following:

비강 분무제와 흡입 분무제의 경우, 표시된 분무 횟수를 분사한 시점부터 더 이상 분무할 수 없을 때까지(즉, 용기가 빌 때까지) 각 개별 분무의 SCU와 액적(액제) 또는 입자/액적(현탁제) 크기 분포 프로파일을 확인하는 시험을 수행하여야 한다. 액제 제제는 SCU 시험을 펌프 전달량 시험으로 대신할 수 있다. 테일오프 특성은 펌프 설계, 용기 형상 및 제제에 따라 달라질 수 있으므로, 이 시험은 용기의 목표 충전량과 제안된 과충전의 타당성을 판단하는 데 도움이 된다. 결과를 그래프로 나타내는 것도 권장된다. III.F.1.g항, III.F.1.i항, III.F.2.o항 및 III.F.2.q항을 참조한다.

For nasal and inhalation spray drug products, a study should be conducted to determine the profiles of SCU and droplet (solution) or particle/droplet (suspension) size distribution of each individual spray after the point at which the labeled number of sprays have been dispensed until no more sprays are possible (i.e., the container is empty). SCU testing can be replaced by pump delivery testing for solution formulations. These studies help determine if the target fill and any proposed overfill of the containers are justified, since the tail off characteristics can vary as a function of pump design, container geometry, and formulation. A graphical representation of the findings is also recommended. Refer to sections III.F.1.g, III.F.1.i, III.F.2.o, and III.F.2.q.

현탁 분무제의 경우, 주 안정성 배치에 대한 안정성시험에서 단위 수명 전체(기기 계량형 제품은 처음부터 끝까지)에 걸쳐 보관 기간과 조건이 입자 크기 분포에 미치는 영향을 확인하여야 한다. 안정성시험에서 단위 수명 안에 입자 크기 분포에 영향이 있다고 나타나면, 일상 안정성 계획서에 단위 수명 전체에 걸친 입자 크기 분포 시험을 포함하여야 한다. III.F.1.j항과 III.F.2.m항을 참조한다.

For suspension spray drug products, the stability studies on the primary stability batches should determine the effect of storage time and conditions on particle size distribution through unit life (beginning to end for device-metered products). If stability studies demonstrate an effect on the particle size distribution within unit life, then the routine stability protocol should include particle size distribution testing through unit life. Refer to sections III.F.1.j and III.F.2.m.

비강 분무제의 경우, 분무의 플룸 형상을 특성분석하여야 한다. 이 시험에 관한 설명은 흡입 분무제에 관한 III.F.2.p항을 참조한다. 플룸 형상은 분무 속의 원료의약품 입자와 제제 액적을 구별하거나 원료의약품의 밀도 기울기를 나타내지는 않지만, 플룸 전체의 모양을 결정한다. 따라서 이 시험은 분무 패턴 시험(III.F.1.h항 및 III.F.2.p항 참조)을 보완한다. 플룸 형상 특성은 서로 다른 제조업자의 유사한 비강 분무제를 비교하거나 이미 허가된 완제의약품에 일정한 변경을 도입할 때 기준선으로 사용할 수 있다.

For nasal spray drug products, plume geometry of the spray should be characterized. For discussion of this test, refer to section III.F.2.p for inhalation sprays. Plume geometry does not distinguish between drug substance particles and formulation droplets in the spray or indicate any density gradient for the drug substance, but determines the shape of the entire plume. Therefore, this test is complementary to the spray pattern test (see section III.F.1.h and III.F.2.p). The plume geometry characteristics can be used as a baseline to compare similar nasal spray drug products by different manufacturers or when certain changes are introduced to an already approved drug product.

제제에 보존제를 사용하는 경우, 규정된 최소량과 같거나 그보다 적은 양의 보존제로 제조한 약물에 대해 미생물 챌린지 시험을 수행하여 최소 함량 한도가 미생물학적으로 유효함을 입증하여야 한다. 이 특성분석의 자세한 내용은 안정성 가이던스를 참조한다.

If preservatives are used in the formulation, the minimum content limit should be demonstrated as microbiologically effective by performing a microbial challenge assay of the drug formulated with an amount of preservative equal to or less than the minimum amount specified. For details for this characterization, see the stability guidance.

기기 계량형 수성 기반 흡입 분무제(II.C항에 정의)의 경우, 저장부 수명 동안과 저장부 사용 기간 동안 적절한 미생물학적 품질을 입증하는 시험을 수행하여야 한다. 이러한 시험으로 용기마개 시스템이 제제로 미생물이 유입되는 것을 막는 능력 및/또는 제제의 증식 억제 특성을 평가할 수 있다.

For device-metered, aqueous-based inhalation spray drug products (as defined in section II.C), studies should be performed to demonstrate the appropriate microbiological quality through the life of the reservoir and during the period of reservoir use. Such testing could assess the ability of the container closure system to prevent microbial ingress into the formulation and/or the growth inhibiting properties of the formulation.

흡입용 액제와 현탁제의 경우, 주어진 네뷸라이저에 대해 지정된 운전 변수와 범위에 따라 전달 용량과 입자/액적 크기 분포를 확인하는 시험을 수행하여야 한다.

For inhalation solution and suspension drug products, a study should be undertaken to determine the delivered dose and the particle/droplet size distribution as per the specified operating parameters and ranges for a given nebulizer.

직접 용기로 보아 필요한 경우, 즉 1차 용기 안의 제제가 빛에 노출될 수 있으면 적절한 시험 조건으로 광안정성시험을 수행하여야 한다. 이 시험은 추가 포장(예: 호일 외포장) 없이 수행하여야 한다. 추가 안내는 ICH 가이던스 Q1B 「Photostability Testing of New Drug Substances and Products」(1996년 11월)를 참조할 수 있다.¹⁸

Photostability studies should be performed using appropriate test conditions, if warranted by the immediate container, i.e., the formulation in the primary container can receive light exposure. These studies should be conducted in the absence of any additional packaging (e.g., foil overwrap). For additional guidance, applicants can refer to the ICH guidance Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products (November 1996).¹⁸

실온 보관으로 표시한 완제의약품에 분해 및/또는 증발 영향으로부터 보호하기 위하여 추가 포장(예: LDPE 용기 제품의 호일 외포장)을 사용하는 경우, 보호 포장을 벗긴 단위에 대해 최소 25°C, 최대 40 percent RH에서 관련 항목의 충분한 안정성 데이터를 만들어야 한다. 이 데이터는 보호 포장을 벗긴 뒤 제품을 사용할 수 있는 최대 기간을 설정하는 근거가 될 수 있다. 갓 제조한 완제의약품과 제안 유효기간 끝에 가까운 완제의약품을 모두 평가하여야 한다.

For a drug product labeled for storage at room temperature, if additional packaging (e.g., foil overwrap for LDPE-contained product) is used to protect the drug product from degradation and/or evaporative effects, adequate stability data conducted at a minimum of 25°C and a maximum of 40 percent RH should be generated for these units without the protective packaging for pertinent parameters. This data can support the establishment of the maximum length of time for product use after the protective packaging is removed. Drug products both newly manufactured and near the end of the proposed expiration dating period should be evaluated.

비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제 표시기재의 내용, 제품명 및 형식의 일관성과 통일성을 이루기 위하여, 표시기재에 다음 관련 정보를 넣는 것이 권장된다. 이 내용이 전부를 망라하는 것은 아니며, 주로 전문의약품인 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제의 NDA에 고유한 표시기재 문제를 다룬다. 의약품 표시기재에 관한 추가 정보는 201부(21 CFR 201)를 참조한다. 일반적으로 ANDA의 표시기재는 참조의약품(reference listed drug)과 같아야 한다.¹⁹

To achieve consistency and uniformity in the content, the product title, and the format of the labeling of nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products, the following pertinent information is recommended in the labeling. These comments are not all inclusive, and they are directed mainly at labeling issues unique to NDAs for prescription nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products. For additional information regarding the labeling of drug products, see part 201 (21 CFR part 201). In general, labeling for ANDAs should be the same as the reference listed drug.¹⁹

경구 흡입 분무제의 명칭을 표준화하기 위하여, 이러한 모든 완제의약품의 일반명에는 "(원료의약품) Inhalation Spray"라는 표기를 포함하여야 한다. 비강 분무제의 경우 완제의약품에는 "(원료의약품) Nasal Spray"라는 이름을 포함한다. 일반명 뒤에는 상황에 맞게 "For Oral Inhalation Only" 또는 "For Nasal Use Only" 같은 문구를 붙여야 한다.

To standardize the nomenclature for oral inhalation sprays, the established name of all such drug products should include the designation "(Drug Substance) Inhalation Spray." For nasal sprays, the drug product would include the name "(Drug Substance) Nasal Spray." The established name should be followed by a phrase such as "For Oral Inhalation Only," or "For Nasal Use Only," as appropriate.

라벨에는 다음 정보를 기재하여야 한다.

The label should bear the following information:

여러 저장부로 반복하여 재사용할 수 있는 비강 분무제 및 흡입 분무제 기기의 경우, 각 저장부에 적절히 표시하여야 한다.

For nasal and inhalation spray drug product devices that can be reused repeatedly with multiple reservoirs, each reservoir should be labeled adequately.

라벨이 작은 경우에는 위 정보 중 일부만 라벨에 넣어야 한다(21 CFR 201.10(i)). 그러나 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)과 미국 연방규정집 제21편의 규정이 요구하는 모든 표시기재 정보는 상황에 맞게 상자, 외부 용기, 포장지 및 첨부문서에 넣어야 한다.

In the case of small labels, only some of the information listed above must be included in the label (21 CFR 201.10(i)). However, all labeling information required by the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) and the regulations in Title 21 of the Code of Federal Regulations must be included on the carton, outer container, wrapper, and leaflet as appropriate.

원료의약품과 제제의 기술에 대해 FDA 규정(21 CFR 201)이 일반적으로 요구하는 정보에 더하여, 첨부문서에는 비강 분무제와 흡입 분무제에 특유한 다음 정보를 넣어야 한다.

In addition to the information typically required by FDA regulations for the description of the drug substance and formulation (21 CFR part 201), the package insert should include the following information that is specific for nasal and inhalation spray drug products:

비강 분무제와 흡입 분무제의 표시기재에는 다음을 넣어야 한다.

The following should be included in nasal and inhalation spray drug product labeling:

환자용 설명에는 해당하는 경우 다음을 넣어야 한다.

The instructions to the patient should include the following if applicable:

흡입용 액제의 명칭을 표준화하기 위하여, 이러한 모든 완제의약품의 일반명에는 "(원료의약품) Inhalation Solution"이라는 표기를 포함하여야 한다. 흡입용 현탁제의 경우 완제의약품에는 "(원료의약품) Inhalation Suspension"이라는 이름을 포함한다. 일반명 뒤에는 "For oral inhalation only" 같은 문구를 붙여야 한다.

To standardize the nomenclature for inhalation solutions, the established name of all such drug products should include the designation "(Drug Substance) Inhalation Solution." For inhalation suspensions, the drug product would include the name "(Drug Substance) Inhalation Suspension." The established name should be followed by a phrase such as "For oral inhalation only."

라벨에는 다음 정보를 기재하여야 한다.

The label should bear the following information:

라벨이 작은 경우에는 위 정보 중 일부만 라벨에 넣어야 한다(21 CFR 201.10(i)). 그러나 FD&C법과 제21편의 규정이 요구하는 모든 표시기재 정보는 상황에 맞게 상자, 외부 용기, 포장지 및 첨부문서에 넣어야 한다.

In the case of small labels, only some of the information listed above must be included in the label (21 CFR 201.10(i)). However, all labeling information required by the Act and the regulations in Title 21 must be included on the carton, outer container, wrapper, and leaflet as appropriate.

원료의약품과 제제의 기술에 대해 FDA 규정(21 CFR 201)이 일반적으로 요구하는 정보에 더하여, 첨부문서에는 흡입용 액제와 현탁제에 특유한 다음 정보를 넣어야 한다.

In addition to the information typically required by FDA regulations for the description of the drug substance and formulation (21 CFR part 201), the package insert should include the following information that is specific for inhalation solution and suspension drug products:

흡입용 액제와 현탁제의 표시기재에는 다음을 넣어야 한다.

The following should be included in inhalation solution and suspension drug product labeling:

흡입용 액제와 현탁제의 환자용 설명에는 해당하는 경우 다음을 넣어야 한다.

The instructions to the patient for inhalation solution and suspension drug products should include the following if applicable: