이 가이던스 초안이 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스의 목적은 흡입 에어로솔제(정량흡입기(MDI)라고도 한다)와 흡입 분말제(건조분말흡입기(DPI)라고도 한다)의 개발과 제조에 관한 권고를 업계에 제공하는 것이다. 이 가이던스의 권고는 국소 작용 또는 전신 작용을 목적으로 하는 MDI 및 DPI 제품에 적용할 수 있다.

The purpose of this guidance is to provide recommendations to industry on the development and manufacture of inhalation aerosols (also known as metered dose inhalers (or MDIs)) and inhalation powders (also known as dry powder inhalers (or DPIs)). The recommendations in this guidance can apply to MDI and DPI products intended for local or systemic effect.

이 가이던스는 MDI와 DPI의 제품 품질과 성능을 보장하기 위하여 고려할 사항을 설명한다. 이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 포함하도록 권장하는 화학·제조·품질관리(CMC) 정보를 설명하지만, 그 원칙은 임상시험에 사용하는 제품과 제품 수명주기 전반에도 적용할 수 있다. 또한 NDA 및 ANDA MDI·DPI 제품의 표시기재(labeling) 중 일부 측면에 관한 권고도 제공한다.

This guidance describes points to consider to ensure product quality and performance for MDIs and DPIs. It describes chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information recommended for inclusion in new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs); however, the principles are applicable to products used during clinical trials, and over the product lifecycle as well. It also provides recommendations on certain aspects of labeling for NDA and ANDA MDI and DPI products.

이 가이던스는 수성 비강 분무제와 흡입용 액제·현탁제·분무제, 원료의약품의 제조는 다루지 않는다. 다만 이 가이던스의 일부 원칙은 비강 투여 제품에 적용할 수 있다. 또한 이 가이던스는 MDI나 DPI에 전자 부품, 소프트웨어 또는 제품의 성능이나 신뢰성에 영향을 줄 수 있는 새로운 흡입기 부품이 포함되는 경우의 고려 사항은 다루지 않는다. 신청자는 의료기기방사선보건센터(CDRH)의 해당 규정에 제시된 요건과 해당 가이던스에 제시된 권고를 각각 참조하여야 한다.

This guidance does not discuss aqueous-based nasal spray drug products and inhalation solution, suspension, and spray drug products, or the manufacture of drug substances. However, some of the principles of this guidance may be applicable to nasal delivery products. Also, this guidance does not discuss considerations for when an MDI or DPI includes electronic components, software, or novel inhaler components that might affect the performance or reliability of the product. The applicant should refer to the applicable requirements and recommendations outlined in the appropriate regulations and guidances, respectively, from the Center for Devices and Radiological Health (CDRH).

FDA는 1998년 11월 13일에 이 주제에 관한 가이던스 초안을 공개한 바 있다.² 이 가이던스는 이전 초안을 개정한 것으로, 품질 고도화 설계(QbD) 패러다임에 맞추어 이들 제품에 적절한 개발 접근 방법에 대한 이해를 높이기 위하여 현행 기준과 요건을 반영하여 갱신하였다.

FDA previously published a draft guidance on this topic on November 13, 1998.² The present guidance is a revision of the previous draft, updated to reflect current standards and requirements to enhance understanding of appropriate development approaches for these products consistent with the quality by design (QbD) paradigm.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 구체적인 규제 요건이나 법적 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

MDI와 DPI는 하나 이상의 원료의약품을 흡입 경로를 통해 작용 부위로 전달하는 제품이다. 두 유형의 제품 모두 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 비롯하여 기류 폐쇄와 호흡곤란을 특징으로 하는 폐질환, 그리고 호흡기 감염과 낭포성 섬유증의 치료에 사용한다. 흡입 경로는 전신 약물 전달의 가능성도 제공한다.

MDIs and DPIs are products that deliver one or more drug substances to the site of action through the inhalation route. Both types of products are used to treat lung diseases characterized by obstruction of airflow and shortness of breath, including asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as respiratory infections and cystic fibrosis. The inhalation route offers further potential for systemic drug delivery.

MDI 제품은 약물 제제(의약품 구성 부분)와 용기마개 시스템으로 구성된다. MDI 약물 제제는 (1) 분사제, (2) 분사제 혼합물 또는 (3) 용매·분사제 및/또는 그 밖의 첨가제의 혼합물에 원료의약품을 녹이거나 현탁한 형태로 함유한다. MDI 용기마개 시스템은 기기 구성 부분(즉, 캐니스터, 액추에이터, 정량 밸브)과 추가 기능부(예: 일체형 스페이서, 일체형 용량 계수기), 그리고 보호용 2차 포장(예: 외포장)으로 구성된다. MDI 제품은 가압 상태의 액화가스 분사제에 저장된 에너지를 이용하여 폐 약물 전달에 적합한 에어로솔을 만든다.

MDI products consist of a drug formulation (the drug constituent part) and a container closure system. An MDI drug formulation contains the drug substance(s), either dissolved or suspended, in a (1) propellant, (2) mixture of propellants, or (3) mixture of solvents, propellants, and/or other excipients. An MDI container closure system consists of the device constituent part (i.e., the canister, the actuator, the metering valve), and any additional features (e.g., integrated spacer, integrated dose counter), as well as protective secondary packaging (e.g., an overwrap). MDI products use energy stored in a liquefied gas propellant under pressure for generating aerosols suitable for pulmonary drug delivery.

DPI 제품도 약물 제제(의약품 구성 부분)와 용기마개 시스템으로 구성된다. 그러나 DPI 제품의 설계는 MDI 제품의 설계와 상당히 다르다. DPI 약물 제제는 원료의약품과 약물 운반체(예: 유당)를 포함한 첨가제를 함유한다. DPI 용기마개 시스템은 기기 구성 부분과 보호용 2차 포장(예: 외포장)으로 구성된다. 현재 DPI 제품의 설계에는 사전 계량형 DPI와 기기 계량형 DPI가 있으며, 둘 다 흡입용 약물 입자를 만들기 위하여 환자의 흡기만으로 작동하거나(수동형) 어떤 형태의 동력 보조를 받아 작동할 수 있다(능동형).

DPI products also consist of a drug formulation (the drug constituent part) and a container closure system. However, the designs of DPI products differ considerably from those for MDI products. A DPI drug formulation contains the drug substance and excipients including a drug carrier (e.g., lactose). A DPI container closure system consists of the device constituent part and any protective secondary packaging (e.g., an overwrap). Current designs of DPI products include pre-metered and device-metered DPIs, either of which can be driven by a patient’s inspiration alone (passive) or with power-assistance of some type (active) for production of drug particles intended for inhalation.

MDI 및 DPI 제품의 성능은 약물 제제, 용기마개 시스템(기기 구성 부분 포함), 제조, 환자 취급의 여러 핵심 측면에 좌우된다. 따라서 제품 및 공정에 대한 이해는 (1) 이들 제품의 개발과 제조, (2) 환자 사용 조건에서 유효기한까지 제품 품질과 성능의 유지, (3) 지속적 개선을 포함하여 제품 수명주기 전반에 걸친 제품 품질과 성능의 유지에 매우 중요하다.

The performance of MDI and DPI products depends on many key aspects of the drug formulation, container closure system (including the device constituent part), manufacturing, and patient handling. Product and process understanding is therefore critical to: (1) the development and manufacture of these products, (2) the maintenance of product quality and performance through the expiration date under patient use conditions, and (3) the maintenance of product quality and performance over the product life cycle, including continual improvement.

MDI와 DPI는 복합제품이다(21 CFR 3.2(e) 참조).³ 의약품-의료기기 복합제품으로서 이들 제품은 의약품과 의료기기에 대한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건의 적용을 받는다(21 CFR 4 참조).⁴ 복합제품의 CGMP 요건에 관한 추가 정보는 의약품과 의료기기 CGMP 요건을 모두 준수함을 입증하는 간소화된 접근 방법에 대한 설명을 포함하여, FDA 산업계 및 FDA 직원용 가이던스 「Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products」에서 볼 수 있다.

MDIs and DPIs are combination products (see 21 CFR 3.2(e)).³ As drug-device combination products, they are subject to the current good manufacturing practice (CGMP) requirements for drugs and devices (see 21 CFR part 4).⁴ Further information about the CGMP requirements for combination products is available in the FDA guidance for industry and FDA staff Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products, including an explanation of a streamlined approach for demonstrating compliance with both drug and device CGMP requirements.

특히 설계 관리(21 CFR 820.30)는 그 적용을 받는 기기 구성 부분을 포함하는 모든 복합제품에 적용되며, 모든 MDI와 DPI가 여기에 해당한다.⁵ 본질적으로 설계 관리 활동은 구성 부분 사이에 부정적 상호작용이 없음을 확인하고, 이들을 함께 사용한 결과 안전하고 유효하며 기대한 대로 작동하는 복합제품이 됨을 보증한다. 의약품 개발에 관한 산업계 가이던스는 품질 고도화 설계 원칙을 반영하여 제품 설계·개발 절차를 다룬다.⁶ 품질 고도화 설계와 설계 관리는 특성과 목표가 비슷하지만, 의료기기 품질시스템 규정(21 CFR 820)에는 제조업자가 충족하여야 하는 설계 개발에 관한 구체적인 요건이 들어 있다.⁷

In particular, design controls (21 CFR 820.30) apply to any combination product that includes a device constituent part that is subject to them, including all MDIs and DPIs.⁵ Essentially, design control activities confirm that there are no negative interactions between constituent parts, and assure that their combined use results in a combination product that is safe and effective and performs as expected. Guidance for industry on pharmaceutical development addresses product design and development procedures, reflecting quality by design principles.⁶ While quality by design and design controls share similar characteristics and goals, the device Quality System regulation (21 CFR 820) includes specific requirements for design development that manufacturers must satisfy.⁷

ICH Q8(R2)에 설명된 의약품 개발의 여러 측면을 활용하여 설계 관리 요건을 준수할 수 있다. 예를 들어 목표 제품 품질 프로파일(QTPP, 아래 III.A항 참조)은 설계 요건이 제품의 의도된 용도에 적절하도록 보장하는 “설계 입력(design inputs)”(21 CFR 820.30(c))과 비슷하다. 또한 핵심품질특성(CQA)이 완제품에서 충족됨을 확인하기 위하여 수행하는 시험은 설계 “검증(verification)”과 “밸리데이션(validation)”(21 CFR 820.30(f), (g)) 요건도 충족할 수 있으며, 이들 요건은 제품의 “설계 출력(design outputs)”(21 CFR 820.30(d))이 사용자 요구를 안전하고 유효하게 충족하고 의도된 효과를 내는 제품이 되도록 보장한다.⁸

It may be possible to leverage many aspects of pharmaceutical development as described in ICH Q8(R2) to achieve compliance with design controls. For example, the Quality Target Product Profile (QTPP) (see section III.A. below) is similar to “design inputs” (21 CFR 820.30(c)), which ensure that design requirements are appropriate to address the intended use of the product. Further, studies conducted to verify that the critical quality attributes (CQAs) are met in the finished product may also address requirements for design “verification” and “validation” (21 CFR 820.30(f), (g)), which ensure that the product’s “design outputs” (21 CFR 820.30(d)) result in a product that safely and effectively meets user needs and achieves its intended effects.⁸

MDI 및 DPI 신청자는 자신의 개발·제조 절차와 문서가 설계 관리(앞서 말한 바와 같이 그 일부는 Q8(R2)을 따름으로써 충족할 수 있다)를 포함하여 해당 복합제품에 적용되는 모든 규제 요건을 충족하도록 보장하여야 한다. 이 가이던스는 대체로 의약품 의뢰자와 제조업자에게 익숙한 개념과 용어를 사용하여, 요건을 준수하는 방식으로 제품 개발과 제조를 수행하는 방법에 관한 권고를 제공한다.

MDI and DPI applicants must ensure that their development and manufacturing procedures and documentation satisfy all regulatory requirements applicable to their combination product, including for design control (some of which may be satisfied by following Q8(R2) as previously noted). This guidance offers recommendations for how to pursue product development and manufacture in a compliant manner, generally using concepts and terminology familiar to drug sponsors and manufacturers to do so.

MDI 또는 DPI를 개발하기 전에 신청자는 원하는 목표 제품 품질 프로파일(QTPP)을 설정하여야 한다. QTPP는 MDI 또는 DPI의 안전성과 유효성을 고려하여 원하는 품질을 보장하기 위하여 이상적으로 달성하고자 하는 완제의약품(여기서는 복합제품)의 품질 특성을 미리 요약한 것이다(ICH Q8(R2)).⁹ MDI와 DPI의 QTPP 요소의 예로는 제안 제형과 전달 시스템, 함량(예: DPI는 목표 계량 용량, MDI는 목표 전달 용량), 순도, 안정성, 공기역학적 성능이 있다.

Prior to the development of an MDI or DPI, the applicant should establish the desired quality target product profile (QTPP). The QTPP is a prospective summary of the quality characteristics of a drug product, and in this case, the combination product, that ideally will be achieved to ensure the desired quality, taking into account safety and efficacy of the MDI or DPI (ICH Q8(R2)).⁹ Examples of QTPP elements for MDIs and DPIs include: proposed dosage form and delivery system, strength (e.g., targeted metered dose for DPIs, targeted delivered dose for MDIs), purity, stability, and aerodynamic performance.

MDI 또는 DPI 개발 공정 초기에 신청자는 복합제품의 잠재적 CQA 목록을 작성하여야 한다. CQA는 원하는 제품 품질을 보장하기 위하여 적절한 한도, 범위 또는 분포 안에 있어야 하는 물리적·화학적·생물학적 또는 미생물학적 성질이나 특성이다(ICH Q8(R2)). 복합제품 설계 가운데 제품이 제대로 작동하는 데 필수적인 측면도 요구되는 설계 출력(21 CFR 820.30(d))의 일부로 본다. 제품의 QTPP에 대한 지식을 사전 지식, 위해성 평가 및/또는 실험에서 얻은 정보와 함께 활용하여 제품 CQA 목록을 작성할 수 있다. 제품 CQA 목록은 제품 개발이 진행되고 새로운 지식을 얻음에 따라 수정할 수 있다. 원료의약품, 첨가제, 용기마개 시스템(기기 구성 부분 포함)의 CQA도 정하여야 한다(아래 참조).

Early in the development process of an MDI or DPI, the applicant should develop a list of potential CQAs for the combination product. A CQA is a physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality (ICH Q8(R2)). Those aspects of the design of the combination product that are essential for proper functioning of the product are also considered part of the required design output (21 CFR 820.30(d)). Knowledge of the QTPP for the product, in combination with information from prior knowledge, risk assessments, and/or experimentation, can be used to develop the list of product CQAs. The list of product CQAs can be modified as product development progresses and new knowledge is gained. CQAs for the drug substance(s), excipients, and container closure system (including the device constituent part) should also be developed (see below).

MDI의 잠재적 제품 CQA에는 일반적으로 함량, 불순물과 분해산물, 전달 용량, 공기역학적 입자 크기 분포(APSD), 분무 패턴, 침출물, 알코올/첨가제 함량, 이물 입자, 수분 함량, 순 함량(원료의약품과 첨가제), 미생물 부하, 그리고 부품 치수와 밸브 전달량(분사 중량, shot weight) 같은 기기 구성 부분 특성이 포함된다. 용량 계수기를 넘기는 데 필요한 힘과 거리¹⁰, 그리고 제품 작동력(기기 구성 부분에서 약물을 전달하는 데 필요한 힘)은 CQA이다. MDI 제품이 환자의 흡입으로 작동하는 경우, 약물 방출을 위하여 기기를 작동시키는 데 필요한 기류를 CQA로 볼 수 있다.

For MDIs, potential product CQAs typically include assay, impurities and degradants, delivered dose, aerodynamic particle size distribution (APSD), spray pattern, leachables, alcohol/excipient content, foreign particulate matter, moisture content, net content (drug substance and excipients), microbial load and device constituent part characteristics such as component dimensions and valve delivery (shot weight). The force and distance necessary to advance the dose counter¹⁰ and the product actuation force (force to deliver the drug from the device constituent part) are CQAs. If the MDI product is actuated by the patient’s inhalation, the air flow necessary to actuate the device for drug release can be considered a CQA.

DPI의 잠재적 제품 CQA에는 일반적으로 함량, 불순물과 분해산물, 전달 용량, APSD, 휘발성/반휘발성 침출물 함량, 이물 입자, 수분 함량, 순 함량, 미생물 부하, 그리고 기류에 대한 비저항 같은 기기 구성 부분 특성이 포함된다.

For DPIs, potential product CQAs typically include assay, impurities and degradants, delivered dose, APSD, volatile/semi-volatile leachables content, foreign particulate matter, moisture content, net content, microbial load, and device constituent part characteristics such as specific resistance to air flow.

각 CQA는 단독으로 또는 다른 CQA와 함께 제품 QTPP의 하나 이상의 요소와 관련되어야 한다. QTPP 요소 중 일부는 제품 제제의 CQA뿐 아니라 기기 구성 부분의 CQA와도 관련될 수 있다. 예를 들면 다음과 같다.

Each CQA, either alone or in concert with other CQAs, should relate to one or more elements of the product QTPP. Some of the elements of the QTPP can be related to CQAs of the device constituent part as well as to CQAs of the product formulation. For example:

MDI와 DPI의 QTPP 요소와 CQA 사이의 추가 관계는 부록 V.A항의 표 A, 표 B, 표 C에 제시하였다.

Additional relationships between QTPP elements and CQAs for MDIs and DPIs are shown in Table A, Table B, and Table C in the Appendix, section V.A.

원하는 제품 품질을 보장하기 위하여 적절한 한도, 범위 또는 분포 안에 있어야 하는 원료의약품의 물리적·화학적·미생물학적 성질은 원료의약품의 CQA로 본다. 이들은 개발 초기에 확인하고 특성분석하여야 한다. 추가 특성분석은 제품의 개발 및 수명주기 전반에 걸쳐 수행할 수 있다.

The physical, chemical, and microbiological properties of the drug substance that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality are considered CQAs of the drug substance. These should be identified and characterized early in development. Additional characterization can take place throughout the development and life cycle of the product.

MDI 또는 DPI에 사용하는 원료의약품의 잠재적 CQA에는 함량, 입자 크기 분포(PSD), 수분 함량, 부피 밀도, 흐름성, 결정형(예: 무정형, 결정질, 수화물), 약물 입자의 형태(예: 모양, 결정 습성, 표면 조직, 표면적, 표면 거칠기), 잔류 용매 함량, 불순물이 포함될 수 있다.

For drug substances used in MDIs or DPIs, potential CQAs can include assay, particle size distribution (PSD), moisture content, bulk density, flow properties, morphic form (e.g., amorphous, crystalline, hydrate), morphology of drug particles (e.g., shape, crystal habit, texture, surface area, rugosity), residual solvent content, and impurities.

원하는 제품 품질을 보장하기 위하여 적절한 한도, 범위 또는 분포 안에 있어야 하는 첨가제의 물리적·화학적·미생물학적 성질은 첨가제의 CQA로 본다. 이들은 개발 초기에 확인하고 특성분석하여야 한다. 많은 첨가제가 이미 비슷한 제품에 사용되고 있으므로, 사전 지식은 첨가제의 CQA를 확인하는 데 특히 유용할 수 있다.

The physical, chemical, and microbiological properties of the excipients that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality are considered CQAs of the excipients. These should be identified and characterized early in development. Prior knowledge can be particularly useful in identifying the CQAs of excipients since many excipients are already used in similar products.

첨가제가 제품 품질에 미칠 수 있는 영향은 선택한 첨가제의 고유한 특징과 성질, 그리고 제제에 사용하는 첨가제의 양에 따라 달라질 수 있다. MDI 또는 DPI에 사용하는 첨가제의 잠재적 CQA의 예로는 함량, 끓는점과 증기압, 수분 함량, 밀도, 불순물 프로파일, 입자 형태(예: 모양, 결정 습성, 표면 조직, 표면적, 표면 거칠기), 흐름성, 무정형 함량, 미생물 한도, 발열성물질 또는 세균 엔도톡신, PSD가 있다.

The potential impact of an excipient on product quality can depend on the intrinsic characteristics and properties of the excipient chosen, and the amount of the excipient used in the formulation. Examples of potential CQAs for excipients used in MDIs or DPIs can include: assay, boiling point and vapor pressure, moisture content, density, impurity profile, particle morphology (e.g., shape, crystal habit, texture, surface area, rugosity), flow properties, amorphous content, microbial limits, pyrogens or bacterial endotoxins, and PSD.

MDI의 용기마개 시스템은 추가 기능부(예: 일체형 스페이서, 일체형 용량 계수기)를 포함한 기기 구성 부분(즉, 캐니스터, 액추에이터, 정량 밸브)으로 구성된다. 보호용 2차 포장도 포함할 수 있다. 핵심 기기 구성 부분 부품은 제제나 환자와 접촉할 수 있거나 기기 기능에 필요한 부품이다.

The container closure system for an MDI consists of the device constituent part (i.e., canister, the actuator, the metering valve), including any additional features (e.g., integrated spacer, integrated dose counter). It can also include protective secondary packaging. Critical device constituent part components are those that may come into contact with the formulation or the patient, or are necessary for device function.

MDI 기기 구성 부분을 만드는 데 사용하는 재료는 제제나 환자와 직접 접촉할 수 있으며, 그로 인해 제품의 안전성과 성능에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 MDI 제제에는 유기 분사제/용매가 있으므로 용기마개 시스템의 밸브 및/또는 캐니스터 부품에서 화합물이 제제로 침출될 수 있으며, 이는 안전성이나 유효성에 대한 잠재적 우려 사항이다. 기기 구성 부분의 재료는 MDI 제품의 공기역학적 성능에도 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 MDI 제품의 전달 용량과 APSD는 기기 구성 부분 및/또는 그 부품의 표면 성질에 영향을 받을 수 있다. 따라서 기기 구성 부분 제작에 사용하는 재료의 성질과 제작 후의 정량적 조성은 CQA로 보아야 한다.

The materials used to fabricate the MDI device constituent part may come into direct contact with either the formulation or the patient, thereby potentially affecting product safety and performance. For example, due to the presence of organic propellant/vehicle in MDI formulations, leaching of compounds from the valve and/or canister components of the container closure system into the formulation can occur, which is a potential safety or effectiveness concern. Device constituent part materials also have the potential to affect the aerodynamic performance of the MDI product. For example, delivered dose and APSD of the MDI product can be affected by the surface properties of the device constituent part and/or its components. Therefore, the properties of materials used in the fabrication of the device constituent part and the quantitative compositions after fabrication should be considered CQAs.

기기 구성 부분(예: 액추에이터 오리피스, 마우스피스, 계량 챔버)은 에어로솔 입자를 생성하고, 에어로솔 특성을 결정하며, 환자가 받을 수 있는 약물의 양을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어 액추에이터 오리피스 크기는 APSD, 분무 속도, 플룸 형상(plume geometry), 분무 패턴에 영향을 줄 수 있다. 따라서 기기 구성 부분의 치수를 CQA로 볼 수 있다.

The device constituent part (e.g., actuator orifice, mouthpiece, metering chamber) has an important role in generating aerosol particles, determining the aerosol characteristics, and controlling the amount of medication available to the patient. For instance, the actuator orifice size can affect the APSD, spray velocity, plume geometry, and spray pattern. Thus, the dimensions of the device constituent part can be considered CQAs.

MDI의 2차 포장(예: 호일 파우치)은 습기로부터 제품을 추가로 보호할 수 있다. 따라서 이러한 추가 보호가 중요한 경우, 2차 포장의 재료 성질을 CQA로 볼 수 있다.

The secondary packaging (e.g., foil pouch) for MDIs can provide additional protection to the product from humidity. Therefore, when such additional protection is important, the material properties of the secondary packaging can be considered CQAs.

DPI의 용기마개 시스템은 기기 구성 부분과 보호용 2차 포장(예: 외포장, 카톤)으로 구성된다.

The container closure system for a DPI consists of the device constituent part and protective secondary packaging (e.g., overwrap, carton).

MDI와 마찬가지로 DPI 기기 구성 부분을 만드는 데 사용하는 재료는 제제나 환자와 직접 접촉할 수 있으며, 그로 인해 제품의 안전성과 성능에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 마우스피스 표면에 약물이 부착되는 것과 같은 약물 입자-표면 상호작용은 전달 용량과 APSD에 영향을 줄 수 있다. 따라서 핵심 기기 구성 부분 부품에 사용하는 재료의 성질이 중요하며, 성형 후 핵심 기기 구성 부분 부품의 정량적 조성은 CQA로 보아야 한다. 핵심 기기 구성 부분 부품은 제제나 환자와 접촉할 수 있거나 기기 기능에 필요한 부품이다.

As with MDIs, the materials used to fabricate the DPI device constituent part may come in direct contact with either the formulation or the patient, thereby potentially affecting product safety and performance. For instance, drug particle-surface interactions, such as adhesion of drug onto mouthpiece surfaces, can affect the delivered dose and APSD. Therefore, the properties of materials used in the critical device constituent part components are important and the quantitative compositions of the critical device constituent part components after molding should be considered CQAs. Critical device constituent part components are those that may come into contact with the formulation or the patient or are necessary for device function.

DPI 기기 구성 부분은 약물의 전달 시스템 역할을 한다. 기기 구성 부분의 설계, 형상, 치수는 기기 저항과 기기 구성 부분 안에서 생기는 기류, 전단, 난류에 영향을 주며, 따라서 DPI 제품의 약물 전달에 영향을 줄 수 있다. 따라서 이러한 기기 구성 부분 특성을 CQA로 볼 수 있다.

A DPI device constituent part acts as the delivery system of the drug. The design, geometry, and dimensions of the device constituent part can influence the device resistance, air flow, shear, and turbulence generated within the device constituent part, and thus the drug delivery of a DPI product. Therefore, these device constituent part attributes can be considered CQAs.

DPI의 2차 포장(예: 호일 파우치)은 습기로부터 제품을 추가로 보호할 수 있다. 따라서 이러한 추가 보호가 중요한 경우, 2차 포장의 재료 성질을 CQA로 볼 수 있다.

The secondary packaging (e.g., foil pouch) for DPIs can provide additional protection to the product from humidity. Therefore, when such additional protection is important, the material properties of the secondary packaging can be considered CQAs.

MDI 또는 DPI 제품을 개발할 때에는 에어로솔 전달 특성, 휴대성, 사용 편의성, 기기 구성 부분의 완건성, 용량 계수기 포함 여부, 잠금 장치(lockout)의 적절성, 세척 필요성, 환자군에 대한 적합성 같은 측면을 고려하여야 한다.

Development of an MDI or DPI product should involve consideration of aspects such as aerosol delivery characteristics, portability, ease of use, device constituent part robustness, inclusion of a dose counter, appropriateness of a lockout, cleaning needs, and suitability to the patient population.

FDA는 신청자가 자신의 제제, 제조공정, 기기 구성 부분 설계에 특정한 사전 지식을 활용하여 QTPP, CQA, 제품에 대한 잠재적 위험을 확인한 다음, 그 위험을 없애거나 줄이는 관리전략을 정하기 위하여 제품 및 공정 개발을 시작할 것을 권고한다. 신청자는 제품 품질에 영향을 줄 가능성이 있는 요인(예: 물질 특성, 공정 변수)을 확인하기 위하여 제품 개발 초기부터 ICH Q9¹¹이나 ISO 14971 Risk Management – Medical Devices¹²에 나열된 위해성 평가 도구(예: 고장 모드 및 영향 분석(FMEA), 고장 모드·영향 및 치명도 분석(FEMCA), 결함 수목 분석(FTA), 이시카와 다이어그램)를 사용하는 것을 고려하여야 한다.

The Agency recommends that applicants use prior knowledge specific to their formulation, manufacturing process, and device constituent part design to identify QTPP, CQAs, and potential risks to the product, and then initiate product and process development to define a control strategy that eliminates or mitigates the risks. Applicants should consider using risk assessment tools such as those listed in ICH Q9¹¹ or ISO 14971 Risk Management – Medical Devices¹² (e.g., Failure Modes and Effects Analysis (FMEA), Failure Modes, Effects, and Criticality Analysis (FEMCA), Fault Tree Analysis (FTA), Ishikawa diagram) starting from early product development to identify factors (e.g., material attributes, process parameters) which have the potential to impact product quality.

확인된 요인을 추가로 연구하여(예: 실험, 모델링) 제조공정이 원하는 품질의 제품을 일관되게 생산함을 보증하는 적절한 관리전략을 정할 수 있다.

The identified factors can be further studied (e.g., experimentally, by modeling) to define an appropriate control strategy that assures that the manufacturing process consistently produces product of the desired quality.

MDI 또는 DPI 제품 CQA에 미칠 수 있는 영향을 이해하기 위하여 신청자가 고려하여야 하는 요인의 예는 다음과 같다.

Examples of some of the factors the applicant should consider, to understand potential impacts on MDI or DPI product CQAs, include the following:

위해성 평가와 공정 개발 실험을 통해 물질 특성과 공정 변수 사이의 단변량 및 다변량 관계와 이들이 MDI 또는 DPI CQA에 미치는 영향을 이해할 수 있다. 실험과 모델링은 일관된 제품 품질을 달성할 수 있는 이들 변수의 적절한 범위를 확인하는 데에도 도움이 될 수 있다. 적절한 범위를 확인하면 스케일업과 기술이전이 쉬워질 수 있다. 물질 특성과 공정 변수의 적절한 범위를 다변량으로 조합한 것은 디자인 스페이스에 포함할 수도 있다.

Risk assessment and process development experiments can lead to an understanding of univariate and multivariate relationships between material attributes and process parameters and how they affect MDI or DPI CQAs. Experimentation and modeling can also help identify appropriate ranges for these variables, within which consistent product quality can be achieved. Identification of appropriate ranges can facilitate scale-up and technology transfer. Multivariate combinations of appropriate ranges for material attributes and process parameters also can be included in a design space.

고려할 또 다른 요인은 핵심 임상시험(즉, 2b상, 3상)을 수행하는 개발 단계이다. 용량 결정 시험은 핵심 임상시험으로 보며, 잠재적인 치료 효과 차이를 피하기 위하여 용량 결정 시험에는 시판 예정 MDI를 사용하여야 한다. 신청자가 핵심 임상시험을 마친 뒤에야 MDI 또는 DPI 제품과 제조공정의 최적화를 끝내는 경우, 제품의 시험관내 특성분석과 생체내 성능 사이의 관계를 확립하는 것을 고려하여야 한다. 그러한 관계가 없으면 임상시험용으로 제조한 제품과 상업 유통용으로 제안한 제품의 치료 효과가 같은지 판단하기 위하여 추가 생체내 시험(예: 임상시험)이 필요할 수 있다.

Another factor to consider concerns the stage of development when pivotal clinical trials (i.e., phase 2b, phase 3) are conducted. Dose-ranging studies are considered pivotal trials, and the to-be-marketed MDI should be used during dose-ranging studies to avoid potential therapeutic differences. If an applicant completes optimization of the MDI or DPI product and manufacturing process only after the pivotal clinical trials have been completed, the applicant should consider establishing a relationship between the in vitro characterization of the product and its in vivo performance. In the absence of such a relationship, additional in vivo studies (e.g., clinical studies) might be warranted to determine whether the product manufactured for clinical trials and the product proposed for commercial distribution have the same therapeutic effect.

다음은 MDI 개발 중에 일반적으로 고려하여야 하는 잠재적 설계·개발 문제의 예이다.

The following are examples of potential design and development issues that should typically be considered during the development of an MDI:

다음은 DPI의 선정과 개발 중에 일반적으로 고려하여야 하는 잠재적 설계·개발 문제의 예이다.

The following are examples of potential design and development issues that should typically be considered during the selection and development of a DPI:

공정 개발에는 다음이 포함되어야 한다.

Process development should include the following:

MDI와 DPI에 사용하는 원료의약품의 결정성은 미분화를 비롯한 기계적 가공에 영향을 받을 수 있다. 이로 인해 열역학적으로 불안정하여 시간이 지나면서 더 안정한 결정 상태로 전환되려는 경향이 있는 무정형 입자가 생길 수 있다. 미분화 물질의 이러한 재결정화는 통제되지 않은 입자 성장으로 이어져 MDI 또는 DPI 제품 CQA(예: APSD, DDU)에 영향을 줄 수 있다. 따라서 미분화 후에는 관리된 온도·습도 조건에서 무정형이 결정형으로 전환되도록 컨디셔닝 단계를 두는 것을 고려하여야 한다.

The crystallinity of the drug substance in MDIs and DPIs can be affected by mechanical processing, including micronization. This can lead to the generation of amorphous particles that are thermodynamically unstable, with a tendency to convert to a more stable crystalline state with time. This recrystallization of micronized material could lead to uncontrolled particle growth, thereby affecting the MDI or DPI product CQAs (e.g., APSD, DDU). Therefore, a conditioning step should be considered following micronization to allow conversion of amorphous to crystalline form under controlled conditions of temperature and humidity.

제조공정 개발 중 공정 모니터링 데이터를 평가하면 공정 이해를 높이고 제품 수명주기 전반에 걸친 지속적인 공정 개발을 뒷받침할 수 있다.

Evaluation of process monitoring data during the development of the manufacturing process can enhance process understanding and support continual process development over the product life cycle.

MDI의 일반적인 제조 작업은 원료의약품, 분사제, 공용매의 순차 혼합, 충전, 기기 구성 부분 조립, 포장이다.

Typical manufacturing operations for an MDI are sequential mixing of the drug substance(s), propellants and cosolvents, filling, device constituent part assembly, and packaging.

DPI의 일반적인 제조 작업은 원료의약품과 첨가제(운반체)의 건조 분말 혼합 또는 분무 건조, 블리스터 또는 캡슐 충전(기기 계량형 DPI는 저장부 충전), 기기 구성 부분 조립, 포장이다.

Typical manufacturing operations for a DPI are dry powder blending or spray drying of the drug substance(s) and excipients (carrier), blister or capsule filling (reservoir filling for device-metered DPIs), device constituent part assembly, and packaging.

ICH Q10¹³의 정의에 따르면 관리전략은 “현재의 제품 및 공정 이해로부터 도출되어 공정 성능과 제품 품질을 보증하는, 계획된 일련의 관리”이다. MDI와 DPI에서 관리전략의 전반적인 목적은 원료의약품과 제품 품질을 보증하기 위하여 CQA가 적절한 범위, 한도 또는 분포 안에 있도록 보장하는 것이다.

As defined in ICH Q10,¹³ a control strategy is a “planned set of controls, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality.” For MDIs and DPIs, the overall purpose of the control strategy is to ensure that the CQAs are within the appropriate range, limit, or distribution to assure drug substance and product quality.

관리전략에는 입고 물질 관리, 공정 중 관리, 출하 시험이 포함될 수 있다.

The control strategy can include controls for incoming materials, in-process controls, and release testing.

원료의약품, 첨가제, 기기 구성 부분, 포장재에 대하여 적절한 관리를 확립하여야 한다.¹⁴ 제품 제제에 둘 이상의 원료의약품을 사용하는 경우, 그 양에 관계없이 각 원료의약품에 대한 관리를 갖추어야 한다. 원료의약품이나 첨가제의 PSD가 제품의 CQA(예: APSD)에 영향을 줄 수 있으면 PSD를 관리하여야 한다. 마찬가지로 결정다형이나 수분 함량 같은 다른 CQA도 제품 품질에 영향을 줄 수 있으면 관리하여야 한다. 제품 제조업자가 제품 제조공정의 일부로 원료의약품이나 첨가제의 PSD를 추가로 변경하는 경우, 적절한 공정 중 관리와 모니터링을 확립하여야 한다(공정 중 측정 및 모니터링에 관한 다음 항 참조).

Appropriate controls for the drug substance(s), excipients, device constituent part(s), and packaging materials should be established.¹⁴ If more than one drug substance is used in the product formulation, controls should be in place for each of them, irrespective of the amount present. If PSD of the drug substance or an excipient can affect the CQAs (e.g., APSD) of the product, the PSD should be controlled. Similarly, other CQAs such as polymorphic form or moisture content should be controlled if they can affect the quality of the product. If PSD of the drug substance or an excipient is further modified by the product manufacturer as part of the product manufacturing process, appropriate in-process controls and monitoring should be established (see next section on in-process measurements and monitoring).

MDI와 DPI에 사용하는 첨가제는 대개 원료의약품 등록자료(DMF)를 인용하며 공정서 모노그래프가 있다. MDI 또는 DPI 완제품의 성능에 영향을 줄 수 있지만 공정서 모노그래프에 포함되지 않은 첨가제 CQA에 대해서는 적절한 관리를 확립하여야 한다.

Excipients used in MDIs and DPIs are typically referenced to Drug Master Files (DMFs) and have compendial monographs. For excipient CQAs that can impact the performance of the finished MDI or DPI product, but are not included in a compendial monograph, appropriate controls should be established.

기기 구성 부분의 성능 시험(예: 치수, 밸브 기능, 용량 계수기, 액추에이터 오리피스, 추출물)은 대개 기기 구성 부분의 공급업체나 제작업체가 수행하며, 신청자가 자체 품질시스템에 따라 처음에 그리고 매년 검증한다. 이러한 시험과 허용기준의 적절성을 평가하여야 한다. 제제나 환자의 입과 접촉하게 되는 기기 구성 부분 부품의 경우, 타당한 추출물-침출물 상관관계가 확립되어 있으면 적절한 추출물 시험으로 제품의 침출물 시험을 대신할 수 있다. 기기 구성 부분 부품에 사용하는 재료의 적합성은 생체적합성 시험 기준(예: 미국약전(USP) <87>, USP <88>, ISO 10993)에 대한 적합 여부로 다룰 수 있다.

Performance testing of the device constituent part (e.g., dimensions, valve functionality, dose counter, actuator-orifice, extractables) is typically done by the vendors or fabricators of the device constituent part and verified initially and on an annual basis by the applicant under their internal quality system. The appropriateness of these tests and acceptance criteria should be evaluated. For device constituent part components that will be in contact with the formulation or the patient’s mouth, appropriate testing for extractables can be used as a substitute for leachables testing in the product if a valid extractables-leachables correlation is established. Suitability of the materials used for the device constituent part components can be addressed by their compliance to biocompatibility testing standards (e.g., United States Pharmacopoeia (USP) <87>, USP <88>, ISO 10993).

MDI 제조공정에 일반적으로 사용하는 공정 중 관리에는 제제 균질성, 밸브 성능 시험, 열 스트레스 시험, 중량 검사가 있을 수 있다. 마찬가지로 DPI 제조공정의 공정 중 관리에는 해당하는 경우 혼합 균일성, 수분 함량, 충전 중량, 밀봉 완전성이 있을 수 있다. 약물 함량이 낮은 사전 계량형 DPI에는 제조 중 층화 검체 채취 방식을 사용하여 함량 균일성을 추가로 모니터링하여야 한다.¹⁵

The in-process controls typically used for the manufacturing processes of MDIs can include: formulation homogeneity, valve performance testing, heat stress testing, and weight checking. Similarly, in-process controls for the manufacturing processes of DPIs can include: blend uniformity, moisture content, fill weight, and sealing integrity, where applicable. Additional monitoring of content uniformity using a stratified sampling approach during manufacturing¹⁵ should be used for pre-metered DPIs with low drug loading.

일반적으로 원료의약품이나 첨가제 제조업자는 후속 제조에 공급하기 전에 이들 물질의 PSD를 관리한다. 또는 MDI나 DPI에 넣을 제제를 생산하는 제조업자가 이들 물질을 사용하기 전에 PSD를 적절한 범위나 분포로 조정할 수 있다. PSD 조정에 미분화를 사용하는 경우, 공정 중 관리에는 총 미분화 시간, 입고 물질의 PSD, 공급 속도, 유입 공기 유량, 공기 압력, 투입 물질의 물리적·기계적 성질, 한 로트를 미분화한 횟수, 이전 미분화 로트의 잔류분 재투입이 있을 수 있다. 분무 건조 공정을 사용하는 경우, 공정 중 관리에는 용액 또는 현탁액 공급 속도, 유입 공기 온도와 제품 온도, 공기 유량이 있을 수 있다. 초임계 유체 추출을 사용하는 경우, 공정 중 관리에는 용액 농도, 압력, 온도, 이산화탄소와 약물 용액의 유량이 있을 수 있다.

Typically, drug substance or excipient manufacturers control the PSD of these materials before they are provided for further manufacture. Alternatively, the manufacturer producing the formulation for inclusion in the MDI or DPI can choose to adjust the PSD of these materials to an appropriate range or distribution prior to using them. If micronization is used to adjust the PSD, the in-process controls can include: total duration of micronization, PSD of the incoming materials, feed rate, inlet air flow rate, air pressure, physical and mechanical properties of input materials, number of times a lot is micronized, and re-introduction of carry-overs from previous micronized lots. If a spray drying process is used, the in-process controls can include: solution or suspension feed rate, inlet air and product temperatures, and air flow rate. If supercritical fluid extraction is used, the in-process controls can include: concentration of solution, pressure, temperature, and flow rates of carbon dioxide and drug solutions.

이 세 가지 기술 모두에서 PSD를 공정 변수나 물질 특성의 함수로 예측하는 수학적 모델을 개발할 수 있다. 그러한 경우 PSD를 실제로 측정하는 대신 이 모델의 예측값을 사용할 수 있다. 이러한 모델은 검증하고 갱신하여야 한다.¹⁶

For any of these three technologies, it may be possible to develop mathematical models to predict PSD as a function of process parameters or material attributes. In such cases, predictions from these models can be used in lieu of actual measurement of PSD. Such models should be verified and updated.¹⁶

PSD를 직접 측정할 수 없는 상황(예: 캐니스터를 충전하기 전까지 MDI 제제 탱크에서 검체를 채취하지 못할 수 있다)에서는 원하는 PSD를 가진 제품을 일관되게 제조하도록 보장하는 관리(예: PSD에 영향을 주는 제조공정 변수의 모니터링과 경향 분석)를 확립하여야 한다.

In situations where PSD cannot be directly measured (e.g., samples may not be accessible from the formulation tank of an MDI until the canisters are filled), controls should be established to ensure consistent manufacture of product with the desired PSD (e.g., monitoring and trending of manufacturing process parameters that impact PSD).

블리스터 유닛이나 보호용 2차 포장을 사용하는 경우, 밀봉 부위가 접착(예: 열 밀봉, 접착제)과 기계적 밀봉 측면에서 제대로 기능하도록 보장하는 관리를 확립하여야 한다. 배치 내와 배치 간에 허용 가능한 밀봉 성질을 보장하기 위하여 밀봉 완전성(예: 진공 누출 시험)과 밀봉 강도(예: 박리 강도 시험)에 대한 적절한 완전성 시험과 허용기준을 확립하여야 한다.

When blister units or protective secondary packaging are used, controls should be established to ensure that the seal area functions properly in terms of adhesion (e.g., heat seal, adhesive) and mechanical seal. Appropriate integrity testing and acceptance criteria for seal completeness (e.g., vacuum leak test) and seal strength (e.g., peel strength test) should be established to ensure acceptable sealing properties within a batch and between batches.

출하 시험은 전체 관리전략의 일부로서 MDI 또는 DPI 제품의 각 배치에 대하여 수행한다. MDI 또는 DPI 제품 기준에 나열된 각 제품 특성은 대부분 제품 CQA와 관련되며, 보통 출하 시 시험한다. 경우에 따라 상류 관리를 사용하여 제품 배치가 기준의 어떤 특성과 관련된 CQA를 충족함을 확인할 수 있으면, 그 특성은 모든 배치에 대하여 출하 시 시험할 필요가 없다.

Release testing is performed on each batch of MDI or DPI product as part of the overall control strategy. Each of the product attributes listed on the MDI or DPI product specification, most of which are related to product CQAs, are normally tested at release. In some cases, if upstream controls can be used to confirm that a batch of product meets a CQA related to an attribute on the specification, that attribute does not need to be tested at release for every batch.

DDU와 APSD는 모든 MDI와 DPI의 기준에 포함하여야 한다. 이들 특성의 시험은 적절한 분석절차(예: USP <601>)를 사용하여 조립된 제품에 대하여 수행한다. DDU에 대해서는 모수적 허용구간 시험(PTIT)을 사용하는 대체 통계적 접근 방법도 FDA가 지지하는데,^17,18 이러한 접근 방법이 MDI 또는 DPI 배치 전체의 전반적 품질을 보증하는 데 더 적합하기 때문이다.

DDU and APSD should be included on the specifications for all MDIs and DPIs. Testing of these attributes is performed on the assembled product using appropriate analytical procedures (e.g., USP <601>). For DDU, the Agency also supports alternative statistical approaches using parametric tolerance interval testing (PTIT),^17,18 because these approaches are more relevant for assuring the overall quality of the entire batch of an MDI or DPI.

MDI 또는 DPI의 APSD 시험은 제품의 APSD 프로파일이 기기 구성 부분 사용 시작부터 끝까지 일관되게 유지됨을 확인한다. APSD 시험은 임상시험에 사용한 제품이 시판 예정 제품과 비슷한 약물 전달 특성을 가짐을 확인하는 데에도 사용한다. APSD는 대개 적절한 캐스케이드 임팩터를 사용하여 시험하며, 제제와 용기마개 시스템 모두에 좌우된다. APSD 측정값은 MDI 또는 DPI 제품 에어로솔의 특성에 영향을 받으며, 제제에 들어 있는 개별 원료의약품 입자의 크기만으로 정해지지 않는다. 임팩터는 전체 분포를 측정할 수 있을 만큼 충분한 분급 단을 갖추어야 한다.

APSD testing for an MDI or DPI confirms that the APSD profile of the product remains consistent from the beginning of device constituent part use to the end. APSD testing is also used to confirm that the product used in the clinical trials has similar drug delivery characteristics to the to-be-marketed product. APSD is typically tested using an appropriate cascade impactor and is dependent on both the formulation and the container closure system. The measurement of the APSD is influenced by the characteristics of the MDI or DPI product aerosol and is not solely determined by the size of the individual drug substance particles present in the formulation. The impactor should have enough sizing stages to measure the total distribution.

FDA는 개발 전반에 걸쳐 MDI 또는 DPI 제품을 시험하는 데 사용하는 모든 캐스케이드 임팩터가 같은 설계(예: Andersen Cascade Impactor 또는 Next Generation Impactor)와 구성을 갖출 것을 권고한다. 흐름 저항이 낮은 DPI는 기기 구성 부분 전후에서 최적의 압력 강하를 얻기 위하여 높은 유량이 필요하다. 이러한 기기 구성 부분은 밸리데이션된 대체 단 구성을 갖춘 임팩터로 시험하여야 한다. APSD 절차는 현행 USP 일반 시험법 장을 참조하는 것이 적절할 수 있다.

The Agency recommends that all of the cascade impactors used to test the MDI or DPI product throughout development should have the same design (e.g., Andersen Cascade Impactor or Next Generation Impactor) and configuration. DPIs with low flow resistance require high flow rates to achieve optimal pressure drop across the device constituent part. These device constituent parts should be tested using impactors with alternative validated stage configurations. It can be appropriate to refer to the current USP chapter for APSD procedures.

개발 중에는 제제와 기기 구성 부분 부품을 현미경으로 검사하여야 한다. 그 결과 응집체 형성, 결정 성장, 큰 입자나 이물 입자의 존재, 원료의약품 형태의 변화가 나타나면 출하와 안정성에 대한 적절한 관리를 마련하여야 한다. 또한 제제가 미생물 증식을 허용하는 경우, 출하와 안정성에 대한 적절한 관리를 고려하여야 한다.

During development, the formulation and device constituent part components should be examined microscopically. If the results indicate the formation of agglomerates, crystal growth, the presence of large particles or foreign particulates, or changes in morphology of the drug substance, appropriate controls for release and stability should be developed. In addition, if the formulation supports microbial growth, appropriate controls for release and stability should be considered.

신청자는 FDA가 신청서를 허가할지, 또는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(d)항에 따라 허가를 거부할 근거가 있는지를 충분한 지식을 바탕으로 판단할 수 있도록 충분히 상세한 기술 자료와 정보를 제출하여야 한다.¹⁹ 여기에는 원료의약품에 관한 정보²⁰와 MDI 또는 DPI 제품에 관한 정보가 포함된다.^{21, 22}

An applicant must provide technical data and information in sufficient detail to permit the Agency to make a knowledgeable judgment about whether to approve the application or whether grounds exist under section 505(d) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) to refuse to approve the application.¹⁹ This includes information about the drug substance²⁰ and information about the MDI or DPI product.^{21, 22}

아래 권고는 전통적인 개발 접근 방법에 따라 개발한 MDI와 DPI에 특히 관련되며, 이들 제품에 대한 FDA의 경험에 근거한다. 더 향상된 개발의 경우 제출 정보가 다를 수 있지만, 신청자는 향상된 지식과 이해를 입증하여야 할 것이다. 예를 들어 제품 품질을 보장하기 위한 대체 관리전략을 제안할 수 있다. 신청자는 개발 중에 그러한 제안과 그 타당성을 해당 심사 부서와 논의하는 것이 권장된다.

The recommendations below are particularly relevant to MDIs and DPIs developed by following traditional developmental approaches and are based on Agency experience with these products. Information for more enhanced development could be different, although an applicant would be expected to demonstrate enhanced knowledge and understanding. For example, alternative control strategies to ensure product quality could be proposed. Applicants are encouraged to discuss such proposals and their justification with the appropriate review division during development.

이 항은 MDI와 DPI에 고유한 측면에 초점을 맞춘다. 제출 정보의 형식은 ICH M4Q에 기술된 바를 따라야 한다.²³

The focus of this section is on aspects of MDIs and DPIs that are unique to these products. The format of the submitted information should be based along the lines described in ICH M4Q.²³

ICH M4Q의 3.2.S항에 기술된 바와 같이, 원료의약품에 관하여 제출하는 정보에는 일반 정보, 제조업자, 제조공정 및 공정 관리에 대한 설명, 원료 관리, 핵심 단계 및 중간체 관리, 제조공정 개발, 특성분석, 원료의약품 관리, 표준품, 용기마개 시스템, 안정성에 관한 정보가 포함되어야 한다.

As described in section 3.2.S of ICH M4Q, the information submitted about the drug substance should include information on General Properties, Manufacturer, Description of the Manufacturing Process and Process Controls, Control of Materials, Controls of Critical Steps and Intermediates, Manufacturing Process Development, Characterization, Control of Drug Substance, Reference Standards, Container Closure System, and Stability.

MDI와 DPI에 사용하는 원료의약품의 기준에 일반적으로 포함되는 특성을 아래 표 1에 나열하였다. 추가 권고는 ICH Q6A²⁴와 그 밖의 해당 가이던스에서 볼 수 있다.

Attributes typically included on the specifications for drug substances used in MDIs and DPIs are listed in Table 1, below. Additional recommendations can be found in ICH Q6A,²⁴ and other applicable guidances.

* 예로는 모양, 결정 습성, 표면 조직, 표면적, 표면 거칠기가 있다. ** 원소불순물로 대체할 수 있다.²⁵

* Examples include shape, crystal habit, texture, surface area, and rugosity. ** Can be replaced with elemental impurities.²⁵

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.1항에는 MDI 또는 DPI 의약품 구성 부분의 제조에 사용하는 모든 구성 성분(즉, 원료)의 목록이 포함되어야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.1 of the application should include a list of all components (i.e., ingredients) used in the manufacture of the MDI or DPI drug constituent part.

최종 제제 중 각 구성 성분의 양은 농도(즉, 단위 부피 또는 단위 중량당 양)와 함께 용기당 양, 1회 작동 시 밸브에서 전달되는 양으로 나타내야 한다. 1회 작동 시 마우스피스와 관련 기능부(예: 일체형 스페이서)에서 전달되는 약물의 양을 제시하여야 한다. 1회 작동 시 마우스피스에서 전달되는 약물의 질량이 규정된 목표 전달 용량(TDD)이며, 이것으로 함량을 표시한다. 또한 현탁 제제의 경우 개별 제제 구성 성분의 밀도를 포함하여야 한다. 보고하는 밀도는 제품 보관 온도에서 측정하여야 한다.

The amount of each component in the final formulation should be expressed in terms of concentration (i.e., amount per unit volume or weight), as well as amount per container and amount delivered from the valve per actuation. The amount of drug delivered from the mouthpiece and any associated features (e.g., integrated spacers) per actuation should be provided. The mass of drug delivered from the mouthpiece per actuation is the specified target delivered dose (TDD) and is used to denote the strength. In addition, for suspension formulations, the density of the individual formulation components should be included. The reported densities should be measured at the product storage temperature.

각 약물의 양은 농도(즉, 단위 중량당 양(예: 그램당 마이크로그램))와 캡슐 또는 블리스터당 순 함량(마이크로그램)으로 나타내야 한다. 계량된 양과 규정된 시험 조건(즉, 유량, 지속 시간)에서 마우스피스로부터 전달되는 약물의 질량을 모두 제시하여야 한다. 마우스피스에서 전달되는 약물의 질량이 규정된 목표 전달 용량(TDD)이다. DPI의 함량은 규정된 TDD가 아니라 약물의 계량된 양으로 표시한다.

The amount of each drug should be expressed in terms of concentration (i.e., amount per unit weight (e.g., micrograms per gram)) and as net content (in micrograms) per capsule or blister. The metered amount and the mass of the drug delivered from the mouthpiece under defined test conditions (i.e., flow rate, duration) should both be provided. The mass of drug delivered from the mouthpiece is the specified target delivered dose (TDD). The metered amount of the drug from a DPI is used to denote its strength, not the specified TDD.

기기 계량형 DPI의 경우 TDD, 계량 용량, 제제 순 함량을 제시하여야 한다.

For device-metered DPIs, the TDD, metered dose, and net formulation content should be provided.

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.2항에는 신청서에 명시한 제형, 제제, 제조공정, 용기마개 시스템, 미생물학적 특성, 사용 설명이 MDI 또는 DPI 제품의 의도된 용도에 적절함을 확립하기 위하여 수행한 시험에 관한 정보가 들어 있어야 한다. MDI나 DPI는 복합제품이므로, 이 항에서는 기기 구성 부분을 포함한 제품 전체의 개발 과정을 다루어야 한다. 신청자는 다음을 포함하는 것을 고려하여야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.2 of the application should contain information on studies conducted to establish that the dosage form, formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes, and usage instructions specified in the application are appropriate for the intended use of the MDI or DPI product. Because an MDI or DPI is a combination product, this section should address the developmental process for the entire product including the device constituent part. The applicant should consider including the following:

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.3항에는 MDI 또는 DPI 제품을 어디에서 어떻게 제조할지에 관한 정보가 들어 있어야 한다. 여기에는 의약품 및 기기 구성 부분과 최종 복합제품 조립에 관한 정보가 포함되어야 한다. 또한 신청서에는 CFR 4 준수를 입증하는 데 필요한 정보가 들어 있어야 한다. 이 요건에 관한 자세한 정보는 FDA 산업계 및 직원용 가이던스 「Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products」를 참조한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.3 of the application should contain information about where and how the MDI or DPI product will be manufactured. This should include information on the drug and device constituent parts and the final combination product assembly. In addition, the application should contain information necessary to demonstrate compliance with CFR part 4. See the FDA guidance for industry and staff Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products for more information on these requirements.

또한 FDA 산업계 및 직원용 가이던스 「Quality System Information for Certain Premarket Application Reviews」는 허가 신청 자료에 포함하여야 하는 품질시스템 정보에 관한 정보를 제공한다.

In addition, the FDA guidance for industry and staff Quality System Information for Certain Premarket Application Reviews provides information regarding the quality system information that should be included in a regulatory submission.

제품 구성 성분의 시험을 포함하여 MDI 또는 DPI 제품의 제조나 시험에 관여하는 각 시설의 전체 도로명 주소와 연락처(예: 이메일, 전화번호, 팩스 번호)를 신청 양식 356h에 기재하여야 한다. 제조 정보를 DMF로 제출하는 경우, DMF에 기술된 모든 제조소도 신청 양식 356h에 기재하여야 한다.

The complete street address and contact information (e.g., email, phone and fax numbers) should be listed in the application form 356h for each facility involved in the manufacturing or testing of the MDI or DPI product, including the testing of components of the product. If manufacturing information is provided in a DMF, all sites that are described in the DMF should also be listed in the application form 356h.

배치 조성과 제조공정 및 공정 관리에 대한 설명을 제시하여야 한다. 설비, 운전 조건, 공정 관리에 대한 설명을 포함한 제안 생산 공정의 상세 흐름도도 제시하여야 한다.²⁶

The batch formula and a description of the manufacturing process and process controls should be provided. A detailed schematic diagram of the proposed production process, including descriptions of the equipment, operating conditions, and process controls, should also be provided.²⁶

원료의약품이나 첨가제를 공급업체로부터 받은 뒤 미분화하는 경우, 미분화 공정 변수를 제품 제조공정의 일부로 기술하여야 한다. 미분화 뒤에 컨디셔닝 단계가 있으면 컨디셔닝 변수와 공정 관리도 기술하여야 한다.

If a drug substance or excipient is micronized after being received from a supplier, the process parameters for micronization should be described as part of the product manufacturing process. If a conditioning step follows micronization, the conditioning parameters and process controls should also be described.

MDI 제조공정에서 가압 충전이나 냉각 충전으로 현탁액을 캐니스터에 충전하는 경우, 제제 균질성을 보증하는 적절한 공정 변수와 공정 중 관리를 신청서에 제시하여야 한다.

If the MDI manufacturing process involves filling a suspension into a canister, either by pressure fill or cold fill, appropriate process parameters and in-process controls to assure the formulation homogeneity should be provided in the application.

제조공정에 약물이나 첨가제 입자의 혼합이 포함되는 경우, 혼합 관련 공정 변수(예: 혼합기 크기, 혼합 시간, 혼합기 속도, 혼합기 적재 구성, 환경 조건)와 혼합 균일성을 보증하는 공정 중 관리를 기술하여야 한다.

If the manufacturing process involves blending of drug or excipient particles, the process parameters associated with blending (e.g., blender size, blending time, blender speed, blender loading configurations, environmental conditions) and in-process controls for assuring blend uniformity should be described.

MDI 또는 DPI 제품의 충전·포장 절차(1차 포장 및 보호용 2차 포장)를 이들 작업의 관련 공정 관리와 함께 신청서에 기술하여야 한다.

Filling and packaging procedures (primary and protective secondary packaging) for the MDI or DPI product should be described in the application, including relevant process controls for these operations.

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.4항에는 첨가제 관리에 관한 다음 정보를 제시하여야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.4 of the application should provide the following information on control of excipients:

품질 및 독성 정보에 대해서는 신청서에서 DMF를 인용할 수도 있다. 약리학적·독성학적 고려 사항에 관한 추가 지침은 신청자가 이용 가능한 CDER 가이던스²⁷를 참고하거나 담당 심사 부서에 문의하여야 한다.

DMFs can also be referenced in the application for quality and toxicological information. For additional guidance on pharmacological and toxicological considerations, the applicant should consult available CDER guidance,²⁷ or contact the responsible review division.

일부 공정서 첨가제의 경우, 기준에 모노그래프에 규정된 시험 외의 시험을 포함하여야 한다. 대표적인 예를 아래 표 3에 제시하였다.

For certain compendial excipients, the specifications should include tests in addition to those stated in the monograph. Typical examples are shown in Table 3, below.

추진제(예: HFA-134a, HFA-227)의 기준에는 다음 시험을 포함하여야 한다: 확인, 성상, 함량, 산도, 총 잔류물, 수분 함량, 유연 불순물, 비유연 불순물(예: CO, N₂, O₂ 가스). 일반적으로 추진제의 함량 허용기준은 99.99% 이상이어야 한다. 표 4와 표 5에 제시한 HFA-134a 및 HFA-227의 유연 불순물 허용기준은 허용 가능한 것으로 여겨지는 전형적인 한도이다.

For propellants (e.g., HFA-134a, HFA-227) specifications should include the following tests: identity, appearance, assay, acidity, total residue, moisture content, related impurities, and unrelated impurities (e.g., CO, N2, O2 gases). Generally, the assay acceptance criterion should not be less than 99.99 percent for propellants. The related impurities acceptance criteria for HFA-134a and HFA-227, shown in Table 4 and Table 5, are typical of the limits that are considered acceptable.

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.5항에는 MDI 또는 DPI 제품 관리에 관한 다음 정보가 들어 있어야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.5 of the application should contain the following information on control of MDI or DPI product:

MDI와 DPI의 전형적인 출하 시험을 아래 표 6에 제시하였다.

Typical release tests for MDIs and DPIs are provided in Table 6, below.

* 들어 있는 경우

* When present

제안한 분석절차는 FDA 시험실에서 검토하고 재현할 수 있을 만큼 충분히 상세하게²⁸ 문서화하여야 한다. 어떤 특성을 출하 시험 대신 제조 중 공정 중 시험으로 시험한다면, 기준에 그렇게 표시하여야 한다.

The proposed analytical procedures should be documented in sufficient detail²⁸ that they can be reviewed and reproduced in FDA laboratories. If any attribute is tested in-process during manufacturing in lieu of release testing, it should be indicated as such on the specification.

특정 특성과 기준에 관하여 다음 정보를 제시하여야 한다.

The following information for specific attributes and criteria should be provided:

MDI 및 DPI: 제품 완전성의 지표로서, 용기 내용물(즉, 제제)의 성상과 용기마개 시스템 부품의 성상은 각각의 기술 내용에 적합하여야 한다. 예를 들어, MDI 용기마개 시스템 부품에 원료의약품의 표면 침착이나 부식(예: 점식, 변색)의 육안적 흔적이 없어야 한다. 제제에 색이 있다면(처음부터 있거나 사용기간 중 일어나는 알려진 분해 과정에서 생기거나), 색을 일으키는 불순물이 확인되어 그 농도를 다른 분석절차로 모니터링하는 경우가 아니면 적절한 허용기준을 갖춘 정량적 색 시험을 설정하여야 한다.

MDIs and DPIs: The appearance of the contents of the container (i.e., formulation) and the appearance of components of the container closure system should conform to their respective descriptions as an indication of product integrity. For example, there should be no visible evidence of drug substance surface deposition or corrosion of container closure system components of an MDI, such as pitting or discoloration. If any color is associated with the formulation (either present initially or from a known degradative process occurring during shelf life), a quantitative color test with appropriate acceptance criteria should be established, unless the impurity causing the color has been identified and its concentration will be monitored by another analytical procedure.

MDI: 밸브 전달량(1회 작동당 방출되는 제제의 양, 분사 중량)은 10개 단위에 대하여 측정하여야 한다. 허용기준은 목표값 대비 개별 작동에 대하여 ±15% 이하(NMT), 작동 평균에 대하여 ±10% 이하이어야 한다. 타당하다면 입고 밸브 로트에 대한 밸브 전달량 인수 시험으로 MDI 제품의 밸브 전달량 출하 시험을 대신할 수 있다. 다만, 밸브 전달량 허용기준은 MDI 제품 기준에 포함하여야 한다.

MDIs: Valve delivery (amount of formulation released per actuation, shot weight) should be measured for 10 units. The acceptance criteria should be not more than (NMT) ±15 percent for individual actuations and NMT ±10 percent for the mean of the actuations relative to the target. Acceptance testing for valve delivery on incoming valve lots can be substituted for the release testing of valve delivery for the MDI product, if justified. However, the acceptance criteria for valve delivery should be included in the MDI product specification.

MDI 및 DPI: DDU 시험은 MDI 또는 DPI의 마우스피스에서 방출되는 약물의 양을 측정하여 그 측정값을 TDD와 비교한다.

MDIs and DPIs: The test for DDU measures the amount of drug discharged from the mouthpiece of the MDI or DPI and compares that measurement to the TDD.

DDU에는 1회 측정당 2회 이하의 작동을 사용하여야 한다. 제품 표시기재에 규정된 최소 용량당 작동 횟수가 1회인 경우, 1회 측정당 작동 횟수는 1회로 제한하여야 한다. 방출된 원료의약품의 양은 실제 중량과 액추에이터에서 방출된 양의 표시량 대비 백분율로 모두 나타내어야 한다. USP <601> Unit Spray 검체 채취 장치를 사용할 수 있으며, 용기는 표시기재의 지시에 따라(해당하는 경우) 프라이밍하여야 한다. 시험은 (시험 중 기기를 통과해 흡인되는) 공기 유량과 총 공기 부피를 최적화한 조건에서 실시하여야 한다. DPI, 흡입 에어로솔제, 일체형 스페이서 또는 이와 유사한 부속품이 있는 흡입 에어로솔제의 경우, 일정한 유량에서 포집 부피가 2 L를 넘지 않아야 한다.

Not more than two actuations per determination should be used for DDU. Where the number of actuations per minimum dose specified in the product labeling is one, the number of actuations per determination should be limited to one. The amount of drug substance discharged should be expressed both as the actual weight and as a percent of the label claim from the actuator. The USP Unit Spray <601> sampling apparatus can be used and containers should be primed according to the instructions in the labeling (as appropriate). Testing should be carried out under optimized conditions of air flow rate and total air volume (drawn through the device during the test). For DPIs, inhalation aerosols, and inhalation aerosols with integrated spacers or similar accessories, the volume of collection should not exceed 2 L at a constant flow rate.

각 배치의 시험은 적절한 수(최소 10개)의 대표 단위에 대하여 실시하여야 한다. MDI와 기기 계량형 DPI는 MDI 또는 기기 계량형 DPI 하나를 1개 단위로 보며, 첫 용량과 표시된 용량 수의 마지막 용량을 모두 시험하여야 한다. 사전 계량형 DPI는 각 용기(캡슐, 단일 블리스터 또는 단일 카트리지)를 1개 단위로 본다. 검체 채취 방법(시험하는 검체 수와 검체당 반복 분석 횟수 포함)은 분석절차와 허용기준의 일부로 포함하여야 한다.

Testing for each batch should be conducted on an appropriate number of representative units (at least 10). For MDIs and device-metered DPIs, each MDI or device-metered DPI is considered a unit and both the initial dose and the last of the labeled number of doses should be tested. For pre-metered DPIs, each container (capsule, single blister, or single cartridge) is considered a unit. The sampling approach (including the number of samples tested and the number of replicate analyses performed per sample) should be included as part of the analytical procedure and acceptance criteria.

FDA는 신청자가 DDU 측정에 PTIT 방식을 채택할 것을 권고한다. 다만, 적절히 타당성이 입증되면 다른 방식을 사용할 수 있다. 부록(V.C항)에 PTIT 방식을 포함하여 DDU 측정 방식의 두 가지 예를 실었다. MDI 및 DPI: DDU 시험은 MDI 또는 DPI의 마우스피스에서 방출되는 약물의 양을 측정하여 그 측정값을 TDD와 비교한다.

The Agency recommends that applicants adopt a PTIT approach to measuring DDU. However, alternative approaches can be used if appropriately justified. The Appendix (section V.C.) includes two examples of approaches to measuring DDU, including the PTIT approach. MDIs and DPIs: The test for DDU measures the amount of drug discharged from the mouthpiece of the MDI or DPI and compares that measurement to the TDD.

사전 계량형 DPI(즉, 각 용량이 개별 포장되거나 포장 안에서 분리되어 있는 것): DPI 제품 기준에 사전 계량된 용량 단위의 함량균일성에 대한 시험과 허용기준(예: USP 일반 시험법 <905> Uniformity of Dosage Units에 기술된 것)을 포함하여야 한다.

Pre-metered DPIs (i.e., each dose is separately packaged or segregated within a package): The DPI product specification should include a test and acceptance criteria for the content uniformity of pre-metered dosage units (e.g., as described in USP General Chapter <905> Uniformity of Dosage Units).

MDI 및 DPI: MDI 또는 DPI 제품의 APSD 특성분석에 사용하는 장비(예: 다단 캐스케이드 임팩터, 진공원, 밸브, 타이밍 시스템)를 기술하여야 한다. 장비의 부속품이나 변경 사항(예: 단 대체, 팽창 챔버, 유입구 스템, 어댑터, 포집판 표면 코팅)도 기술 내용에 포함하여야 한다. 장비의 적격성 평가 기준은 분석절차 기술 내용에 포함하여야 한다.

MDIs and DPIs: The equipment (e.g., multistage cascade impactor, vacuum source, valve, timing system) used to characterize the APSD of the MDI or DPI product should be described. Any accessories or modifications to the equipment (e.g., stage substitution, expansion chamber, inlet stem, adaptors, collection plate surface coating) should be included in the description. The qualification criteria for the equipment should be included in the description of the analytical procedure.

시험은 DDU 시험에 사용하는 것과 같은 최적화된 공기 유량 조건에서 실시하여야 한다. 그 밖의 중요한 시험 변수(예: 공기 흐름 지속 시간, 상대습도, 온도)와 정보(예: 시험 사이의 장비 세척, 측정 빈도)를 절차에 규정하여야 한다. DPI의 경우 1회 측정당 부피가 4 L를 넘지 않아야 한다.

Testing should be carried out under the same optimized conditions of air flow rate as is used in the DDU test. Other important test parameters (e.g., air flow duration, relative humidity, temperature) and information (e.g., cleaning of the equipment between runs, frequency of mensuration) should be specified in the procedure. For DPIs, the volume per measurement should not exceed 4 L.

APSD는 MDI 또는 DPI마다 따로 측정하여야 한다. 적절한 최소 개수(예: 5개)의 MDI 또는 DPI 제품을 개별로 시험하여야 하며, 각 단위의 측정은 침착된 약물을 정량하는 분석절차의 감도로 타당성이 입증된 최소 작동 횟수로 실시하여야 한다. 캐스케이드 임팩터의 핵심 단에 침착되는 약물의 양은 신뢰할 수 있는 정량에 충분하여야 하지만, 개별 작동의 변동을 가려 결과를 치우치게 할 만큼 과도해서는 안 된다. MDI, 기기 계량형 DPI, 그리고 개별 용량 단위가 순서대로 배열·봉입된 사전 계량형 DPI의 경우, APSD는 보통 첫 용량과 표시된 용량 수의 마지막 용량에 대하여 측정하여야 한다.

APSD should be determined separately for each MDI or DPI. An appropriate minimum number of MDI or DPI products (e.g., 5) should be tested individually and the determination for each unit should be performed with the minimum number of actuations justified by the sensitivity of the analytical procedure used to quantitate the deposited drug. The amount of drug deposited on the critical stages of the cascade impactor should be sufficient for reliable assay, but not so excessive as to bias the results by masking individual actuation variability. For MDIs, device-metered DPIs, and pre-metered DPIs that contain enclosed ordered assemblies of individual dose units, the APSD should usually be measured for the initial dose and also for the last of the labeled number of doses.

다만, 제출 배치의 데이터에서 단위 수명 초기부터 말기까지 식별 가능한 APSD 경향이 없으면, 허가 후 배치의 일상 시험은 단위 수명 초기에만 실시할 수 있다.

However, if there is no discernible APSD trend from beginning- to end-of-unit life in the data from submission batches, routine testing for post-approval batches can be performed only at the beginning-of-unit life.

APSD를 공기역학적 질량 중앙 직경(MMAD)과 기하 표준편차(GSD)만으로 특성분석하거나, 미세입자 질량 또는 미세입자 분율로만 특성분석하는 것은 적절하지 않은 것으로 본다. 허용기준은 장비의 여러 단에 침착된 약물의 양을 근거로 제안하여야 한다. 신청자는 개별 단마다 허용기준을 제안하기보다 연속된 단을 묶은 그룹에 대한 허용기준을 제안하여야 한다. 대부분의 경우 3~4개 그룹이면 APSD를 적절히 특성분석하기에 충분하다.

It is not considered adequate to characterize the APSD in terms of the mass median aerodynamic diameter (MMAD) and geometric standard deviation (GSD) alone, or to limit the characterization only to fine particle mass or fine particle fraction. Acceptance criteria should be proposed based on the amount of drug deposited on various stages of the equipment. Applicants should propose acceptance criteria for groupings of consecutive stages rather than proposing an acceptance criterion for each individual stage. In most cases, three or four groupings should be sufficient to characterize the APSD adequately.

물질 수지(즉, 밸브에서 장비 필터까지 모든 표면에 침착된 원료의약품의 양)는 시험마다 측정하여야 한다. 물질 수지가 TDD의 85~115% 범위를 벗어나면 신청자의 품질시스템에 따라 시험 결과를 조사하여야 한다. 조사에는 분석절차의 적합성 평가와 APSD 물질 수지에 부적합한 단위의 용량 전달 시험을 포함하여야 한다.

The mass balance (i.e., the amount of drug substance deposited on all surfaces from the valve to the equipment filter) should be measured for each run. If the mass balance is not between 85 and 115 percent of TDD, the test result should be investigated under the applicant’s quality system. The investigation should include evaluation of the suitability of the analytical procedure and dose delivery testing of the units that failed APSD mass balance.

MDI: MDI 제품의 분무 패턴 시험 절차에는 다음 정보를 포함하여야 한다: 마우스피스와 측정면 사이의 포집 거리(가급적 2개 이상), 분무 패턴당 작동 횟수(가급적 n = 1), 마우스피스에 대한 측정면의 위치와 방향, 시각화 방법. 포집 거리는 적절한 판별 능력을 제공하여야 한다. 서로 다른 거리에서의 허용기준에는 분무 패턴의 모양과 크기를 포함하고, 최장축 대 최단축의 비(예: 1.00 – 1.20)를 명시하여야 한다.

MDIs: The test procedure for spray pattern of the MDI product should include the following information: collection distances between the mouthpiece and the measurement plane (preferably at least two), number of actuations per spray pattern (preferably n = 1), position and orientation of the measurement plane relative to the mouthpiece, and visualization method. The collection distances should provide adequate discriminatory capability. The acceptance criteria at different distances should include the shape and size of the spray pattern with the ratio of the longest to the shortest axes stated (e.g., 1.00 – 1.20).

타당하다면 규정된 밸브를 사용한 입고 액추에이터 로트의 분무 패턴 인수 시험으로 MDI 제품의 분무 패턴 출하 시험을 대신할 수 있다. 다만, 분무 패턴 허용기준은 MDI 제품 기준에 포함하여야 한다.

Acceptance testing for spray pattern on incoming actuator lots with the specified valve can substitute for the release testing of spray pattern for the MDI product, if justified. However, the acceptance criteria for the spray pattern should be included in the MDI product specification.

MDI 및 DPI: MDI 또는 DPI 제품 기준에 이물 입자에 대한 시험과 허용기준을 포함하여야 한다. 허용기준에는 10 마이크로미터 미만, 10~25 마이크로미터, 25 마이크로미터 초과에 대한 한도를 포함하여야 한다.

MDIs and DPIs: The MDI or DPI product specification should include tests and acceptance criteria for foreign particulates. The acceptance criteria should include limits for less than 10 micrometers, 10 to 25 micrometers, and greater than 25 micrometers.

MDI 및 DPI: MDI 또는 DPI 제품 기준에 총 미생물 수와 특정 지표 미생물에 대한 시험과 허용기준을 포함하여야 한다. USP 일반 시험법 <610> Alternative Microbiological Sampling Methods for Nonsterile Inhaled and Nasal Products 및 <1111> Microbiological Examination of Nonsterile Products Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use의 공정서 시험법과 기준을 인용할 수 있다.

MDIs and DPIs: The MDI or DPI product specification should include tests and acceptance criteria for total microbial count and specified indicator organisms. USP compendial methods and criteria in General Chapters <610> Alternative Microbiological Sampling Methods for Nonsterile Inhaled and Nasal Products and <1111> Microbiological Examination of Nonsterile Products Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use can be referenced.

MDI 및 DPI: 침출물과 추출물에 관한 추가 정보는 다음 문서에서 찾을 수 있다: USP <1663>, <1664>, <1664.1> 및 PQRI Recommendations to FDA.²⁹

MDIs and DPIs: Additional information related to leachables and extractables can be found in the following documents: USP Chapters <1663>, <1664>, and <1664.1>, and PQRI Recommendations to FDA.²⁹

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.6항에는 3.2.S.5 표준품 또는 표준물질에서 이미 제시하지 않았다면 MDI 또는 DPI 제품 시험에 사용하는 표준품 또는 표준물질에 관한 정보가 들어 있어야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.6 of the application should contain information on reference standards or reference materials used for testing of the MDI or DPI product, if not previously provided in 3.2.S.5, Reference Standards or Materials.

ICH M4Q에 기술된 바와 같이, 신청서의 3.2.P.7항에는 용기마개 시스템(기기 구성 부분과 1차 및 2차 포장을 포함한다)에 관한 정보가 들어 있어야 한다. MDI와 DPI 신청서에는 아래 표 7에 제시한 다음 정보도 포함하여야 한다.

As described in ICH M4Q, section 3.2.P.7 of the application should contain the information for the container closure system (which includes the device constituent part and the primary and secondary packaging). The application for MDIs and DPIs should also include the following information, as provided in Table 7, below.

¹ 공정 오염물질(해당하는 경우) ² 예를 들어 치수, 정성·정량 추출물 및 잔류물, 물리화학적 변수, 조성 관리 및/또는 성능 특성을 포함할 수 있다 ³ 예: 위약 제제가 든 밸브/캐니스터 조립체의 밸브 작동력, 스트로크 길이, 밸브 전달량, 밸브 누출 ⁴ 약물 전달과 제제 탈응집이 기기 구성 부분의 흐름 저항에 의존하는지를 특성분석하는 근거 정보와 데이터를 제시하여야 한다 ⁵ 해당 규정상 부품이 식품 접촉에 안전한 것으로 인정되지 않으면, 규정된 실험 조건에서 얻은 추출물(예: 유기용매, 물)을 정성·정량적으로 분석하여 확립하여야 한다.

¹ Process contaminants (where appropriate) ² Can include for example, dimensions, qualitative and quantitative extractables and residues, physicochemical parameters, compositional controls, and/or performance characteristics ³ For example: valve actuation force, stroke length, valve delivery, and valve leakage of the assembled valve/canister combination containing placebo formulation ⁴ Supportive information and data should be provided to characterize any dependence of the drug delivery and formulation deagglomeration on the flow resistance of the device constituent part ⁵ If the components are not recognized as safe for food contact under appropriate regulations, extractables (e.g., organic solvent(s), water), obtained under defined experimental conditions, should be established analytically both qualitatively and quantitatively.

식품 접촉에 안전한 것으로 인정되지 않는 이들 부품에 대해서는 시험관내·생체내 시험과 그 밖의 안전성 데이터에 더하여, 여러 용매를 사용한 추출물 프로파일을 독성학적으로 평가하고 일상적으로 적용할 수 있는 추출물 한도를 뒷받침하는 근거를 제시하여야 한다.

In addition to in vitro and in vivo tests and other safety data for these components not recognized as safe for food contact, extractables profiles with multiple solvents should be assessed toxicologically and a rationale provided to support limits for extractables that can be applied on a routine basis.

MDI 또는 DPI 제품 또는 위약 제제(즉, 원료의약품을 뺀 MDI 또는 DPI 제품 제제) 중 침출물의 확인 및 농도 프로파일은 주 안정성 배치에 대하여 측정하여야 하며, 제안한 사용기간 말까지 여러 시점의 시험을 포함하여야 한다. 가능하면 이 데이터를 여러 관리 추출 시험 조건에서 측정한 용기마개 시스템의 추출물 프로파일과 상관지어야 한다.

Identity and concentration profiles of the leachables in the MDI or DPI product or placebo formulation (i.e., MDI or DPI product formulation without drug substance) should be determined for the primary stability batches and should include testing at multiple time-points to the end of the proposed shelf life. These data should be correlated, if possible, with the extractables profile(s) of the container closure system determined under the various control extraction study conditions.

ANDA의 경우, 허가 후 확인 활동에 초기 생산 안정성 배치의 평가를 포함하여 유효기간 동안 MDI 또는 DPI 제품(또는 위약)의 결과를 확인할 것임을 신청자가 확약하는 한, 신청자는 용기마개 시스템의 추출 프로파일을 가속 안정성 조건에서 보관한 뒤의 MDI 또는 DPI 제품(또는 위약)의 침출물 프로파일과 비교할 수 있다. 6개월까지 평형에 도달하지 않으면 실시간 장기 데이터를 사용하여 적절한 유효기간을 설정하여야 한다. 비교 결과가 신청자의 허용기준 안에 있으나 정성적 차이가 있으면, 그 결과를 담당 심사 부서와 논의하여야 한다.

For ANDAs, the applicant can compare the extraction profiles of the container closure system with the leachables profile(s) of the MDI or DPI product (or placebo) after storage under accelerated stability conditions as long as the applicant confirms that post-approval verification activities will include an assessment of initial production stability batches to confirm the results for the MDI or DPI product (or placebo) through the expiration dating period. If equilibrium is not reached by six months, real-time long-term data should be used to establish an appropriate expiration dating period. If the compared results are within the applicant’s acceptance criteria but there are qualitative differences, the results should be discussed with the responsible review division.

용기마개 시스템에 관한 추가 정보는 해당 FDA 가이던스와 이용 가능한 표준을 참조한다.

For additional information on container closure systems, refer to appropriate Agency guidance and available standards.

안정성시험은 ICH Q1A(R2), Q1C, Q1D, Q1E의 권고에 따라 실시하여야 한다.^30,31 MDI 또는 DPI 제품은 2차 포장을 포함하여 상업화하려는 그대로 포장하여야 한다. 임상시험 단계에서 다른 용기마개 시스템 구성으로 포장한 MDI 또는 DPI 제품에 대해 수집한 안정성 데이터는 적절한 타당성과 함께 보조 데이터로 제시할 수 있다.

Stability studies should be conducted as recommended in ICH Q1A(R2), Q1C, Q1D, and Q1E.^30,31 The MDI or DPI product should be packaged as intended for commercialization, including secondary packaging. Stability data collected during the clinical investigations phase on the MDI or DPI product packaged in a different container closure system configuration can be provided as supporting data, with appropriate justification.

보호용 2차 포장을 사용하는 경우, 유통용 포장 형태 제품의 일상 안정성시험 보관 조건에는 25ºC/60% 상대습도(RH)의 장기 보관과, 제안한 유효기간의 절반 동안 30ºC/65% RH 보관을 모두 포함하여야 한다.

If protective secondary packaging is used, the routine stability test storage conditions for the product in the presentation intended for distribution should include both long-term storage at 25ºC/60 percent relative humidity (RH) and at 30ºC/65 percent RH for one-half of the proposed expiration dating period.

아래 표 8에 안정성시험에서 시험하여야 하는 특성을 기술하였다. 안정성시험을 실시하는 동안 MDI 또는 DPI 제품은 똑바로 세운 방향, 수평 방향, 거꾸로 세운 방향으로 보관하여야 한다. 보관 방향이 제품 품질에 영향을 주지 않는다는 충분한 데이터가 있으면, 일상 안정성시험은 한 방향으로만 보관한 제품으로 실시할 수 있다. 또는 특정 방향이 제품 안정성에 해롭다는 데이터가 있으면, 일상 안정성시험에는 그 방향을 사용하여야 한다. 다만, 시판 제품의 운송과 보관에는 가장 유리한 방향을 사용하여야 한다.

Table 8 below describes the attributes that should be tested during stability studies. During the conduct of stability studies, the MDI or DPI product should be stored in upright, horizontal, and inverted orientations. If sufficient data demonstrate that orientation does not affect the product quality, routine stability studies can be conducted on product stored in only one orientation. Alternatively, if data demonstrate a certain orientation is detrimental to product stability, that orientation should be used in routine stability studies. However, shipping and storage of the marketed product should utilize the most favorable orientation.

* 현탁형 MDI, 기기 계량형 DPI, 그리고 사전 계량된 개별 용량 단위가 순서대로 배열·봉입된 다회용 DPI의 경우, 주 안정성 배치에 대한 안정성시험에서 보관 기간과 조건이 단위 수명 전체(첫 작동과 표시된 작동 횟수의 마지막 작동에서의 측정)에 걸쳐 APSD에 미치는 영향을 확인하여야 한다. 단위 수명에 걸쳐 APSD가 변하면, 제안하는 안정성시험 계획서에 단위 수명 초기와 말기의 APSD 시험을 포함하여야 한다. ** 들어 있는 경우 *** 첨가제에 존재하는 수분에 더하여

* For suspension-based MDIs, device-metered DPIs, and multi-dose DPIs that contain enclosed ordered assemblies of individual pre-metered dose units, the stability studies on the primary stability batches should determine the effect of storage time and conditions on the APSD through unit life (determinations from the initial actuations and also for the last of the labeled number of actuations). If APSD changes through unit life, the proposed stability protocol should include APSD testing at the beginning and end of unit life. ** When present *** In addition to moisture present in the excipient

내용, 제품명, 형식의 일관성과 통일성을 이루는 데 도움이 되도록, MDI와 DPI의 표시기재에 다음 정보를 권장한다.³² 이 항에서 "완제의약품(drug product)"이라는 용어는 복합제품(즉, MDI 또는 DPI 제품)을 가리키며, 관련 표시기재 규정과 요건이 "drug product"라는 용어를 쓰기 때문에 명확성을 위해 사용한다. 이 의견은 주로 전문의약품 MDI 및 DPI 제품에 고유한 표시기재 문제를 다룬다. 의약품 표시기재에 관한 추가 정보는 21 CFR 201에서 찾을 수 있다. FDA 업계 가이던스 「염 형태 원료의약품을 함유한 의약품의 명명(Naming of Drug Products Containing Salt Drug Substances)」도 참조한다.³³

The following information is recommended for the labeling of MDIs and DPIs, to help achieve consistency and uniformity in the content, product title, and format.³² In this section, the term “drug product” refers to the combination product (i.e., the MDI or DPI product) and is used for clarity because pertinent labeling regulations and requirements use the term “drug product.” These comments are directed mainly at labeling issues unique to prescription MDI and DPI products. Additional information regarding the labeling of drug products can be found in 21 CFR part 201. See also FDA guidance for industry on Naming of Drug Products Containing Salt Drug Substances.³³

경구 MDI의 표시기재에는 제품의 일반명(established name)을 (Drug) Inhalation Aerosol로 기재하고, 함량은 규정된 시험관내 조건에서 1회 작동당 전달되는 양으로 기재하여야 한다. 비강 MDI의 경우, 제품 표시기재에 제품의 일반명을 (Drug) Nasal Aerosol로 기재하고, 함량은 1회 작동당 전달되는 양으로 기재하여야 한다. 일반명과 함량 다음에는 해당하는 대로 "For oral inhalation only(경구 흡입 전용)" 또는 "For nasal inhalation only(비강 흡입 전용)" 같은 문구를 두어야 한다.

The labeling of oral MDIs should state the established name of the product as (Drug) Inhalation Aerosol and provide the strength as the amount delivered per actuation under defined in vitro conditions. For nasal MDIs, the product labeling should state the established name of the product as (Drug) Nasal Aerosol and provide the strength as the amount delivered per actuation. The established name and strength should be followed by a phrase such as “For oral inhalation only” or “For nasal inhalation only,” as appropriate.

원료의약품과 제제의 기술에 관하여 Title 21(21 CFR 201)에 따라 통상 요구되는 정보에 더하여, 제품 표시기재에는 MDI 제품에 특유한 다음 정보를 포함하여야 한다.

In addition to the information typically required under Title 21 for the description of the drug substance and formulation (21 CFR part 201), the product labeling should include the following information specific to MDI products:

Title 21에 따라 용기 라벨 및/또는 외부 포장 표시기재에 통상 포함하도록 요구되는 정보에 더하여, 용기 라벨에는 MDI 제품에 특유한 다음 정보를 포함하여야 한다.

In addition to the information typically required to be included on the container label and/or carton labeling under Title 21, the container label should include the following information specific to MDI products:

라벨이 작은 경우에는 위에 열거한 정보 중 일부만 라벨에 포함하면 된다(21 CFR 201.10(i)). 그러나 FD&C법과 연방규정집(CFR) Title 21의 규정이 요구하는 모든 표시기재 정보는 해당하는 대로 외부 포장, 외부 용기, 포장지, 첨부문서에 포함하여야 한다.

In the case of small labels, only some of the information listed above must be included on the label (21 CFR 201.10(i)). However, all labeling information required by the FD&C Act and the regulations in Title 21 of the Code of Federal Regulations must be included on the carton, outer container, wrapper, and leaflet as appropriate.

경구 DPI의 표시기재에는 제품의 일반명을 (Drug) Inhalation Powder로 기재하고, 함량은 계량 용량 단위당 양으로 기재하여야 한다. 비강 DPI의 경우, 제품 표시기재에 제품의 일반명을 (Drug) Nasal Powder로 기재하고, 함량은 계량 용량으로 기재하여야 한다. 일반명과 함량 다음에는 해당하는 대로 "For oral inhalation only(경구 흡입 전용)" 또는 "For nasal inhalation only(비강 흡입 전용)" 같은 문구를 두어야 한다.

The labeling of oral DPIs should state the established name of the product as (Drug) Inhalation Powder and provide the strength as the amount per metered dose unit. For nasal DPIs, the product labeling should state the established name of the product as (Drug) Nasal Powder and provide the strength as the metered dose. The established name and strength should be followed by a phrase such as “For oral inhalation only” or “For nasal inhalation only,” as appropriate.

원료의약품과 제제의 기술에 관하여 Title 21(21 CFR 201)에 따라 통상 요구되는 정보에 더하여, 제품 표시기재에는 DPI 제품에 특유한 다음 정보를 포함하여야 한다.

In addition to the information typically required under Title 21 for the description of the drug substance and formulation (21 CFR part 201), the product labeling should include the following information specific to DPI products:

Title 21에 따라 용기 라벨 및/또는 외부 포장 표시기재에 통상 포함하도록 요구되는 정보에 더하여, 용기 라벨에는 DPI 제품에 특유한 다음 정보를 포함하여야 한다.

In addition to the information typically required to be included on the container label and/or carton labeling under Title 21, the container label should include the following information specific to DPI products:

라벨이 작은 경우에는 위에 열거한 정보 중 일부만 라벨에 포함하면 된다(21 CFR 201.10(i)). 그러나 FD&C법과 연방규정집(CFR) Title 21의 규정이 요구하는 모든 표시기재 정보는 해당하는 대로 외부 포장, 외부 용기, 포장지, 첨부문서에 포함하여야 한다.

In the case of small labels, only some of the information listed above must be included on the label (21 CFR 201.10(i)). However, all labeling information required by the FD&C Act and the regulations in Title 21 of the Code of Federal Regulations must be included on the carton, outer container, wrapper, and leaflet as appropriate.

* 들어 있는 경우

* When present

IV.C항(제제 개발 경위(P2))에서 언급한 바와 같이, 신청서에는 여러 MDI 또는 DPI 제품 특성분석 시험의 요약 데이터를 제시하여야 한다. 권장 시험은 표 2(특성분석 시험)에 열거하였다. 각 시험의 세부 사항 일부를 아래 B.2항에 제시하였다. 달리 명시하지 않는 한, 시험은 시판 예정 구성과 버전의 MDI 및 DPI 제품으로 실시하여야 한다. 제조공정의 신뢰성과 제품 성능의 재현성을 뒷받침하기 위하여, 시판 예정 구성과 버전의 제제와 기기 구성 부분을 사용한 배치를 최소 3개 시험하여야 한다.

As stated in section IV.C. (Pharmaceutical Development (P2)), summary data from various MDI or DPI product characterization studies should be provided in the application. Table 2. Characterization Studies lists the recommended studies. Some detail for each of these studies is provided below in section B.2. Unless otherwise indicated, the studies should be conducted on the to-be-marketed configurations and versions of MDI and DPI products. A minimum of three batches using the formulation and device constituent part of the to-be-marketed configuration and version should be studied to support the reliability of the manufacturing processes and the reproducibility of product performance.

이 항에 기술한 특성분석 시험 중 안정성시험을 포함하는 시험에서는 다음을 유의한 변화로 보아야 한다.

For any of the characterization studies described in this section that involve stability testing, significant change should be considered:

이 시험의 목적은 보호용 2차 포장으로 시판되는 MDI 또는 DPI 제품이 보호용 2차 포장을 개봉한 뒤 제안한 사용 기간 내내 기준에 따라 성능을 발휘함을 입증하는 것이다.

The purpose of these studies is to demonstrate, for MDI or DPI products marketed in protective secondary packaging, that the product will perform in accordance with its specification for the entire length of the proposed in-use period after the protective secondary packaging is opened.

시험 설계: 보호용 2차 포장을 개봉한 MDI 또는 DPI 제품 검체에 대하여 중간 조건(예: 30°C/65% RH)에서 안정성시험을 실시한다. 적절한 변수(예: DDU, APSD, 수분 함량)를 측정한다. 제안한 사용기간의 초기와 말기 무렵의 제품 검체를 포함한다. 시험 기간은 제안한 사용 기간의 두 배로 할 것을 권장한다.

Study Design: Conduct stability studies under intermediate conditions (e.g., 30°C/65 percent RH) on samples of the MDI or DPI product with the protective secondary packaging opened. Measure appropriate parameters (e.g., DDU, APSD, water content). Include samples of product at the beginning and near the end of its proposed shelf life. It is recommended that the study duration period be twice the proposed in-use period.

이 시험의 목적은 (운송과 취급 중에 겪는 것과 같은) 온도와 습도의 변동이 MDI 또는 DPI 제품의 품질과 성능에 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하는 것이다. 이 정보는 안정성 데이터와 함께 제품 표시기재의 제안 보관 조건을 뒷받침하여야 한다.

The purpose of these studies is to demonstrate that fluctuating changes in temperature and humidity (such as those encountered during shipping and handling) will not have an adverse effect on the quality and performance of the MDI or DPI product. This information, in conjunction with stability data, should support the proposed storage conditions in the product labeling.

시험 설계: 영하 조건(–10~–20°C)과 실온보다 높은 조건(40ºC) 두 가지 보관 조건으로 3~4주 동안 순환 시험을 실시한다. 12시간마다 두 조건 사이를 순환한다. (타당성을 입증할 수 있으면 다른 조건과 기간을 사용할 수 있다.) 시험 결과를 같은 간격으로 시험한 대조 검체(온도 순환 조건이 아닌 제안한 장기 보관 조건에서 보관한 것)의 결과와 비교한다.

Study Design: Conduct cycling studies for 3-4 weeks using two different storage conditions, one subzero (–10 to –20°C) and the other above room temperature (40ºC). Cycle between these conditions every 12 hours. (Alternative conditions and durations can be used, if they can be justified.) Compare test results to results from control samples (stored under the proposed long-term storage conditions as opposed to the temperature cycling conditions) tested at the same intervals.

이 시험의 목적은 제품 표시기재의 프라이밍(환자가 처음 사용하기 전에 단위를 몇 번 작동해야 하는지)과 재프라이밍(정해진 기간 사용하지 않은 뒤 다시 사용하기 전에 몇 번 작동해야 하는지) 지시를 뒷받침하는 것이다.

The purpose of these studies is to support the instructions in the product labeling for priming (how many times a patient should actuate a unit before initial use) and repriming (how many times a patient should actuate a unit before using it again after defined periods of rest).

시험 설계: 정해진 휴지 간격(예: 0, 6, 12, 24, 48시간, 3일) 뒤에 개별 단위의 연속 작동에서 전달되는 원료의약품의 양을 측정한다. 각 휴지 간격 뒤, 1회 작동당 전달되는 원료의약품의 양이 DDU 허용기준에 일관되게 적합할 때까지 작동을 반복한다. 제안한 사용기간의 초기와 말기 무렵의 단위를 시험한다. 휴지 방향이 결과에 영향을 주면 여러 휴지 방향(똑바로 세운 방향과 거꾸로 세운 방향, 또는 똑바로 세운 방향과 수평 방향)으로 단위를 시험한다. 휴지 기간을 점차 늘린 별도 검체로 시험을 동시에 진행할 수 있다.

Study Design: Measure the delivered amount of drug substance from consecutive actuations of individual units after defined resting intervals (e.g., 0, 6, 12, 24, 48 hours, 3 days). After each resting interval, repeat actuations until the delivered amount of drug substance per actuation consistently meets the acceptance criteria for DDU. Test units at the beginning and near the end of the proposed shelf life. If resting orientation affects the results, test units in various resting orientations (upright and inverted, or upright and horizontal). Testing can be performed concurrently on separate samples with progressively longer resting periods.

이 시험의 목적은 환자가 제품을 반복 사용한 뒤에도 MDI 또는 DPI 제품이 제대로 기능함을 확인하는 것이다.

The purpose of these studies is to confirm that the MDI or DPI product functions properly after repeated patient uses of the product.

시험 설계: 임상시험에서 일부 사용한 제품 단위(표시된 작동 횟수에 가까운 단위 포함)를 일정 수(예: 50~100개) 수거하여 적절한 변수(예: DDU와 APSD)와 용량 계수기 기능을 측정한다. 오작동이 보고된 MDI 또는 DPI 제품도 수거하여 조사한다.

Study Design: Collect a number (e.g., 50-100) of partially used product units (including units near the labeled number of actuations) from clinical studies and measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) and dose counter function. Also collect and investigate any MDI or DPI products that were reported as malfunctioning.

이 시험의 목적은 현탁형 MDI에 대한 제품 표시기재의 흔들기 지시가 만족스러운 용량 전달 성능을 보장하기에 적절함을 확인하는 것이다.

The purpose of these studies is to confirm that shaking instructions in the product labeling for suspension formulated MDIs are adequate to assure satisfactory dose delivery performance.

시험 설계: 흔든 뒤 보관 시간을 점차 늘린 MDI 제품에 대하여 적절한 변수(예: DDU와 APSD)를 측정한다. 그 결과로부터 흔든 뒤 허용되는 최대 사용 시간을 정한다. 흔드는 시간과 보관 방향이 결과에 영향을 주면 이들 요인의 영향도 포함한다.

Study Design: Measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) on the MDI product stored for increasing periods of time subsequent to shaking. From the results, determine the maximum allowable use time after shaking. Include the effects of shaking duration and storage orientation if these factors affect the results.

이 시험의 목적은 사용 중 DPI 제품의 방향에 관하여 제품 표시기재에 적은 문구를 뒷받침하는 것이다.

The purpose of these studies is to support any statements made in the product labeling about the DPI product orientation during use.

시험 설계: 여러 각도로 기울인 상태에서 작동한 DPI 제품에 대하여 적절한 변수(예: DDU와 APSD)를 측정한다.

Study Design: Measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) for DPI products actuated while oriented at various angles.

이 시험의 목적은 사용 중 기기 구성 부분 안에 침착되는 약물의 양을 측정하는 것이며, 이는 세척 요건과 관련될 수 있다.

The purpose of these studies is to determine the amount of drug deposited within the device constituent part during use, which can relate to cleaning requirements.

시험 설계: 마우스피스 또는 그 밖의 기기 구성 부분 부품(예: 스페이서 또는 밸브 달린 흡입 보조기(valved holding chamber))에 1회 작동당 침착되는 약물의 평균량을 측정한다.

Study Design: Measure the mean amount of drug deposited per actuation on the mouthpiece or other device constituent part components (e.g., spacers or valved holding chambers).

이 시험의 목적은 기기 구성 부분 부품(예: 액추에이터 또는 마우스피스)에 대하여 제품 표시기재에 포함한 세척 지침(방법과 빈도)이 사용 시 제품이 표시 용량의 약물을 전달하는 능력을 유지하도록 보장함을 확인하는 것이다.

The purpose of these studies is to confirm that any cleaning instructions (method and frequency) included in the product labeling for the device constituent part components (e.g., actuator or mouthpiece) will assure that the product maintains its ability to deliver the labeled dose of drug upon use.

시험 설계: (필요하면) 세척을 포함하여 환자 사용을 모사한 일정에 따라 작동한 제품에 대하여 적절한 변수(예: DDU와 APSD)를 측정한다. 사용기간의 초기와 말기 무렵의 단위를 모두 포함한다.

Study Design: Measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) for product actuated according to a schedule that simulates patient use, including cleaning (if required). Include units both at the beginning and near the end of shelf life.

이 시험의 목적은 제품이 표시된 용량 수를 전달함을 확인하고, (표시된 작동 횟수 뒤에 잠기지 않는 MDI 및 기기 계량형 DPI의 경우) 표시된 작동 횟수를 넘어 사용할 때의 전달 성능을 특성분석하는 것이다.

The purpose of these studies is to confirm that the product delivers the labeled number of doses, and to characterize delivery performance if the product is used beyond the labeled number of actuations (for MDIs and device-metered DPIs that do not lock after the labeled number of actuations).

시험 설계: 제품 표시기재에 적힌 용량 수를 이미 전달한 제품 단위에 대하여, 작동해도 더 이상 약물이 전달되지 않을 때까지 적절한 변수(예: DDU와 APSD)를 측정한다. 사용기간의 초기와 말기 단위를 모두 포함한다. 시험 결과의 일부로 결과를 그래프로 제시한다.

Study Design: Measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) for product units that have already delivered the number of doses listed on the product labeling until no more drug is delivered upon actuation. Include units at both the beginning and end of shelf life. Include a graphical presentation of the findings as part of the study results.

이 시험의 목적은 제품을 사용할 환자군이 낼 수 있는 흡기 유량의 변동에 대한 DPI 전달 성능의 민감도를 특성분석하는 것이다. 이 정보는 선택한 기기 구성 부분 설계를 확인하는 데 쓰인다.

The purpose of these studies is to characterize the sensitivity of the delivery performance of DPIs to variation in inspirational flow rates that can be achieved by the patient population that is to use the product. This information is used to confirm the chosen design of the device constituent part.

시험 설계: 대상 환자군에 맞는 유량 범위와 부피를 사용하여, 권장 일정 부피에서 유량에 따른 적절한 변수(예: DDU와 APSD)를 측정한다.

Study Design: Using a flow rate range and volume consistent with the intended patient population, measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) as a function of flow rate at the recommended constant volumes.

이 시험의 목적은 스페이서 또는 흡입 보조기(holding chamber)와 함께 사용하는 MDI 제품에서 흡기 유량과 흡입 지연의 변동에 대한 전달 성능의 민감도를 특성분석하는 것이다.

The purpose of these studies is to characterize the sensitivity of the delivery performance to variation in inspirational flow rates and inhalation delay on MDI products used with a spacer or holding chamber.

시험 설계: 대상 환자군에 맞는 유량 범위와 부피를 사용하여, 권장 일정 부피에서 유량에 따른 적절한 변수(예: DDU와 APSD)를 측정한다. 작동과 흡입 시작 사이의 대기 시간을 늘렸을 때(예: 0, 5, 10초)의 영향도 평가한다. 호흡 작동형 MDI 제품의 경우, 표시량의 전달 용량과 그에 상응하는 허용 가능한 APSD를 갖는 작동을 만들어 내는 유량 범위를 정한다.

Study Design: Using a flow rate range and volume consistent with the intended patient population, measure appropriate parameters (e.g., DDU and APSD) as a function of flow rate at the recommended constant volumes. Also assess the effect of increasing waiting periods (e.g., 0, 5, 10 seconds) between actuation and initiation of in-flow. For breath-activated MDI products, determine the ranges of flow rates that generate actuations containing the label claim amount of delivered dose and the corresponding acceptable APSD.

이 시험의 목적은 MDI 또는 DPI 제품이 운송 조건과 통상적인 환자 사용을 견딜 만큼 충분히 견고하게 설계되었음을 확인하는 것이다.

The purpose of these studies is to confirm that the MDI or DPI product is of sufficiently robust design to withstand shipping conditions and typical patient usage.

시험 설계: 출하 뒤 환자 사용 중을 포함하여 제품이 노출될 수 있는 조건을 모사하는 동작(예: 낙하, 진탕, 운송)을 여러 단위에 가한다. DDU, APSD, 용량 계수기 기능을 측정하여 이들 동작이 MDI 또는 DPI 제품 성능에 미치는 영향을 확인한다.

Study Design: Subject a number of units to actions (e.g., dropping, agitation, shipping) that will simulate conditions the product could be exposed to after it is released, including during patient use. Determine the effect of these actions on MDI or DPI product performance by measuring DDU, APSD, and dose counter function.

FDA는 신청자가 배치 단위의 90% 이상(즉, 포함률)이 설정된 상한과 하한(즉, TDD의 80~120%)을 충족함을 95% 신뢰수준으로 보장하는 시험 변수(예: 검체 수, 허용구간 계수(k 계수))와 허용기준을 설정할 것을 권고한다.

FDA recommends that applicants establish test parameters (e.g., sample size, tolerance interval factor (k factor)) and acceptance criteria that will ensure, to a confidence level of 95 percent, that at least 90 percent of the units in a batch (i.e., the coverage) will meet the established upper and lower limits (i.e., 80-120 percent of TDD).

FDA는 두 개의 단측 허용구간(TOSTI) 시험과 2단계 허용기준 설정 방식을 사용할 것을 권고한다.

FDA recommends the use of a two one-sided tolerance interval (TOSTI) test and a two-tiered approach to setting acceptance criteria:

1단계 허용기준:

First tier acceptance criteria:

여기서 k1은 단측 허용구간 계수로, 검체 수(사전 계량형 DPI는 n, MDI와 기기 계량형 DPI는 2*n), 포함률, 신뢰수준에 따라 달라진다.

where k1 is the one-sided tolerance interval factor, which depends on the sample size (n for pre-metered DPIs and 2*n for MDIs and device-metered DPIs), coverage, and confidence level.

2단계 허용기준:

Second tier acceptance criteria:

여기서 k1은 단측 허용구간 계수로, 검체 수(사전 계량형 DPI는 n+m, MDI와 기기 계량형 DPI는 2*(n+m)), 포함률, 신뢰수준에 따라 달라진다.

where k1 is the one-sided tolerance interval factor, which depends on the sample size (n+m for pre-metered DPIs and 2*(n+m) for MDIs and device-metered DPIs), coverage, and confidence level.

아래 표 D에 여러 검체 수에 대하여 95% 신뢰수준과 90% 포함률에 해당하는 k1 계수를 제시하였다.

Table D below shows k1 factors specific to a confidence level of 95 percent and 90 percent coverage for a range of sample sizes.

FDA는 신청자가 1단계에서 2단계 시험으로 넘어갈 때 검체 수를 1:3 비율로 바꿀 것(즉, n = 10이면 n+m = 30)을 권고한다. 또한 FDA는 1단계 검체 수가 10개 단위보다 적지 않아야 한다고 권고한다. 신청자는 n = 10, n+m = 30보다 훨씬 큰 검체 수를 정할 수 있으나, 매우 큰 검체 수를 정하기 전에 비용 대비 효익을 고려하여야 한다. FDA는 약 90(즉, n+m = 90)보다 큰 2단계 검체 수는 추가 효익이 거의 없을 것으로 본다.

FDA recommends that applicants adopt a 1:3 ratio for the change in sample size from tier 1 to tier 2 testing (i.e., if n = 10, then n+m = 30). Furthermore, FDA recommends that the tier 1 sample size should not be smaller than ten units. Applicants can set sample sizes much larger than n = 10 and n+m = 30, but should consider the cost/benefit ratio before setting sample sizes that are very large. FDA believes that tier 2 sample sizes larger than about 90 (i.e., n+m = 90) will provide very little additional benefit.

DDU 평가에 계수 시험을 적용하는 방식은 PTIT 같은 다른 방식이 개발되기 전부터 사용되었다. 신청자가 계수 시험으로 DDU를 평가하기로 하는 경우, FDA는 아래와 같은 2단계 허용기준 방식을 권고한다.

The application of a counting test for evaluating DDU was in use before other approaches such as PTIT were developed. If an applicant chooses to evaluate DDU using a counting test, the Agency recommends a two-tiered approach to acceptance criteria, as described below:

1단계 허용기준:

First tier acceptance criteria:

위의 허용기준을 충족하면 배치는 DDU 시험에 적합하다.

If the above acceptance criteria are met, the batch passes the test for DDU.

원료의약품의 양이 TDD의 80~120%를 벗어나는 측정이 첫 번째 기준에서 허용하는 횟수보다 많으면, 위에 기술한 나머지 두 기준을 충족한다는 조건에서 추가 20개 단위를 시험하여 배치가 2단계 허용기준을 충족하는지 판정할 수 있다.

If the amount of drug substance is outside 80-120 percent of TDD in more determinations than are permitted by the first criterion, testing can be performed on 20 additional units to determine if the batch meets second tier acceptance criteria, provided that the other two criteria described above are met.

2단계 허용기준:

Second tier acceptance criteria: