이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의약품평가연구센터(CDER)가 심사하는 리포솜 의약품에 대하여 신청자인 귀하가 신약 허가신청(NDA) 또는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)에 어떤 유형의 정보를 제출하여야 하는지를 다룬다. 이 가이던스는 리포솜 의약품에 관하여 (A) 화학, 제조 및 품질관리(CMC), (B) 사람 약동학과 생체이용률(ANDA의 경우에는 생물학적 동등성), (C) NDA와 ANDA의 표시기재(labeling)를 다룬다.

This guidance discusses what types of information you, the applicant, should submit in your new drug application (NDA) or abbreviated new drug application (ANDA) for a liposome drug product reviewed by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER). The discussion addresses the following topics for liposome drug products: (A) chemistry, manufacturing, and controls (CMC); (B) human pharmacokinetics and bioavailability or, in the case of an ANDA, bioequivalence; and (C) labeling in NDAs and ANDAs.

이 가이던스는 2015년 10월에 공개된 산업계 개정 초안 가이던스 「Liposome Drug Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation」을 최종 확정한 것이다.² 이 가이던스의 권고는 리포솜 의약품 고유의 기술적 측면에 초점을 둔다. 이 가이던스는 임상 유효성·안전성 시험, 비임상 약리·독성 시험, 약물-지질 복합체(drug-lipid complex)에 관한 권고는 제시하지 않는다.³

It finalizes the revised draft guidance for industry Liposome Drug Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation that published in October 2015.² The recommendations in this guidance focus on the unique technical aspects of liposome drug products. This guidance does not provide recommendations on clinical efficacy and safety studies; nonclinical pharmacology/toxicology studies; or drug-lipid complexes.³

이 가이던스는 생물의약품 허가신청(BLA)으로 시판될 리포솜 의약품에 특화된 권고를 제시하지 않지만, 이 가이던스에 기술된 많은 과학적 원칙은 그러한 제품에도 적용될 수 있다.

Although this guidance does not provide recommendations specific to liposome drug products to be marketed under biologics license applications (BLAs), many scientific principles described in this guidance may also apply to these products.

또한 리포솜 의약품의 임상시험계획(IND) 제출로 이어질 수 있는 의약품 개발 단계에서도 이 가이던스의 권고를 고려하여야 한다. ANDA 제출과 관련해서는 생물학적 동등성과 참조의약품(RLD, reference listed drug)과의 약제학적 동등성을 입증하는 데 필요한 정보를 포함하여 제품별 가이던스의 권고를 고려하여야 한다.

In addition, you should consider recommendations in this guidance during drug development that may lead to the submission of an investigational new drug application (IND) for a liposome drug product. In connection with ANDA submissions, you should consider recommendations in any product-specific guidances, including bioequivalence and information necessary to demonstrate pharmaceutical equivalence to the reference listed drug (RLD).

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should 라는 말은 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

리포솜은 인지질 같은 양친매성 분자로 이루어진 이중층(단일층판, uni-lamellar) 및/또는 수성 구획으로 분리된 여러 겹의 동심성 이중층(다중층판, multi-lamellar)으로 구성되어 중심의 수성 구획을 둘러싸는 소포(vesicle)이다. 리포솜 의약품에서 원료의약품은 일반적으로 리포솜 안에 담겨(contained) 있다.⁴ 일반적으로 수용성 약물은 리포솜의 수성 구획에, 소수성 약물은 리포솜의 지질 이중층에 담긴다. 리포솜 제제에서의 약물 방출은 리포솜 청소율과 순환 반감기 같은 다른 특성과 함께, 리포솜에 들어 있는 폴리에틸렌글리콜 및/또는 콜레스테롤이나 그 밖의 첨가물에 따라 달라질 수 있다.

Liposomes are vesicles composed of a bilayer (uni-lamellar) and/or a concentric series of multiple bilayers (multi-lamellar) separated by aqueous compartments formed by amphipathic molecules such as phospholipids that enclose a central aqueous compartment. In a liposome drug product, the drug substance is generally contained in liposomes.⁴ Typically, water soluble drugs are contained in the aqueous compartment(s) and hydrophobic drugs are contained in the lipid bilayer(s) of the liposomes. Release of drugs from liposome formulations, among other characteristics such as liposomal clearance and circulation half-life, can be modified by the presence of polyethylene glycol and/or cholesterol or other potential additives in the liposome.

리포솜 제제는 (1) 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 수중유형 또는 유중수형 분산계인 유제(emulsion), (2) 오일 또는 지질, 물, 계면활성제를 포함하는 열역학적으로 안정한 2상계인 마이크로에멀전(microemulsion), (3) 약물-지질 복합체와 다르다.

A liposome drug formulation is different from (1) an emulsion, which is a dispersed system of oil in water, or water in oil phases containing one or more surfactants, (2) a microemulsion, which is a thermodynamically stable two phase system containing oil or lipid, water and surfactants, and (3) a drug-lipid complex.

신청서에는 다음 정보를 포함하여야 한다.

You should include the following information in your application:

최종 제제 중 각 지질에 대하여 개별 지질과 원료의약품의 몰비도 표시할 것을 권장한다.

An expression of the molar ratio of each individual lipid to the drug substance is also recommended for each individual lipid in the finished formulation.

액상 완제의약품은 완제의약품 조성을 완제의약품 1 mL당 원료의약품 mg과 바이알당 원료의약품 mg으로 함께 표시할 것을 권장한다. 건조 분말은 약물의 총량만 기재하여야 한다.

We recommend expressing the composition of the drug product as milligram of drug substance per milliliter of drug product and also milligram of drug substance per vial for liquid drug products. For dry powders, only the total amount of the drug should be listed.

리포솜 제품의 약리·독성학적 특성과 품질은 지질 조성을 포함한 제제 변경에 따라 크게 달라질 수 있으므로, 범위는 다음을 근거로 정하여야 한다.

Because the pharmacological and toxicological properties and the quality of a liposome product can vary significantly with changes in the formulation, including the lipid composition, the ranges should be specified based on the following:

이 범위는 완제의약품 개발 과정에서 분석한 요인과 연계되어야 하며 자료로 뒷받침되어야 한다.

These ranges should be linked to the factors that were analyzed during drug product development and supported by data.

리포솜 구조와 완전성은 중요한 물리화학적 특성으로, 리포솜 제제가 원료의약품을 담고 적절한 리포솜 구조 안에 원료의약품을 유지하는 능력을 반영한다. 다음 특성은 일반적으로 리포솜 제제의 특성분석에 유용하다. 다음 특성의 변동은 리포솜에서 약물이 누출되는 것을 포함하여 리포솜 의약품의 품질 변화로 이어질 수 있다. 해당 리포솜 의약품에 적용되는 특성은 아래 목록과 다를 수 있다.

Liposome structure and integrity are important physicochemical properties and they reflect the ability of the liposome drug formulation to contain the drug substance and to retain the drug substance within the appropriate liposome structure. The following properties are generally useful to characterize a liposome drug formulation. Variability in the following properties may lead to changes in the quality of the liposome drug product, including leakage of the drug from the liposomes. Properties that apply to your liposome drug product may vary from those listed below.

예를 들어 약물 봉입 효율(전체 약물량 대비 리포솜 안에 담긴 약물량)과 리포솜 약물 탑재량(사용한 지질의 양 대비 담긴 약물의 양, 즉 약물 대 지질 비)이다.⁵ 이 정보는 주요(pivotal) 임상시험 또는 생물학적 동등성 시험에 사용한 리포솜 의약품 배치의 시험 결과를 포함한 개발 자료로 뒷받침되어야 한다.

For example, drug encapsulation efficiency (the amount of drug contained inside liposomes compared with total amount of drug) and liposome drug loading (the amount of drug contained relative to the amount of the lipid used, which is the drug-to-lipid ratio).⁵ This information should be supported by development data, including test results on batches of liposome drug used in pivotal clinical trials or bioequivalence studies.

리포솜 의약품에 특유한 핵심품질특성(CQA)에는 소포/입자 크기와 크기 분포, 형태 등 위에서 기술한 물리화학적 특성 일부가 포함된다. 의약품 개발에 관한 일반 정보는 국제의약품규제조화위원회(ICH) 산업계 가이던스 Q8(R2) 의약품 개발(Pharmaceutical Development)을 참고한다.

Critical quality attributes (CQAs) particular to liposome drug products include some of the physicochemical properties described above including vesicle/particle size and size distribution, and morphology. For general information on drug product development, see the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development.

상세한 공정 흐름도와 함께 공정 파라미터 및 공정 관리의 범위를 포함한 단위 공정 설명을 제출할 것을 권장한다. 이 범위는 제제 개발 연구로 뒷받침되어야 한다. 리포솜 약물 탑재의 공정과 기전, 그리고 정제를 통해 리포솜 제제에서 유리(봉입되지 않은) 약물을 제거하는 과정을 자세히 기술하여야 한다. 상업 유통 전에 제조공정을 밸리데이션하여 제조공정의 일관성과 재현성을 입증하여야 한다.⁶

We recommend including a detailed process flow diagram and a description of unit operations with ranges for the process parameters and process controls. These ranges should be supported by pharmaceutical development studies. The process and mechanism of liposomal drug loading, as well as the removal of free (un-incorporated) drug from the liposome formulation via purification should be described in detail. The manufacturing process should be validated to demonstrate manufacturing process consistency and reproducibility before commercial distribution.⁶

리포솜 의약품은 규모(배치 크기) 변경을 포함한 제조 조건의 변화에 민감하다. 제품 개발 과정에서 적절한 공정 관리를 수립하여야 한다. 완제품 품질에 영향을 줄 수 있는 제조공정 파라미터를 파악하기 위해 사전 지식을 활용하고 위해성 평가 기법을 사용할 수 있다.

Liposome drug products are sensitive to changes in the manufacturing conditions, including changes in scale (size of the batches). Appropriate process controls should be established during product development. Prior knowledge can be leveraged and risk assessment techniques can be used to identify manufacturing process parameters that potentially affect finished product quality.

리포솜 의약품의 성능에 영향을 줄 수 있는 제조공정 파라미터의 예로는 전단력, 압력, pH, 온도, 배치 크기에 따른 보관(hold) 시간, 동결건조 파라미터 등이 있다. 배치 크기별 운전 범위 선정에 대한 적절한 근거를 제시하여야 한다.

Some examples of manufacturing process parameters that may affect liposome drug performance are shear force, pressure, pH, temperature, batch-size-related hold times, lyophilization parameters, etc. You should provide adequate justification for the selection of the operating ranges for different batch sizes.

리포솜 의약품의 물리적·화학적 복잡성은 멸균 여과 공정에 고유한 어려움을 준다. 예를 들어 리포솜 성분이 필터 매트릭스와 상호작용하여 필터를 막을 수 있다. 따라서 밸리데이션된 제품 특이적 정제 및 멸균 방법으로 리포솜의 완전성과 구조를 손상시키지 않으면서 미생물 멸균 필터가 올바르게 기능할 수 있음을 입증하여야 한다.

The physical and chemical complexity of liposome drug products present unique challenges to the sterilizing filtration process. For example, components of liposomes could interact with the filter matrix and clog it. Therefore, validated product-specific purification and sterilization methods should demonstrate the ability of the microbial sterilizing filters to function correctly, without compromising the integrity and structure of liposomes.

변형 지질(예: 폴리에틸렌글리콜(PEG) 변형 지질)을 포함한 지질 성분의 품질은 리포솜 의약품의 품질과 성능에 영향을 줄 수 있다. 신규 지질 성분, 즉 첨가제 데이터베이스(IID, Inactive Ingredient Database)⁷에 수록되지 않은 지질 성분이거나 해당 투여 경로에 대해 IID에 수록된 양을 초과하는 성분인 경우, 제출 자료에 기재하는 정보의 상세 수준은 원료의약품에 준하여야 한다.⁸ 이 정보는 신청서 또는 Type IV 원료의약품 등록자료(DMF)로 제출하여야 한다.⁹

The quality of lipid components, including modified lipids (e.g., polyethylene glycol (PEG) modified lipids), can affect the quality and performance of the liposome drug product. In case of a novel lipid component, i.e., any lipid component not listed in the Inactive Ingredient Database (IID),⁷ or a component that exceeds the amount listed in the IID for the intended route of administration, the level of detail provided in the submission should be comparable to that for a drug substance.⁸ This information should be provided in the application or in a Type IV Drug Master File (DMF).⁹

또한 지질 성분에 관하여 다음 정보를 제출하여야 한다.

In addition, you should provide the following information specific to lipid components:

지질이 합성 지질(예: 지정된 출발물질로부터 화학 합성으로 제조한 지질)이거나 반합성 지질(예: 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)처럼 천연 전구체를 변형하여 제조한 지질)인 경우, 지방산 조성과 위치 특이성을 포함한 구조 증명을 제출하여야 한다. 지질 조성(예: 각 지질 및 지방산의 백분율, 아실 곁사슬의 위치 특이성, 지방산 불포화도)을 명시하여야 한다.

If the lipid is synthetic (e.g., a lipid manufactured by chemical synthesis from specified starting materials) or semi-synthetic (e.g., a lipid manufactured by modification of naturally occurring precursors such as dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), or dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC)), you should provide proof of structure, including fatty acid composition and positional specificity. You should specify the lipid composition (e.g., percentage of each lipid and fatty acid, positional specificity of acyl side chains, and degree of fatty acid unsaturation).

천연 유래 지질 혼합물(예: 난황 레시틴)의 경우, 혼합물에 들어 있는 것으로 명시한 각 지질의 백분율 범위로 지질 조성을 제시하고 그 지방산 조성도 제출하여야 한다.

In the case of naturally-sourced lipid mixtures, (e.g., egg lecithin), you should provide the lipid composition as a range of percentages for each stated lipid present in the mixture and its fatty acid composition.

지질 성분의 제조에 관하여 제출하는 정보는 지질이 합성, 반합성, 천연 유래 중 어느 것인지에 따라 달라진다.

The information provided on the manufacture of lipid components depends on whether the lipid is synthetic, semi-synthetic, or naturally sourced.

합성 및 반합성 지질은 다음 정보를 제출할 것을 권장한다.

For synthetic and semi-synthetic lipids, we recommend you provide the following information:

천연 유래 지질 혼합물, 그리고 반합성 공정의 합성 단계를 시작하는 천연 유래 물질은 다음 정보를 제출하여야 한다.

For naturally-sourced lipid mixtures, and any naturally-sourced materials that start the synthetic segment of a semi-synthetic process, you should provide the following information:

해당하는 경우 동물 단백질과 바이러스, 그 밖의 감염성 인자를 회피·제거 및/또는 불활화하는 절차를 기술하여야 한다.

Procedures to ensure the avoidance, removal, and/or inactivation of animal proteins and viruses and any other infectious agents should be described, where applicable.

제조공정 중 적절한 관리를 수립하여 발열성 물질과 세균 엔도톡신의 회피 및/또는 제거를 다루고, 이 정보를 신청서에 포함하여야 한다.

You should address the avoidance and/or removal of pyrogenic material and bacterial endotoxins by establishing appropriate controls during the manufacturing process, and include this information in the application.

완제의약품 제조에 사용하는 각 지질 성분에 대하여 다음 기준 정보를 제출하여야 한다.

You should provide the following specification information for each lipid component used to manufacture the drug product.

해당하는 경우 합성 부산물을 포함한 불순물에 관한 정보를 제출하여야 한다. 불순물은 다음에 따라 확인 및 적격성 평가가 필요할 수 있다.

Information about impurities, including synthetic by-products, where applicable, should be provided. Impurities may warrant identification and qualification, depending on the following:

합성 지질과 반합성 지질은 목적 지질을 그 불순물과 구별할 수 있는 분석절차(예: HPLC, TLC)를 사용하여 시험 지질을 표준품 또는 기준 물질과 비교한다.

For synthetic lipids and semi-synthetic lipids, compare the lipid under test with the reference standard or material using an analytical procedure that is capable of distinguishing the desired lipids from their impurities (e.g., HPLC, TLC).

지질 성분 시험에 사용하는 각 표준품 또는 기준 물질의 조제, 적격성 평가, 보관 조건에 관한 정보를 제출하여야 한다.

Information about the preparation, qualification, and storage conditions for each reference standard or material used in testing lipid components should be provided.

리포솜 제조에 사용하는 각 지질에 대하여, 분해 프로파일을 확인하고 적절한 안정성 지시 분석절차를 개발하며 적절한 보관 조건과 재시험 기간을 설정하는 데 사용한 안정성 시험과 가혹시험(예: 고온(예: 50 ºC)·저온(예: -20 ºC), 빛, pH, 산소 노출 후)의 결과를 제출하여야 한다. DMF에서 인용한 안정성 시험이 완제의약품에 사용하려는 것과 같은 지질(기원, 등급, 공급업체)을 사용한 경우 DMF를 인용할 수 있다. 안정성 시험과 분석절차 밸리데이션은 ICH 가이드라인에 따라 수행하여야 한다.¹³

For each lipid used to manufacture the liposome, you should provide results from stability studies and stress testing (e.g., after exposure to high (e.g., 50 ºC) and low (e.g., -20 ºC) temperatures, light, pH, and oxygen) that were used to determine the degradation profile, to develop an appropriate stability-indicating analytical procedure, and to establish appropriate storage conditions and retest period(s). Reference to a DMF is acceptable when the stability studies referenced in the DMF used the same lipids (source, grade, supplier) as proposed to be used in the drug product. Stability studies and validation of analytical procedures should be conducted according to ICH guidelines.¹³

지질 성분을 지질 제조업자가 명시한 "재시험 기간"을 넘겨 보관했거나 표시된 보관 온도 이외의 온도에 노출된 경우, 완제의약품에 사용하기 전에 기준 적합 여부를 확인하기 위해 지질 성분을 재시험하여야 한다. 예를 들어 선적·운송 중 이례적인 상황이 발생하여 지질 성분이 상당 기간 고온에 노출되었다면, 기준 적합성을 확인하기 위해 지질 성분을 재시험하여야 한다.

You should retest the lipid component after its storage beyond the lipid manufacturer’s stated “retest period” or when the lipid component is exposed to temperatures other than its labeled storage temperature to ensure conformance to its specification prior to use in a drug product. For example, if unusual conditions occur during shipping or transit leading to exposure of the lipid component to elevated temperatures for a significant time period, you should retest the lipid component to ensure conformity with specification.

리포솜 제품의 특유한 특성을 반영한 완제의약품 기준을 제출하여야 한다. 다음은 기준에 포함하여야 하는 리포솜 제제 특유의 특성 또는 특질의 예이다.

You should provide a drug product specification that accounts for specific attributes for your liposome products. The following are examples of characteristics or attributes specific to the liposome formulation that should be included in the specification:

잔류용매 허용기준은 안전성 우려와 함께 리포솜 의약품의 성능을 근거로 정하여야 한다.

The residual solvents acceptance criteria should be based on the performance of the liposome drug product as well as safety concerns.

시험관내 방출에 대하여 밸리데이션된 분석절차를 수립하여야 하며, 적절한 생리적 매질(예: 모의 생리적 매질 또는 사람 혈장)과 적합한 교반을 사용하는 것이 바람직하다. 리포솜 의약품이 생리적 조건에서 매우 안정한 경우에는 리포솜으로부터의 원료의약품 방출을 가속하기 위해 비생리적 조건에서 시험관내 품질관리(QC) 방출시험을 수행할 수 있다. 모든 완제의약품에 대하여, 그러한 QC 시험의 사용을 정당화하기 위해 분석법 개발 연구로 확립한 시험관내 품질관리 방출시험과 생체내 약동학 프로파일 사이의 관계 또는 상관성에 관한 정보를 제출하여야 한다. 경우에 따라 세포 배양 또는 동물 모델을 사용한 시험이 적절할 수 있다.

A validated analytical procedure for in vitro release should be established, preferably using an appropriate physiological medium (e.g., simulated physiological medium or human plasma) with suitable agitation. When a liposome drug product is extremely stable under physiological conditions, an in vitro quality control (QC) release test can be performed under nonphysiological conditions to accelerate the release of drug substance from the liposomes. For all drug products, information about any relationship or correlation between the in vitro quality control release test and the in vivo pharmacokinetic profile should be provided to justify the use of such a QC test, as established through analytical method development studies. In some cases, a test using cell culture or animal models may be appropriate.

안정성 시험은 완제의약품 중 리포솜의 완전성을 포함하여 리포솜 의약품의 미생물학적·물리적·화학적 안정성을 다루어야 한다.¹⁴

Stability studies should address the microbiological, physical, and chemical stability of the liposome drug product, including the integrity of the liposomes in the drug product.¹⁴

리포솜 의약품의 물리적 안정성은 여러 요인(예: 리포솜 완전성,¹⁵ 지질 소포의 크기 분포, 지방산기의 불포화)의 영향을 받을 수 있다. 일부 리포솜은 보관 중 융합(즉, 작은 리포솜이 비가역적으로 합쳐져 더 큰 리포솜을 형성하는 것), 응집(즉, 둘 이상의 리포솜이 융합 없이 가역적으로 뭉치거나 모이는 것), 담긴 원료의약품의 누출이 일어나기 쉽다. 융합, 응집, 누출은 리포솜의 지질 성분이나 담긴 원료의약품의 영향을 받을 수 있다. 안정성시험에는 리포솜 크기 분포와 완전성을 평가하는 시험이 포함되어야 한다.

The physical stability of liposome drug products can be affected by a number of factors (e.g., the liposome integrity,¹⁵ the size distribution of the lipid vesicles, unsaturation of the fatty acid groups). Some liposomes are susceptible to fusion (i.e., irreversible coalition of smaller liposomes to form larger liposomes), aggregation (i.e., reversible conglomeration or pooling of two or more liposomes without fusion), and leakage of the contained drug substance during storage. Fusion, aggregation, or leakage can be affected by the lipid components in the liposome or by the contained drug substance. Stability testing should include tests to assess liposome size distribution and integrity.

리포솜 중 지질 성분의 화학적 안정성과 함께 담긴 원료의약품의 화학적 안정성을 평가하여야 한다. 불포화지방산을 가진 지질은 산화 분해되기 쉬우며, 포화 지질과 불포화 지질 모두 가수분해되어 리소지질과 유리지방산을 생성하기 쉽다. 리포솜에 고유한 분해나 그 밖의 반응 과정을 평가하기 위해 약물을 탑재하지 않은 리포솜(unloaded liposome)으로 가혹시험을 수행하는 것이 적절할 수 있다.

You should evaluate the chemical stability of the lipid components in the liposome as well as the chemical stability of the contained drug substance. Lipids with unsaturated fatty acids are subject to oxidative degradation, while both saturated and unsaturated lipids are subject to hydrolysis to form lysolipids and free fatty acids. It may be appropriate to conduct stress testing of unloaded liposomes to assess possible degradation or other reaction processes unique to the liposomes.

가혹 및 가속 안정성시험을 설계할 때에는 리포솜 의약품이 상전이 온도 부근이나 그 이상에서 다르게 거동한다는 점을 인식하여야 한다.

When designing stress and accelerated stability testing studies, you should recognize that liposome drug products behave differently near or above the phase transition temperature(s).

리포솜 의약품이 약물을 탑재하지 않은 리포솜과 원료의약품을 별도 용기에 담은 허가된 키트로 시판되는 경우, 안정성 프로그램에는 상업용 용기마개 시스템에 든 상태의 미탑재 리포솜과 원료의약품의 시험이 포함되어야 한다.

If the liposome drug product is marketed as an approved kit containing unloaded liposomes and drug substance in separate containers, your stability program should include testing of the unloaded liposomes and the drug substance in their commercial container-closure systems.

리포솜 제품이 함께 포장되거나 지정된 희석액으로 재구성한 후 사용하도록 표시되어 있거나, 다른 허가 의약품(예: 대용량 주사액)과 혼합한 후 사용하도록 표시되어 있는 경우, 사용 중 보관·사용 조건에서 제품의 안정성을 뒷받침하는 자료를 신청서에 제출하여야 한다. 여기에는 사용 기간을 뒷받침하는 물리적·화학적·미생물학적 시험이 포함되어야 한다. 혼합했거나 사용하지 않은 리포솜 제품을 폐기하여야 하는 시점인 지정된 사용 기간 또는 보관 간격은 사용 중 안정성 시험으로 정하여야 한다. 재구성·혼합한 완제의약품의 적절한 사용 기간에 관한 문구를 재구성 또는 혼합 방법과 함께 표시기재에 포함하여야 한다.

If the liposome product is labeled for use after reconstitution with a co-packaged or other specified diluent, or is labeled for use after mixing it with other approved drug products (e.g., large volume injectable solutions), supporting stability data on the product under the in-use conditions of its storage and use should be submitted in the application. This should include physical, chemical, and microbiological studies to support the in-use period. A specified in-use or storage interval, after which an admixed and/or unused liposome product must be discarded, should be determined through an in-use stability study. A statement regarding the appropriate in-use period(s) for the reconstituted/admixed drug product should be included in the labeling, together with instructions for reconstitution or mixing.

리포솜 의약품은 복잡하고 민감한 제제이며, CMC 변경에 대한 반응이 일반적인 제제보다 예측하기 어렵다. 따라서 제제, 용기마개, 제조소, 제조공정(실질적인 설비 및 규모 변경 포함)의 변경에는 대개 사전승인 변경신청(PAS)이 필요하다. 완제의약품의 성능에 영향을 줄 수 있는 변경을 평가하기 위해 생체내 시험이 필요할 수 있다. 허가 후 변경에 대해 생성할 정보의 유형이나 적절한 보고 방식에 관해 질문이 있으면 신청서 담당 심사부서¹⁶에 연락할 수 있다.¹⁷

Liposome drug products are complex and sensitive formulations and response to CMC changes is less predictable than with more conventional formulations. Therefore, changes to the formulation, container closure, site of manufacture, or manufacturing process (including substantive equipment and scale changes) will usually require a prior approval supplement. In vivo studies may be needed to assess changes that can affect the performance of the drug product. You can contact the appropriate review division¹⁶ associated with your application if you have questions regarding the type of information to generate or the appropriate reporting mechanism for a postapproval change.¹⁷

리포솜 의약품의 ANDA 제출은 제네릭 리포솜 의약품의 사람 약동학 시험 및 그 밖의 생물학적 동등성 시험에 관한 권고를 담은 해당 제품별 FDA 가이던스 문서¹⁸를 참고한다. 이 가이던스 문서들은 RLD와의 약제학적 동등성을 입증하는 데 필요한 추가 특성분석 시험과 정보(예: 완제의약품 조성과 유효성분 탑재량)도 다룬다. 제네릭 제품에 대한 제품별 가이던스가 없으면 이 가이던스를 적용한다. ANDA 제출을 검토하고 있다면 제네릭의약품국(OGD)¹⁹에 연락하여 ANDA 제출 전 회의(pre-ANDA meeting)를 요청하는 것을 고려하여야 한다.

For ANDA submissions for liposome drug products, please refer to applicable product-specific FDA guidance documents¹⁸ that outline recommendations regarding human pharmacokinetic and other bioequivalence studies for generic liposome drug products. These guidance documents also discuss additional characterization studies and information (e.g., drug product composition and active ingredient loading) necessary to demonstrate pharmaceutical equivalence to the RLD. When no product-specific guidance exists for a generic product, this guidance applies. If you are contemplating submitting an ANDA, you should consider contacting OGD¹⁹ to request a pre-ANDA meeting.

리포솜 의약품으로부터의 약물 방출과, 원료의약품 및/또는 리포솜의 조직·세포 흡수 사이에 복잡한 상호작용이 있으므로, 혈장 중 원료의약품 총 농도²⁰의 단순 측정은 의도한 표적 장기(즉, 작용 부위)에서의 약물 생체이용률을 반영하지 못할 수 있다.²¹ 따라서 NDA 제출의 경우 리포솜 의약품의 생체이용률 결정에 관한 조언은 해당 CDER 심사부서²²와 상의하여야 한다.

Because of the complex interaction between drug release from the liposome drug product and the tissue and/or cellular uptake of the drug substance and/or the liposome, a simple measurement of total drug substance concentration in plasma²⁰ may not be reflective of bioavailability of the drug at the intended target organ (i.e., site of action).²¹ Therefore, for NDA submissions, you should consult the appropriate CDER review division²² for advice concerning the determination of bioavailability of liposome drug products.

약동학 시험에서 얻은 정보는 투여 요법을 설정하고 용량-농도-반응 관계를 수립하는 데 유용하다. 시험 설계는 목표 환자군에서 예상되는 투여 요법에 근거하여야 한다. 적절한 경우 집단 약동학 접근법을 사용할 것을 권장한다.²³

Information from pharmacokinetic studies is useful for establishing dosing regimens and developing dose-concentration-response relationships. The study design should be based on the anticipated dosing regimen in the intended patient population. We recommend using a population pharmacokinetics approach, where appropriate.²³

약동학 측정값 또는 파라미터에는 적절한 경우 유리 약물과 총 약물 모두에 대한 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 최고 혈장 농도, 최고 혈장 농도 도달 시간, 소실 반감기, 분포 용적, 총 청소율, 신청소율, 축적이 포함되어야 한다. 물질수지 시험에서는 혈액(즉, 적절한 경우 혈장 또는 혈청), 소변, 대변 검체를 채취하여 방사성 표지 부분을 분석하여야 한다. 이 시험에서는 적절한 경우 모약물과 존재하는 대사체를 모두 모니터링하고 정량하여야 한다.

The pharmacokinetic measures or parameters should include area under the plasma concentration versus time curve (AUC), peak plasma concentration, time to peak plasma concentration, elimination half-life, volume of distribution, total clearance, renal clearance, and accumulation for both free and total drug, as appropriate. For mass balance studies, you should collect and assay blood (i.e., plasma or serum, as appropriate), urine, and fecal samples for the radiolabeled moiety. For these studies, you should monitor and quantify both parent drug and any metabolites present, as appropriate.

원료의약품의 치료 효과 및 독성 효과와 관련된 주요 대사체를 확인하여야 한다. 또한 다음 생체내 시험을 수행할 것을 권장한다.

You should determine major metabolites associated with the therapeutic and toxic effects of the drug substance. We also recommend conducting the following in vivo studies:

목표 환자군과 약물의 제안 적응증에 따라 특정 집단에서 약물 상호작용 시험을 수행하는 것을 고려하여야 한다.

Depending on the target patient population and the proposed therapeutic indication for the drug, you should consider conducting drug interactions studies in specific populations.

이 시험의 수행과 설계에 관해 질문이 있으면 해당 CDER 심사부서²⁴와 상의하여야 한다.

You should consult the appropriate CDER review division²⁴ regarding the conduct and design of these studies if you have questions.

리포솜 제제의 약물 체내 동태와 소실 경로(분포, 대사, 배설 포함), 그리고 몇 가지 중요한 약동학 측정값(Cmax, AUC)과 파라미터(예: 청소율, 분포 용적, 반감기)는 같은 투여 경로로 투여하는 비리포솜 제제와 다를 가능성이 크다. 예를 들어 리포솜 제제는 같은 유효성분(API)을 가진 비리포솜 제제에 비해 서방성 특성을 보일 수 있다.

The drug disposition and pathways of elimination (including distribution, metabolism and excretion) as well as several important pharmacokinetic measures (Cmax, AUC) and parameters (e.g., clearance, volume of distribution, half-life) of a liposome formulation are likely to be different than those of a nonliposome formulation given by the same route of administration. For example, a liposome drug formulation may exhibit extended-release characteristics in comparison to a non-liposome formulation with the same active pharmaceutical ingredient.

비리포솜 제제가 허가되어 있는 경우, 흡수·분포·대사·배설(ADME)의 차이를 밝히기 위해 제안하는 리포솜 제제를 해당 허가 비리포솜 제제와 비교할 것을 권장한다. 방사성 동위원소(예: ¹⁴C, ³H)로 표지한 원료의약품을 리포솜 제제와 비리포솜 제제로 각각 투여하는 물질수지 시험은 관심 장기에서의 약물 분포를 비교하는 데 도움이 될 수 있다.

If nonliposome formulations have been approved, we recommend comparing the proposed liposome to the corresponding approved nonliposome formulation to elucidate differences in absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME). Conducting a mass balance study of a drug substance labeled with a radioactive isotope (e.g., ¹⁴C, ³H) in a liposome formulation and in a nonliposome formulation can be helpful in comparing drug distribution in organs of interest.

다음에 해당하는 경우 리포솜 의약품과 비리포솜 의약품 사이의 유효성분 ADME 차이를 규명·평가하기 위한 비교 시험을 수행하여야 한다.

You should conduct comparative studies to define and assess differences in ADME of the active ingredient between liposome and nonliposome drug products when the following apply:

단회투여 약동학 시험에서는 시험약, 그 약을 사용하는 질환, 특정 집단에서의 사용 및 그 밖의 해당 요인을 고려한 적절한 수의 시험대상자를 사용하는 교차 또는 평행 설계로 리포솜 의약품과 비리포솜 의약품을 비교하여야 한다. 연구 대상 원료의약품에 따라서는 리포솜 의약품과 비리포솜 의약품의 용량을 달리하는 것이 적절할 수 있다.

In a single dose pharmacokinetic study, you should compare the liposome and nonliposome drug products using either a crossover or parallel study design that employs an appropriate number of subjects considering the study drug, disease for which it is used, use in specific populations, and other factors that apply. Depending on the drug substance under investigation, different doses of liposome and nonliposome drug products may be appropriate.

리포솜 제품의 방출 특성이 표시 주장(label claim)에 부합함을 입증하고, 같은 유효성분을 가진 리포솜 제품과 비리포솜 제품 사이의 방출 차이를 기술하여야 한다.

You should demonstrate that the release characteristics of the liposome product meet the label claim, and describe any release differences between the liposome product and nonliposome product with the same active ingredient.

리포솜 제품에서 IVIVC를 확립하기는 어렵지만, 리포솜 제품에 대해 이를 시도해 볼 것을 권한다. 완전한 IVIVC가 가능하지 않더라도 일부 시험관내-생체내 관계(IVIVR)는 확립될 수 있다.

Although it is challenging to establish IVIVC for liposome products, we encourage you to attempt it for your liposome product. Some in vitro/in vivo relationships (IVIVRs) may be established even if a complete IVIVC is not feasible.

리포솜에 담긴 원료의약품과 유리 원료의약품(리포솜에서 방출된 약물)의 약동학과 생체이용률을 평가할 때에는 밸리데이션된 생체시료 분석법을 사용하여야 한다.²⁵

You should use validated bioanalytical methods when evaluating the pharmacokinetics and bioavailability of the liposome-contained and free drug substance (drug released from the liposome).²⁵

리포솜 제제화에 사용한 지질의 종류에 따라 리포솜 표면과 혈액 단백질 사이의 상호작용이 생체내에서 리포솜 의약품의 약물 방출과 약리학적 특성에 영향을 줄 수 있다. 이러한 상호작용은 "용량 덤핑(dose dumping)" 때문에 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 다음에 해당하는 경우 새 리포솜 의약품에 대해서는 단백질-리포솜 상호작용에 관한 기존 시험 정보를 제출하는 것으로 충분할 수 있다.

Depending on the types of lipids used in formulating liposomes, interactions between liposome surface and blood proteins may affect the drug release and pharmacological properties of a liposome drug product in vivo. Such interactions can have safety implications because of “dose dumping.” Submission of information from prior studies of protein-liposome interactions may suffice for a new liposome drug product if the following apply:

리포솜 의약품의 표시기재 내용에 관한 구체적인 권고는 아래와 같다. 현행 표시기재 요건에 관한 추가 가이던스는 CDER 가이던스 웹사이트에서 볼 수 있다. 특히 「Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Designs to Minimize Medication Errors」 가이던스는 일반적인 표시기재 권고를 제시한다.

Specific recommendations regarding labeling content for liposome drug products are provided below. Additional guidance on current labeling requirements is available on the CDER guidance Web site. In particular, the guidance on Safety Considerations for Container Labels and Carton Labeling Designs to Minimize Medication Errors provides general labeling recommendations.

연방 식품·의약품·화장품법에 따라 허가된 의약품의 일반명(nonproprietary name)은 확립명(established name)이며, 대부분의 경우 해당 제품의 미국약전(USP) 완제의약품 모노그래프 제목이 된다. 해당 리포솜 의약품의 USP 모노그래프가 없으면 21 CFR 299.4, USP 일반 장 <1121> Nomenclature,²⁶ USP 명명 지침(USP Nomenclature Guidelines)²⁷을 참고한다. 리포솜 의약품의 일반명에는 제품이 리포솜 또는 페길화 리포솜임을 나타내는 용어가 포함되어야 한다.

The nonproprietary name of a drug product approved under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act is its established name, which, in most instances, will be the United States Pharmacopeia (USP) drug product monograph title for that product. If there is no USP monograph for the liposome drug product, refer to 21 CFR 299.4, USP General Chapter <1121> Nomenclature,²⁶ and the USP Nomenclature Guidelines.²⁷ The liposome drug product nonproprietary name should include terminology to express that the product is a liposome or a pegylated liposome.

예:

Examples:

특정 약물과 제형으로 처음 허가된 리포솜 제품은 A형이 되지만, 형은 표기하지 않아야 한다(즉, "Type A"를 표시기재에 넣지 않아야 한다). 같은 약물과 제형의 후속 의약품은 형을 기재하고 "X"를 B, C, D, . . . Z 순으로 바꾸어 넣어야 한다.²⁸

The first liposome product approved for a particular drug and dosage form will be type A, but the type should not be given (i.e., “Type A” should not be included in the labeling). For subsequent drug products of the same drug and dosage form, you should list the type and replace “X” sequentially with B, C, D, . . . Z.²⁸

리포솜 의약품은 유효성분이 같더라도 비리포솜 의약품이나 다른 리포솜 제품과 다르게 거동할 수 있음을 강조하는 주의 문구를 포함하여야 한다. 신청자는 그러한 차이를 구체적으로 기술하여야 한다. 참고: FDA가 치료적으로 동등하다고 판정한 리포솜 의약품에는 필요하지 않다.

You should include a cautionary note emphasizing that liposome drug products may behave differently from nonliposome drug products or other liposome products even though the active ingredient is the same. The applicant should specifically describe such differences. Note: this is not necessary for liposome drug products determined by FDA to be therapeutically equivalent.

FDA가 제품들이 치료적으로 동등하다고 판정한 경우가 아니면, 리포솜 의약품을 같은 유효성분을 함유한 비리포솜 제품이나 다른 리포솜 의약품으로 대체하지 말 것을 권고하는 문구를 포함하여야 한다.

You should include a statement recommending against substituting the liposome drug product for the nonliposome product or another liposome drug product that contains the same active ingredient unless FDA has determined that the products are therapeutically equivalent.

적절한 경우 재구성 방법²⁹과 적절한 사용 기간에 관한 문구를 제시하여야 한다. 이 정보는 사용 시점에 원료의약품 함유 용액으로 재구성하는 미탑재 리포솜과, 제조 중에 원료의약품을 리포솜에 탑재하는 제품 모두에 대해 제시하여야 한다. 다른 허가 의약품(예: 대용량 주사액)과 혼합한 후 사용하도록 표시된 리포솜 의약품은 혼합 방법과 혼합한 제품의 적절한 사용 기간에 관한 문구를 포함하여야 한다. 필요한 경우 재구성한 약의 보관 조건, 다양한 재구성 조건(예: 흔드는 정도)에서의 리포솜 의약품의 완건성, 인라인 필터 사용을 포함한다.

Where appropriate, reconstitution instructions²⁹ and a statement regarding the appropriate in-use period should be provided. This information should be provided for both unloaded liposomes that are reconstituted with a drug substance-containing solution at the time of use and for products in which the drug substance is loaded into the liposomes during manufacturing. For liposome drug products that are labeled for use after mixing with other approved drug products (e.g., large volume injectable solutions), admixing instructions and a statement regarding the appropriate in-use period of the admixed product should be included. As warranted, include storage conditions for the reconstituted drug, robustness of the liposome drug product under varied reconstitution conditions (e.g., degree of shaking), and use of in-line filters.

산업계 가이던스³⁰

Guidance for Industry³⁰