이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

이 가이던스는 의약품평가연구센터(CDER) 또는 생물의약품평가연구센터(CBER)가 규제하는 원료의약품²의 제조에 단일클론항체(mAb)를 시약으로 사용하는 것에 관하여 의뢰자와 신청자에게 권고를 제공하기 위한 것이다. 이 가이던스는 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 생물의약품 허가신청(BLA), 이들 신청의 변경신청(supplement), 또는 임상시험계획(IND)에서 다루어야 하는 화학·제조·품질관리(CMC) 사항에 초점을 둔다.

This guidance is intended to provide recommendations to sponsors and applicants on the use of monoclonal antibodies (mAbs) as reagents in the manufacture of drug substances² that are regulated by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) or the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). The guidance focuses on the chemistry, manufacturing, and control (CMC) issues that should be addressed in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), supplements to these applications, or investigational new drug applications (INDs).

이 문서는 하이브리도마 기술로 생산한 mAb 시약, 또는 파지 디스플레이 기술을 포함한 세균, 진균(효모와 곰팡이), 비영장류 동물 유래 형질감염 세포주에서 생산한 재조합 mAb나 그 단편의 사용을 뒷받침하는 자료에 관련된 사항과 권고를 제시한다. 그 밖의 방법으로 생산한 단일클론항체나 그 단편은 추가적인 우려를 일으킬 수 있다. 그러한 물질을 사용할 때에도 이 문서의 권고를 고려하여야 한다. 다만 이 가이던스는 mAb나 그 단편의 개별 생산 방법은 다루지 않는다.

This document presents issues associated with and recommendations on the documentation to support the use of mAb reagents generated by hybridoma technology or production of recombinant mAb or their fragments in bacteria, including phage display technology, fungi (yeasts and molds), and nonprimate animal-derived transfected cell lines. Monoclonal antibodies or their fragments generated by other methods can present additional concerns. The recommendations provided in this document should be considered when such materials are used; however, the guidance does not address the particular method of production of the mAbs or their fragments.

이 문서는 진단용, 방사성 표지 영상용 제제 또는 치료용 제품으로 쓰이는 mAb에 대한 권고는 제공하지 않는다. 사람 치료용 또는 진단용 mAb 제품에 관한 논의는 Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use(PTC 1997)를 참조한다.³ 주사용 의약품으로 쓰이는 mAb의 특성분석과 시험에 관한 권고는 필연적으로 엄격하며, 그 모두가 의약품 제조에 시약으로 쓰이는 mAb에 적용되는 것은 아니다.

This document does not provide recommendations on mAbs that are used as diagnostics, radiolabeled imaging agents, or therapeutic products. For a discussion of mAb products for human therapeutic or diagnostic use please refer to the Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use (PTC 1997).³ The recommendations for characterization and testing for mAbs used as parenteral pharmaceuticals are by necessity stringent, and not all of them are applicable to mAbs that are used as reagents in drug manufacturing.

단일클론항체는 동일한 세포 집단(즉, 클론화된 세포)에서 분비되는 면역글로불린 분자이다. 단일클론항체는 구조와 결합 특이성이 균일하다. 이 가이던스에서 mAb 시약이란 원료의약품 제조공정에서 시약으로 쓰이는 단일클론항체를 말한다.

Monoclonal antibodies are immunoglobulin molecules secreted from a population of identical cells (i.e., cloned cells). They are homogeneous in structure and binding specificity. In the context of this guidance, mAb reagents refers to monoclonal antibodies used as reagents in a drug substance manufacturing process.

시약으로 쓰이는 mAb에 관련된 사항은 주사용 치료제로 쓰이는 mAb의 사항과 다소 다르다. mAb 시약에서는 다음 사항의 평가에 중점을 둔다.

The issues related to mAbs used as reagents are somewhat different from those of mAbs used as parenteral therapeutic agents. For mAb reagents, the primary emphasis is on assessment of the following:

이 가이던스의 권고는 원료의약품 제조공정에서 원료의약품을 정제하는 데 mAb 시약을 사용하는 경우에 적용된다. mAb 시약에 요구되는 특성분석의 범위는 mAb 사용 뒤에 이어지는 단계의 성격에 따라 달라지므로, 제출 자료마다 다르다. mAb 시약 사용에 관한 CMC 우려 중 상당수는 생명공학 기술로 생산한 시약에 고유한 것이지만, FDA의 Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances(FDA 1987)에 제시된 일반 개념도 적용된다. mAb 시약 사용을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 자료를 논의할 수 있도록 신청자와 FDA가 일찍부터 지속적으로 협의할 것을 권장한다.

The recommendations in this guidance apply to the use of mAb reagents in the drug substance manufacturing process where the mAb reagent is used to purify the drug substance. The extent of characterization required for the mAb reagent depends on the nature of the steps that follow use of the mAb, and thus will vary among submissions. While many CMC concerns regarding the use of mAb reagents are unique to biotechnology-produced reagents, the general concepts expressed in the FDA Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances (FDA 1987) also apply. An early and continued dialogue between the applicant and the Agency is encouraged to discuss the data that should be submitted to support the use of the mAb reagent.

의뢰자 또는 신청자는 mAb 시약 사용을 뒷받침하는 정보(예: 생산공정, 기준 및 시험방법)를 제출하거나, 이 정보가 담긴 원료의약품 등록자료(DMF)에 대한 인용 허가서(LOA)를 제출하여야 한다.

The sponsor or applicant should submit information (e.g., production process, specification) to support the use of the mAb reagent or a letter of authorization (LOA) to a drug master file (DMF) that contains this information.

mAb 제조공정에 대한 설명을 제공하여야 한다. 이 설명은 원료의약품 및/또는 완제의약품의 생물학적 안전성, 품질, 순도에 미칠 수 있는 영향을 평가하는 데 쓰인다. mAb 시약은 적절히 특성분석되어야 하고 그 확인, 순도, 구조적 완전성을 평가하여야 한다. 이러한 요소는 원료의약품 생산 중 시약이 효율적이고 중단 없이 성능을 내는 데 매우 중요하기 때문이다(IV항 참조). 바이러스 안전성에 대해 충분히 특성분석되지 않은 시약은 교차오염 가능성 때문에 포유류 세포배양으로 생물의약품과 의약품을 생산하는 시설에 들여서는 안 된다. mAb 시약에 관한 추가 권고는 다음과 같다.

A description of the mAb manufacturing process should be provided. The description is used to assess the potential impact on the biological safety, quality, and purity of the drug substance and/or drug product. The mAb reagent should be adequately characterized and its identity, purity, and structural integrity should be assessed, as these factors are vital to its efficient and uninterrupted performance during production of drug substances (see section IV). Reagents that have not been fully characterized for viral safety should not be introduced into facilities where biologics and drugs from mammalian cell culture are produced because of the potential for cross-contamination. Additional recommendations relating to mAb reagents are:

원료의약품 제조에 mAb 시약을 사용할 때 가장 큰 우려는 외래성 인자(예: 바이러스, 세균, 진균, 마이코플라스마) 및/또는 공정 관련 불순물(예: 단백질·DNA 오염물질, 컬럼 용출물, 배지 성분)이 원료의약품에 유입되는 것이다. 특히 mAb 시약 투입 이후의 원료의약품 제조 단계에서 제거되지 않는 것들이 우려된다. 많은 경우 세포은행 안전성 특성분석의 범위와 외래성 인자 및/또는 공정 관련 불순물에 대한 제거 시험은 사람용 mAb에 대해 확립된 기준을 따라야 한다(PTC 1997, II.B 및 C 항 참조).

The predominant concern with the use of mAb reagents in drug substance manufacture is the introduction of adventitious agents (e.g., viruses, bacteria, fungi, mycoplasma) and/or process-related impurities (e.g., protein and DNA contaminants, column leachables, media components) into the drug substance. Of particular concern are those that are not removed during drug substance manufacture steps after the introduction of the mAb reagent. In many instances, the extent of the cell bank safety characterization and the clearance studies for adventitious agents and/or process-related impurities should follow the established standards for mAbs intended for human use (see PTC 1997, sections II.B and C).

특정 상황에서는 타당한 근거가 있으면 세포은행 시험 및/또는 mAb 정제 중 외래성 인자 및/또는 공정 관련 불순물을 제거하거나 불활화하는 절차의 밸리데이션을 축소된 수준(즉, PTC 1997의 권고보다 적은 수준)으로 하는 것이 적절할 수 있다. 시험 및/또는 밸리데이션을 축소된 수준으로 계획할 때에는 FDA와 일찍 협의할 것을 권장한다. 예를 들어 다음과 같은 경우 축소된 수준이 타당할 수 있다.

A reduced level (i.e., less than recommended in PTC 1997) of testing of cell banks and/or validation of the procedures used to remove or inactivate adventitious agents and/or process-related impurities during purification of the mAb may be appropriate under certain circumstances, with justification. Early dialogue with the Agency is encouraged when a reduced level of testing and/or validation is planned. A reduced level can be justified when, for example:

mAb 시약의 주된 용도는 고체 지지체에 부착한 mAb로 원료의약품을 정제하는 것이다(예: 면역친화 크로마토그래피). 정제공정에서 mAb 시약 사용을 뒷받침하기 위해 제출할 정보에 관련된 사항과 권고는 아래에서 다룬다. 의약품 제조에서 mAb 시약의 그 밖의 용도를 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 정보는 용도에 따라 달라지며, 이 가이던스에서는 다루지 않는다. mAb 시약의 그 밖의 용도를 뒷받침하는 자료에 관해 질문이 있는 의뢰자나 신청자는 FDA에 문의할 것을 권장한다.

A major use of mAb reagents is in the purification of drug substance by mAbs attached to a solid support (e.g., immunoaffinity chromatography). Issues relating to and recommendations on the information to submit in support of the use of mAb reagents in the purification process are discussed below. The information that should be submitted to support other uses of mAb reagents in drug manufacture will depend on the use and are not discussed in this guidance. Sponsors or applicants with questions on documentation to support other uses of mAb reagents are encouraged to contact the Agency.

원료의약품 정제공정은 신청서에 기술하여야 한다. 원료의약품 제조업자는 입고되는 mAb 시약의 기준 및 시험방법을 설정하고, 제조공정에 시약을 사용하기 전에 시험을 수행하여야 한다. 원료의약품 제조업자는 입고 mAb 시약의 확인시험에 더하여, 시약이 의도한 대로 성능을 낼 것을 보증하기 위한 추가 시험(예: 결합 활성, 외래성 인자)을 수행하여야 한다. 원료의약품 제조 중 적절한 기질에 표적 결합하는 데 mAb 시약의 특성이 최적인지 평가하기 위해 친화도와 특이성 시험이 권장된다.

The drug substance purification processes should be described in the application. The drug substance manufacturer should establish a specification for the incoming mAb reagent, and perform testing before using the reagents in the manufacturing process. In addition to identity testing for the incoming mAb reagent, drug substance manufacturers should carry out additional testing (e.g., binding activity, adventitious agents) to ensure that the reagent will perform as intended. Affinity and specificity studies are recommended to assess whether the characteristics of a mAb reagent are optimal for targeted binding to the appropriate substrate during the manufacture of the drug substance.

원료의약품의 기준 및 시험방법을 설정할 때에는 고체 지지체에서 최종 제품으로 mAb나 불순물이 용출되는 것을 고려하여야 한다. 컬럼 용출물의 양은 컬럼 수명 동안 일정하지 않으며 여러 요인(예: 보관 기간, 재생 및/또는 세척·소독 단계에 쓰는 용액, 컬럼 운전 변수)에 따라 달라진다. 용출물 시험에는 원료의약품 중간체를 로딩하기 전에 완충액 통과액(flow-through)을 채취하는 방법, 중간 벌크의 공정 중 시험, 최종 원료의약품 시험 등 여러 방법을 쓸 수 있다. 또는 시약 mAb 사용 뒤의 생산 단계가 컬럼 용출물의 최대량을 적절한 수준으로 줄인다는 자료가 있으면, 용출물 일상 시험 대신 그 자료를 제출할 수 있다.

Leaching of mAb or impurities from the solid support into the final product should be considered when specifications are established for the drug substance. The amount of column leachables is not uniform over the column lifespan and depends on several factors (e.g., length of storage, solutions used in the regeneration and/or sanitization steps, column operating parameters). A variety of methods can be used to test for leachables such as sampling the buffer flow-through prior to the load of the drug substance intermediate, in-process testing of the intermediate bulk, or testing the final drug substance. Alternatively, if documentation is available that the production steps that follow the use of the reagent mAb reduce the maximum amount of column leachables to appropriate levels, this documentation can be provided in lieu of routine testing for leachables.

정해진 작업 조건에서 친화 컬럼이 의도한 순도를 달성하는 능력에 관한 자료를 제출하여야 한다. 원료의약품 제조업자는 원료의약품 생산 중 사용 중인 mAb 시약의 안정성, 컬럼 성능, 미생물 오염물질을 모니터링하고 문서화하여야 한다. mAb 시약으로 처리한 원료의약품의 기준 및 시험방법에는 잔류 mAb에 대한 시험과 허용기준을 포함하여야 한다. 잔류 mAb는 민감하고 특이적인 분석법(예: 효소결합면역흡착분석법(ELISA))으로 모니터링하여야 한다.

Data on the ability of the affinity column to achieve the intended purity under specified working conditions should be submitted. The stability of the mAb reagent during use, the column performance, and the microbial contaminants should be monitored during production of drug substance and documented by the drug substance manufacturer. Tests and acceptance criteria for residual mAb should be included in the specifications for drug substances processed with mAb reagents. Residual mAb should be monitored by sensitive and specific assay (e.g., enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)).

mAb 공급업체의 변경이나 mAb 또는 고체 지지체 제조공정의 변경은 원료의약품, 나아가 최종 제품의 생물학적 안전성과 유효성에 영향을 줄 수 있는 원료의약품 제조공정 변경으로 본다. 시약의 순도나 성능(예: 특이성, 결합력, 미생물학적 안전성)을 바꿀 수 있는 중대한 변경이 mAb 제조공정에 적용된 경우에는 적절한 제품 동등성 시험을 수행하여야 한다. FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-Derived Products(1996)라는 가이던스 문서에 주사용으로 쓰이는 mAb의 동등성 시험에 관한 논의가 있다.

Changes in the mAb supplier or changes in the manufacturing process of mAb or solid support are considered to be drug substance manufacturing process changes that can have an effect on the biological safety and effectiveness of the drug substance and, consequently, the final product. In cases where significant changes have been implemented in the mAb manufacturing process that may change the purity or the performance of the reagent (e.g., specificity, avidity, microbiological safety), appropriate product comparability testing should be performed. The guidance document entitled FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-Derived Products (1996) contains a discussion of comparability testing for mAbs used parenterally.

mAb 시약의 동등성 시험은 주로 시약의 성능 특성과 순도, 안정성에 초점을 두어야 한다. 이는 시약 제조의 변경이 원료의약품 및/또는 완제의약품의 생물학적 안전성, 순도, 품질 또는 안정성에 영향을 줄 가능성이 있을 때 특히 중요하다.

Comparability testing for mAb reagents should focus mainly on the performance characteristics of the reagent and its purity and stability. This is particularly important when changes in the reagent manufacture are likely to have an impact on the biological safety, purity, quality, or stability of the drug substance and/or drug product.

mAb 시약의 기준 및 시험방법을 제공하여야 한다. 시약 로트마다 시험성적서(COA)를 갖추어야 한다. 고체 지지체에 결합한 단일클론항체의 경우, 결합 전(비접합)과 결합 후 두 형태 모두의 COA를 제공하여야 한다. 대표 COA 사본 한 부를 제공하여야 한다.

Specifications for the mAb reagents should be provided. A certificate of analysis (COA) should be available for each individual reagent lot. For monoclonal antibodies linked to a solid support, COAs should be provided for both forms, unconjugated and linked. A copy of a representative COA should be provided.

COA에는 외래성 인자 시험을 포함한 시험 결과, 유효기한, 그리고 크고 굵은 글씨로 된 면책 문구 "REAGENT USE ONLY; NOT INTENDED FOR HUMAN USE(시약 전용, 사람에게 사용 금지)"를 기재하여야 한다.

The COA should provide the test results, including those for adventitious agents, expiration date, and a disclaimer statement in large bold lettering: REAGENT USE ONLY; NOT INTENDED FOR HUMAN USE.

비접합 mAb 시약을 적절히 특성분석하기 위한 시험에는 일반적으로 다음이 포함된다.

Tests to adequately characterize the unconjugated mAb reagent typically include:

고체 지지체에 결합한 mAb 시약의 시험에는 최소한 다음이 포함되어야 한다.

Tests for mAb reagents linked to solid support should include, at minimum, the following:

mAb 제조업자는 비접합 mAb와 접합 mAb의 실시간 안정성시험을 수행하여야 한다. mAb 제조업자는 이 시험 결과를 바탕으로 mAb 시약의 로트마다 유효기한을 정하고 제공하여야 한다. 안정성 지표 시험은 mAb 시약의 성능과 물리적 완전성에 초점을 두어야 한다. 원료의약품 제조업자 또는 시약 제조업자는 권장 보관 완충액, 재생 및/또는 세척 용액을 사용하여 정해진 시간과 온도에서 컬럼과 mAb 시약의 사용 중 화학적 안정성을 뒷받침하는 자료를 제공하여야 한다.

The mAb manufacturer should perform real-time stability studies of unconjugated and conjugated mAb. Based on these studies, the mAb manufacturer should determine and provide an expiry date for each lot of mAb reagent. Stability indicating tests should focus on performance and physical integrity of the mAb reagent. Either the drug substance manufacturer or the reagent manufacturer should provide data supporting the in-use chemical stability of the column and mAb reagent using the recommended storage buffer, regeneration and/or cleaning solutions under specific time and temperatures.