1969년 국가환경정책법(NEPA)은 모든 연방 기관이 자신의 조치가 환경에 미치는 영향을 평가하고, 이해관계가 있거나 영향을 받는 대중이 환경 분석 내용을 알 수 있도록 하라고 요구한다. FDA는 NEPA에 따라 의약품·생물의약품 허가신청을 승인하는 것이 환경에 미치는 영향을 규제 절차의 필수 부분으로 고려하여야 한다. FDA 규정 21 CFR 25는 조치가 일괄 제외(categorical exclusion) 대상이 아닌 한, 일부 신약 허가신청(NDA), 약식 허가신청, 생물의약품 품목허가 신청, 그러한 신청의 변경신청(supplement), 임상시험계획(IND) 및 그 밖의 여러 조치(21 CFR 25.20 참조)에 환경평가(EA)를 제출하여야 한다고 정한다.

The National Environmental Policy Act of 1969 (NEPA) requires all Federal agencies to assess the environmental impacts of their actions and to ensure that the interested and affected public is informed of environmental analyses. The Food and Drug Administration (FDA) is required under NEPA to consider the environmental impacts of approving drug and biologics applications as an integral part of its regulatory process. FDA's regulations in 21 CFR part 25 specify that environmental assessments (EAs) must be submitted as part of certain new drug applications (NDAs), abbreviated applications, applications for marketing approval of a biologic product, supplements to such applications, investigational new drug applications (INDs) and for various other actions (see 21 CFR 25.20), unless the action qualifies for categorical exclusion.

1995년 4월 발표된 대통령의 정부 혁신(REGO) 계획에 따라 FDA는 업계가 제출하여야 하는 EA의 수와, 그에 따라 NEPA에 따라 FDA가 작성하는 중대한 영향 없음 판정(FONSI)의 수를 줄이기 위해 환경 규정을 재평가하고 개정하였다. FDA는 1996년 4월 3일(61 FR 14922)(1996년 5월 1일 재게재(61 FR 19476)) 규정 제정안 공고를 발표하여 의견을 수렴하였으며, 이 제정안은 개별적으로든 누적적으로든 인간 환경의 질에 통상 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 확인된 조치에 대해 일괄 제외를 추가로 제안하였다. 최종 규정은 1997년 7월 29일(62 FR 40569) 게재되었고 1997년 8월 28일 시행되었다.

Under the President's reinventing government (REGO) initiatives, announced in April 1995, FDA reevaluated and revised its environmental regulations to reduce the number of EAs required to be submitted by industry and, consequently, the number of findings of no significant impact (FONSIs) prepared by the Agency under NEPA. FDA issued for public comment a notice of proposed rulemaking on April 3, 1996 (61 FR 14922) (republished May 1, 1996 (61 FR 19476)), that proposed additional categorical exclusions for those actions that have been identified as normally not having a significant effect, individually or cumulatively, on the quality of the human environment. The final rule was published on July 29, 1997 (62 FR 40569), and became effective August 28, 1997.

FDA의 조치를 요청하는 모든 신청이나 청원(예: NDA, 제네릭의약품 허가신청(ANDA), IND, 생물의약품 허가신청(BLA), 그러한 신청의 변경신청)에는 EA나 일괄 제외 주장 중 하나를 첨부하여야 한다. (1) 일괄 제외 주장이나 (2) 적절한 EA를 제출하지 않으면 신청을 접수하거나 승인하지 않을 충분한 근거가 된다(21 CFR 314.101(d)(4), 601.2(a) 및 (c), 25.15(a)). 접수에 적절한 EA란 관련 환경 문제를 다룬 EA이다. 승인에 적절한 EA란 제안된 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있는지 FDA가 판단할 수 있을 만큼 충분한 정보를 담은 EA이다.

All applications or petitions requesting Agency action (e.g., NDAs, abbreviated new drug applications (ANDAs), INDs, biologics license applications (BLAs), supplements to such applications) must be accompanied by either an EA or a claim of categorical exclusion. Failure to provide (1) a claim of categorical exclusion or (2) an adequate EA, is sufficient grounds for refusing to file or approve the application (21 CFR 314.101(d)(4), 601.2(a) and (c), and 25.15(a)). An EA that is adequate for filing is one that addresses the relevant environmental issues. An EA adequate for approval is one that contains sufficient information to enable the Agency to determine whether the proposed action may affect significantly the quality of the human environment.

이 가이던스는 EA를 언제 제출하여야 하는지에 관한 정보를 제공하고, 의약품평가연구센터(CDER)와 생물의약품평가연구센터(CBER)에 의약품 또는 생물의약품 허가신청을 제출할 때 EA를 어떻게 작성하는지에 관한 권고도 제시한다. 다루는 주제는 (1) 일괄 제외가 적용되는 경우, (2) EA를 제출하는 경우, (3) EA의 내용과 형식, (4) 사람용 의약품과 생물의약품에 관련될 가능성이 가장 큰 환경 문제에 대한 구체적 지침, (5) 시험방법, (6) EA를 뒷받침하기 위해 제출한 기밀 정보에 대한 신청자의 처리, (7) 의약품·생물의약품 마스터 파일이다.

This guidance provides information on when an EA should be submitted; it also makes recommendations on how to prepare EAs for submission of drug or biologics applications to the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Topics covered include (1) when categorical exclusions apply, (2) when to submit an EA, (3) the content and format of EAs, (4) specific guidance for the environmental issues that are most likely to be associated with human drugs and biologics, (5) test methods, (6) an applicant's treatment of confidential information submitted in support of an EA, and (7) master files for drugs and biologics.

1997년 7월 최종 규정에 근거한 이 가이던스는 새 규정이나 새 가이던스로 대체될 때까지 효력을 유지한다. 이 가이던스는 1995년 11월 발행된 CDER의 산업계 가이던스 「사람용 의약품 허가신청 및 변경신청의 환경평가 제출(Guidance for Industry For the Submission of an Environmental Assessment in Human Drug Applications and Supplements)」을 대체한다.

This guidance, which is based on the July 1997 final rule, will remain in effect until superseded by new regulations or new guidance. The guidance is intended to supersede CDER's Guidance for Industry For the Submission of an Environmental Assessment in Human Drug Applications and Supplements, which was published in November 1995.

이 가이던스의 정보는 연방규정집(CFR) 21 CFR 25와 40 CFR 1500-1508의 정보, 그리고 허용 가능한 시험방법에 관한 정보를 담은 「FDA 환경평가 기술 편람(FDA Environmental Assessment Technical Handbook)」(NTIS 간행물 번호 PB 87 175345/AS)과 함께, 업계의 EA 작성을 돕기 위해 CDER와 CBER가 제공하는 핵심 정보이다.

Information in this guidance, along with information in the Code of Federal Regulations (CFR) at 21 CFR part 25 and 40 CFR parts 1500-1508 and the FDA Environmental Assessment Technical Handbook (NTIS Publication Number PB 87 175345/AS), which provides information on acceptable test methods, represents the core information available from CDER and CBER to assist industry in preparing an EA.

일부 조치 유형은 일괄 제외 대상이므로 통상 EA 작성이 필요하지 않은데, 이는 이러한 조치들이 하나의 유형으로서 개별적으로든 누적적으로든 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미치지 않기 때문이다(21 CFR 25.5(c)). 그러나 21 CFR 25.21과 40 CFR 1508.4에 따라, FDA는 통상 제외되는 특정 조치라도 특별한 사정(extraordinary circumstances)으로 보아 그 제안된 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있다고 판단되면 "최소한 EA"를 요구한다.² 특별한 사정에 관한 추가 정보는 III.C항을 참조한다.

Certain classes of actions are subject to categorical exclusion and, therefore, ordinarily do not require the preparation of an EA because, as a class, these actions, individually or cumulatively, do not significantly affect the quality of the human environment (21 CFR 25.5(c)). However, as required under 21 CFR 25.21 and 40 CFR 1508.4, FDA will require "at least an EA" for any specific action that ordinarily would be excluded if extraordinary circumstances indicate that the specific proposed action may significantly affect the quality of the human environment.² See section III.C for additional information regarding extraordinary circumstances.

규정에 따라 통상 일괄 제외되는, CDER나 CBER에 대한 제출 건에는 다음에 대한 조치가 포함된다. (1) FDA의 승인이 활성 부분(active moiety)의 사용을 늘리지 않는 NDA, 약식 허가신청, 생물의약품 품목허가 신청 및 그러한 신청의 변경신청, (2) FDA의 승인이 활성 부분의 사용을 늘리지만 수생 환경 유입 지점에서 그 물질의 추정 농도가 10억분의 1(ppb) 미만인 NDA, 약식 허가신청 및 그러한 신청의 변경신청, (3) 환경에 자연적으로 존재하는 물질에 대한 NDA, 약식 허가신청, 생물의약품 품목허가 신청 및 그러한 신청의 변경신청으로서 그 승인이 환경에서 그 물질, 그 대사체 또는 분해산물의 농도나 분포를 유의하게 바꾸지 않는 경우, (4) IND, (5) 수혈용 사람 혈액, 혈액 성분 및 혈장에 대한 생물의약품 품목허가 신청.

Submissions to CDER or CBER that ordinarily are excluded categorically under the regulations include actions on (1) NDAs, abbreviated applications, applications for marketing approval of a biologic product, and supplements to such applications if FDA's approval of the application does not increase the use of the active moiety; (2) NDAs, abbreviated applications, and supplements to such applications if FDA's approval of the application increases the use of the active moiety, but the estimated concentration of the substance at the point of entry into the aquatic environment will be below 1 part per billion (ppb); (3) NDAs, abbreviated applications, applications for marketing approval of a biologic product, and supplements to such applications for substances that occur naturally in the environment when the approval of the application does not alter significantly the concentration or distribution of the substance, its metabolites, or degradation products in the environment; (4) INDs; and (5) applications for marketing approval of a biologic product for transfusable human blood or blood components and plasma.

조치가 최소한 하나의 일괄 제외 기준을 충족하면 신청자는 EA 제출 요건에서 일괄 제외 주장을 제출할 자격이 있다.

An applicant is eligible to file a claim of categorical exclusion from the requirement to submit an EA if the action meets the criteria of at least one categorical exclusion.

21 CFR 25.31에 따른 일괄 제외 대상 유형의 신청이나 청원을 제출하는 자는, 요청하는 조치가 일괄 제외에 해당한다고 밝히면서 주장하는 특정 일괄 제외를 인용하고, 신청자가 아는 한 특별한 사정이 없다고 밝히면 EA를 제출할 필요가 없다(21 CFR 25.15(d)). 신청자는 통상 조치가 일괄 제외에 해당함을 입증하는 자료를 제출할 필요가 없다. CDER와 CBER는 일괄 제외 주장의 적절성을 평가할 때 신청서에 제출된 다른 정보에 의존할 수 있다. 필요할 수 있는 제한된 경우에, CDER나 CBER는 일괄 제외 기준이 충족되었음을 납득할 수 있도록 필요에 따라 추가 정보를 요청한다.

A person submitting an application or petition of a type subject to categorical exclusion under 21 CFR 25.31 is not required to submit an EA if the person states that the action requested qualifies for categorical exclusion, citing the particular categorical exclusion that is claimed, and states that to the applicant’s knowledge, no extraordinary circumstances exist (21 CFR 25.15(d)). An applicant ordinarily need not provide data to demonstrate that the action qualifies for categorical exclusion. CDER and CBER can rely on other information submitted in an application to evaluate the appropriateness of a claim for categorical exclusion. In the limited instances when it may be necessary, CDER or CBER will request additional information as needed to establish to their satisfaction that the criteria for categorical exclusion have been met.

제안된 조치가 21 CFR 25.30 또는 25.31에 따른 제외에 해당하지 않으면 통상 환경평가를 작성하여야 한다. 특별한 사정으로 보아 그 제안된 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있다고 판단되는 경우에도 EA가 필요하다(21 CFR 25.21).

Preparation of an environmental assessment ordinarily is required unless the proposed action qualifies for an exclusion under 21 CFR 25.30 or 25.31. An EA would also be required if extraordinary circumstances indicate that the specific proposed action may significantly affect the quality of the human environment (21 CFR 25.21).

조치가 일괄 제외에 해당하지 않는 가장 흔한 경우에 대한 자세한 정보는 아래에 제시한다.

Detailed information is provided below for the most common situations when actions would not qualify for categorical exclusion.

참고: 21 CFR 25.31(a)에서 말하는 생물의약품의 사용 증가를 평가할 때에는 아래 1항을 사용하여야 한다. 2항은 생물의약품 허가신청(BLA)에는 적용되지 않는데, 이 항의 근거인 일괄 제외에 BLA가 포함되지 않기 때문이다(21 CFR 25.31(b)). BLA는 21 CFR 25.31(a) 또는 (c), 또는 21 CFR 25.30과 25.31에 있는 그 밖의 적절한 일괄 제외를 사용하여 일괄 제외 대상인지 평가하여야 한다.

Note: Section 1, below, should be used to assess increased use of a biological product as referenced in 21 CFR 25.31(a). Section 2 does not apply to biologics license applications (BLAs) because BLAs are not included in the categorical exclusion on which this section is based (21 CFR 25.31(b)). BLAs should be evaluated for whether they are eligible for categorical exclusion using 21 CFR 25.31(a) or (c) or other appropriate categorical exclusions found in 21 CFR 25.30 and 25.31.

FDA의 승인이 활성 부분의 사용을 늘리고 수생 환경 유입 지점에서 그 물질의 추정 농도가 1 ppb 이상이면, NDA, 약식 허가신청 및 그러한 신청의 변경신청은 일괄 제외에 해당하지 않는다.

NDAs, abbreviated applications, and supplements to such applications would not qualify for categorical exclusion if FDA's approval of the application increases the use of the active moiety and the estimated concentration of the substance at the point of entry into the aquatic environment will be 1 ppb or greater.

의약품을 이전에 유효했던 것보다 더 높은 용량으로, 더 긴 기간 동안 또는 다른 적응증에 투여하거나, 그 의약품이 신규 분자 실체(new molecular entity)이면 활성 부분의 사용이 늘어날 수 있다. 사용이라는 용어에는 소비자가 FDA 규제 대상 물품을 폐기하는 것도 포함된다. 부록 A에는 의약품 사용을 늘리는 것으로 보지 않는 조치의 예가, 부록 B에는 의약품이나 생물의약품의 사용을 늘리는 것으로 보는 조치의 예가 실려 있다. 이 목록은 모든 경우를 포함하지 않는다. 특정 조치가 의약품이나 생물의약품의 사용을 늘리는 것으로 보는지에 대해 의문이 생기면 신청자는 해당 센터에 문의하는 것이 권장된다.

Increased use of an active moiety may occur if the drug will be administered at higher dosage levels, for longer duration, or for different indications than were previously in effect, or if the drug is a new molecular entity. The term use also encompasses disposal of FDA-regulated articles by consumers. Attachment A contains examples of actions that would not be considered to increase the use of a drug and Attachment B contains examples of actions that would be considered to increase the use of a drug or biologic. These lists are not inclusive. An applicant is encouraged to contact the appropriate Center if any questions arise as to whether a particular action is considered to increase the use of a drug or biologic.

활성 부분의 수생 환경 예상 유입 농도(EIC)는 다음과 같이 계산하여야 한다.

The expected introduction concentration (EIC) of an active moiety into the aquatic environment should be calculated as follows:

* 공공 하수처리시설(POTW)에 유입되는 하루 1.214 x 10¹¹ 리터, 출처: 1996 Needs Survey, Report to Congress. Needs Survey에 관한 정보는 인터넷 http://www.epa.gov/owm 에서 볼 수 있다. 이 정보는 주기적으로 갱신된다.

* 1.214 x 10¹¹ liters per day entering publicly owned treatment works (POTWs), Source: 1996 Needs Survey, Report to Congress. Information regarding the Needs Survey is available on the Internet at http://www.epa.gov/owm. It is updated periodically.

이 계산은 다음을 가정한다.

This calculation assumes:

활성 부분의 연간 킬로그램 추정치는 (1) 향후 5년 중 어느 한 해에 직접 사용을 위해 생산될 것으로 예상되는 활성 부분의 최대량에 근거하거나 이를 포함하여야 한다. 직접 사용을 위해 생산된다는 것은 특정 연도 동안 사람에게 사용할 목적의 양을 뜻하며(즉, 재고 확보를 위해 생산한 양은 제외한다), (2) 신청서에 포함된 모든 제형과 함량에 사용되는 양, (3) 신청자의 관련 신청에 사용되는 양도 그러하다. 관련 신청에는 같은 활성 부분을 사용하는 다른 제형의 신청과, 활성 부분의 다른 형태(예: 수화 정도, 염, 유리 산/염기)를 사용하는 제품의 신청이 포함된다. 모든 농도는 염이나 복합체가 아니라 활성 부분의 농도로 보고하여야 한다.

The estimate of the kilogram/year active moiety should be based on or include (1) the highest quantity of the active moiety expected to be produced for direct use in any of the next five years. Produced for direct use means the quantity intended for use in humans during a given year (i.e., excludes any quantity produced for inventory buildup), (2) the quantity used in all dosage forms and strengths included in the application, and (3) the quantity used in an applicant's related applications. Related applications include those for other dosage forms using the same active moiety and for products using different forms of the active moiety (e.g., level of hydration, salt, free acid/base). All concentrations should be reported as the concentration of active moiety, rather than the salt or complex.

환자 사용으로 수생 환경에 들어가는 활성 부분의 예상 유입 농도(EIC)를 계산할 때, 정보가 있으면 활성 부분이 약리 활성이 더 낮거나 없는 화합물로 대사되는 정도를 고려할 수 있다. EIC를 계산할 때 활성 부분 대비 대사체의 약리 활성을 고려하여야 한다. EIC에 대한 대사체의 가중 기여분을 계산하여야 한다(예: 10% 수준으로 존재하고 약리 활성이 활성 부분의 절반인 대사체라면 활성 부분 kg/년 x 10% x 0.5). 대사체의 약리 활성을 모르면 활성 부분과 같다고 가정할 수 있다.

The calculation of the expected introduction concentration (EIC) of an active moiety entering into the aquatic environment from patient use can consider the extent of metabolism of the active moiety to less pharmacologically active or inactive compounds, if that information is available. The pharmacological activity of metabolites relative to the active moiety should be considered when calculating the EIC. The weighted contribution of the metabolite to the EIC should be calculated (e.g., kg/year active moiety x 10% x 0.5 for a metabolite found at a level of 10% and that has half the pharmacological activity of the active moiety). If the pharmacological activity of the metabolite is unknown, it can be assumed to be the same as the active moiety.

완제의약품을 특정 지역에서 사용할 예정이면 다른 계산을 사용하여야 한다(예: POTW에 유입되는 하루 리터 수, 즉 위 EIC 계산의 B 항에 다른 값을 사용). 또한 국지적 사용을 추정하기 위해서든 다른 이유에서든 다른 계산을 사용하면, EA나 일괄 제외 주장을 제출할 때 그 계산과 다른 계산의 출처 및 근거를 제출하여야 하며, 이는 검토 대상이 된다.

An alternative calculation should be used if the drug product is intended for use in a specific geographic location (e.g., use an alternative value for the amount of liters per day entering POTWs — term B in the EIC calculation above). Moreover, if an alternative calculation is used to estimate localized use, or for any other reason, the calculation and the source and basis for the alternative calculation should be provided when filing an EA or a claim of categorical exclusion and would be subject to review.

환경에 자연적으로 존재하는 물질에 대한 NDA, 약식 허가신청, 생물의약품 품목허가 신청 및 그러한 신청의 변경신청은, FDA의 승인이 환경에서 그 물질, 그 대사체 또는 분해산물의 농도나 분포를 유의하게 바꾸는 경우 21 CFR 25.31(c)에 따른 일괄 제외에 해당하지 않는다. 그 물질이 자연적으로 존재하지 않는 지역에서 사용과 폐기가 일어나는 경우가 그러할 수 있다. 그러나 그 신청이 21 CFR 25.31의 다른 조항에 따른 일괄 제외 대상일 수는 있다. 천연 원료나 생물학적 시스템에서 유래한 의약품·생물의약품뿐 아니라, 화학적으로 합성한 물질도 자연적으로 존재하는 물질로 볼 수 있다. FDA는 의약품이나 생물의약품이 자연적으로 존재하는 물질인지 판단할 때 FDA 규제 대상 물품이 환경에서 존재하게 될 형태를 고려한다.

NDAs, abbreviated applications, applications for marketing approval of a biologic product and supplements to such applications for substances that occur naturally in the environment would not qualify for categorical exclusion under 21 CFR 25.31(c) when FDA's approval of the application alters significantly the concentration or distribution of the substance, its metabolites, or degradation products in the environment. This might be the case when the use and disposal occur in a geographic area where the substance does not naturally occur. However, the application may be eligible for a categorical exclusion under other provisions in 21 CFR 25.31. In addition to drug and biologic products derived from natural sources or from biological systems, substances can be considered naturally occurring even if they are chemically synthesized. The Agency will consider the form in which the FDA-regulated article will exist in the environment when determining whether the drug or biologic is a naturally occurring substance.

예를 들어 자연적으로 존재하지 않는 변형된 활성 부분(예: 염)이라도, 생체내와 환경에서 그 활성 부분이 자연에서 발견되는 형태로 존재한다는 것이 확립되면 자연적으로 존재하는 물질로 볼 수 있다. 생물의약품과 생명공학의약품도 같은 방식으로 평가한다. 예를 들어 자연적으로 존재하는 아미노산이나 뉴클레오사이드로 이루어졌지만 자연 물질과 다른 서열을 가진 단백질이나 DNA는, 대사를 고려하면 통상 자연적으로 존재하는 물질에 해당한다. 같은 원칙이 합성 펩타이드와 올리고뉴클레오타이드, 살아 있거나 죽은 세포와 생물체에도 적용된다.

For example, a modified active moiety (e.g., salt) that does not occur naturally could be considered a naturally occurring substance if it is established that, in vivo and in the environment, the active moiety exists in a form that is found naturally. Biological and biotechnological products will be similarly evaluated. For example, a protein or DNA comprising naturally occurring amino acids or nucleosides, but having a sequence different from that of a naturally occurring substance, will normally qualify as a naturally occurring substance after consideration of metabolism. The same principle would apply to synthetic peptides and oligonucleotides and living and dead cells and organisms.

CDER와 CBER는 FDA 규제 대상 물품을 자연적으로 존재하는 물질로 볼지 판단할 때 신청서에 제출된 다른 정보(예: 대사, 배설 및 안정성에 관한 정보, (해당하는 경우) 생존력, 제품의 물리적·화학적 특성)에 의존할 수 있다.

CDER and CBER may rely on other information submitted in an application (e.g., information about metabolism, excretion, and stability; viability (if applicable); and physical and/or chemical characteristics of the product) in determining whether the FDA-regulated article would be considered a naturally occurring substance.

CDER와 CBER는 조치의 결과로 환경에 들어갈 것으로 예상되는 자연 존재 물질의 양이 환경에서 그 물질, 그 대사체 또는 분해산물의 농도나 분포를 유의하게 바꾸지 않는다고 주장하는 일괄 제외의 적절성을 사례별로 평가한다.

CDER and CBER will evaluate on a case-by-case basis the appropriateness of categorical exclusions claiming that the quantity of the naturally occurring substance that is expected to enter the environment as a result of an action will not alter significantly the concentration or distribution of the substance, its metabolites, or degradation products in the environment.

21 CFR 25.21과 40 CFR 1508.4에 명시된 바와 같이, FDA는 통상 일괄 제외되는 특정 조치라도 특별한 사정으로 보아 그 제안된 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있다고 판단되면 최소한 EA를 요구한다. 특별한 사정은 FDA나 신청자가 확보한 자료로 보일 수 있으며, FDA 규제 대상 물품의 생산, 사용 또는 사용 후 폐기에 근거할 수 있다. FDA가 확보한 자료에는 공개 정보, 신청서에 제출된 정보, 동일하거나 유사한 제품에 관해 FDA가 확보한 자료가 포함될 수 있다.

As stated in 21 CFR 25.21 and 40 CFR 1508.4, FDA will require at least an EA for any specific action that ordinarily would be categorically excluded if extraordinary circumstances indicate that the specific proposed action could significantly affect the quality of the human environment. Extraordinary circumstance can be shown by data available either to the Agency or the applicant and can be based on the production, use, or disposal from use of the FDA-regulated article. Data available to the Agency can include public information, information submitted in the application, and data available to the Agency on the same or similar products.

FDA는 환경에 대한 위해에 환경 생물에 대한 독성뿐 아니라 생태 군집 동태에 대한 지속적 영향 같은 독성 이외의 환경 영향도 포함된다고 본다.

FDA considers harm to the environment to include not only toxicity to environmental organisms but also environmental effects other than toxicity, such as lasting effects on ecological community dynamics.

멸종위기종법에 따라 멸종위기종 또는 위협종으로 지정된 종이나 그 종의 핵심 서식지, 멸종위기에 처한 야생동식물종의 국제거래에 관한 협약(CITES)에 등재된 야생 동식물, 또는 그 밖의 연방법이나 미국이 당사국인 국제조약에 따라 특별 보호를 받는 야생 동식물에 악영향을 미치는 조치는 특별한 사정으로 보며, 의약품 물질이나 FDA 조치에 관한 특정 면제가 없으면 EA를 제출하여야 한다. 예외의 예로는, 어떤 종이 연방법이나 국제조약에 따라 특별 보호를 받지만 의약품이 야생이 아닌 개체에서만 유래하는 경우가 있다. 야생이 아닌 개체가 연방법이나 조약에서 면제되면, 그 조치는 III.C.3.a항에 나온 대로 일괄 제외 대상이 된다.

Actions that adversely affect a species or the critical habitat of a species determined under the Endangered Species Act to be endangered or threatened, wild fauna or flora listed in the Convention on International Trade in Endangered Species of Wild Fauna and Flora (CITES), or wild fauna or flora that are entitled to special protection under some other Federal law or international treaty to which the United States is a party would be considered an extraordinary circumstance, and an EA should be submitted unless there are specific exemptions relating to the pharmaceutical substances or FDA action. An example of an exception would be when a species is afforded special protection under Federal law or international treaty, but the pharmaceutical is derived only from nonwild specimens. If nonwild specimens are exempted from Federal law or treaty, the action would be eligible for categorical exclusion as indicated in section III.C.3.a.

직접 영향(예: 동식물에서 유래한 의약품, III.C.3항 참조)과 간접 영향(예: 제조소 배출물로 인한 악영향)을 모두 고려하여야 한다. 미국 멸종위기종법(ESA)에서 의회는 "미국은 국제사회의 주권 국가로서, 멸종위기에 처한 야생동식물종의 국제거래에 관한 협약에 따라 멸종에 직면한 여러 어류·야생동물·식물 종을 실행 가능한 범위에서 보전할 것을 서약하였다"고 선언하였다(16 U.S.C. 1531(a)(4)(F)). 멸종위기종 또는 위협종으로 지정되었다고 해서 그 동식물의 사용이 금지되는 것은 아니다.

Both direct effects (e.g., pharmaceuticals derived from fauna or flora, see section III.C.3) and indirect effects (e.g., adverse effects from manufacturing site emissions) should be considered. Under the U.S. Endangered Species Act (ESA), Congress declared, "[T]he United States has pledged itself as a sovereign state in the international community to conserve to the extent practicable the various species of fish or wildlife and plants facing extinction, pursuant to the Convention on International Trade in Endangered Species of Wild Fauna and Flora" (16 U.S.C. 1531(a)(4)(F)). Identification as an endangered or threatened species does not preclude the use of such fauna or flora.

그러나 ESA에 따라 어떤 종이 멸종위기종 또는 위협종으로 지정되었으면, 연방 기관은 자신의 조치가 멸종위기종이나 위협종 또는 그 핵심 서식지의 존속을 위태롭게 할 가능성이 없도록 내무부 장관이나 상무부 장관과 협의하여야 한다(16 U.S.C. 1536).

However, under the ESA, if a species has been determined to be endangered or threatened, a Federal agency is required to consult with the Secretary of Interior or the Secretary of Commerce to ensure that the agency's actions are not likely to jeopardize the continued existence of endangered or threatened species or their critical habitats (16 U.S.C. 1536).

FDA는 동식물에서 얻은 FDA 규제 대상 물품에 대해 제안된 조치를 면밀히 검토할 예정이며, 검토 결과 그 조치가 어떤 종의 존속을 위태롭게 할 수 있다고 보이는 모든 경우에 특별한 사정 조항을 사용하여 EA를 요구한다. 다음 항에서는 동식물의 사용이 통상 어떤 경우에 신청을 뒷받침하기 위해 EA를 제출하여야 하는 특별한 사정에 해당하는지에 관한 CDER와 CBER의 현재 입장을 설명한다.³

FDA intends to examine closely the proposed actions for FDA-regulated articles obtained from fauna and flora and will use the extraordinary circumstances provision to require an EA in any instance in which it appears from an examination of the proposed action that the action may jeopardize the continued existence of a species. The following sections discuss CDER's and CBER's current position on when the use of fauna or flora normally would constitute an extraordinary circumstance for which an EA should be submitted to support the application.³

재배 식물(예: 농장, 묘목장 재배 식물)이나 사육 또는 가축화된 동물(예: 실험용 품종, 소, 돼지)에서 유래한 의약품·생물의약품에 관한 조치는, 통상 일괄 제외되는 조치에 EA를 요구할 특별한 사정으로 보지 않는다(가능한 예외는 III.C.2항 참조).

Actions involving drug or biologic products derived from cultivated plants (e.g., plantation, nursery stock) or bred or domestic animals (e.g., laboratory breed, cows, pigs) are not normally considered an extraordinary circumstance that would require an EA for an action that is normally categorically excluded (see section III.C.2 for a possible exception).

의약품이나 생물의약품이 야생에서 채취한 식물이나 동물에서 유래하는 NDA, 약식 허가신청 및 생물의약품 품목허가 신청, 야생 바이오매스 공급원의 변경(예: 종, 바이오매스를 얻는 지역)에 관한 그러한 신청의 변경신청, 또는 활성 부분이나 생물학적 물질의 사용을 늘리는 것으로 보며(부록 B 참조) 최초 EA에 기술한 것보다 더 많은 채취를 일으키는 그러한 신청의 변경신청은 특별한 사정으로 보며, EA를 제출하여야 한다.

NDAs, abbreviated applications and applications for marketing approval of a biologic product where the drug or biologic product is derived from plants or animals taken from the wild, supplements to such applications that relate to changes in the source of the wild biomass (e.g., species, geographic region where biomass is obtained), or supplements to such applications that are considered to increase the use of an active moiety or biologic substance (see Attachment B) and which will cause more harvesting than what was described in the original EA would be considered an extraordinary circumstance, and an EA should be submitted.

IND에는 일반적으로 비교적 적은 양의 의약품이나 생물의약품과 제한된 수의 환자 치료가 관련된다. 많은 IND는 제품의 광범위한 상업 판매를 가능하게 하는 NDA나 생물의약품 품목허가 신청의 제출로 이어지지 않는다. CDER와 CBER는 의약품이나 생물의약품이 야생 식물이나 동물에서 유래하는 IND를 사례별로 평가하여 21 CFR 25.21의 특별한 사정 조항이 적용되는지 판단한다.

INDs generally involve relatively small quantities of a drug or biologic product and treatment of a limited number of patients. Many INDs never result in the filing of an NDA or application for marketing approval of a biologic product, which would allow for the wide-spread commercial sale of the product. CDER and CBER will evaluate INDs on a case-by-case basis where the drug or biologic product is derived from wild plants or animals to determine whether the extraordinary circumstance provision in 21 CFR 25.21 is invoked.

센터의 검토를 쉽게 하기 위해, 의약품이나 생물의약품이 식물이나 동물에서 유래하는 조치에 대해 일괄 제외 주장을 제출할 때 CDER와 CBER는 신청자가 주장과 함께 다음 정보를 제출하거나 그 정보가 있는 곳(예: 신청서 쪽 번호)을 구체적으로 밝혀 줄 것을 요청한다. (1) 생물학적 동정(즉, 일반명, 이명, 변종, 종, 속, 과), (2) 야생 개체와 재배·사육 개체 중 무엇을 사용하는지에 관한 진술, (3) 바이오매스를 얻는 지역(예: 국가, 주, 지방), (4) 그 종이 (a) 멸종위기종법이나 멸종위기에 처한 야생동식물종의 국제거래에 관한 협약(CITES)에 따라 멸종위기종 또는 위협종으로 지정되었는지, (b) 그 밖의 연방법이나 미국이 당사국인 국제조약에 따라 특별 보호를 받는지, 또는 (c) 멸종위기종법이나 CITES에 따라 멸종위기종 또는 위협종으로 지정되었거나 그 밖의 연방법이나 미국이 당사국인 국제조약에 따라 특별 보호를 받는 종의 핵심 서식지인지를 밝히는 진술.

To facilitate Center review, when submitting a claim of categorical exclusion for actions where the drug or biologic product is derived from plants or animals, CDER and CBER request that the applicant provide the following information with the claim, or specifically identify where the information can be located (e.g., page number of application): (1) biological identification (i.e., common names, synonyms, variety, species, genus and family); (2) a statement as to whether wild or cultivated specimens are used; (3) the geographic region (e.g., country, state, province) where the biomass is obtained; and (4) a statement indicating whether the species is (a) determined under the Endangered Species Act or the Convention on International Trade in Endangered Species of Wild Fauna and Flora (CITES) to be endangered or threatened, (b) entitled to special protection under some other Federal law or international treaty to which the United States is a party, or (c) the critical habitat of a species that has been determined to be endangered or threatened under the Endangered Species Act or the Convention on International Trade in Endangered Species of Wild Fauna and Flora (CITES) or is entitled to special protection under some other Federal law or international treaty to which the United States is a party.

CDER와 CBER는 이 정보를 사용하여 일괄 제외 주장이 적절한지 평가한다.

CDER and CBER will use this information to evaluate whether the claim of categorical exclusion is appropriate.

FDA는 적용되는 모든 배출 요건을 준수하여 생산·폐기되는 규제 대상 물품은 환경에 유의한 영향을 미치지 않는다고 판단하였으며, 회사의 연방·주·지방 환경법 준수 여부를 검토할 필요가 없다고 결정하였다. 또한 CDER와 CBER는 모두 안전성 평가의 일부로, 살아 있는 시스템이 환경에 해로울 합리적 가능성이 있으면 생산 후 환경으로 방출하기 전에 살아 있는 생물체를 불활화하도록 일상적으로 요구한다. 따라서 CDER와 CBER는 EA에 제조 및 폐기 정보를 제출하도록 일상적으로 요청하지 않는다.

FDA has found that regulated articles produced and disposed of in compliance with all applicable emission requirements do not significantly affect the environment and has determined it is unnecessary to review a company's compliance with Federal, State, and local environmental laws. In addition, both CDER and CBER routinely require as part of their safety evaluations that live organisms be inactivated following production and prior to release into the environment if there is a reasonable possibility that the living system may be harmful to the environment. Therefore, CDER and CBER will not routinely request submission of manufacturing and disposal information in an EA.

그러나 FDA나 신청자가 확보한 정보로 보아 연방·주·지방 환경보호 기관이 공포한 일반 또는 특정 배출 요건이 고유한 배출 상황을 다루지 못하고 그 배출물이 환경에 해를 끼칠 수 있다는 것이 확인되면, 이는 EA에 제조 또는 폐기 정보를 요청할 충분한 근거가 된다. 환경 보호를 위해 부과된 연방·주·지방 법률이나 요건을 위반할 우려가 있는 조치는 유의한 영향에 해당할 수 있다(40 CFR 1508.27(b)(10)).

However, if information available to the Agency or the applicant establishes that the general or specific emission requirements promulgated by Federal, State, or local environmental protection agencies do not address unique emission circumstances and the emissions may harm the environment, this would be sufficient grounds for requesting manufacturing or disposal information in an EA. Actions that threaten a violation of Federal, State, or local law or requirements imposed for the protection of the environment may constitute a significant impact (40 CFR 1508.27(b)(10)).

환경질위원회(Council on Environmental Quality)는 조치가 인간 환경의 질에 유의한 영향을 미칠 수 있는지 판단하는 데 도움을 주기 위해 "유의하게(significantly)"의 정의를 제시하였다. 최소한 EA 제출이 필요할 수 있는 특별한 사정이 있는지 평가할 때 이 예들을 고려하여야 한다(부록 C 참조).

The Council on Environmental Quality has provided a definition of "significantly" to aid in determining if an action may significantly affect the quality of the human environment. These examples should be considered when evaluating whether extraordinary circumstances exist that may warrant submission of at least an EA (See Attachment C).

이 항은 EA가 필요한 경우 EA에 제출하여야 하는 기본 정보를 설명한다. 부록 D에 EA 형식의 개요가 실려 있다. 다른 형식을 사용할 수 있지만, 신청자는 이 가이던스에 설명한 것과 같은 표준 형식을 사용하면 검토 과정의 효율이 높아진다는 점을 인식하여야 한다.

This section describes the basic information that should be submitted in an EA if an EA is required. Attachment D contains an outline of the format for an EA. Alternative formats may be used, but the applicant should recognize that use of a standard format, such as described in this guidance, promotes efficiency in the review process.

EA에는 EA를 처음 작성한 일자와 이후 개정한 일자를 포함하여야 한다.

The EA should include the date the EA was originally prepared and the date(s) of any subsequent amendments.

EA에는 신청서를 제출하는 신청자를 밝혀야 한다.

The EA should identify the applicant who is submitting the application.

EA에는 모든 서신을 보낼 주소를 적어야 한다.

The EA should contain the address where all correspondence is to be directed.

요청하는 승인의 설명에는 의약품 또는 생물의약품 신청 번호(있는 경우), 의약품 또는 생물의약품 제품명, 제형과 함량, 제품 포장에 대한 간략한 설명을 포함하여야 한다. 예: "XYZ Pharmaceuticals는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(b)항에 따라 OHDPE 병에 포장된 TRADE NAME(일반명) 250 mg 및 500 mg에 대한 NDA를 제출하였다. EA는 21 CFR 25에 따라 제출되었다."

The description of the requested approval should include the drug or biologic application number (if available), the drug or biologic product name, the dosage form and strength, and a brief description of the product packaging. For example, "XYZ Pharmaceuticals has filed an NDA pursuant to section 505(b) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act for TRADE NAME (established name), 250 mg and 500 mg, packaged in OHDPE bottles. An EA has been submitted pursuant to 21 CFR part 25."

EA에는 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방에서 의약품이나 생물의약품의 사용 목적을 간략히 기술하여야 한다.

The EA should briefly describe the drug's or biologic's intended uses in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease.

EA에는 제품이 사용될 장소를 밝혀야 한다. 제품 유형과 용도에 따라 다르지만, 사용 장소는 일반적으로 병원, 의원 및/또는 가정의 환자로 밝힌다. 사용이 특정 지역에 집중될 것으로 예상되면 이 사실을 포함하여야 한다.

The EA should identify the location(s) where the product will be used. Depending on the type of product and its use, the locations of use are typically identified as hospitals, clinics and/or patients in their homes. If use is expected to be concentrated in a particular geographic region, this fact should be included.

최종 사용자의 다른 폐기 방법이 예상되지 않는 한, 미국의 병원·약국·의원에서는 비었거나 일부 남은 포장을 병원·약국·의원 절차에 따라 폐기하고, 가정에서는 비었거나 일부 남은 용기를 일반적으로 지역사회의 고형 폐기물 관리 시스템(매립, 소각, 재활용이 포함될 수 있음)으로 폐기하며, 다만 사용하지 않은 의약품이 극소량 하수도로 폐기될 수 있다고 기술하는 것으로 충분하다.

Unless other disposal methods by the end user are anticipated, it is sufficient to state that at U.S. hospitals, pharmacies, or clinics, empty or partially empty packages will be disposed of according to hospital, pharmacy, or clinic procedures and/or that in the home, empty or partially empty containers will typically be disposed of by a community's solid waste management system, which may include landfills, incineration, and recycling, although minimal quantities of the unused drug could be disposed of in the sewer system.

EA에는 과학 문헌에서 그 물질에 관한 자료를 정확히 찾고 밀접하게 관련된 화합물을 확인할 수 있게 하는 정보를 담아야 한다. 최소한 아래에 나열한 정보를 (있는 경우) 제출하여야 한다. 많은 생물의약품에는 형식 항목 5.a.iii, b, c, d가 적용되지 않는다. 국제일반명(INN)이나 비체계적·반체계적 화학명 같은 그 밖의 정보도 화합물 확인에 유용하다고 판단되면 포함하여야 한다.

The EA should contain information that allows for the accurate location of data about the substance in the scientific literature and for identification of closely related compounds. At a minimum, the information listed below should be provided, if available. For many biological products, format items 5.a.iii, b, c, and d will not apply. Other information, such as the international nonproprietary name (INN) or nonsystematic or semisystematic chemical names should be included if deemed useful in the identification of the compounds.

보통 이 정보는 원료의약품 또는 생물학적 원료에 대해서만 제출하면 되지만, 완제의약품이나 생물의약품 완제품 속 활성 성분의 형태가 원료와 다르거나(예: 유리 염기에서 제자리(in situ)에서 형성된 염), 약리 활성이 없는 모화합물이 전환되어 약리 활성이 있는 관련 물질이 형성되는 경우(예: 전구약물 제품이 약리 활성 형태로 전환되는 경우)에는 그 형태나 물질에 대해서도 같은 정보를 제출하여야 한다.

Usually this information need only be provided for the drug or biologic substance, but the same information also should be provided for the form of the active ingredient in the drug or biologic product if it is different from the drug or biologic substance (e.g., a salt formed in situ from a free base) or for a pharmacologically active related substance formed by conversion from a pharmacologically inactive parent compound (e.g., a prodrug product is converted to the pharmacologically active form).

제출하는 정보의 유형은 해당 조치와 관련된 환경 문제에 따라 달라진다. 일반적으로 EA에는 환경 문제에 대한 간결한 설명을 포함하여야 한다. 영향을 받는 환경과 환경 영향 및 그 유의성을 논의하여야 한다. 논의를 뒷받침하는 자료와 분석을 적절히 제출하여야 한다. 사람용 의약품과 생물의약품에 관련될 가능성이 가장 큰 환경 문제에 대한 구체적 지침은 IV.B항에 제시한다. IV.B항에서 구체적으로 다루지 않은 환경 문제(예: III.C.4항과 5항에 포함된 문제)는 EA를 작성하기 전에 해당 센터와 상의하는 것이 권장된다.

The type of information provided will vary depending on the environmental issues associated with the particular action. In general, the EA should include a succinct description of the environmental issues. The affected environment and the environmental effects and their significance should be discussed. Data and analyses to support the discussions should be provided as appropriate. Specific guidance is provided in section IV.B for the environmental issues that are most likely to be associated with human drugs and biologics. For environmental issues not specifically addressed in section IV.B (e.g., those included in sections III.C.4 and 5), applicants are encouraged to consult the appropriate Center prior to preparing the EA.

제안된 조치와 관련된 잠재적 환경 악영향을 피하거나 완화하기 위해 취한 조치를 기술한다. 환경 악영향이 확인되지 않았으면 그렇게 기술하고, 따라서 완화 조치가 필요하지 않다고 밝혀야 한다. 동식물이 관련된 조치의 완화 조치 논의에 관한 추가 정보는 IV.B.2.b항을 참조한다.

Describe measures taken to avoid or mitigate any potential adverse environmental effects associated with the proposed action. If no adverse environmental effects have been identified, it should be so stated and indicated that, therefore, no mitigation measures are needed. See section IV.B.2.b for additional information regarding the discussion of mitigation measures for actions involving fauna and flora.

제안된 조치에 대해 잠재적 환경 악영향이 확인되지 않았으면 EA에 그렇게 기술하여야 한다. 제안된 조치에 대해 잠재적 환경 악영향이 확인되었으면, EA는 "환경 위해가 더 적거나 제안된 조치보다 환경적으로 바람직한 합리적인 대안을 모두 논의하여야 한다"(21 CFR 25.40(a)). 이 논의에는 조치하지 않는 대안(no-action alternative)과 신청자나 청원자가 취할 조치뿐 아니라 FDA나 다른 정부 기관이 취할 수 있는 조치도 포함하여야 한다. EA에는 환경의 질을 높이고 제안된 조치의 환경 악영향 일부 또는 전부를 피할 수 있는 대안에 대한 설명을 포함하여야 한다. 제안된 조치의 환경상 이익과 위해, 그리고 각 대안의 환경상 이익과 위해를 논의하여야 한다.

If no potential adverse environmental effects have been identified for the proposed action, the EA should state this. If potential adverse environmental effects have been identified for the proposed action, the EA "shall discuss any reasonable alternative course of action that offers less environmental risk or that is environmentally preferable to the proposed actions" (21 CFR 25.40(a)). The discussion should include the no-action alternative and measures that FDA or another government agency could undertake as well as those the applicant or petitioner would undertake. The EA should include a description of those alternatives that will enhance the quality of the environment and avoid some or all of the adverse environmental effects of the proposed action. The environmental benefits and risks of the proposed action and the environmental benefits and risks of each alternative should be discussed.

동식물이 관련된 조치의 대안 논의에 관한 추가 정보는 IV.B.2.c항을 참조한다.

See section IV.B.2.c for additional information regarding the discussion of alternatives for actions involving fauna and flora.

EA에는 평가를 작성한 사람의 이름, 직함, 자격(예: 학위)을 포함하고, 자문한 사람이나 기관을 밝혀야 한다. 수탁 시험기관은 자문 기관 목록에 포함하여야 하며, 기밀 부속서에 넣을 수도 있다. 개인의 자격 설명 대신 이력서를 첨부할 수 있다.

The EA should include the name, job title, and qualifications (e.g., educational degrees) of those persons preparing the assessment and should identify any persons or agencies consulted. Contract testing laboratories should be included in the list of consultants, although this may be included in a confidential appendix. Curriculum vitae can be included in lieu of a description of an individual's qualifications.

EA에는 참조한 모든 자료와 EA를 뒷받침하는 자료를 생성하는 데 사용한 표준 시험방법의 인용 목록을 포함하여야 한다. 일반적으로 구할 수 없고 EA 문서의 특정 주장을 뒷받침하는 데 사용한 참고 논문의 사본은 비기밀 부속서에 첨부하여야 한다.

The EA should include a list of citations for all referenced material and standard test methods used in generating data in support of the EA. Copies of referenced articles that are not generally available and that are used to support specific claims in the EA document should be attached in a nonconfidential appendix.

기밀 부속서와 비기밀 부속서를 모두 포함할 수 있다. 기밀 정보의 처리에 관한 추가 정보는 IV.E항을 참조한다. EA 요약 문서에는 부속서 목록을 포함하고, 각 항목 뒤에 기밀 또는 비기밀 표시를 하여야 한다. 일반적으로 비기밀 부속서에는 자료 요약표와, 일반적으로 구할 수 없거나 EA의 특정 주장을 뒷받침하는 데 사용한 참고 논문의 사본이 포함된다. 사용량 추정치나 시험 보고서 같은 독점 정보나 기밀 정보는 기밀 부속서에 포함하여야 한다.

Both confidential and nonconfidential appendices can be included. See section IV.E for additional information about the treatment of confidential information. A list of the appendices should be included in the EA summary document with a designation of confidential or nonconfidential following each of the listings. Typically, the nonconfidential appendices include data summary tables and copies of referenced articles that are generally unavailable or that were used to support specific claims in the EA. Proprietary or confidential information, such as use estimates and test reports, should be included in the confidential appendices.

EA가 필요한 경우, EA는 통상 다음 경우에 해당 화합물의 환경 내 거동(fate)과 영향의 특성을 밝히는 데 중점을 두어야 한다. (1) FDA의 승인이 활성 부분의 사용을 늘리고 수생 환경 유입 지점에서 활성 부분의 추정 농도가 1 ppb 이상인 경우(III.A항 참조), (2) 물질이 환경에 자연적으로 존재하고 FDA의 승인이 환경에서 그 물질, 그 대사체 또는 분해산물의 농도나 분포를 유의하게 바꾸는 경우(III.B항 참조), (3) 일부 경우로서, FDA나 신청자가 확보한 자료로 보아 예상 노출 수준에서 환경에 심각한 위해 가능성이 있는 경우(III.C.1항 참조). 제출하는 정보는 예를 들어 첨가제보다는 활성 부분 및/또는 구조 관련 물질(SRS)의 거동과 영향에 중점을 두어야 한다.

If an EA is required, it normally should focus on characterizing the fate and effects of the compound of interest in the environment (1) when FDA's approval of the application increases the use of an active moiety and the estimated concentration of the active moiety at the point of entry into the aquatic environment is 1 ppb or greater (see section III.A); (2) when the substance occurs naturally in the environment and FDA's approval of the application alters significantly the concentration or distribution of the substance, its metabolites, or degradation products in the environment (see section III.B); or (3) in some cases, when data available to the Agency or applicant establish that at the expected level of exposure, there is the potential for serious harm to the environment (see section III.C.1). The provided information should focus on the fate and effects of the active moiety and/or structurally related substances (SRSs), rather than on excipients, for example.

센터들은 업계의 비용을 최소화하면서도 의약품의 잠재적 환경 거동과 영향을 평가하기에 적절한 정보를 확보할 수 있도록, 논리적인 단계적 시험 접근법(tiered approach)을 사용할 것을 권장한다. 그림 1은 단계적 접근법을 보여 준다. 과학적으로 타당한 다른 접근법도 사용할 수 있다.

The Centers encourage the use of a logical, tiered approach to testing so that adequate information is available to assess the potential environmental fate and effects of pharmaceuticals while minimizing the cost to industry. Figure 1 provides an illustration of a tiered approach. Alternative, scientifically justified approaches also can be used.

거동과 영향에 관해 제출하는 정보에는 시험 물질에 대해 생성한 구체적 자료나, 제출자 또는 동료 심사 문헌에서 얻은 유사 화합물에 관한 관련 정보가 적절히 포함될 수 있다. 기본 변수에 관해서는 일반적으로 컴퓨터 모델링보다 실제 실험 자료가 바람직하지만, 일부 상황에서는 컴퓨터 모델링이 적절할 수 있다. 회사가 컴퓨터 모델링이 적절하다고 보고 EA에 모델링을 사용하고자 하면 FDA와 상의하여야 한다.

Information submitted for fate and effects can include specific data generated on the test substance or relevant information on analogous compounds from the submitter or from peer-reviewed literature as appropriate. Actual experimental data regarding base parameters are generally preferable to computer modeling; however, in some circumstances computer modeling may be appropriate. FDA should be consulted if a company believes computer modeling is appropriate and wishes to use modeling in an EA.

환경(즉, 대기, 수생, 육상)에 실제로 들어가거나 존재하게 될 물질에는 모화합물(즉, 원료의약품 또는 생물학적 원료)이나, 해리된 모화합물, 대사체 또는 분해물 같은 SRS가 포함될 수 있다. EA에는 원료의약품 또는 생물학적 원료와 환경에 들어가거나 존재할 것으로 예상되는 주요 SRS를 나열하고, 가능하면 이름, 화학 구조, CAS 번호를 제시하며, 어떤 물질을 연구할지 결정한 근거를 제시하여야 한다. 주요 SRS는 투여량의 10퍼센트를 초과하는 것으로 보아야 한다. 대부분의 경우, 환경에 들어가는 물질을 대표하는 것으로서 모(또는 활성) 원료의약품 또는 생물학적 원료에 대한 거동(및 영향) 정보를 제출하여야 한다.

The actual substances that will enter or exist in the environment (i.e., atmospheric, aquatic, terrestrial) can include the parent compound (i.e., drug or biologic substance) or SRSs such as the dissociated parent compound, metabolites, or degradants. The EA should list the drug or biologic substance and the predominant SRSs expected to enter or exist in the environment; provide the name, chemical structure and CAS number when possible; and provide a rationale for the decision as to which substance(s) will be studied. Predominant SRSs should be considered those greater than 10 percent of dose. In most cases, fate (and effects) information should be provided on the parent (or active) drug or biologic substance, as representative of substances entering the environment.

SRS가 모 원료의약품 또는 생물학적 원료와 같은 기본 구조를 가지고 극성이 비슷하거나 더 크면, 그러한 정보는 SRS에도 해당된다. 최소한 EA에는 모화합물과의 구조적 차이 및/또는 유사성에 근거하여 주요 SRS의 잠재적 거동과 영향을 논의하여야 한다(예: 작용기 변화 때문에 대사체가 모화합물보다 용해도가 높을 것이다, 또는 SRS의 극성이 더 크다). 컴퓨터 구조-활성 관계 모델링 프로그램은 모(또는 활성) 원료의약품 또는 생물학적 원료의 거동·영향 정보를 SRS로 외삽하는 것을 뒷받침하는 데 유용할 수 있다. SRS에 대해 확보된 관련 약리 활성 및 독성 정보를 제출하여야 한다. SRS의 구체적인 독성·활성 정보는 기밀 부속서에 포함할 수 있다.

Such information is relevant to SRSs when the SRSs possess the same fundamental structure as the parent drug or biologic substance and are comparably or more polar. At a minimum, the EA should contain a discussion of the potential fate and effects of the predominant SRSs based on their structural differences and/or similarities to the parent compound (e.g., due to a functional group change, the metabolite should be more soluble than the parent compound, or the SRS is more polar). Computerized structure-activity relationship modeling programs may be useful in supporting extrapolation of fate and effects information from the parent (or active) drug or biologic substance to the SRS. Relevant available pharmacologic activity and toxicity information should be provided for the SRSs. Specific toxicity-activity information for SRSs may be included in a confidential appendix.

화합물의 거동이 모화합물과 다를 것으로 예상되거나, SRS가 환경에 미치는 영향이 모 원료의약품 또는 생물학적 원료보다 상당히 클 것이라는 징후가 있으면, 해당 센터와 상의한 후 주요 SRS에 관한 추가 환경 정보가 필요할 수 있다.

Additional environmental information on a predominant SRS may be warranted, following consultation with the appropriate Center, if the fate of the compound is expected to differ from the parent compound, or there is an indication that the SRSs effect on the environment would be substantially greater than from the parent drug or biologic substance.

화합물이 주로 수생, 육상 및/또는 대기 환경 중 어디에 축적될 가능성이 가장 큰지 판단하기 위해 다음 시험을 수행하여야 한다.

The following tests should be conducted to determine if the compound is most likely to amass predominantly in aquatic, terrestrial, and/or atmospheric environments:

시험을 수행하지 않는 과학적 근거가 있으면 그 타당성을 EA에 포함하여야 한다(예: 화합물이 가수분해에 불안정하므로 수용해도를 측정하지 않았다). 물에서 회합하거나 해리하는 시험 화합물의 경우, 수용해도와 옥탄올/물 분배계수를 pH 7뿐 아니라 pH 5와 9에서도 측정하여야 할 수 있다.

If there is a scientific basis for not performing a test, the justification should be included in the EA (e.g., water solubility was not determined because the compound is hydrolytically unstable). For a test compound that associates or dissociates in water, water solubility and the octanol/water partition coefficient may have to be determined at pH 5 and 9 as well as pH 7.

옥탄올/물 분배계수(Kow)는 화합물의 친유성을 나타내는 지표일 뿐 아니라, 비이온화 화합물이 토양, 퇴적물 또는 바이오솔리드(biosolids, 즉 슬러지)의 유기물 분획에 흡착할 가능성을 나타내는 지표이다. 무기 화학물질, 금속 유기 착물, 해리하는 이온성 유기 화합물, 또는 분자 크기 같은 그 밖의 완화 구조 특징을 가진 화합물에 대해서는 예측력이 그만큼 좋지 않다. log Kow가 3보다 크거나 다른 특성으로 보아 흡착 또는 탈착이 일어날 수 있으면, 물질의 바이오솔리드에 대한 흡착 및/또는 탈착 특성(Koc)을 추가로 연구하는 것을 고려하여야 한다.

The octanol/water partition coefficient (Kow) is an indicator of a nonionized compound's potential to adsorb to the organic fraction of soil, sediment, or biosolids (i.e., sludge) in addition to being an indicator of a compound's lipophilicity. It is not as good a predictor for inorganic chemicals, metal organic complexes, dissociating, ionic organic compounds, or compounds with other mitigating structural features such as molecular size. Further study of the sorption and/or desorption properties (Koc) of a substance to biosolids should be considered if log Kow is greater than 3 or other properties indicate that sorption or desorption may occur.

관심 환경에서 화합물이 분해되는지 판단하기 위해 소실 기전을 조사하여야 한다. 보통은 화합물이 소실 기전에 의해 환경에서 제거될 가능성을 보여 주는 기본 근거 정보(예: 분석법 밸리데이션을 위해 얻은 정보나 안정성 시험에서 얻은 광분해 또는 가수분해 정보)를 제출하는 것으로 충분하다. 일반적인 소실 기전(즉, 가수분해, 광분해, 생분해)을 조사한 뒤에 소실 기전을 찾으려고 특별한 노력을 기울이거나, 하나를 확인한 뒤에 다른 잠재적 소실 기전을 계속 조사할 필요는 없다.

Depletion mechanisms should be investigated to determine if there is degradation of the compound in the environment(s) of interest. It is usually sufficient to provide basic supporting information that identifies the potential for a compound to be removed from the environment by a depletion mechanism (e.g., photolysis or hydrolysis based on information developed for analytical methods validation or from stability studies). It is unnecessary to go to extraordinary effort to identify a depletion mechanism once the typical depletion mechanisms (i.e., hydrolysis, photolysis, biodegradation) have been investigated or to continue investigating other potential depletion mechanisms once one has been identified.

소실 기전을 예상 유입 농도를 낮추거나 영향 시험을 생략하는 데 사용한다면, 소실 기전에 대한 공식적이고 상세한 분석(예: 표준 시험방법에 따른 분석, 속도 결정, 환경 내 예상 노출 시간 분석)을 제출하여야 한다.

If the depletion mechanism is being used to reduce the expected introduction concentration or to eliminate effects testing, a formal, detailed analysis of the depletion mechanism should be provided (e.g., according to a standard test method, rate determination, analysis of expected exposure time in the environment).

분해의 성격과 정도를 고려하여야 한다. 빠르고 완전한 소실 기전이 확인되면(분해물이 비교적 단순하고 극성인 부산물), 화합물이 폐수 처리 공정을 교란할 가능성을 평가하는 미생물 저해 시험이나 그 밖의 적절한 시험을 제외하고는 화합물의 환경 영향을 판단하는 시험을 수행하지 않아야 한다. 처리시설에서 배출되기까지의 추정 시간에 근거하여, 다음은 빠른 소실 기전으로 본다.

Consideration should be given to the nature and extent of the degradation. If a rapid, complete depletion mechanism is identified (degradants are relatively simple, polar by-products), no testing to determine the environmental effects of the compound should be performed except for a microbial inhibition test or other appropriate test to assess the potential for the compound to disrupt waste treatment processes. Based on the estimated time prior to emission from a treatment facility, the following would be considered rapid depletion mechanisms:

직접 및 간접 광분해는 실험실 조건에서는 유의하더라도, 빛의 세기(예: 날씨, 위도, 투과 깊이와 관련된 세기)와 노출 시간의 큰 변동 때문에 환경에서는 그만큼 빠른 소실 기전이 아닐 수 있다. 광분해를 소실 기전으로 특성분석할 때에는 이러한 요인을 고려하여야 한다.

Direct and indirect photolysis, although significant under laboratory conditions, may not be as rapid a depletion mechanism in the environment due to significant variation in light intensity (e.g., related to weather, latitude, depth penetration) and duration of exposure. Efforts to characterize photolysis as a depletion mechanism should take these factors into consideration.

예상 유입 농도(EIC): 관심 물질이 축적될 가능성이 가장 큰 환경(즉, 수생, 육상, 대기)으로의 환경 유입 농도를 추정하여야 한다(IV.B.1.a.ii항 참조). 물질의 수생 환경 예상 유입 농도를 계산하는 방법은 III.A.2항에 설명되어 있다. 환자 사용으로 수생 환경에 들어가는 예상 유입 농도(EIC)를 계산할 때에는, III.A.1항에 설명한 대로 대사를 고려하는 것 외에, 정보가 있으면 폐수 처리 공정에서 일어나는 환경 소실 기전(예: 흡착, 분해, 가수분해)도 고려할 수 있다(IV.B.1.a.iii항 참조).

Expected Introduction Concentration (EIC): The environmental introduction concentrations into those environments (i.e., aquatic, terrestrial, atmospheric) where the substance(s) of interest is most likely to amass (see section IV.B.1.a.ii) should be estimated. A method of calculating the expected introduction concentration of a substance into the aquatic environment is described in section III.A.2. The calculation of the expected introduction concentration (EIC) entering into the aquatic environment from patient use, in addition to considering metabolism as described in section III.A.1, may include consideration of the environmental depletion mechanisms that occur in the waste treatment process (e.g., adsorption, degradation, hydrolysis), if the information is available (see section IV.B.1.a.iii).

흡착된 물질을 함유한 폐수 처리시설의 바이오솔리드를 토지에 살포하면 일부 원료의약품 또는 생물학적 원료 및/또는 활성 부분이 육상 환경에 들어갈 수 있다. 바이오솔리드의 토지 살포는 환경보호청(EPA)이나 해당 주 당국의 규제를 받는다. 바이오솔리드는 일반적으로 폐수 처리시설에서 어떤 형태로든 호기성 또는 혐기성 소화를 거친다. 화합물의 확보된 물리적·화학적 특성으로 보아 상당량의 활성 부분이 바이오솔리드에 흡착할 것으로 예상되면 육상 구획의 EIC를 추정하여야 한다. 사용하는 계산은 일반적인 처리, 처분 및 살포 공정에 따라 달라진다. 현재 연간 약 680만 톤(건조 기준)의 바이오솔리드가 발생하며, 그 중 54퍼센트가 토지에 살포된다. 나머지 바이오솔리드는 소각, 매립 또는 그 밖의 방법으로 처분된다.

Some drug or biologic substance and/or active moiety may enter the terrestrial environment when biosolids from waste water treatment facilities, which contain adsorbed material, are applied to land. Application of biosolids to land is subject to regulation by the Environmental Protection Agency (EPA) or an appropriate State authority. Biosolids are generally subjected to some form of aerobic or anaerobic digestion in the waste treatment facility. The EIC for the terrestrial compartment should be estimated if, based on the available physical or chemical properties of the compound, significant quantities of the active moiety are expected to adsorb to biosolids. The calculation used will depend on the typical treatment, disposal, and application processes. Currently, approximately 6.8 million tons of biosolids (dry basis) are generated per year with 54 percent of that quantity being applied to land. The remaining biosolids are incinerated, landfilled or disposed of by other means.

정보가 있으면 육상 구획의 EIC를 계산할 때 폐수 처리 공정에서 일어나는 소실 기전(예: 생분해, 가수분해)을 고려할 수 있다. 바이오솔리드의 토지 살포에 관한 추가 정보는 EPA 폐수관리실(Office of Wastewater Management)에서 얻을 수 있다(인터넷 http://www.epa.gov/owm/bio.htm).

Depletion mechanisms (e.g., biodegradation, hydrolysis) that occur in the waste treatment process can be considered when calculating the EIC for the terrestrial compartment, if the information is available. Additional information regarding land application of biosolids is available from EPA's Office of Wastewater Management (on the Internet at http://www.epa.gov/owm/bio.htm).

흡입으로 투여하는 의약품은 대부분 활성 부분이나 그 밖의 관심 화합물이 공기 중으로 방출되지 않으므로, 대기 구획의 예상 농도를 일상적으로 계산할 필요는 없다. 그러나 주로 공기 중으로 방출되는 제품(예: 의료용 가스)에 대해서는 EIC를 고려하여야 한다.

The concentration expected in the atmospheric compartment need not be routinely calculated for pharmaceutical products administered through inhalation because, for the majority of these, the active moiety or other compound of interest is not released into the air. However, the EIC should be considered for products that are released primarily into the air (e.g., medical gases).

CDER와 CBER는 사용의 정의에 소비자의 FDA 규제 대상 물품 폐기를 포함하였다. 대부분의 의약품은 전량 소비되고 남은 폐기물은 일반적으로 EPA나 해당 주 기관이 규제하는 매립지나 소각시설에서 처분되므로, 통상 폐기로 인한 EIC는 계산할 필요가 없다. 이들 기관은 인허가 과정에서 이러한 시설 운영에 따른 환경 영향을 고려하였으며, 물질이 환경으로 방출되는 것을 제한하기 위한 관리(예: 세정기(scrubber), 차수막을 설치한 매립지, 이동성 시험)를 요구한다. 상당량의 물질이 매립, 소각 또는 EPA나 해당 주 기관이 규제하는 그 밖의 절차 이외의 방법으로 폐기될 것으로 예상되면 폐기에 대한 EIC를 계산하여야 한다.

CDER and CBER have defined use to encompass disposal of FDA-regulated articles by consumers. Normally, the EIC from disposal need not be calculated since the majority of pharmaceutical products will be totally consumed, and any residual waste will typically be disposed of in landfills or at incineration facilities that are regulated by the EPA or appropriate State agencies. These agencies have considered the environmental impacts from the operation of these facilities in their licensing process and require controls (e.g., scrubbers, lined landfills, migration tests) to limit the release of materials into the environment. The EIC for disposal should be calculated if significant quantities of material are expected to be disposed of other than by landfill, incineration or other procedures regulated by the EPA or appropriate State agencies.

예상 환경 농도(EEC): 예상 환경 농도(EEC)는 예측 환경 농도(PEC)라고도 하며, 예를 들어 희석, 분해, 흡착 및/또는 생물 축적 같은 공간적·시간적 농축 또는 소실 요인을 고려한 뒤 환경(예: 지표수)에서 생물이 노출될 활성 부분이나 그 밖의 관심 화합물의 농도이다. 예상 환경 농도를 구하기 위해 공간적·시간적 농축 또는 소실 요인에 근거하여 예상 유입 농도를 조정할 수 있다. 예상 환경 농도 계산에 사용한 요인을 설명하는 근거 정보 및/또는 논의를 제출하여야 한다. 이 농도는 관심 화합물의 물리적 및/또는 화학적 특성분석에 근거하여 영향을 받을 것으로 예상되는 각 환경 구획(수생, 육상, 대기)에 대해 제출하여야 한다. 대부분의 경우 수생 환경의 EEC는 희석 때문에 수생 환경의 EIC보다 상당히 낮을 것으로 예상된다.

Expected Environmental Concentration (EEC): The expected environmental concentration (EEC), sometimes referred to as the predicted environmental concentration (PEC), is the concentration of the active moiety or other compound of interest that organisms would be exposed to in the environment (e.g., surface water) after consideration of, for example, spatial or temporal concentration or depletion factors such as dilution, degradation, sorption and/or bioaccumulation. Adjustments to the expected introduction concentration may be made, based on spatial and temporal concentration or depletion factors, to provide an expected environmental concentration. Supporting information and/or discussion should be provided to explain the factors used in calculating the expected environmental concentration. The concentration should be provided for each environmental compartment (aquatic, terrestrial, atmospheric) expected to be affected based on the physical and/or chemical characterization of the compound of interest. In the majority of cases, the EEC for the aquatic environment would be expected to be significantly less than the EIC for the aquatic environment due to dilution.

EPA가 제공하는 POTW 희석계수에 근거하면, EEC-수생을 추정하기 위해 EIC-수생에 희석계수 10을 적용하는 것이 통상 적절하다.

Based on dilution factors for POTWs available from the EPA, applying a dilution factor of 10 to the EIC-aquatic to estimate the EEC-aquatic is normally appropriate.

EA에 제출한 정보와 자료에 근거하여 각 환경 구획별로 관심 물질의 환경 내 거동에 대한 요약 논의를 제출하고, 그 물질이 주로 축적될 것으로 예상되는 환경 구획을 밝혀야 한다. 일부 상황에서는 환경에서 관심 물질의 거동을 판단할 때 환경 구획 간 이동을 고려하여야 한다.

A summary discussion of the environmental fate of the substance(s) of interest should be provided for each environmental compartment based on the information and data provided in the EA, and the environmental compartment(s) in which the substance is expected to predominantly amass should be identified. In some circumstances, transport between environmental compartments should be considered when determining the fate of the substance(s) of interest in the environment.

수생 환경: 일반적으로 의약품 물질은 주로 수생 환경으로 들어갈 것으로 예상되므로, 영향 연구는 대부분 수생 생물에 초점을 맞추게 될 것이다. 관심 물질이 빠르게 분해되거나(IV.B.1.a.iii항 참조) 바이오솔리드에 완전하고 비가역적으로 흡착하면, 수생 환경에서의 거동과 영향은 보통 고려하지 않아야 한다.

Aquatic Environment: In general, pharmaceutical substances are expected to enter predominantly into the aquatic environment and, therefore, the focus of any effects studies most likely will be on aquatic organisms. If the substance(s) of interest rapidly degrades (see section IV.B.1.a.iii) or adsorbs completely and irreversibly to biosolids, then fate and effects in the aquatic environment should not usually be considered.

육상 환경: 일반적으로 물질은 주로 폐수 처리장에서 제거된 뒤 토지에 살포되는 바이오솔리드를 통해 육상 환경에 들어간다. 따라서 화합물이 바이오솔리드에 흡착하면 육상 환경에 영향을 미칠 가능성이 더 크다(IV.B.1.a.ii항 참조). 바이오솔리드는 일반적으로 폐수 처리시설에서 어떤 형태로든 호기성 또는 혐기성 소화를 거치며, 바이오솔리드의 일부만 토지에 살포되고 나머지는 소각되거나 매립된다. 시험 결과 관심 물질이 바이오솔리드에 유의하게 흡착할 것으로 나타나면(예: Koc ≥ 1000) 육상 환경에서의 거동 및 영향 시험을 고려하여야 한다.

Terrestrial Environment: In general, substances enter the terrestrial environment predominantly from biosolids removed from waste water treatment plants that are subsequently applied to land. Therefore, effects on the terrestrial environment are more likely if a compound adsorbs to biosolids (see section IV.B.1.a.ii). Biosolids are generally subjected to some form of aerobic or anaerobic digestion in the waste treatment facility; only a fraction of the biosolids may be applied to land, while the remainder is incinerated or land filled. Fate and effects testing in the terrestrial environment should be considered if testing indicates that the substance(s) of interest will significantly adsorb to biosolids (e.g., Koc ≥ 1000).

대기 환경: 일반적으로 토양에 쉽게 흡착하지 않고 증기압이 높으며 수용해도가 낮은 물질은 수생 또는 육상 환경에서 상당히 휘발할 가능성이 있으나, 실제 휘발 속도는 환경 조건(예: 증발 지점에서 멀어지는 분산)과, 유효 증기압이나 액체-공기 또는 고체-공기 계면에서 화학물질의 거동을 줄이거나 높일 수 있는 요인에 따라 달라진다. 대기 구획은 의료용 가스에서 관심 대상이 될 수 있다. 그러나 관련 수생 환경 조건에서 대부분의 화합물이 갖는 극성으로 보아, 그 밖의 의약품이 수생 환경에서 대기 환경으로 실질적으로 분배될 가능성은 낮다. 물질이 휘발하여 수생 또는 육상 환경으로 다시 순환할 가능성이 있으면, 그 물질에 대해 확보된 정보와 자료에 근거하여 논의하여야 한다.

Atmospheric Environment: In general, substances that do not adsorb readily to soils, have a high vapor pressure, and have a low water solubility, are likely to volatilize significantly from the aquatic or terrestrial environments, although actual volatilization rates will depend on environmental conditions (e.g., dispersion away from the evaporation site) and on factors that can lessen or enhance the effective vapor pressure or behavior of the chemical at a liquid-air or solid-air interface. The atmospheric compartment may be of interest for medical gases. But, based on the polarity of the majority of compounds at relevant aquatic environmental conditions, it is unlikely that there would be substantive partitioning from the aquatic to the atmospheric environment for other pharmaceuticals. Any potential for a substance to volatilize and recycle into the aquatic or terrestrial environments should be discussed based on the information and data available for the substance.

환경 영향 시험의 단계적 접근법(아래 미생물 저해 시험부터 3단계 시험까지와 그림 1 참조): 빠르고 완전한 소실 기전이 확인되지 않았으면, 화합물이 환경에 한동안 잔류한다고 가정하여야 하며, 따라서 방출된 물질의 환경 생물에 대한 독성을 평가하여야 한다. 연구를 설계할 때 물질의 거동을 고려하여야 한다. 대기 환경으로 들어가는 화합물의 경우, 물질이 수생 또는 육상 환경으로 다시 순환하는 정도에 근거하여 시험을 설계하여야 한다. 원료의약품 또는 생물학적 원료의 모든 독성 시험 결과는 활성 부분의 양 및/또는 농도로 보고하여야 한다. 이 단계적 영향 시험 접근법을 사용할 때에는 무영향 관찰 농도가 결정되도록 시험 조건을 적절히 설계하는 것이 중요하다.

Tiered approach to environmental effects testing (see below, Microbiological Inhibition Testing through Tier 3 Testing and Figure 1): If no rapid, complete depletion mechanism has been identified, it should be assumed that the compound will persist in the environment for some time and, therefore, the toxicity of the released substances to environmental organisms should be evaluated. The fate of the substance should be considered when designing the studies. For those compounds that enter the atmospheric environment, testing should be designed based on the extent to which the substance recycles into the aquatic or terrestrial environments. All toxicity test results for the drug or biologic substance should be reported in terms of the quantity and/or concentration of the active moiety. When using this tiered approach to effects testing, it is important to design the test conditions appropriately so that a no-observed-effects concentration is determined.

미생물 저해 시험: 관심 물질이 미생물을 저해하여 결과적으로 폐수 처리 공정을 교란할 가능성을 평가하기 위해 미생물 저해 시험이나 그 밖의 적절한 시험(예: 호흡 저해 시험)을 수행하여야 한다.

Microbial Inhibition Testing: A microbial inhibition test or other appropriate test (e.g., respiration inhibition testing) should be performed to assess the substance(s) of interest's potential to inhibit microorganisms and subsequently disrupt waste treatment processes.

평가계수: 평가계수(assessment factor)는 추가 생태독성 시험을 언제 수행하여야 하는지 판단하는 일관된 규제 근거를 제공하기 위한 것이다(단계적 접근법). 평가계수는 확보된 유효한 생태독성 자료의 양과 직접 관련된다. LC50이나 EC50 또는 그 밖의 적절한 시험 평가변수를 최대 예상 환경 농도(MEEC: EIC와 EEC 중 큰 값)로 나눈 값이 평가계수보다 작으면 추가 시험을 수행하여야 한다. LC50 이외의 EC50이나 시험 평가변수는 LC50이 시험 평가변수가 아닌 시험 생물에 한해 사용하여야 한다.

Assessment Factors: The assessment factors are intended to provide a consistent regulatory basis for determining when additional ecotoxicity testing should be performed (tiered approach). They are directly related to the amount of valid ecotoxicity data available. If the LC50 or EC50 or other appropriate test endpoint divided by the maximum expected environmental concentration (MEEC: EIC or EEC, whichever is greater) is less than the assessment factor, additional testing should be performed. The use of EC50 or test end point other than the LC50 should be limited to those test organisms for which the LC50 is not the test endpoint.

과학적으로 타당한 다른 접근법도 사용할 수 있다.

Alternative scientifically justified approaches also can be used.

1단계 시험: 최소 1종의 적합한 시험 생물에 대해 급성 생태독성 시험을 수행하여야 한다(2단계 시험의 기본 세트 참조). EC50 또는 LC50을 MEEC로 나눈 값이 1000 이상이면, MEEC에서 아치사 영향이 관찰되지 않는 한 추가 시험을 수행하지 않아야 한다. EC50 또는 LC50을 MEEC로 나눈 값이 1000 미만이면 2단계 시험을 수행하여야 한다. MEEC에서 아치사 영향(관찰된 영향)이 나타나면 만성 독성 시험(3단계)을 수행하여야 한다는 뜻이다. 사용한 단일 시험 생물이 기본 세트 시험 생물 중 가장 민감할 것으로 예상됨을 뒷받침하는 근거(예: 유사 화합물에 대한 2단계 시험)가 있으면 1단계 시험에 평가계수 100을 사용할 수 있다.

Tier 1 Testing: Acute ecotoxicity testing should be performed on a minimum of one suitable test organism (see base set for Tier 2 testing). If the EC50 or LC50 divided by the MEEC is greater than or equal to 1000, no further testing should be conducted unless sublethal effects are observed at the MEEC. If the EC50 or LC50 divided by the MEEC is less than 1000, Tier 2 testing should be performed. Sublethal effects (observed effects) at the MEEC indicate that chronic toxicity testing (Tier 3) should be performed. The use of the assessment factor of 100 could be used for Tier 1 testing if there is evidence (e.g., Tier 2 testing on a similar compound) to support that the single test organism used would be expected to be the most sensitive of the base set test organisms.

화합물이 수생 환경과 육상 환경 모두에 분배될 것으로 예상되면, CDER는 육상 시험 생물에 비해 수생 시험 생물에서 더 낮은 독성 결과가 보고되는 것을 일상적으로 관찰해 왔으므로, 보통은 수생 시험 생물 시험으로 충분하다.

If the compound is expected to partition to both the aquatic and terrestrial environments, usually testing of an aquatic test organism is sufficient since CDER has routinely observed lower toxicity results reported for aquatic test organisms as compared to terrestrial test organisms.

2단계 시험: 수생 및/또는 육상 생물의 최소 기본 세트에 대해 급성 생태독성 시험을 수행하여야 한다. 수생 기본 세트는 보통 (1) 어류 급성 독성 시험, (2) 수생 무척추동물 급성 독성 시험, (3) 조류(algae) 생물검정으로 구성된다. 육상 기본 세트는 보통 (1) 식물 초기 생장 시험, (2) 지렁이 독성 시험, (3) 토양 미생물 독성 시험으로 구성된다. 물질이 토양에 강하게 결합하면 보통 지렁이 독성 연구만 필요하다. 기본 신청을 뒷받침하고 의약품이나 생물의약품의 안전성을 입증하기 위해 보통 포유류(예: 생쥐, 랫드, 개, 원숭이, 사람)에 대한 급성·만성 독성 시험이 상당량 수행되므로, 설치류 급성 독성은 육상 기본 세트에 포함하지 않는다. 육상 연구를 착수하기 전에 CDER나 CBER와 상의할 것을 제안한다.

Tier 2 Testing: Acute ecotoxicity testing should be performed on the minimum base set of aquatic and/or terrestrial organisms. The aquatic base set usually consists of (1) a fish acute toxicity test, (2) an aquatic invertebrate acute toxicity test, and (3) an algal species bioassay. The terrestrial base set usually consists of (1) plant early growth tests, (2) earthworm toxicity tests, and (3) soil microbial toxicity tests. Usually only an earthworm toxicity study is indicated if the substance binds tightly to soil. A rodent acute toxicity is not included in the terrestrial base set since there is usually a significant quantity of mammalian (e.g., mouse, rat, dog, monkey, human) toxicity testing performed, both acute and chronic, to support the underlying applicacton and to demonstrate the safety of the drug or biologic product. Consultation with CDER or CBER is suggested prior to initiating any terrestrial studies.

기본 세트 중 가장 민감한 생물의 EC50 또는 LC50을 MEEC로 나눈 값이 100 이상이면, MEEC에서 아치사 영향이 관찰되지 않는 한 추가 시험을 수행하지 않아야 한다. EC50 또는 LC50을 MEEC로 나눈 값이 100 미만이면 3단계 시험을 수행하여야 한다. MEEC에서 아치사 영향(관찰된 영향)이 나타나면 만성 독성 시험(3단계)을 수행하여야 한다는 뜻이다.

If the EC50 or LC50 for the most sensitive organism in the base set divided by the MEEC is greater than or equal to 100, no further testing should be conducted unless sublethal effects are observed at the MEEC. If the EC50 or LC50 divided by the MEEC is less than 100, Tier 3 testing should be performed. Sublethal effects (observed effects) at the MEEC indicate that chronic toxicity testing (Tier 3) should be performed.

3단계 시험: 화합물이 생물 축적 또는 생물 농축될 가능성이 있거나, 1단계 및/또는 2단계 시험 결과 필요하다고 나타나거나, 화합물이 생체 변환되어 독성이 더 큰 화합물이 된다는 다른 징후가 있으면 만성 독성 시험을 고려하여야 한다.

Tier 3 Testing: Chronic toxicity testing should be considered if the compound has the potential to bioaccumulate or bioconcentrate, if indicated based on Tier 1 and/or Tier 2 testing, or if there are other indications that the compound undergoes biotransformation to more toxic compounds.

생물 축적(bioaccumulation) 또는 생물 농축(bioconcentration)은 환경에서 화합물의 가용성, 잔류성 및 물리적·화학적 특성에 좌우되는 복잡하고 역동적인 과정이다. 일반적으로 의약품은 친유성이 그리 크지 않은 경향이 있으며, 산업용 화학물질에 비해 비교적 적은 양이 생산 및/또는 사용된다. 사람에서 대부분의 의약품은 어느 정도 대사되어 모화합물보다 극성이 크고 독성이 작으며 약리 활성이 낮은 SRS가 된다. 이는 의약품의 생물 축적 또는 생물 농축 가능성이 낮다는 것을 시사하지만, 만성 독성 연구를 수행하는 데 걸리는 시간 때문에 신청자는 이러한 연구의 대상이 되는 화합물을 가능한 한 일찍 파악하는 것이 권장된다. 생물 축적 가능성의 주요 지표는 화합물의 옥탄올/물 분배계수(Kow)이다.

Bioaccumulation, or bioconcentration, is a complex, dynamic process that depends on the availability, persistence, and physical and/or chemical properties of a compound in the environment. In general, pharmaceuticals tend not to be very lipophilic and are produced and/or used in relatively low quantities compared to industrial chemicals. In humans, the majority of pharmaceuticals are metabolized to some extent to SRSs that are more polar, less toxic, and less pharmacologically active than the parent compound. This suggests that there is a low potential for bioaccumulation or bioconcentration of pharmaceuticals; however, because of the length of time it takes to conduct chronic toxicity studies, applicants are encouraged to identify as early as possible compounds that are candidates for these studies. A primary indicator of the potential for bioaccumulation is a compound's octanol/water partition coefficient (Kow).

옥탄올/물 분배계수가 높으면 그 화합물이 친유성 경향을 보인다는 뜻이다. 관련 환경 조건(예: pH 7)에서 화합물의 log Kow가 3.5 이상이면 만성 독성 시험을 고려하여야 하며, 만성 독성 시험을 수행하지 않으면 그 근거를 제출하여야 한다. 생체막 통과를 제한하는 구조 특징(예: 분자 크기, 극성)이나 환경 생물에 대한 생체이용률 부족(예: 토양에 대한 강한 흡착)은, Kow가 3.5 이상인 화합물에서 생물 축적(생물 농축)이 우려되는지 판단할 때 고려할 수 있는 완화 요인이다. 만성 연구의 농도를 적절히 설정하려면 시험할 생물에 대한 급성 독성 자료를 확보하는 것이 중요할 수 있다. EA 작성자가 만성 독성 연구 착수를 고려하고 있다면, 그러한 연구가 적절하고 올바르게 설계되었는지 확인하기 위해 CDER나 CBER와 상의하는 것이 권장된다.

A high octanol/water partition coefficient indicates that the compound will tend to be lipophilic. Chronic toxicity testing should be considered if log Kow of a compound is greater than or equal to 3.5 under relevant environmental conditions (e.g., pH 7), and a justification should be provided if chronic toxicity testing is not performed. Structural features (e.g., molecular size, polarity) that limit passage across biological membranes or the lack of bioavailability to environmental organisms (e.g., strong adsorption to soil) are mitigating factors that could be considered when determining if bioaccumulation (bioconcentration) would be a concern for compounds with a Kow greater than or equal to 3.5. It may be important to obtain acute toxicity data for the organism to be tested to set the concentrations for the chronic studies properly. If the preparer of an EA is considering initiating chronic toxicity studies, consultation with CDER or CBER is recommended to ensure that such studies are appropriate and properly designed.

만성 독성 시험에서 EC50 또는 LC50을 MEEC로 나눈 값이 10 이상이면, MEEC에서 아치사 영향이 관찰되지 않는 한 추가 시험을 수행하지 않아야 한다. EC50 또는 LC50을 MEEC로 나눈 값이 10 미만이거나 MEEC에서 아치사 영향이 있으면 CDER나 CBER와 상의하여야 한다.

For chronic toxicity testing, if the EC50 or LC50 divided by the MEEC is greater than or equal to 10, no further testing should be conducted unless sublethal effects are observed at the MEEC. CDER or CBER should be consulted if the EC50 or LC50 divided by the MEEC is less than 10 or there are sublethal effects at the MEEC.

시험방법과 시험 생물: 연구는 FDA 환경평가 기술 편람, EPA(40 CFR 797), 경제협력개발기구(OECD) 또는 그 밖의 동료 심사 문헌에서 환경 연구용으로 제시한 시험 생물과 방법을 적절히 사용하여 수행하여야 한다. 의약품이나 생물의약품이 환경 생물에 작용하도록 의도된 경우(예: 항기생충제, 항생제)에는 표적 생물에 대한 독성 정보를 포함하여야 한다.

Test Methods and Test Organisms: Studies should be performed using test organisms and methods that have been identified by the FDA Environmental Assessment Technical Handbook, the EPA (40 CFR 797), the Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), or other peer-reviewed literature, as appropriate, for use in environmental studies. If the drug or biologic product is intended to act upon an environmental organism (e.g., antiparasitic, antibiotic), information regarding the toxicity to the target organism(s) should be included.

관심 물질의 환경 내 거동과 영향에 대한 요약 논의를 제출하여야 한다. 영향을 받는 환경(수생, 육상 또는 대기)에 대한 논의를 포함하여야 한다. 독성 시험 결과를 MEEC와 비교하고, 두 값의 차이를 논의하여야 한다(예: 평가계수 > 1000, > 100 관점에서). 독성 시험 결과를 그 밖의 추정 환경 농도와 관련지어 보는 것이 적절할 수도 있다(IV.B.1.a.iv항 참조).

A summary discussion of the environmental fate and effect of the substance(s) of interest should be provided. Discussion of the affected environments (aquatic, terrestrial, or atmospheric) should be included. The toxicity test results should be compared to the MEEC and the difference between the values discussed (e.g., in terms of the assessment factor, > 1000, > 100). It also may be appropriate to relate the toxicity test results to other estimated environmental concentrations (see section IV.B.1.a.iv).

동식물의 사용이 환경 문제이기 때문에 조치에 대해 EA를 제출하는 경우(III.C.2항 또는 3항 참조), EA에는 동식물의 공급원, 자원 채취에 관련된 완화 조치에 관한 구체적 정보와 합리적인 대안에 대한 논의를 포함하여야 한다.

If an EA is to be submitted for an action because the use of fauna or flora is the environmental issue (see section III.C.2 or 3), the EA should include specific information regarding the source of the fauna or flora, the mitigation measures associated with the harvesting of the resources, and a discussion of the reasonable alternatives.

생물학적 동정, 채취에 대한 정부 감독, 바이오매스를 얻는 지역, 채취 방법과 기법 같은 식물이나 동물의 공급원에 관한 정보를 EA에 포함하여야 한다. EA에는 다음 유형의 정보를 포함하여야 하며, 이에 한정되지 않는다.

Information relating to the source of the plant or animal, such as biological identification, government oversight of harvesting, geographic region where biomass is obtained, and harvesting methods and techniques should be included in the EA. The EA should include, but not be limited to, the following types of information:

완화 조치 논의에는 채취 전(예: 식물의 재생 가능한 부위를 사용하는 공정 개발), 채취 중(예: 채취할 개체의 제한·선별), 채취 후(예: 재조림)에 취하는 완화 조치를 포함하여야 한다(40 CFR 1508.20 참조).

Mitigation measures taken before (e.g., developing a process that uses a renewable part of a plant), during (e.g., limiting/selecting specimens to be harvested), and after harvesting (e.g., reforestation) should be included in the discussion of mitigation measures (see 40 CFR 1508.20).

활성 부분이나 생물학적 물질을 생산하는 데 어떤 바이오매스 공급원을 사용할지 결정할 때 검토한 합리적인 대안에 대한 논의를 제출하여야 한다(21 CFR 25.40(a)). 검토한 모든 대안(예: 다른 종, 야생 또는 재배·사육 공급원, 화학 합성)을 논의하여야 한다. 대안의 사용 여부를 결정할 때 고려한 요인(예: 환경 영향)에 대한 간략한 논의를 제출하여야 한다. 조치하지 않는(즉, 승인하지 않는) 대안도 논의하여야 한다. 현재 사용하지 않는 대안 중 앞으로 사용할 계획인 것이 있으면 밝혀야 한다.

A discussion must be provided of the reasonable alternatives that were considered when deciding which biomass source would be used to produce the active moiety or biologic substance (21 CFR 25.40(a)). All alternatives that were considered (e.g., other species, wild or cultivated sources, chemical synthesis) should be discussed. A brief discussion of the factors (e.g., environmental effects) that were considered in deciding whether or not the alternative would be used should be provided. The no-action (i.e., no approval) alternative should also be discussed. It should be indicated if any of the alternatives not currently used are planned for use in the future.

검토를 쉽게 하기 위해, EA에는 적절한 경우 비기밀 부속서(EA 형식 항목 11)에 자료 요약표를 포함하여야 한다. 부록 E에 적합한 자료 요약표의 예가 실려 있다.

To facilitate review, the EA, if appropriate, should include a data summary table in a nonconfidential appendix (EA format item 11). Attachment E provides an example of a suitable data summary table.

시험방법과 보고서 형식은 FDA 환경평가 기술 편람에 제시되어 있다. EPA(40 CFR 796 및 797), 경제협력개발기구(OECD)가 제시한 시험 같은 동등한 시험이나 그 밖의 밸리데이션된 동료 심사 방법을 사용할 수 있다. 환경 거동 연구는 FDA의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정(21 CFR 211.194)이나 FDA의 GLP(비임상시험관리기준) 규정(21 CFR 58) 중 하나를 준수하여야 한다. 거동 시험을 뒷받침하기 위해 제출하는 보고서에는 검토자가 방법론의 과학적 타당성을 판단할 수 있을 만큼 충분한 시험방법 설명을 포함하여야 한다. 환경 영향 연구의 시험 수행과 보고는 FDA의 GLP 기준을 충족하여야 한다.

Test methods and report formats are provided in the FDA Environmental Assessment Technical Handbook. Equivalent tests, such as those provided by the EPA (40 CFR 796 and 797), the Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), or other validated, peer-reviewed methods can be used. Environmental fate studies should be compliant with either FDA's current Good Manufacturing Practice (cGMP) regulations (21 CFR 211.194) or FDA's Good Laboratory Practice (GLP) regulations (21 CFR part 58). The reports submitted in support of fate testing should include a description of the test method sufficient for a reviewer to determine the scientific merit of the methodology. Test performance and test reporting for environmental effects studies should meet FDA's GLP standards.

시험 보고서 형식에 관한 지침은 FDA 환경평가 기술 편람이나 40 CFR 796 및 797에 실려 있다. 원시 시험 자료(예: 실험노트 쪽 사본, 각 분석의 HPLC 크로마토그램)는 EA에 포함하지 않아야 한다.

Guidance on test reporting formats is included in the FDA Environmental Assessment Technical Handbook or 40 CFR parts 796 and 797. Raw test data (e.g., copies of notebook pages, HPLC chromatograms for each assay) should not be included in the EA.

EA에 제출하는 정보 중 일부는 신청서의 다른 부분이나 공개 문서에 이미 있을 수 있다. 이러한 정보는 EA에 참조로 포함할 수 있다(21 CFR 25.40(d)). 그러나 IV.A항에서 권고한 정보를 담은 문서인 EA 요약 문서는, 참조로 포함한 공개 정보의 요약과, 가능한 범위에서 참조로 포함하거나 EA의 기밀 부속서에 포함한 기밀 정보의 요약을 담은 독립 문서여야 한다(21 CFR 25.51(a)). FDA는 환경질위원회가 공포한 규정에 따라 EA를 공개한다. 따라서 EA는 적절한 경우 (1) 비기밀인 EA 요약 문서(IV.A항 참조), (2) 비기밀 부속서, (3) EA를 뒷받침하는 데 사용한 기밀 정보가 담긴 부속서의 세 부분으로 구분하여야 한다.

Some of the information that is submitted in an EA may be available elsewhere in an application or in a publicly available document. This information may be incorporated by reference in the EA (21 CFR 25.40(d)). However, the EA summary document, the document that contains the information recommended in section IV.A, should be a stand-alone document that contains a summary of the public information that is incorporated by reference and, to the extent possible, a summary of the confidential information that is either incorporated by reference or included in confidential appendices to the EA (21 CFR 25.51(a)). The EA will be made public by the FDA as required by regulations issued by the Council on Environmental Quality. Therefore, the EA should contain, if appropriate, three distinct parts: (1) the EA summary document (see section IV.A), which is nonconfidential; (2) nonconfidential appendices; and (3) appendices with confidential information used to support the EA.

EA 검토를 쉽게 하기 위해, 제안된 조치의 환경 검토와 관련된 기밀 자료와 정보는 가능한 한 기밀 부속서에 포함하여야 한다. 모든 기밀 부속서는 환경평가 문서의 끝에 두어야 한다. EA 요약 문서에는 필요에 따라 비기밀 및 기밀 부속서에 대한 참조를 포함할 수 있다. EA 요약 문서, 비기밀 부속서 및 FONSI는 적용 법률이 허용하는 범위에서 공개 열람할 수 있다(21 CFR 25.50(a) 및 (b)). 부록 F는 어떤 정보를 EA의 기밀 부속서에 포함할 수 있는지에 관한 일반 지침을 제시한다. EA에서 기밀이라고 판단하는 정보를 명확히 표시하는 것은 신청자의 책임이다.

Confidential data and information pertinent to the environmental review of a proposed action should be included in confidential appendices whenever possible to facilitate review of the EA. All confidential appendices should be at the end of the environmental assessment document. References to nonconfidential and confidential appendices may be included in the EA summary document, as appropriate. The EA summary document, nonconfidential appendices, and FONSI are made available for public inspection to the extent allowed by applicable laws (21 CFR 25.50(a) and (b)). Attachment F provides general guidance as to which information can be included in confidential appendices of the EA. It is the applicant's responsibility to clearly identify the information in the EA that it believes is confidential.

CDER와 CBER는 원료의약품 등록자료(DMF)나 마스터 파일(MF)에 대해 조치를 취하지 않는다(즉, DMF(21 CFR 314.420(a))나 MF에 대한 제출을 승인하거나 거부하지 않는다). 따라서 NEPA가 적용되지 않으며, 마스터 파일에 대해서는 EA를 제출할 필요가 없다.

CDER and CBER do not take action on drug master files (DMFs) or master files (MFs) (i.e., they do not approve or disapprove submissions to a DMF (21 CFR 314.420(a)) or MF). Therefore, NEPA does not apply, and no EA needs to be submitted for a master file.

그러나 특정 신청에 EA가 필요하면, 관련 환경 문제를 다루기 위해 마스터 파일에 포함된 일부 정보가 필요할 수 있다. 이 경우 품목허가를 신청하는 신청자는 마스터 파일을 참조로 제시하기보다는 비기밀 정보를 EA 요약 문서에 포함하여야 한다. 마스터 파일 보유자는 신청자일 수도 있고, 신청자의 독점 정보 접근을 제한하고자 하는 독립 제조업자일 수도 있다. 기밀 정보에 대해서는 마스터 파일 참조를 제시할 수 있으나, 이 정보는 가능한 범위에서 요약하여 공개용 EA에 포함하여야 한다. EA 검토를 신속히 하기 위해, CDER와 CBER는 가능한 한 마스터 파일의 기밀 정보 사본을 EA의 기밀 부속서로 제출하는 것을 선호한다.

However, if an EA is required for the particular application, certain information that is included in a master file may be needed to address the relevant environmental issue(s). In these instances, the applicant seeking marketing approval should include the nonconfidential information in the EA summary document, rather than provide reference to the master file. The master file holder may be the applicant or an independent manufacturer who wants to limit the applicant's access to proprietary information. A master file reference may be provided for the confidential information, although this information must be summarized to the extent possible and included in the EA for public release. To expedite review of the EA, CDER and CBER prefer that copies of confidential information from master files be submitted in confidential appendices to the EA, whenever possible.

마스터 파일의 기밀 정보를 참조하기 위해 위임장(letter of authorization)을 제출하는 경우, 참조하는 정보의 구체적 유형, 제출일, 그 정보가 있는 쪽 번호를 밝혀야 한다. 마스터 파일에 대한 참조는 정보공개법(FOIA)상 기밀 상업 정보로 보므로 기밀 부속서에 포함하여야 한다.

If a letter of authorization is provided to reference confidential information in a master file, the specific type of information that is being referenced, the submission date, and page number where the information can be located should be stated. References to master files should be included in a confidential appendix since such references are considered confidential commercial information under the Freedom of Information Act (FOIA).

다음은 FDA가 승인하더라도 활성 부분의 사용 증가를 일으키지 않는 것으로 보는 조치 유형이다.

The following are types of actions that are not considered to result in increased use of an active moiety if approved by the Agency:

다음은 FDA가 승인하면 활성 부분의 사용 증가를 일으키는 것으로 보는 조치 유형이다.

The following are types of actions that are considered to result in increased use of an active moiety if approved by the Agency:

§ 1508.27 유의하게(Significantly). NEPA에서 쓰는 "유의하게"는 맥락과 강도를 모두 고려할 것을 요구한다.

§ 1508.27 Significantly. "Significantly" as used in NEPA requires considerations of both context and intensity:

(a) 맥락. 이는 조치의 유의성을 사회 전체(인류, 국가), 영향을 받는 지역, 영향을 받는 이해관계, 해당 지역사회 같은 여러 맥락에서 분석하여야 한다는 뜻이다. 유의성은 제안된 조치의 배경에 따라 달라진다. 예를 들어 특정 장소에 국한된 조치의 경우, 유의성은 보통 세계 전체보다는 그 지역에서의 영향에 좌우된다. 단기 영향과 장기 영향이 모두 관련된다.

(a) Context. This means that the significance of an action must be analyzed in several contexts such as society as a whole (human, national), the affected region, the affected interests, and the locality. Significance varies with the setting of the proposed action. For instance, in the case of a site-specific action, significance would usually depend upon the effects in the locale rather than in the world as a whole. Both short- and long- term effects are relevant.

(b) 강도. 이는 영향의 심각도를 말한다. 담당 공무원은 둘 이상의 기관이 주요 조치의 부분적 측면에 대해 결정을 내릴 수 있음을 유념하여야 한다. 강도를 평가할 때 다음을 고려하여야 한다.

(b) Intensity. This refers to the severity of impact. Responsible officials must bear in mind that more than one agency may make decisions about partial aspects of a major action. The following should be considered in evaluating intensity: