이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.¹

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.¹

이 가이던스는 임상시험계획(IND) 의뢰자에게 IND로 실시하는 2상·3상 임상시험을 위해 제출할 화학·제조·품질관리(CMC) 정보에 관한 권고를 제공한다.² 이 문서는 사람용 의약품(연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)에서 정의한 의약품)에 적용된다. 이 가이던스는 식물성 의약품(botanical drug products),³ 천연 원료에서 얻거나 생명공학 기술로 생산한 단백질 의약품, 그 밖의 생물의약품에는 적용되지 않는다.

This guidance provides recommendations to sponsors of investigational new drug applications (INDs) on the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information that would be submitted for phase 2 and phase 3 studies conducted under INDs.² This document applies to human drugs (as defined in the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act). The guidance does not apply to botanical drug products,³ protein drug products derived from natural sources or produced by the use of biotechnology, or other biologics.

이 가이던스의 목표는 (1) 제안된 임상시험의 안전성과 품질을 CMC 관점에서 평가할 수 있도록 충분한 자료가 FDA에 제출되게 하고, (2) 2상·3상 임상시험을 위한 CMC 정보의 종류·범위·보고 방법을 명확히 하여 신약의 시장 진입을 앞당기며, (3) 신약 발견과 개발을 촉진하는 것이다.

The goals of the guidance are to (1) ensure that sufficient data will be submitted to the Agency to assess the safety, as well as the quality of the proposed clinical studies from the CMC perspective, (2) expedite the entry of new drug products into the marketplace by clarifying the type, extent, and reporting of CMC information for phase 2 and phase 3 studies, and (3) facilitate drug discovery and development.

FDA에 제출할 CMC 정보의 양과 깊이는 대체로 임상시험의 단계, 사람에게 제안된 시험, 그 정보가 안전성과 관련되는지에 따라 달라진다. 이 가이던스는 정보 변경(information amendment)으로 제출할 CMC 정보(즉, CMC 안전성 정보)와 연차 보고로 제출할 CMC 정보(즉, 보강 정보(corroborating information))를 구분한다.

The amount and depth of CMC information that would be submitted to the Agency depends, in large part, on the phase of the investigation, the testing proposed in humans, and whether the information is safety related. This guidance identifies CMC information that would be presented in information amendments (i.e., CMC safety information) and annual reports (i.e., corroborating information).

이 가이던스의 권고는 자료 수집과 보고에 더 큰 유연성을 주고 중복 제출을 피하게 하여 IND 의뢰자의 규제 부담을 덜어 주려는 것이다. 규제 부담을 덜어 주는 네 가지 영역은 다음과 같다.

The recommendations in this guidance are intended to provide regulatory relief for IND sponsors by providing greater flexibility in the collecting and reporting of data and by avoiding redundant submissions. Four areas of regulatory relief are as follows:

이 가이던스는 상업적 시설이 의뢰하는 IND와 개별 연구자가 의뢰하는 IND에 모두 적용되지만, 더 큰 가치와 관련성은 상업용 IND에 있다. 1상 제출에 관해서는 산업계 가이던스 Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products(1상 가이던스)를 참고할 수 있다.

Although applicable to INDs that are sponsored by both commercial establishments and individual investigators, the guidance's greater value and relevance will be for commercial INDs. For phase 1 submissions, sponsors can refer to the guidance for industry on Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products (phase 1 guidance).

이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

미국의 현행 규정에 따르면, 미국에서 판매 허가를 받은 적이 없는 사람용 의약품을 사용하려면 FDA에 IND를 제출하여야 한다. FDA 규정 21 CFR 312.22와 312.23은 각각 IND 제출의 기본 원칙과 내용·형식에 관한 일반 요건을 담고 있다. 312.23(a)(7)(i)항은 임상시험의 각 단계마다 IND에 원료의약품과 완제의약품의 확인, 함량 또는 역가, 품질, 순도를 보증하기에 충분한 CMC 정보를 넣도록 요구한다. 제출할 정보의 종류는 임상시험의 단계, 사람 대상 시험의 규모, 임상시험 기간, 원료의약품의 성질과 기원, 완제의약품의 제형에 따라 달라진다.

Under current regulations in the United States, use of a human drug product not previously authorized for marketing in the United States requires the submission of an IND to the Agency. FDA’s regulations at 21 CFR 312.22 and 312.23, respectively, contain the general principles underlying the IND submission and the general requirements for content and format. Section 312.23(a)(7)(i) requires that an IND for each phase of investigation include sufficient CMC information to ensure the proper identity, strength or potency, quality, and purity of the drug substance and drug product. The type of information submitted will depend on the phase of the investigation, the extent of the human study, the duration of the investigation, the nature and source of the drug substance, and the drug product dosage form.

완제의약품의 임상 개발이 진행되면서, 의뢰자는 모든 임상 단계에서 의약품 사용을 뒷받침하기 위해 제출할 CMC 정보의 종류를 FDA와 논의할 수 있다. FDA는 의뢰자가 필요하면 3상 임상시험 시작 전이나 진행 중에 CMC 심사팀과 만나 NDA의 허가 가능성에 영향을 줄 수 있는 사항과 계획서를 논의하도록 권장한다. FDA는 타당한 경우 CMC 전용 회의를 허용한다(CDER 가이던스 IND Meetings for Human Drugs and Biologics; Chemistry, Manufacturing, and Controls Information 참조).

As clinical development of the drug product proceeds, sponsors can discuss with the Agency the type of CMC information that would be submitted to support the use of the drug in all investigational phases. The Agency encourages sponsors to meet with the CMC review team, if appropriate, before the initiation of or during phase 3 clinical trials to discuss issues and protocols that might affect the approvability of the NDA. The Agency will grant CMC-specific meetings when justified (see CDER’s guidance on IND Meetings for Human Drugs and Biologics; Chemistry, Manufacturing, and Controls Information).

이 가이던스는 2상·3상 임상시험을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 CMC 안전성 정보와 제한된 보강 정보에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스의 범위는 여러 종류의 원료의약품과 완제의약품을 포괄한다. 따라서 모든 권고가 특정 원료의약품이나 완제의약품에 다 적용되지는 않을 수 있다. CMC 안전성 정보는 정보 변경(21 CFR 312.31)으로, 보강 정보는 연차 보고(21 CFR 312.33)로 각각 제출하여야 한다. 312.33항에 따라 의약품 개발이 진행되는 동안 연차 보고를 제출하여야 한다. CMC 정보와 관련하여, IND의 각 연차 보고에는 지난 1년(즉, 보고 대상 기간) 동안 정보 변경으로 제출한 CMC 안전성 정보의 요약과, 해당하는 경우 보강 정보를 넣어야 한다.

This guidance provides recommendations on CMC safety information and the limited corroborating information that should be submitted to support phase 2 and phase 3 studies. The scope of the guidance covers many different types of drug substances and drug products. Therefore, every recommendation may not be applicable to a particular drug substance or drug product. CMC safety information and corroborating information should be submitted in information amendments (21 CFR 312.31) and annual reports (21 CFR 312.33), respectively. Under § 312.33 annual reports must be submitted during the ongoing development of the drug. With respect to CMC information, each annual report to the IND should include a summary of CMC safety information submitted in information amendments during the past year (i.e., subject-reporting period) and, when applicable, corroborating information.

연차 보고에는 보강 정보의 갱신 내용이나, 앞서 IND에 제출한 정보 가운데 정보 변경을 할 만큼 중대하다고 볼 수 없는 정정 사항도 넣어야 한다.

The annual report should also include updates of corroborating information or corrections to information previously provided to the IND that cannot be considered significant enough to warrant an information amendment.

FDA는 의뢰자가 의약품 개발 프로그램을 꼼꼼히 문서화할 것을 권고한다. 이렇게 더 자세한 정보는 IND 임상시험 동안 얻은 자료와 시판 예정 제품 사이의 상관관계를 세우고 NDA의 다른 부분(예: 공정 관리, 기준 및 시험방법의 타당성)을 뒷받침하는 데 흔히 쓰이며, IND 임상시험 동안에는 그 정보를 제출할 필요가 없었던 경우에도 그렇다.

FDA recommends that the sponsor carefully document its drug development program. This more-detailed information is often used to establish correlations between data generated during IND studies and the to-be-marketed product and to support other aspects of the NDA (e.g., process controls, justification of specifications) even when the submission of this information was not warranted during the IND studies.

의약품의 안전한 사용을 뒷받침하기 위해 CMC 안전성 정보를 제출하여야 한다. FDA는 안전성 정보를 검토하여 IND에 대한 임상시험 보류(clinical hold)가 필요한지 판단한다. 보고 대상 기간 동안 제출한 CMC 안전성 정보의 요약은 연차 보고에 넣어야 한다.

CMC safety information should be submitted to support the safe use of the drug. FDA reviews the safety information to determine whether a clinical hold on the IND is warranted. A summary of CMC safety information submitted during a subject-reporting period should be included in the annual report.

이 가이던스에서 권고하는 CMC 안전성 정보와, 의뢰자가 가진 그 밖의 CMC 정보 가운데 의약품의 안전한 사용과 관련된 정보는 다음과 같이 정보 변경으로 제출하여야 한다.

CMC safety information, as recommended in this guidance, and any other CMC information available to the sponsor that relates to the safe use of drug should be submitted in information amendments as follows:

FDA는 의뢰자가 임상 개발의 어느 단계에서든 원료의약품·완제의약품 제조공정이나 완제의약품 처방의 변경을 신중히 평가하여, 그 변경이 제품의 안전성에 직간접적으로 영향을 줄 수 있는지 판단할 것을 권고한다. 제품의 안전성에 영향을 줄 가능성이 큰 변경(아래 예 참조)은 그 변경을 설명하고 적절한 검토·평가에 충분한 수준의 관련 정보를 담은 정보 변경을 제출하여야 한다. 적절한 경우 이 정보에는 제품의 동등성·품질·안전성을 평가하기 위해 변경 전 제조공정과 변경된 제조공정으로 생산한 원료의약품 및/또는 완제의약품의 시험 자료를 넣어야 한다.

FDA recommends that the sponsor carefully assess any changes in the drug substance and drug product manufacturing process or drug product formulation at any phase of clinical development to determine if the changes can directly or indirectly affect the safety of the product. For changes with a significant potential to affect the safety of the product (see examples below), an information amendment should be submitted that describes the changes and contains relevant information at a level of detail sufficient for an adequate review and assessment. When appropriate, this information should include data from tests on the drug substance and/or drug product produced from the previous manufacturing process and the changed manufacturing process to evaluate product equivalency, quality, and safety.

또한 원료의약품 및/또는 완제의약품의 분석 자료가 변경 전후에 제조한 물질이 동등하지 않음을 보여 주면, 의뢰자는 추가 적격성 평가 및/또는 가교시험을 실시하여 제안된 임상시험에 쓸 물질의 안전성과 생체이용률을, 그리고 해당하면 임상시험의 품질을 뒷받침하여야 한다.

In addition, when analytical data from tests on the drug substance and/or drug product demonstrate that the materials manufactured before and after are not comparable, sponsors should perform additional qualification and/or bridging studies to support the safety and bioavailability of the material to be used in the proposed trials and, when applicable, to support the quality of the trials.

1상 가이던스에서 정한 CMC 안전성 우려 사항은 2상과 3상에도 똑같이 적용된다.

The CMC safety concerns identified in the phase 1 guidance are equally applicable to phase 2 and phase 3.

IND 진행 전 과정에서 안전성에 영향을 줄 수 있는 CMC 변경에는 다음 사항의 변경이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

CMC modifications throughout the IND process that can affect safety include, but are not limited to, a change in:

보강 정보는 임상시험에 쓰는 원료의약품과 완제의약품의 과학적 품질을 평가하여 임상시험이 신뢰할 수 있고 해석 가능한 자료를 낼 수 있도록 보증하고, 앞선 임상 단계에서 쓴 임상시험용 물질의 품질과 안전성을 확인하는 데 쓴다.⁴ 보강 정보는 의약품의 안전한 사용에 영향을 줄 가능성이 낮지만, 임상시험용 의약품의 확인, 함량 또는 역가, 품질, 순도를 보증하기 위해 제출하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(i)).

Corroborating information is used to assess the scientific quality of the drug substance and drug product used in the clinical investigations to ensure that the clinical investigations will yield reliable and interpretable data and to corroborate the quality and safety of clinical materials used in earlier investigational phases.⁴ Corroborating information is less likely to affect the safe use of the drug but should be submitted to ensure the proper identity, strength or potency, quality, and purity of the investigational drug (21 CFR 312.23(a)(7)(i)).

보강 정보는 연차 보고로 제출하여야 한다. 일반적으로 보강 정보는 방대한 자료 모음보다 자료의 요약과 분석에 초점을 맞추어야 한다. 다만 자료 모음을 제출하여야 하는 예외도 있다(예: 안정성 자료). CDER은 임상시험의 과학적 품질을 평가하는 데 필요하면 때때로 더 자세한 보강 정보를 요청할 수 있다.

Corroborating information should be submitted in annual reports. In general, the corroborating information should focus on summaries and analyses of data rather than extensive compilations of data. However, there are some exceptions when compilations of data should be submitted (e.g., stability data). Occasionally, CDER may request more detailed corroborating information when warranted to assess the scientific quality of the investigations.

보강 정보는 다음과 같이 연차 보고로 제출하여야 한다.

Submission of corroborating information in annual reports should occur as follows:

2상 임상시험을 뒷받침하기 위해 제공하는 CMC 정보는 그 임상시험에 등록된 환자의 안전을 계속 지키기 위한 추가 CMC 정보에 초점을 맞추어야 한다. 임상시험이 신뢰할 수 있고 해석 가능한 자료를 낼 수 있도록 보강 정보를 제공하여야 한다. 2상 동안 또는 그 전에 앞서 IND에 제출한 CMC 안전성 정보가 바뀌었을 수 있으며, 그런 경우 21 CFR 312.31의 요건에 따라 갱신하여야 한다.⁵ 개발이 진행되는 동안 IND에 제출하는 정보 변경은 안전성에 영향을 줄 수 있는 중대한 변경을 보고하는 데 중점을 두어야 한다. 여기에는 II.B.1항에서 정한 변경이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 2상 임상시험부터 시작하는 경우에는 1상 가이던스와 이 항에서 정한 대로 2상 임상시험 시작 전에 CMC 안전성 정보를 제출하여야 한다.

The CMC information provided to support the phase 2 studies should focus on additional CMC information to maintain the continued safety of the patients enrolled in these studies. Corroborating information should be provided to ensure that the clinical investigations will yield reliable and interpretable data. During or before phase 2, CMC safety information that has previously been submitted to the IND may have changed and consequently must be updated as required under 21 CFR 312.31.⁵ For information amendments submitted to the IND during ongoing development, the emphasis should be on reporting significant changes that can have a safety-related impact. These include, but are not limited to, those changes specified in section II.B.1. In cases where studies begin with phase 2 clinical studies, CMC safety information should be submitted before initiation of the phase 2 studies as specified in the phase 1 guidance and in this section.

III.A항과 III.B항에서 권고하는 정보는 CMC 안전성 정보로 보며, 연차 보고로 제출하도록 따로 정한 정보(즉, 보강 정보)를 제외하고는 2상 임상시험 시작 전에 정보 변경으로 제출하여야 한다. 보강 정보로 보아 연차 보고로 제출할 수 있는 정보는 III.A.5, 6, 7항과 III.B.5, 6항에 표시되어 있다.

The information recommended in sections III.A and III.B is considered CMC safety information that should be submitted in an information amendment before initiation of phase 2 studies, except where particular information is identified for submission in an annual report (i.e., corroborating information). Information that is considered corroborating information that can be submitted in an annual report is indicated in sections III.A.5, 6, and 7 and III.B.5 and 6.

의뢰자는 해당하는 경우 공정서나 그 밖에 FDA가 인정하는 표준 참고자료(예: AOAC International Book of Methods)를 인용하여 임상시험용 원료의약품 또는 완제의약품에 대해 권고되는 일부 CMC 정보(예: 일반시험법, 각조 기준)를 제공할 수 있다.⁶ 보유자, 의뢰자 또는 신청자의 승인서(authorization letter)가 있으면 원료의약품 등록자료(DMF)나 기존의 다른 IND 또는 NDA를 인용하여 IND 제출을 뒷받침하는 CMC 정보를 제공할 수도 있다(21 CFR 312.23(b)).

Sponsors can reference an official compendium or other FDA recognized standard reference (e.g., AOAC International Book of Methods) to provide certain recommended CMC information (e.g., general methods, monograph standard) for an investigational drug substance or drug product, when applicable.⁶ Reference to drug master files (DMFs) or other existing INDs or NDAs, with an authorization letter from the holder, sponsor, or applicant, can also be used to provide CMC information in support of the IND submission (21 CFR 312.23(b)).

FDA는 의뢰자가 1상 임상시험을 뒷받침하려고 제공한 원료의약품의 간략한 설명을 갱신하고, 복잡한 유기화합물(예: 파클리탁셀, 폴리케타이드)은 입체 배치와 화학 구조를 더 자세히 설명하여 제공할 것을 권고한다. 이 정보는 가능한 대사체의 구조를 예측하는 데 도움이 된다. 펩타이드의 특성분석에는 아미노산 서열 자료와, 관련이 있으면 펩타이드 지도를 넣어야 한다. DNA 제품의 특성분석에는 핵산 서열, DNA 융해점, 그리고 해당하면 곁사슬 변형을 넣어야 한다.

The Agency recommends that sponsors provide updates on the brief description of the drug substance, which was provided to support the phase 1 studies, and a more detailed description of the configuration and chemical structure for complex organic compounds (e.g., paclitaxel, polyketides). This information will be helpful in predicting the structure of possible metabolites. For peptides, characterization should include data on the amino acid sequence, and when relevant, peptide map. For DNA products, characterization should include nucleic acid sequence, DNA melting point, and side chain modifications when applicable.

1상 동안 정한 원료의약품 제조업자를 추가·삭제·변경하면 보고하여야 한다.

The addition, deletion, or change of any manufacturer of the drug substance from that specified during phase 1 should be reported.

해당하면 합성 또는 제조공정의 갱신된 흐름도를 제공하여야 한다. 이 정보는 일반적인 설명이어도 된다. 다만 흐름도에는 출발물질, 중간체(반응계 내 중간체(in situ) 또는 분리 중간체), 그리고 가능하면 주요 부산물의 입체화학 정보를 포함한 화학 구조와 배치를 넣어야 한다. 시약, 용매와 보조 물질, 설비(예: 발효조, 컬럼), 핵심 조건을 모니터링하고 관리하는 방법을 밝혀야 한다. 또한 합성 또는 제조공정에서 독특하거나 핵심적인 제조 단계는 더 자세히 설명하여야 한다. 예를 들어 발효 및 천연 원료 유래 원료의약품의 경우, 발효조의 모델 번호나 제조업자를 밝힐 필요는 없지만 안전성 관련 제조 단계(예: 바이러스 또는 불순물 제거)의 성능을 보증하는 공정 관리는 명확히 설명하여야 한다.

An updated flow diagram for the synthesis or manufacturing process should be provided, if applicable. This information can be a general description. However, the flow diagram should contain the chemical structures and configurations, including stereochemical information of the starting materials, intermediates (either in situ or isolated), and, when feasible, significant side products. Reagents, solvents and auxiliary materials, equipment (e.g., fermenters, columns), and provisions for monitoring and controlling critical conditions should be identified. Furthermore, a manufacturing step should be described in more detail if it is unique or critical to the synthetic or manufacturing process. For example, for fermentation and natural source drug substances, identification of model number or manufacturer of the fermenter is not warranted, but process controls that ensure performance of safety-related manufacturing steps (e.g., viral or impurity clearance) should be clearly described.

1상 임상시험을 뒷받침하려고 제공한 합성 및 제조공정(예: 발효, 정제)의 일반적인 설명은 변경이나 수정이 있었으면 안전성 관점에서 갱신하여야 한다. 재가공 절차와 관리는 설명할 필요가 없으나, 천연 원료 유래 원료의약품에서 그 단계가 안전성에 영향을 주는 경우(예: 바이러스 또는 불순물 제거)는 예외이다.

The general description of the synthetic and manufacturing process (e.g., fermentation, purification) provided to support the phase 1 studies should be updated from a safety perspective if changes or modifications have been introduced. Reprocessing procedures and controls need not be described except for natural source drug substances when the steps affect safety (e.g., virus or impurity clearance).

무균 원료의약품은 1상 임상시험에 제공한 제조공정에서 달라진 내용을 갱신하여 제출하여야 한다. 2상 정보에는 원료의약품 멸균 공정의 변경(예: 최종 멸균에서 무균 공정으로)을 넣어야 한다. 멸균 공정 밸리데이션에 관한 정보는 이 시점에 제출할 필요가 없다.

For sterile drug substances, updates on the manufacturing process from that provided for phase 1 studies should be submitted. The phase 2 information should include changes in the drug substance sterilization process (e.g., terminal sterilization to aseptic processing). Information related to the validation of the sterilization process need not be submitted at this time.

제안된 출발물질의 구조를 앞서 제출하지 않았으면 제공하여야 한다. 출발물질의 기원, 분석절차, 시험 결과는 요청이 있을 때 제출하여야 한다. 새로 쓰는 시약, 용매, 보조 물질 또는 생물학적 원자재의 목록을 제공하여야 한다. 핵심적이고 복잡한 물질(예: 친화성 매트릭스에 결합된 단일클론항체)은 그 물질의 제조공정 전체 설명과 허용기준을 제공하여야 한다.

The structures of the proposed starting materials should be provided if they have not been previously submitted. The source, analytical procedures, and test results for the starting materials should be submitted upon request. A list of any new reagents, solvents, auxiliary materials, or biological raw materials should be provided. For critical, complex materials (e.g., monoclonal antibodies configured in affinity matrices), a full description of the manufacturing process and acceptance criteria for the material should be provided.

발효 제품이나 식물·사람·동물 원료에서 추출한 천연 물질은 1상에서 다음 정보를 이미 제공했을 것이다. (1) 출발물질 또는 미생물 균주의 원산지(예: 국가), 기원(예: 췌장), 분류학적 정보(예: 과, 속, 종, 품종), (2) 해당하면 외래성 인자에 대한 적절한 선별 절차의 세부 내용, (3) 미생물·식물·사람·동물 유래 물질의 안전한 사용을 뒷받침하는 정보(예: 증명서, 선별, 시험). 1상에서 제출한 정보의 갱신 사항과, 사람 또는 동물 유래 물질의 안전성을 뒷받침하는 새 정보를 제공하여야 한다.

For fermentation products or natural substances extracted from plant, human, or animal sources, the following information would have been provided in phase 1: (1) origin (e.g., country), source (e.g., pancreas), and taxonomy (e.g., family, genus, species, variety) of the starting materials or strain of the microorganism; (2) details of appropriate screening procedures for adventitious agents, if relevant; and (3) information to support the safe use of any materials of microbial, plant, human, or animal origin (e.g., certification, screening, testing). Any updates to the information submitted in phase 1 and any new information to support the safety of materials of human or animal origin should be provided.

의뢰자는 2상에서 가능한 범위까지 핵심 단계와 중간체의 관리 및 잠정 허용기준에 관한 정보를 제공하여, 제조공정이 미리 정한 지점에서 관리됨을 보증하여야 한다. 핵심 단계와 중간체의 관리는 아직 개발 중일 수 있지만, 발효 및 천연 원료(사람 또는 동물) 유래 원료의약품은 적절하게 외래성 인자 모니터링 관리에 관한 정보를 제공하여야 한다.

To the extent possible in phase 2, sponsors should provide information on controls of critical steps and intermediates and tentative acceptance criteria to ensure that the manufacturing process is controlled at predetermined points. Although controls of critical steps and intermediates can still be in development, information on controls for monitoring adventitious agents should be provided for fermentation and natural source (human or animal) drug substances, as appropriate.

제안된 원료의약품 화학 구조를 합리적으로 뒷받침하는 근거를 제공하여야 한다. 개발 초기와 후기에 얻은 자료 사이에 관련 상관관계를 세울 수 있도록 입자 크기 분포와 그 밖의 물리적 성질(예: 결정다형 또는 고체 상태 형태) 자료를 만들어 두어야 한다. 적절한 경우(예: 흡입제, 현탁제, 방출 조절 고형 제제) 입자 크기 분포 및/또는 물리적 성질 자료를 제출하여야 한다.

Evidence to reasonably support the proposed chemical structure of the drug substance should be provided. Data on particle size distribution and other physical properties (e.g., polymorphic or solid state form) should be generated so that relevant correlations can be established between data generated during early and late drug development. Data on the particle size distribution and/or physical properties should be submitted, when appropriate (e.g., inhalation, suspension, modified release solid dosage forms).

기준 및 시험방법 일람표(specification sheet)는 시험 항목, 분석절차, 허용기준(즉, 해당 시험의 수치 한도, 범위 또는 그 밖의 기준)의 목록이다. 핵심품질특성에는 확인, 순도, 품질, 역가 또는 함량, 불순물이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 임상시험이 진행되는 동안 의뢰자는 잠정 허용기준을 정하고, 원료의약품 배치 분석에서 얻은 자료와 새로 얻는 정보를 바탕으로 이를 계속 다듬어 나간다. 제품 개발 과정에서 분석 기술이나 방법론은 흔히 임상시험과 나란히 발전한다. 이후의 허용기준을 정할 때에는 개발 초기와 후기에 얻은 자료 사이에 관련 상관관계를 세워야 한다.

A specification sheet is a list of tests, analytical procedures, and acceptance criteria (i.e., numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described). Critical quality attributes include, but are not limited to, identity, purity, quality, potency or strength, and impurities. During the clinical investigation process, the sponsor would establish tentative acceptance criteria that are continually refined based on data obtained from analysis of batches of drug substance and new information that becomes available. In the course of product development, the analytical technology or methodology often evolves parallel to the clinical investigations. In setting subsequent acceptance criteria, relevant correlations should be established between data generated during early and late drug development.

잠정 허용기준을 포함하여 잠정 기준 및 시험방법을 변경하면 보고하여야 한다. 여기에는 의뢰자의 원료의약품 기준 및 시험방법의 변경과, 이와 다르다면 완제의약품 제조업자의 원료의약품 입고 시험의 변경이 포함된다. 대표적인 임상시험용 물질의 배치 출하 시험 결과와 분석 자료(예: 적외선 스펙트럼, 크로마토그램)는 처음에 제공하고, 기준 및 시험방법을 변경할 때마다 제공하여야 한다.

Any change in the tentative specification, including the tentative acceptance criteria, should be reported. This includes changes in the sponsor’s drug substance specification and, if different, drug product manufacturer’s acceptance testing for the drug substance. Test results and analytical data (e.g., infrared spectra, chromatograms) from batch release of representative clinical trial materials should be provided initially and when any change is made in the specification.

시험을 수행하고 잠정 허용기준을 뒷받침하는 데 쓰는 분석절차(예: 고압 액체크로마토그래피)는 간략히 설명하고, 간략한 설명을 갱신할 정도로 바뀌면 변경 사항을 보고하여야 한다. FDA가 인정하는 표준 참고자료(예: 공정서, AOAC International Book of Methods)에서 온 것이 아닌 분석절차는 분석절차의 전체 설명과 적절한 밸리데이션 자료를 갖추어 두어야 하며, 이 정보는 요청이 있을 때 제출하여야 한다.

The analytical procedure (e.g., high-pressure liquid chromatography) used to perform a test and to support the tentative acceptance criteria should be briefly described and changes reported when the changes are such that an update of the brief description is warranted. A complete description of analytical procedures and appropriate validation data should be available for the analytical procedures that are not from an FDA-recognized standard reference (e.g., official compendium, AOAC International Book of Methods), and this information should be submitted upon request.

새로운 불순물(예: 합성 경로 변경에서 생긴 불순물)은 적절하게 적격성을 평가하고, 정량하고, 보고하여야 한다. NDA를 뒷받침하기 위한 불순물 평가 절차(예: 권장 확인 한도)는 개발의 이 시점에서는 실행하기 어려울 수 있다. 제조 경험, 안정성 자료, 안전성 고려 사항을 바탕으로 적절한 한도를 정하여야 한다.

New impurities (e.g., from a change in synthetic pathway) should be qualified, quantified, and reported, as appropriate. Procedures to evaluate impurities to support an NDA (e.g., recommended identification levels) may not be practical at this point in drug development. Suitable limits should be established based on manufacturing experience, stability data, and safety considerations.

공인된 국가 또는 국제 표준품(예: 세계보건기구(WHO) 표준품)이 있으면, 제조업자의 표준물질 및/또는 작업 표준품은 이 표준품에 대비하여 적격성을 평가하여야 한다. 많은 IND가 새로운 분자 실체(new molecular entity)에 대한 것이므로 국가 또는 국제 표준품이 없을 수 있다. 이런 경우 의뢰자는 원료의약품 배치 하나를 골라 표준물질로 쓰고, 초기 임상 배치를 출하 전에 이 표준물질에 대비하여 시험할 수 있다. 의뢰자는 개발 초기 단계에서부터 작업 표준품을 확립하는 것이 바람직하다. 이 가이던스에서 작업 표준품은 일반 배치 출하 시험보다 더 깊이 특성분석한 표준물질을 말한다. 작업 표준품 확립 계획서는 정보 변경으로 제출하여야 한다. 다만 작업 표준품 확립을 위한 시험 결과는 연차 보고로 보고할 수 있다.

Where a recognized national or international standard (such as a standard from the World Health Organization (WHO)) is available, the manufacturer’s reference material and/or working standard should be qualified against this standard. A national or international reference standard may not be available because many INDs will be for new molecular entities. In this case, the sponsor can select a batch of drug substance to be used as a reference material, against which initial clinical batches would be tested before their release. Preferably, the sponsor would establish a working standard even at the initial stage of drug development. For the purpose of this guidance, a working standard is a reference material that has been further characterized beyond the standard batch release tests. The protocol for establishing the working standard should be submitted in an information amendment. However, the results from the testing to establish the working standard can be reported in an annual report.

표준물질의 특성분석이 완전히 끝나면 그것이 제조업자의 1차 표준물질이 된다. 제조업자는 그 1차 표준물질에 대비하여 적격성을 평가한 새 작업 표준품을 계속 확립할 수 있다.

When a reference material is fully characterized, it would become the manufacturer’s primary reference material. The manufacturer can continue to establish new working standards that are qualified against that primary reference material.

용기마개 시스템은 원료의약품을 함께 담고 보호하는 포장 구성 요소 전체로 정의한다. 용기마개 시스템(포장 시스템이라고도 한다)의 간략한 설명과 이후의 변경 사항은 연차 보고로 제공하여야 한다.

The container closure system is defined as the sum of packaging components that together contain and protect the drug substance. A brief description of the container closure system (also referred to as the packaging system) and any subsequent changes should be provided in an annual report.

2상 임상시험 중인 원료의약품을 뒷받침하는 안정성 프로그램의 설명을 제출하여야 하며, 여기에는 시험 항목 목록, 분석절차, 허용기준, 시험 항목별 시험 시점, 보관 조건, 시험 기간이 들어가야 한다.

A description of the stability program to support the drug substance under clinical investigation in phase 2 should be submitted that includes a list of tests, analytical procedures, acceptance criteria, test time points for each of the tests, storage conditions, and the duration of the study.

1상 임상시험에 쓴 임상시험용 물질의 안정성 자료 가운데 1상 동안 보고하지 않은 것은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 2상에 쓴 대표적인 임상시험용 물질의 안정성 자료는 자료가 나오는 대로 연차 보고로 제공하여야 한다.

Any available stability data for the clinical material used in the phase 1 study that were not reported during phase 1 should be provided in an information amendment. Stability data from representative clinical trial materials used in phase 2 should be provided in annual reports as the data become available.

제조나 보관 중에 원료의약품의 분해가 일어나면, 허용기준을 정하고 품질을 모니터링할 때 이 변화를 고려하여야 한다. 많은 원료의약품은 본래 복잡하기 때문에 원료의약품의 안정성 특성을 모두 보여 주는 단일한 안정성 지시 시험이나 지표가 없을 수 있다. 따라서 제조업자는 원료의약품 품질의 유의한 변화를 검출할 안정성 지시 분석절차의 개발을 고려하여야 한다. 안정성 프로그램에 어떤 시험을 넣을지는 해당 원료의약품의 성질에 따라 정해진다. 개발 초기에 원료의약품으로 안정성 가혹 시험을 실시할 것을 권장하는데, 이 시험은 실시간 시험에 쓸 안정성 지시 분석절차를 선택하는 데 꼭 필요한 정보를 주기 때문이다.

If degradation of the drug substance occurs during manufacture or storage, this change should be considered when establishing acceptance criteria and monitoring quality. Because of the inherent complexity of many drug substances, there may be no single stability-indicating assay or parameter that profiles all the stability characteristics of the drug substance. Consequently, the manufacturer should consider the development of stability-indicating analytical procedures that will detect significant changes in the quality of the drug substance. The nature of the particular drug substance will determine which tests should be included in the stability program. Performance of stability stress studies with the drug substance early in drug development is encouraged, as these studies provide information crucial to the selection of stability indicating analytical procedures for real time studies.

1상에서 정한 정보(즉, 모든 구성 성분을 나열한 표)에서 달라진 사항을 제공하여야 한다. 완제의약품 제조에 쓰는 모든 구성 성분은 최종 완제의약품에 남는지와 관계없이 공식 명칭(established name)으로 밝히고 품질 기준(예: 미국약전(USP), 국민처방집(NF))의 인용을 함께 적어야 한다. 단위당 정량 조성(예: 밀리그램(mg)/밀리리터(mL), mg/정)을 제공하여야 한다. 다만 제조 중에 제거되어 최종 완제의약품에 남지 않는 구성 성분은 정량값을 보고할 필요가 없다.

Any changes from the information specified for phase 1 (i.e., table listing of all components) should be provided. All components used in the manufacture of the drug product, regardless of whether or not they appear in the finished drug product, should be identified by their established names and a reference to a quality standard (e.g., United States Pharmacopeia (USP), National Formulary (NF)) included. The quantitative composition on a per unit basis (e.g., milligram (mg)/milliliter (mL), mg/tablet) should be provided. However, quantitative values need not be reported for components that are removed during manufacturing and do not appear in the final drug product.

1상 동안 정한 완제의약품 제조업자를 추가·삭제·변경하면 보고하여야 한다.

The addition, deletion, or change of any manufacturer of the drug product from that specified during phase 1 should be reported.

아직 제출하지 않았으면 대표 배치 조성을 제공하여야 한다. 배치 조성의 모든 구성 성분은 최종 완제의약품에 남는지와 관계없이 정량 정보를 보고하여야 한다.

A representative batch formula should be provided if not already submitted. Quantitative information should be reported for all components in the batch formula whether or not the component appears in the final drug product.

갱신된 흐름도와 제조공정의 간략한 단계별 설명을 제공하여야 한다. 설명은 단위 공정 안의 개별 제조 단계보다 단위 공정(예: 혼합)에 초점을 맞출 수 있다. 다음과 같은 정보는 흐름도나 설명에 넣을 필요가 없다. (1) 사용 설비(예: V형 혼합기), (2) 포장 및 표시 공정, (3) 관리(무균 제품(예: 주사제, 이식제, 점안제)이나 비전형적 제형(예: 정량식 흡입제(MDI), 리포솜 봉입, 이식제, 주사용 미소구체)은 제외), (4) 재가공 절차 및 관리에 관한 정보(안전성과 관련된 경우는 제외). 정성 처방이 바뀌지 않으면 함량이 다른 단위 용량의 제조를 하나의 설명으로 제공할 수 있다.

An updated flow diagram and a brief step-by-step description of the manufacturing process should be provided. The description can focus on the unit operation (e.g., blending) rather than the individual manufacturing steps of the unit operation. Information, such as the following, need not be provided in either the flow diagram or description: (1) equipment used (e.g., V-blender); (2) the packaging and labeling process; (3) controls, except for sterile products (e.g., injectables, implants, ophthalmics) or atypical dosage forms (e.g., metered dose inhalation (MDI), liposomal encapsulation, implants, injectable microspheres); and (4) information on reprocessing procedures and controls, unless it is safety related. Where the qualitative formulation does not change, a single description of the manufacture of different strength unit doses can be provided.

무균 제품은 1상 임상시험에 제공한 제조공정에서 달라진 내용을 갱신하여 제출하여야 한다. 2상 정보에는 완제의약품 멸균 공정의 변경(예: 최종 멸균에서 무균 공정으로)을 넣어야 한다. 멸균 공정 밸리데이션에 관한 정보는 이 시점에 제출할 필요가 없다.

For sterile products, updates on the manufacturing process from that provided for phase 1 studies should be submitted. The phase 2 information should include changes in the drug product sterilization process (e.g., terminal sterilization to aseptic processing). Information related to the validation of the sterilization process need not be submitted at this time.

공정서 첨가제는 1상에서 바뀌었으면 품질 기준(예: USP, NF)의 인용을 제공하여야 한다.

For compendial excipients, references to quality standards (e.g., USP, NF) should be provided if changed from phase 1.

비공정서 첨가제는 시험 항목과 허용기준을 밝히고 사용하는 분석절차의 종류(예: HPLC)를 표시한 기준 및 시험방법 일람표를 제공하여야 한다. 분석절차의 전체 설명은 요청이 있을 때 제출하여야 한다. 이 구성 성분의 제조와 관리에 관한 간략한 설명이나 적절한 인용 자료(예: DMF, NDA)를 제공하여야 한다. 미국에서 이전에 허가된 완제의약품에 쓰인 적이 없는 첨가제(예: 새로운 첨가제)의 정보는 원료의약품에 대해 제출하는 정보와 같은 수준이어야 한다.

For noncompendial excipients, a specification sheet should be provided that identifies the tests and acceptance criteria and indicates the types of analytical procedure (e.g., HPLC) used. A complete description of the analytical procedures should be submitted upon request. A brief description of the manufacture and control of these components or an appropriate reference should be provided (e.g., DMF, NDA). Information for excipients not used in previously approved drug products in the United States (e.g., novel excipients) should be equivalent to that submitted for drug substances.

기준 및 시험방법에 추가되거나 삭제된 이화학 시험(예: 확인, 정량, 함량균일성, 분해산물, 불순물, 용출, 점도, 입자 크기), 생물학적 시험(예: 역가), 미생물 시험(예: 무균 제품의 무균시험과 발열성물질 또는 세균 엔도톡신 시험, 다회용량 무균·비무균 제형의 항균 보존제, 비무균 제형의 미생물 한도)을 보고하여야 한다. 개발 초기와 후기에 얻은 자료와 생체내 제품 성능 사이에 관련 상관관계를 세울 수 있도록, 적절한 경우(예: 흡입제, 현탁제, 방출 조절 고형 제제) 임상시험용 물질에 쓴 원료의약품의 입자 크기 분포 및/또는 결정다형 자료를 넣어야 한다. 허용기준의 완화나 안전성에 영향을 주는 변경은 보고하여야 한다.

Physicochemical tests (e.g., identity, assay, content uniformity, degradants, impurities, dissolution, viscosity, particle size), biological (e.g., potency), and microbiological tests (e.g., sterility and pyrogens or bacterial endotoxins for sterile products, antimicrobial preservative for multiple-dose sterile and nonsterile dosage forms, and microbial limits for nonsterile dosage forms) that have been added or deleted from the specification should be reported. Data on the particle size distribution and/or polymorphic form of the drug substance used in clinical trial materials should be included, when appropriate (e.g., inhalation, suspension, modified release solid dosage forms) so that relevant correlations can be established between data generated during early and late drug development and in vivo product performance. Relaxation of acceptance criteria or any change that affects safety should be reported.

대표적인 임상시험용 물질의 배치 출하 시험 결과와 분석 자료(예: 크로마토그램)는 처음에 제공하고, 기준 및 시험방법을 변경할 때마다 제공하여야 한다.

Test results and analytical data (e.g., chromatograms) from batch release of representative clinical trial materials should be provided initially and when any changes are made in the specification.

시험에 쓰는 분석절차(예: HPLC)는 간략히 설명하고, 간략한 설명을 갱신할 정도로 바뀌면 변경 사항을 보고하여야 한다. FDA가 인정하는 표준 참고자료(예: 공정서, AOAC International Book of Methods)에서 온 것이 아닌 분석절차는 분석절차의 전체 설명과 적절한 밸리데이션 자료를 갖추어 두어야 하며, 이 정보는 요청이 있을 때 제출하여야 한다.

The analytical procedure (e.g., HPLC) used to perform a test should be briefly described and changes reported when the change is such that an update of the brief description is warranted. A complete description of analytical procedures and appropriate validation data should be available for analytical procedures that are not from an FDA-recognized standard reference (e.g., official compendium, AOAC International Book of Methods), and this information should be submitted upon request.

안전성을 평가할 수 있도록 분해 프로파일의 갱신 자료를 제공하여야 한다.

Data updates on the degradation profile should be provided so safety assessments can be made.

용기마개 시스템은 완제의약품을 함께 담고 보호하는 포장 구성 요소 전체로 정의한다. 용기마개 시스템(포장 시스템이라고도 한다)의 간략한 설명은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 용기마개 시스템을 변경한 경우, 제품 품질에 영향을 줄 수 있으면 정보 변경으로 정보를 제출하여야 한다. 그렇지 않으면 변경 사항을 연차 보고로 보고할 수 있다. 비전형적 전달 시스템(예: MDI, 일회용 주사 기구)은 추가 정보를 요청받을 수 있다.

The container closure system is defined as the sum of packaging components that together contain and protect the drug product. A brief description of the container closure system (also referred to as packaging system) should be provided in an information amendment. When changes are made in the container closure system, information should be submitted in an information amendment if there can be an effect on product quality. Otherwise, the changes can be reported in an annual report. Additional information may be requested for atypical delivery systems (e.g., MDIs, disposable injection devices).

2상 임상시험을 뒷받침하는 안정성 프로그램의 설명을 제출하여야 하며, 여기에는 시험 항목 목록, 분석절차, 허용기준, 시험 항목별 시험 시점, 보관 조건, 시험 기간이 들어가야 하고, 시험 기간은 예상 임상시험 기간을 충분히 포괄할 만큼 길어야 한다.

A description of the stability program to support phase 2 clinical studies should be submitted that includes a list of the tests, analytical procedures, acceptance criteria, test time points for each of the tests, storage conditions, and the duration of the study, which should be long enough to cover the expected duration of the clinical studies.

1상 임상시험에 쓴 임상시험용 물질의 안정성 자료 가운데 1상 동안 보고하지 않은 것은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 재구성 제품의 안정성은 아직 제공하지 않았거나 처방 또는 희석액이 바뀌면 시험하고 자료를 제출하여야 한다. 2상에 쓴 대표적인 임상시험용 물질의 안정성 자료는 자료가 나오는 대로 연차 보고로 제공하여야 한다.

Any stability data for the clinical material used in the phase 1 study that were not reported during phase 1 should be provided in an information amendment. The stability of reconstituted products should be studied and data submitted if not already provided or when there are formulation or diluent changes. Stability data from representative clinical trial materials used in phase 2 should be provided in annual reports as the data become available.

제조나 보관 중에 완제의약품의 분해가 일어나면, 허용기준을 정하고 품질을 모니터링할 때 이 변화를 고려하여야 한다. 많은 제형은 본래 복잡하기 때문에 완제의약품의 안정성 특성을 모두 보여 주는 단일한 안정성 지시 시험이나 지표가 없을 수 있다. 따라서 제조업자는 완제의약품 품질의 유의한 변화를 검출할 안정성 지시 분석절차의 개발을 고려하여야 한다. 안정성 프로그램에 어떤 시험을 넣을지는 해당 완제의약품의 성질에 따라 정해진다.

If degradation of the drug product occurs during manufacture or storage, this change should be considered when establishing acceptance criteria and monitoring quality. Because of the inherent complexity of many dosage forms, there may be no single stability-indicating assay or parameter that profiles all the stability characteristics of the drug product. Consequently, the manufacturer should consider the development of stability-indicating analytical procedures that will detect significant changes in the quality of the drug product. The nature of the particular drug product will determine which tests should be included in the stability program.

3상 임상시험 동안 CMC 개발은 임상 개발과 나란히 계속된다. 3상 임상시험을 뒷받침하기 위해 제공하는 CMC 안전성 정보는 그 임상시험에 등록된 환자의 안전을 계속 지키는 데 필요한 정보에 초점을 맞추어야 한다. 개발이 진행되는 동안 IND에 제출하는 정보 변경은 안전성에 영향을 줄 수 있는 중대한 변경을 보고하는 데 중점을 두어야 한다. 3상 동안 또는 그 전에 앞서 IND에 제출한 CMC 안전성 정보가 바뀌었을 수 있으며, 그런 경우 312.31항의 요건에 따라 갱신하여야 한다.⁷ 이러한 변경에는 II.B.1항에서 정한 변경이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 임상시험이 신뢰할 수 있고 해석 가능한 자료를 낼 수 있도록 보강 정보를 연차 보고로 제공하여야 한다.

CMC development continues in parallel with the clinical development during phase 3 studies. The CMC safety information provided to support phase 3 studies should focus on the information that is warranted in maintaining the continued safety of the patients enrolled in these studies. For information amendments submitted to the IND during ongoing development, the emphasis should be on reporting significant changes that can have a safety-related impact. During or before phase 3, CMC safety information that has previously been submitted to the IND may have changed and, consequently, should be updated as required under § 312.31.⁷ These changes include, but are not limited to, those specified in section II.B.1. The corroborating information should be provided in the annual report to ensure that the clinical investigations will yield reliable and interpretable data.

의뢰자는 해당하는 경우 공정서나 그 밖에 FDA가 인정하는 표준 참고자료(예: AOAC International Book of Methods)를 인용하여 임상시험용 원료의약품 또는 완제의약품에 대해 권고되는 일부 CMC 정보(예: 일반시험법, 각조 기준)를 제공할 수 있다. 보유자, 의뢰자 또는 신청자의 승인서가 있으면 DMF나 기존의 다른 IND 또는 NDA를 인용하여 IND 제출을 뒷받침하는 CMC 정보를 제공할 수도 있다(21 CFR 312.23(b)).

Sponsors can reference an official compendium or other FDA-recognized standard reference (e.g., AOAC International Book of Methods) to provide certain recommended CMC information (e.g., general methods, monograph standard) for an investigational drug substance or drug product, when applicable. Reference to DMFs or other existing INDs or NDAs, with an authorization letter from the holder, sponsor or applicant, can also be used to provide CMC information in support of the IND submission (21 CFR 312.23(b)).

의뢰자는 3상 임상시험 전에 FDA와 2상 종료(end-of-phase-2) 회의를, 또는 3상 임상시험 중에 CMC 전용 2상 종료 회의를 가질 수 있다. 그 회의 준비의 하나로 흔히 배경 문서(background document)를 제출하는데, 이는 IND에 대한 유용한 정보 변경이 될 수 있다. 이 문서에는 3상 임상시험에 이미 썼거나 쓸 물질을 설명하는 갱신 내용을 넣고, 지금까지 실시한 시험을 최종 NDA를 위한 향후 전략과 연결 지어 정리한다.

Before the phase 3 studies, the sponsor can have an end-of-phase-2 meeting, or during the phase 3 studies, a CMC specific end-of-phase-2 meeting, with the Agency. As part of the preparation for that meeting, a background document is often provided that can be a valuable information amendment to the IND. The document would include updates to describe the materials already used and/or to be used in phase 3 studies, as well as put the studies performed to date in context with the prospective strategy for the ultimate NDA.

원료의약품의 물리적·화학적·생물학적 특성에 관한 일반 설명 정보를 연차 보고로 제공하여야 한다. 앞서 제출하지 않았다면 이 정보에는 (1) 중화 당량, (2) 용해 특성, 분배계수, 해리상수(pKa), 등전점(pI), (3) 흡습성, (4) 열분석(예: DSC, TGA),⁸ 분말 X선 회절, 현미경 관찰로 확인한 결정 특성과 형태, (5) 입자 크기와 비표면적, (6) 녹는점과 끓는점, (7) 선광도, (8) 입체화학, (9) 해당하면 생물학적 활성이 포함될 수 있다.

General descriptive information on the physical, chemical, and biological characteristics of the drug substance should be provided in an annual report. This information, if not previously submitted, can include (1) neutralization equivalents; (2) solubility properties, partition coefficient, dissociation constant (pKa), and isoelectric point (pI); (3) hygroscopicity; (4) crystal properties and morphology determined by thermal analysis (e.g., DSC, TGA),⁸ powder X-ray diffraction and microscopy; (5) particle size and surface area; (6) melting point and boiling point; (7) optical rotation; (8) stereochemistry; and (9) biological activities, if applicable.

제조 및/또는 시험(예: 안정성시험, 품질관리 출하 시험)에 쓰는 수탁 시설을 포함하여, 원료의약품 제조에 관여하는 모든 업체의 목록을 정보 변경으로 제공하여야 한다.

A list of all firms associated with the manufacture of the drug substance should be provided in an information amendment, including contract facilities used for manufacturing and/or testing (e.g., stability studies, quality control release testing).

변경이 생기면 갱신된 흐름도를 정보 변경으로 제공하여야 한다. 원료의약품의 최종 분리를 포함한 합성 및 제조공정의 일반적인 단계별 설명을 연차 보고로 제공하여야 한다. 설명에 넣어야 하는 관련 정보의 예는 다음과 같다. (1) 배치 규모(범위), (2) 시약·용매·보조 물질의 상대 비율, (3) 공정 관리(분석절차의 간략한 설명)와 일반 운전 조건(시간, 온도), (4) 핵심 단계 및 중간체 관리, (5) 결정형 관리, (6) 새로운 반응이나 복잡한 메커니즘에 대한 문헌. 재가공 절차와 관련 관리는 연차 보고로 설명하여야 하나, 발효 또는 천연 원료 유래 원료의약품의 재가공 단계가 안전성에 영향을 줄 가능성이 있는 경우(예: 바이러스 또는 불순물 제거)는 예외이다.

An updated flow diagram should be provided in an information amendment when changes occur. A general step-by-step description of the synthesis and manufacturing processes, including the final isolation of the drug substance, should be provided in an annual report. Examples of relevant information that should be included in the description are as follows: (1) batch size (range); (2) relative ratios of reagents, solvents, and auxiliary materials; (3) process controls (brief description of the analytical procedures) and general operating conditions (time, temperature); (4) controls of critical steps and intermediates; (5) control of crystalline forms; and (6) literature references for any novel reactions or complex mechanisms. Reprocessing procedures and pertinent controls should be described in an annual report, except when reprocessing steps for fermentation or natural source drug substances are likely to affect safety (e.g., virus or impurity clearance).

이 경우 재가공에 관한 새 정보나 앞서 제출한 정보의 갱신 사항을 정보 변경으로 제공하여야 한다.

In this case, new or updates of previously submitted reprocessing information should be provided in an information amendment.

무균 원료의약품은 1상과 2상에서 제공한 정보에서 달라진 내용을 갱신하여 정보 변경으로 제출하여야 한다. 이 정보에는 원료의약품 멸균 공정의 변경(예: 최종 멸균에서 무균 공정으로)에 관한 설명을 넣어야 한다. 멸균 공정 밸리데이션에 관한 정보는 이 시점에 제출할 필요가 없으나 NDA 제출 시에는 제출하여야 한다(FDA 가이던스 Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products 참조).

For sterile drug substances, updates on information from that provided in phase 1 and phase 2 should be submitted in an information amendment. The information should include a description of changes in the drug substance sterilization process (e.g., terminal sterilization to aseptic processing). Information related to the validation of the sterilization process need not be submitted at this time but should be submitted at the time of an NDA filing (see FDA guidance Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products).

1상과 2상 동안 제공한 정보에 더하여, 출발물질의 품질을 평가하기 위한 분석절차와 허용기준을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 또한 새로 쓰는 시약, 용매, 보조 물질 또는 생물학적 원자재의 목록을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 핵심적이고 복잡한 물질(예: 친화성 매트릭스에 결합된 단일클론항체)은 제조공정 설명과 허용기준의 변경 사항도 정보 변경으로 제공하여야 한다.

In addition to the information provided during phase 1 and phase 2, analytical procedures and acceptance criteria for assessing the quality of starting materials should be provided in an information amendment. Furthermore, a list of any new reagents, solvents, auxiliary materials, or biological raw materials should be provided in an information amendment. For critical, complex materials (e.g., monoclonal antibodies configured in affinity matrices), changes to the description of the manufacturing process and acceptance criteria should also be provided in an information amendment.

연차 보고에는 모든 시약, 용매, 촉매를 나열한 표를 제출하여야 하며, 이 표에는 (1) 사용하는 물질마다 품질 기준의 인용과 (2) 물질 입고 시 실시하는 특정 확인 시험이 들어가야 한다. 필요한 경우 특수 시약(예: 속도론적 분할용 시약, 혈청, 효소 또는 단백질)은 더 포괄적인 시험 항목과 허용기준 목록을 연차 보고로 제출하여야 한다.

In an annual report, a table listing all reagents, solvents, and catalysts should be submitted that includes (1) a reference to a quality standard for each material used and (2) the specific identity test performed upon receipt of the material. When warranted, a more comprehensive list of tests and acceptance criteria should be submitted in an annual report for special reagents (e.g., reagents for kinetic resolution, sera, enzymes, or proteins).

(1) 발효 제품이나 식물·사람·동물 원료에서 추출한 천연 물질의 기원에 관해 1상과 2상에서 제출한 정보를 갱신하고, (2) 사람 또는 동물 유래 물질의 안전성을 뒷받침하는 새 정보를 제공하기 위한 정보를 정보 변경으로 제공하여야 한다.

Information should be provided in an information amendment to (1) update the information submitted in phase 1 and phase 2 regarding the origin of fermentation products or natural substances extracted from plant, human, or animal sources and (2) provide any new information to support the safety of materials of human or animal origin.

합성 또는 제조공정의 핵심 단계에서 반응 완결, 확인, 순도 또는 적절한 세포 증식을 보증하는 관리와, 2상 동안 보고한 핵심 관리의 변경을 정보 변경으로 설명하여야 한다. 발효 및 천연 원료 유래 원료의약품은 안전성 관련 제조 단계(예: 바이러스 또는 불순물 제거)의 성능을 보증하는 공정 관리의 변경을 명확히 설명하여야 한다. 발효 및 천연 원료 유래 원료의약품은 적절하게 외래성 인자 모니터링 관리의 변경을 제공하여야 한다.

Controls at critical steps in the synthesis or manufacturing process that ensure reaction completion, identity, purity or proper cell growth, and changes in critical controls reported during phase 2, should be described in an information amendment. For fermentation and natural source drug substances, changes to process controls that ensure performance of safety-related manufacturing steps (e.g., viral or impurity clearance) should be clearly described. Changes in controls for monitoring adventitious agents should be provided for fermentation and natural source drug substances, as appropriate.

관리 대상인 분리 중간체는 분석절차와 잠정 허용기준을 연차 보고로 설명하여야 한다. 개발 과정의 유연성을 위해 잠정 허용기준을 쓸 수 있지만, 품질관리의 본래 목적은 달성하여야 한다. 분석절차의 설명은 간략해도 되며, 적절한 밸리데이션 정보는 요청이 있을 때 제출하여야 한다.

For isolated intermediates that are controlled, the analytical procedures and tentative acceptance criteria should be described in an annual report. Tentative acceptance criteria can be used to allow for flexibility in the development process but should fulfill the primary purpose of quality control. The description of the analytical procedures can be brief, and appropriate validation information should be submitted upon request.

2상 동안 앞서 제공한 정보의 갱신 사항을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 정보 변경에는 2상에서 제공한 정보를 보충하여 구조 규명과 특성분석을 뒷받침하는 근거를 넣어야 한다. 앞서 제공하지 않았다면 이 정보에는 원소분석, 형태(conformation) 분석, 분자량 측정, IR·NMR(¹H 및 ¹³C)·UV·MS 스펙트럼, 광학 활성, 그리고 있으면 단결정 X선 회절 자료가 포함될 수 있다.⁹

Updates on the information previously provided during phase 2 should be provided in information amendments. The information amendment should include evidence to support the elucidation and characterization of the structure, which augments the information provided in phase 2. This information can include elemental analysis, conformational analysis, molecular weight determination, spectra from IR, NMR (¹H & ¹³C), UV, MS, optical activity, and if available, single crystal X-ray diffraction data, if not previously provided.⁹

1차 표준물질의 특성분석에 쓴 분석절차도 정보 변경으로 제공하여야 한다. (IV.A.5항 참조)

Analytical procedures used to characterize the primary reference material should also be provided in an information amendment. (See section IV.A.5)

원료의약품에 실시하는 모든 시험(예: 성상, 확인, 정량, 불순물, 잔류용매)의 상세 목록과 잠정 허용기준을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 의뢰자가 실시하는 시험과, 이와 다르다면 완제의약품 제조업자가 실시하는 시험의 목록을 제공하여야 한다. 대표적인 임상시험용 물질의 배치 출하 시험 결과와 분석 자료(예: 적외선 스펙트럼, 크로마토그램)도 처음에 정보 변경으로 제공하고, 기준 및 시험방법을 변경할 때마다 제공하여야 한다.

A detailed listing of all the tests performed on the drug substance (e.g., description, identity, assay, impurities, residual solvents) and the tentative acceptance criteria should be provided in an information amendment. A list should be provided for the testing performed by the sponsor and, if different, the drug product manufacturer. Test results and analytical data (e.g., infrared spectra, chromatograms) from batch release of representative clinical trial materials should also be provided in an information amendment initially and when any changes are made in the specification.

분석절차에 관한 정보는 연차 보고로 제공하여야 한다. 분석절차의 일반 설명을 제공하여야 하며, 여기에는 적절하게 공정서, 그 밖에 FDA가 인정하는 표준 참고자료, 또는 의뢰자의 표준 시험절차 번호를 인용하여야 한다. FDA가 인정하는 표준 참고자료(예: 공정서, AOAC International Book of Methods)에서 온 것이 아닌 분석절차는 적절한 밸리데이션 정보와 함께 분석절차 설명을 제공하여야 한다.

Information on the analytical procedures should be provided in an annual report. A general description of the analytical procedures should be provided that includes a citation to an official compendium, other FDA-recognized standard reference, or the sponsor’s standard test procedure number, as appropriate. A description of analytical procedures with appropriate validation information should be provided for the analytical procedures that are not from an FDA-recognized standard reference (e.g., official compendium, AOAC International Book of Methods).

새로운 불순물(예: 합성 경로 변경에서 생긴 불순물)은 적절하게 확인하고, 적격성을 평가하고, 정량하고, 보고하여야 한다. NDA를 뒷받침하기 위한 불순물 평가 절차(예: 권장 확인 한도)는 개발의 이 시점에서는 실행하기 어려울 수 있다. 제조 경험, 확보한 안정성 자료, 안전성 고려 사항을 바탕으로 적절한 한도를 정하여야 한다.

New impurities (e.g., from a change in synthetic pathway) should be identified, qualified, quantified, and reported, as appropriate. Procedures to evaluate impurities to support an NDA (e.g., recommended identification levels) may not be practical at this point in drug development. Suitable limits should be established based on manufacturing experience, available stability data, and safety considerations.

미생물이 자랄 가능성이 있는 비무균 제품은 앞서 제출하지 않았다면 적절한 미생물 한도를 정하여야 한다. 이 한도나 앞서 보고한 한도의 변경은 정보 변경으로 보고하여야 한다.

Suitable microbial limits should be established for nonsterile products that have potential to support microbial growth, if not previously submitted. These limits or changes in previously reported limits should be reported in an information amendment.

국가 또는 국제 표준품이 아직 없으면, 의뢰자는 3상 임상시험 동안 자체 1차 표준물질을 확립하여야 한다. 제조업자는 로트 출하에 2상의 작업 표준품을 계속 쓰거나 새 작업 표준품을 확립할 수 있다. 1차 표준물질 및/또는 작업 표준품의 합성과 정제가 임상시험용 원료의약품과 다르면 정보 변경으로 설명하여야 한다. 작업 표준품을 1차 표준물질에 대비하여 적격성 평가할 때의 분석절차와 결과는 연차 보고로 제공하여야 한다.

If a national or international standard is not yet available, the sponsor should establish its own primary reference material during phase 3 studies. The manufacturer can continue to use the working standard from phase 2 or can establish a new working standard for lot release. The synthesis and purification of the primary reference material and/or working standard should be described in an information amendment if it differs from that of the investigational drug substance. The analytical procedures for and results from qualifying the working standard against the primary reference material should be provided in an annual report.

공인된 국가 또는 국제 표준품이 있고 적절하면, 제조업자의 표준물질 및/또는 작업 표준품은 이 표준품에 대비하여 적격성을 평가하고 그 결과를 연차 보고로 제공하여야 한다.

Where a recognized national or international standard is available and appropriate, the manufacturer’s reference material and/or working standard should be qualified against this standard, and the results provided in an annual report.

벌크 원료의약품의 운송 및/또는 보관에 쓰는 용기마개 시스템의 변경은 연차 보고로 설명하여야 한다.

Any changes in the container closure system used to transport and/or store the bulk drug substance should be described in an annual report.

2상에서 설명한 원료의약품 안정성 프로그램(III.A.7항 참조)에서 달라진 사항은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 또한 2상에서 설명하지 않았다면 가혹 시험과 가속 시험의 설명을 넣어 안정성 프로그램을 갱신하여야 한다. 원료의약품 안정성시험에는 벌크 물질의 운송 및/또는 보관에 쓰는 용기마개 시스템을 재현한 용기마개 시스템을 쓸 수 있다. 원료의약품 안정성 프로그램에만 있는 시험(즉, IV.A.4항에 포함되지 않은 시험)은 정의하고 설명하여야 한다.

Changes in the drug substance stability program from that described for phase 2 (see section III.A.7) should be provided in an information amendment. Furthermore, the stability program should be updated to include descriptions of the stress and accelerated studies, if not previously described in phase 2. A container closure system that simulates the container closure system used to transport and/or store the bulk material can be used for the drug substance stability studies. Tests unique to the drug substance stability program (i.e., tests not included in section IV.A.4) should be defined and described.

2상 임상시험에 쓴 임상시험용 물질의 안정성 자료 가운데 2상 동안 보고하지 않은 것은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 3상에 쓴 대표적인 임상시험용 물질의 안정성 자료는 자료가 나오는 대로 표 형식으로 연차 보고에 제공하여야 한다. 제출하는 안정성 정보에는 원료의약품의 로트 번호, 제조업자, 제조소, 제조일자를 넣어야 한다.

Any stability data for the clinical material used in the phase 2 studies that were not reported during phase 2 should be provided in an information amendment. Stability data for representative clinical trial materials used in phase 3 should be provided in annual reports in tabular format as the data become available. The submitted stability information should include the lot number, manufacturer, manufacturing site, and the date of manufacture of the drug substance.

앞서 실시하지 않았다면 3상 동안 가혹 시험을 실시하여 원료의약품의 고유 안정성, 가능한 분해 경로, 제안된 분석절차의 능력과 적합성을 입증하여야 한다. 가혹 시험에서는 여러 pH 용액에서, 산소와 빛이 있는 조건에서, 높은 온도와 습도에서 원료의약품의 안정성을 평가하여야 한다. 단일 배치로 한 번 실시하는 이 가혹 시험은 공식 안정성 프로그램의 일부로 보지 않는다. 결과는 요약하여 연차 보고로 제출하여야 한다.

If not performed earlier, stress studies should be conducted during phase 3 to demonstrate the inherent stability of the drug substance, potential degradation pathways, and the capability and suitability of the proposed analytical procedures. The stress studies should assess the stability of the drug substance in different pH solutions, in the presence of oxygen and light, and at elevated temperatures and humidity levels. These one-time stress studies on a single batch are not considered part of the formal stability program. The results should be summarized and submitted in an annual report.

NDA 단계에서 제출할 적절한 안정성 자료가 만들어지도록, 공식 안정성시험에 쓸 안정성시험 계획서를 마련하여야 한다.¹⁰ 분석절차는 가능하면 IND의 원료의약품 기준 및 시험방법 부분이나 공정서를 인용하여야 한다. 안정성시험 계획서에만 있는 시험은 정의하고 설명하여야 한다. 안정성시험 계획서를 3상 임상시험 전이나 진행 중에 정보 변경으로 제출하고 2상 종료 회의에서 논의하면 도움이 된다.

To ensure appropriate stability data are generated for filing at the NDA stage, a stability protocol that will be used for the formal stability studies should be developed.¹⁰ The analytical procedures should be referenced to the drug substance specification section of the IND or an official compendium, if possible. Tests unique to the stability protocol should be defined and described. It is helpful if the stability protocol is submitted in an information amendment before or during phase 3 studies and is discussed at the end-of-phase-2 meeting.

구성 성분과 조성이 1상 및/또는 2상에서 보고한 것과 다르면, 의뢰자는 갱신된 정보를 정보 변경으로 제공하여야 한다. 기구로 전달되는 일부 완제의약품(예: MDI, 건조분말흡입제(DPI), 비강 분무제)의 처방은 시판 예정 완제의약품의 처방과 유사하여야 한다.

The sponsor should provide updated information regarding the components and composition in an information amendment if different from that reported in phase 1 and/or phase 2. The formulation for certain drug products delivered by devices (e.g., MDIs, dry powder inhalation (DPIs), and nasal sprays) should be similar to that intended for the marketed drug product.

제조 및/또는 시험(예: 안정성시험, 포장, 표시, 품질관리 출하 시험)에 쓰는 수탁 시설을 포함하여, 완제의약품 제조에 관여하는 모든 업체의 목록을 정보 변경으로 제공하여야 한다.

A listing of all firms associated with the manufacture of the drug product should be provided in an information amendment, including any contract facilities used for manufacturing and/or testing (e.g., stability studies, packaging, labeling, quality control release testing).

1상 및/또는 2상에서 쓴 것과 다르면, 의뢰자는 갱신된 대표 배치 조성을 정보 변경으로 제공하여야 한다.

The sponsor should provide updated representative batch formula in an information amendment if different from that used in phase 1 and/or phase 2.

완제의약품 제조 방법의 변경을 제공하여야 한다. 갱신된 흐름도와 제조공정 설명(포장·표시 제외)을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 설명에는 물질을 어떻게 가공하는지 나타내야 하며, 개발의 유연성을 허용할 만큼 일반적이어도 된다. 해당하면 재가공 절차와 관련 관리를 정보 변경으로 설명하여야 한다. 임상시험용 의약품의 포장 및 표시 공정에 관한 간략한 설명은 연차 보고로 제공하여야 한다.

Changes in the manufacturing method for the drug product should be provided. An updated flow diagram and description of the manufacturing process (excluding packaging and labeling) should be provided in an information amendment. The description should indicate how the material is being processed and can be general enough to allow for flexibility in development. Reprocessing procedures and pertinent controls should be described in an information amendment, if applicable. A brief description of the packaging and labeling process for clinical supplies should be provided in an annual report.

무균 제품은 1상과 2상에 제공한 정보에서 달라진 내용을 갱신하여 정보 변경으로 제출하여야 한다. 이 정보에는 완제의약품 멸균 공정의 변경(예: 최종 멸균에서 무균 공정으로)에 관한 설명을 넣어야 한다. 멸균 공정 밸리데이션에 관한 정보는 이 시점에 제출할 필요가 없으나 NDA 제출 시에는 제출하여야 한다(FDA 산업계 가이던스 Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products 참조).

For sterile products, updates on information from that provided for phase 1 and phase 2 should be submitted in an information amendment. The information should include a description of changes in the drug product sterilization process (e.g., terminal sterilization to aseptic processing). Information related to the validation of the sterilization process need not be submitted at this time but should be submitted at the time of an NDA filing (see FDA guidance for industry Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products).

앞서 제공한 공정서 첨가제 정보의 갱신 사항은 정보 변경으로 제출하여야 한다. 경우에 따라 공정서에 정한 시험 외의 추가 시험(예: 기능성)이 유용할 수 있으며, 이를 제안하여야 한다.

Updates on compendial excipient information previously provided should be submitted in information amendments. In certain cases, testing in addition to that specified in a compendium (e.g., functionality) can be useful and should be proposed.

비공정서 첨가제는 갱신 사항과 함께 특성분석, 제조, 관리, 분석절차, 허용기준의 전체 설명을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 또는 승인서를 갖춘 DMF 인용을 제공할 수 있다. 미국에서 이전에 허가된 완제의약품에 쓰인 적이 없는 첨가제(예: 새로운 첨가제)의 정보는 새로운 원료의약품에 대해 제출하는 정보와 같은 수준이어야 한다.

For a noncompendial excipient, updates and a full description of the characterization, manufacture, control, analytical procedures, and acceptance criteria should be provided in an information amendment. Alternatively, a reference with authorization to a DMF can be provided. Information for excipients not used in previously approved drug products in the United States (e.g., novel excipients) should be equivalent to that submitted for new drug substances.

완제의약품에 실시하는 모든 시험의 상세 목록과 잠정 허용기준을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 대표적인 임상시험용 물질의 배치 출하 시험 결과와 분석 자료(예: 크로마토그램)의 요약표는 처음에 정보 변경으로 제공하고, 기준 및 시험방법을 변경할 때마다 제공하여야 한다. 개발 초기와 후기에 얻은 자료와 생체내 제품 성능 사이에 관련 상관관계를 세울 수 있도록, 적절한 경우(예: 흡입제, 현탁제, 방출 조절 고형 제제) 임상시험용 물질에 쓴 원료의약품의 입자 크기 분포 및/또는 결정다형 자료를 넣어야 한다.

A detailed listing of all the tests performed on the drug product and the tentative acceptance criteria should be provided in an information amendment. A summary table of test results and analytical data (e.g., chromatograms) from batch release of representative clinical trial materials should be provided in an information amendment initially and when any changes are made in the specification. Data on the particle size distribution and/or polymorphic form of the drug substance used in clinical trial materials should be included, when appropriate (e.g., inhalation, suspension, modified release solid dosage forms), so that relevant correlations can be established between data generated during early and late drug development and in vivo product performance.

사용하는 분석절차의 일반 설명을 연차 보고로 제공하여야 하며, 여기에는 적절하게 공정서, 그 밖에 FDA가 인정하는 표준 참고자료, 또는 의뢰자의 표준 시험절차 번호를 인용하여야 한다. FDA가 인정하는 표준 참고자료(예: 공정서, AOAC International Book of Methods)에서 온 것이 아닌 분석절차는 적절한 밸리데이션 정보와 함께 분석절차 설명을 제공하여야 한다.

A general description of the analytical procedures used should be provided in an annual report that includes a citation to an official compendium, other FDA-recognized standard reference, or the sponsor’s standard test procedure number, as appropriate. A description of the analytical procedure with appropriate validation information should be provided for analytical procedures that are not from an FDA-recognized standard reference (e.g., official compendium, AOAC International Book of Methods).

안전성을 평가할 수 있도록 분해 프로파일의 갱신 자료를 정보 변경으로 제공하여야 한다. 분해산물은 적절하게 확인하고, 적격성을 평가하고, 정량하고, 보고하여야 한다. NDA를 뒷받침하기 위한 분해산물 평가 절차(예: 권장 확인 한도)는 개발의 이 시점에서는 실행하기 어려울 수 있다. 제조 경험, 안정성 자료, 안전성 고려 사항을 바탕으로 적절한 한도를 정하여야 한다.

Data updates on the degradation profile should be provided in an information amendment so safety assessments can be made. Degradation products should be identified, qualified, quantified, and reported, as appropriate. Evaluation procedures to support an NDA’s degradants (e.g., recommended identification levels) may not be practical at this point in drug development. Suitable limits should be established based on manufacturing experience, stability data, and safety considerations.

다회용량 용기에 든 보존제 함유 무균 제품이나 보존제 함유 비무균 제품은 USP 항균 보존력 시험(APET)의 인용이나, 관련 시험 밸리데이션 정보를 갖춘 동등한 절차의 설명을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 이 시험은 출하 시 또는 유효기간 말에 완제의약품에 정한 항균 보존제의 최저 농도 가운데 더 낮은 쪽에서 실시하여야 한다. 보존제 시스템의 효력은 접종한 미생물에 미치는 효과로 평가한다.

For sterile-preserved products in multiple-dose containers or nonsterile-preserved products, a citation to the USP Antimicrobial Preservative-Effectiveness Test (APET) or a description of an equivalent procedure with the associated test validation information should be provided in an information amendment. This test should be performed at the lowest specified concentration of antimicrobial preservative specified for the drug product at release or at the end of the expiration dating period, whichever is less. The efficacy of preservative systems is evaluated based on their effect on inoculated microorganisms.

경구용 속방성 제형(예: 정제, 캡슐제, 현탁제)은 용출시험 프로그램을, 방출 조절 제형(예: 방출 조절 정제, 캡슐제, 현탁제, 경피 약물 전달 시스템)은 약물 방출 프로그램을 마련하여야 한다. 완제의약품의 용출 또는 약물 방출 특성, 특히 시험액 선택은 일반적으로 원료의약품의 pH-용해도 프로파일과 pKa를 바탕으로 한다. 용출 또는 약물 방출 프로파일은 생리학적으로 관련 있는 시험액에서 적절한 회전 속도(예: 바스켓법 분당 50 또는 100회전(rpm), 패들법 50 rpm)로 시험하여야 한다. 3상의 용출 또는 약물 방출 프로그램은 임상, 생체이용률, 생물학적 동등성 배치(예: 임상시험에 쓴 처방 대 시판 예정 처방)와 관련 안정성 배치의 용출 또는 약물 방출 시험 결과를 고려하여 시험 방법과 제안 허용기준을 일치시켜야 한다.

A dissolution testing program for oral immediate release dosage forms (e.g., tablets, capsules, suspensions) and a drug release program for modified release dosage forms (e.g., modified release tablets, capsules, suspensions, transdermal drug delivery systems) should be developed. Dissolution or drug release characteristics of a drug product, particularly the selection of the medium, are generally based on the pH solubility profile and pKa of the drug substance. Dissolution or drug release profiling should be performed in physiologically relevant media with reasonable speeds of rotation (e.g., basket at 50 or 100 rotations per minute (rpm), paddle at 50 rpm). The dissolution or drug release program at phase 3 should bring commonality to both the methodology and the proposed acceptance criteria by taking into consideration the results of dissolution or drug release testing of clinical, bioavailability, and bioequivalence batches (e.g., clinically studied formulations versus the to-be-marketed formulation) and relevant stability batches.

전체 목표는 NDA 허가 후 배치 간, 단위 간 일관성을 보증하는 시험관내 용출 또는 약물 방출 허용기준을 정하는 것이다. 의뢰자는 주요 안정성시험을 시작하기 전에 장치, 시험액, 회전 속도, 검체 채취 시점의 선택에 대해 FDA의 동의를 얻을 것을 권장한다. FDA와의 논의(예: 2상 종료 회의)에서는 생체내-시험관내 상관관계(IVIVC) 확립 계획과 생물약제학 분류 체계(BCS)를 이용한 원료의약품 특성분석 계획도 다룰 수 있다.

The overall aim is to set in vitro dissolution or drug release acceptance criteria that ensure batch-to-batch and unit-to-unit consistency, post-NDA approval. The sponsor is encouraged to obtain concurrence on choice of apparatus, medium, rotation speed, and sampling time points from the Agency before the primary stability studies are initiated. Discussions with the Agency (e.g., at the end-of phase-2 meeting) can also include plans for establishing an in vivo-in vitro correlation (IVIVC) and characterizing the drug substance using the Biopharmaceutics Classification System (BCS).

용기마개 시스템이 2상 동안 보고한 것과 다르면 그 설명의 갱신 사항을 정보 변경으로 제공하여야 한다. 3상 임상시험 동안 용기마개 시스템을 변경한 경우, 제품 품질에 영향을 줄 수 있으면 정보 변경으로 정보를 제출하여야 한다. 그렇지 않으면 변경 사항을 연차 보고로 보고할 수 있다.

An update of the description of the container closure system should be provided in an information amendment if it differs from that reported during phase 2. When changes are made in the container closure system during phase 3 studies, information should be submitted in an information amendment if there can be an effect on product quality. Otherwise, the changes can be reported in an annual report.

공정서 기준이 있는 포장 구성 요소(예: 유리, 폴리에틸렌 용기)는 해당 공정서 기준에 적합함을 밝혀야 한다. 의뢰자가 III형(Type III) DMF의 정보를 인용하면 DMF 보유자의 승인서를 제공하여야 한다. 비전형적 전달 시스템(예: MDI, 일회용 주사 기구)은 추가 정보를 요청받을 수 있다. 기구로 전달되는 일부 완제의약품(예: MDI, DPI, 비강 분무제)의 용기마개 시스템은 시판 예정 완제의약품의 것과 유사하여야 한다. 의뢰자는 질문이 있으면 해당 CMC 심사팀과 상의하여 추가 안내를 받을 수 있다.

For packaging components with compendial standards (e.g., glass, polyethylene containers), compliance with the appropriate compendial standards should be stated. If the sponsor refers to information in a Type III DMF, an authorization letter from the DMF holder should be provided. Additional information may be requested for atypical delivery systems (e.g., MDIs, disposable injection devices). The container closure system of certain drug products delivered by devices (e.g., MDIs, DPIs, nasal sprays) should be similar to that intended for the marketed drug product. A sponsor can consult with the appropriate CMC review team for additional guidance if it has any questions.

임상시험 프로그램 전체에 걸쳐 완제의약품의 화학적·물리적·생물학적 또는 (해당하면) 미생물학적 안정성을 모니터링하도록 안정성 프로그램을 설계하여야 한다. 2상에서 설명한 완제의약품 안정성 프로그램(III.B.7항 참조)에서 달라진 사항은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 안정성 프로그램(즉, 장기 및 가속)에서 조사하는 특성마다 간략한 설명을 정보 변경으로 제공하여, 임상시험에 쓰는 제품의 품질을 보증할 적절한 관리와 보관 조건이 갖추어져 있음을 보여 주어야 한다. 또한 완제의약품 안정성 프로그램에만 있는 시험(즉, IV.B.4항에 포함되지 않은 시험)은 적절히 정의하고 설명하여야 한다.

A stability program should be designed to monitor the chemical, physical, biological, or microbiological (if applicable) stability of the drug product throughout the clinical testing program. Changes in the drug product stability program from that described for phase 2 (see section III.B.7) should be provided in an information amendment. A brief description should be provided in an information amendment for each of the attributes being investigated in the stability program (i.e., long-term and accelerated), demonstrating that the appropriate controls and storage conditions are in place to ensure the quality of the product used in clinical trials. Furthermore, tests unique to the drug product stability program (i.e., tests not included in section IV.B.4) should be adequately defined and described.

2상 임상시험에 쓴 임상시험용 물질의 안정성 자료 가운데 2상 동안 보고하지 않은 것은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 3상에 쓴 대표적인 임상시험용 물질의 안정성 자료는 자료가 나오는 대로 표 형식으로 연차 보고에 제공하여야 한다. 제출하는 정보에는 배치 번호, 제조소, 완제의약품 제조일자, 그리고 완제의약품 제조에 쓴 원료의약품에 관한 관련 정보(예: 로트 번호, 제조업자)를 넣어야 한다. 시험 항목마다 분석 결과를 보고하여야 한다. 해당하면 대표 크로마토그램을 연차 보고에 제공하여야 한다.

Any stability data for the clinical material used in the phase 2 studies that were not reported during phase 2 should be provided in an information amendment. Stability data for representative clinical material used in phase 3 should be provided in annual reports in tabular format as the data become available. The submitted information should include the batch number, manufacturing site, date of manufacture of the drug product, and relevant information on the drug substance (e.g., lot number, manufacturer) used to manufacture the drug product. The analytical results for each test should be reported. Representative chromatograms should be provided in the annual report, if applicable.

일부 완제의약품은 물리적 특성(예: 상분리, 침전, 응집, 입자 크기 분포 변화) 및/또는 화학적 특성(예: 구성 성분의 분해 및/또는 상호작용)이 변할 가능성을 평가하기 위해 한 번의 가혹 시험이 필요할 수 있다. 이 시험에는 고온, 습도, 산화, 광분해 및/또는 온도 순환의 영향을 평가하는 시험이 포함될 수 있다. 관련 자료는 연차 보고로 제공하여야 한다.

For certain drug products, one-time stress testing can be warranted to assess the potential for changes in the physical (e.g., phase separation, precipitation, aggregation, changes in particular size distribution) and/or chemical (e.g., degradation and/or interaction of components) characteristics of the drug product. The studies could include testing to assess the effect of high temperature, humidity, oxidation, photolysis and/or thermal cycling. The relevant data should be provided in an annual report.

NDA 단계에서 제출할 적절한 안정성 자료가 만들어지도록, 공식 안정성시험에 쓸 안정성시험 계획서를 마련하여야 한다.¹¹ 분석절차는 가능하면 IND의 완제의약품 관리 부분이나 공정서를 인용하여야 한다. 안정성시험 계획서에만 있는 시험은 정의하고 설명하여야 한다. 안정성시험 계획서를 3상 임상시험 전이나 진행 중에 정보 변경으로 제출하고 2상 종료 회의에서 논의하면 도움이 되며, 브래키팅·매트릭싱 방법을 포함한 계획서는 특히 그렇다.

To ensure appropriate stability data are generated for filing at the NDA stage, a stability protocol that will be used for the formal stability studies should be developed.¹¹ The analytical procedures should be referenced to the control of drug product section of the IND or an official compendium, if possible. Tests unique to the stability protocol should be defined and described. It is helpful if the stability protocol is submitted in an information amendment before or during phase 3 studies and is discussed at the end-of-phase-2 meeting, especially for those protocols including bracketing and matrixing approaches.

1상 동안 제공한 위약의 조성, 제조, 관리에 관한 간략한 일반 설명은 2상 및/또는 3상을 위해 갱신하거나, 위약을 처음 쓰는 경우에는 새로 제공하여야 한다. 이 정보와 그 갱신 사항은 정보 변경으로 제공하여야 한다. 임상시험에 위약을 쓰는 경우, 위약 임상시험용 물질에 원료의약품이 없음을 입증하는 시험을 하여야 한다. 위약 시험 결과는 연차 보고로 제출하여야 한다.

A brief, general description of the composition, manufacture, and control of the placebo provided during phase 1 should be updated or provided for phase 2 and/or phase 3 if the placebo is being used for the first time. This information and any updates to this information should be provided in an information amendment. When placebos are used in clinical trials, the placebo clinical study materials should be tested to demonstrate the absence of the drug substance. The results from the placebo testing should be submitted in an annual report.

1상에 제공한 정보의 갱신 사항은 2상과 3상 동안 정보 변경으로 제출하여야 한다.

Updates of the information provided for phase 1 should be submitted in information amendments during phase 2 and phase 3.

이미 제출한 정보의 갱신 사항과, 앞서 주장한 범주적 제외(categorical exclusion)에 변동이 있는지에 관한 정보를 2상과 3상을 위해 정보 변경으로 제공하여야 한다(FDA 산업계 가이던스 Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications 참조).

Updates on information already submitted and on whether a claim for a previous categorical exclusion has changed should be provided in information amendments for phase 2 and phase 3 (see FDA guidance for industry on Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications).

FDA는 기존 가이던스 문서를 계속 갱신하고 새 가이던스 문서를 발행한다. 신청자는 제출 자료를 준비할 때 현행 가이던스를 쓰고 있는지 확인하여야 한다. CDER 가이던스는 인터넷 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 에서 볼 수 있다.

FDA continues to update existing and publish new guidance documents. An applicant should ensure that it is using current guidance when preparing a submission. CDER guidances are available on the Internet at http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.

아래 국제조화회의(ICH) 문서는 IND 신청에 적용하려는 것은 아니지만, 제품 개발 방향을 잡는 데 유용한 자료가 될 수 있다.

Although not intended to be applicable to IND applications, the International Conference on Harmonization (ICH) documents below can serve as valuable resources in guiding the course of product development.

FDA 가이던스 초안은 정보의 완전성을 위해 인용하였으며, 최종 확정 전에는 시행 대상이 아니다.

Draft FDA guidances are cited for completeness of information and are not for implementation until finalized.