이 가이던스는 1997년 11월 21일 FDA 현대화법(Food and Drug Administration Modernization Act) 제I편 125항이 제정되면서 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 507항이 폐지되었을 때, 항생제 원료의약품에 대해 승인받은 허가신청(즉, 원료 허가신청(bulk application))이 Type II 원료의약품 등록자료(DMF)로 전환된 업계 관계자를 대상으로 한다.² 이 가이던스는 DMF의 목적을 설명하고, Type II DMF에 담길 것으로 기대되는 정보의 유형을 논의하며, DMF 검토에 적용되는 행정 절차를 개괄하고, DMF 보유자로서 여러분의 책임을 명확히 한다. 이 가이던스에 제시된 정보는 항생제 원료의약품에 대한 신규 DMF 제출에도 해당된다.

This guidance is intended for those in industry whose approved applications for bulk antibiotic drug substances (i.e., bulk applications) were converted to Type II Drug Master Files (DMFs) when section 507 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act was repealed as part of the enactment of section 125 of Title I of the Food and Drug Administration Modernization Act on November 21, 1997.² This guidance explains the purpose of DMFs, discusses the type of information expected in a Type II DMF, outlines administrative procedures governing review of DMFs, and clarifies your responsibilities as a DMF holder. The information presented in this guidance is also relevant to the submission of new DMFs for bulk antibiotic drug substances.

507항이 폐지되기 전에는 항생제 원료의약품을 다른 원료의약품과 다르게 취급하였다. 항생제 원료의약품은 배치 검정(batch certification)을 받거나, 항생제 의약품 허가신청의 승인을 통해 배치 검정을 면제받았다. 다른 원료의약품, 원료의약품 중간체 및 그 제조에 사용되는 물질에 관한 정보는 21 CFR 314.420에 따라 Type II DMF로 제출·유지되었으며, 또는 원료의약품 정보를 해당 의약품 완제 제형의 시판 허가신청의 일부로 제출할 수도 있었다. 현대화법으로 507항이 폐지됨에 따라, 항생제 원료의약품은 FD&C법 505항에 따라 다른 모든 원료의약품과 같은 방식으로 취급되고 있다.

Prior to the repeal of section 507, bulk antibiotic drug substances were handled differently from other bulk drug substances. Bulk antibiotic drug substances were either batch certified or exempted from batch certification through the approval of an antibiotic drug application. Information about other bulk drug substances, drug substance intermediates, and materials used in their preparation were filed and maintained as Type II DMFs according to 21 CFR 314.420, or drug substance information could be filed as part of the marketing application for the finished dosage form of the drug. With the repeal of section 507 in the Modernization Act, bulk antibiotic drug substances are being handled in the same way as all other bulk drug substances under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act.

현대화법 시행에 따라 FDA는 모든 항생제 원료 허가신청을 행정적으로 DMF로 전환하였다. 이 허가신청들을 전환한 뒤 FDA는 영향을 받은 각 보유자에게 새로 부여된 DMF 번호를 알렸다. 원료 허가신청을 보유한 자는 그 허가신청이 DMF로 전환되도록 하기 위해 어떠한 조치도 취할 필요가 없었다. 다만 전환 이후 보유자는 항생제 원료의약품 DMF와 관련된 모든 인용허가서(letter of authorization, LOA)나 그 밖의 서신에 새 DMF 번호를 기재하고, 21 CFR 314.420에 따라 DMF를 유지할 것으로 기대되었다. DMF를 유지하기를 원하지 않는 보유자는 그 정보를 하나 이상의 제형 허가신청(dosage form application)에 포함시키거나, FDA의 기록 관리 관행에 따라 그 허가신청을 종결할 수 있었다.

With the implementation of the Modernization Act, the agency administratively converted all bulk antibiotic applications to DMFs. Following the conversion of these applications, the Agency gave each affected holder the newly assigned DMF number. Persons holding bulk applications were not required to take any action for their application to be converted to a DMF. However, following conversion, holders were expected to reference the new DMF number on all letters of authorization (LOAs) or other correspondence relating to the DMF for the bulk antibiotic drug substance and maintain the DMF in accordance with 21 CFR 314.420. Holders who did not wish to maintain a DMF were allowed to incorporate the information into one or more dosage form applications, or close their application in accordance with Agency record keeping practices.

DMF 정보를 제형 허가신청에 포함시키는 방식은 보통 항생제 원료의약품 제조업자와 제형 신청자가 같은 법인인 경우에 해당된다.

The incorporation of DMF information into a dosage form application usually applies to situations where the manufacturer of the bulk antibiotic drug substance and the dosage form applicant are the same corporate entity.

원료의약품 등록자료(DMF)는 다음 목적을 위해 기밀인 상세 정보를 FDA에 제출하는 것이다(21 CFR 314.420(a)).

A Drug Master File (DMF) is a submission to the Agency of confidential detailed information for the following purposes (21 CFR 314.420(a)):

DMF에는 여러 유형이 있지만, 항생제 원료의약품의 제조에 관한 정보는 Type II DMF로 제출하여야 한다(21 CFR 314.420(a)(2)). Type II DMF는 원료의약품, 원료의약품 중간체 및 그 제조에 사용되는 물질에 관한 정보를 제공하는 데 쓰인다. Type II DMF에는 다음에 관한 정보가 포함되어야 한다.

There are multiple types of DMFs, but you should submit information pertaining to the manufacture of bulk antibiotic drug substances as Type II DMFs (21 CFR 314.420(a)(2)). A Type II DMF is used to provide information on drug substances, drug substance intermediates, and materials used in their preparation. It should include information on the following:

Type II DMF에 제출하여야 하는 정보에 관한 추가 안내는 21 CFR 312.23(a)(7) 및 314.50(d)(1)(i)과, 가이던스 Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances(1987년 2월) 같은 관련 CDER 가이던스를 참조한다.³

For additional guidance on information that should be submitted in a Type II DMF, see 21 CFR 312.23(a)(7) and 314.50(d)(1)(i) and relevant CDER guidances such as the guidance on Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances (February 1987).³

무균 항생제 원료의약품의 무균성 보증을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 정보와 데이터에 관한 안내는 CDER·CVM 가이던스 Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products(1994년 11월)를 참조한다.

For guidance on information and data that should be submitted in support of sterility assurance for a sterile bulk antibiotic drug substance, see CDER and CVM's guidance on Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (November 1994).

위에 기술한 구체적 정보 외에도, DMF에 대한 각 제출에는 송부 서한(transmittal letter)과 제출에 관한 행정 사항이 포함되어야 한다. 이러한 추가 항목과 DMF 제출 자료의 형식, 편철 및 전달에 관한 정보는 CDER 가이던스 Drug Master Files(1989년 9월)를 참조한다.⁴

In addition to providing the specific information described above, each submission to your DMF should include a transmittal letter and administrative details about the submission. For information on these additional items, as well as the format, assembly and delivery of DMF submissions, see CDER's guidance on Drug Master Files (September 1989).⁴

FDA가 여러분의 DMF에 있는 정보를 검토하려면, 그 전에 여러분은 여러분의 DMF 정보를 인용 방식으로 포함시키는 신청자에게 LOA를 보내야 한다(21 CFR 314.420(b)). 신청자는 제출 자료에 LOA 사본을 포함하여야 한다(21 CFR 314.50(g)(1)). LOA는 FDA가 여러분의 DMF에 있는 정보에 접근하도록 허락한다. 신청자가 DMF 보유자이기도 한 경우에도 LOA가 필요하다. LOA 사본은 여러분의 DMF에도 제출하여야 한다. LOA에 포함하여야 하는 정보의 세부 사항은 CDER 가이던스 Drug Master Files를 참조한다.

Before the Agency can review information in your DMF, you must send an LOA to the applicant who is incorporating information by reference from your DMF (21 CFR 314.420(b)). The applicant must include a copy of the LOA in their submission (21 CFR 314.50(g)(1)). The LOA permits FDA to access the information in your DMF. The LOA is required even if the applicant is also the holder of the DMF. A copy of the LOA should also be submitted to your DMF. For details on information that should be included in the LOA see CDER's guidance on Drug Master Files.

보통 여러분의 DMF에 있는 정보는 LOA를 통해 그 정보를 인용하는 허가신청과 연계해서만 검토된다. FDA는 여러분의 DMF를 승인하거나 반려하지 않으며, 인용된 정보가 그것을 인용하는 허가신청을 뒷받침하기에 적절한지를 판단한다(21 CFR 314.420(a)). 검토 결과 여러분의 DMF에 제공된 정보가 부적절하다고 판단되면, 여러분은 FDA로부터 미비 사항을 기술한 서한을 받게 된다. 동시에 FDA는 여러분의 DMF 정보에 의존하는 신청자에게 부적절 상태임을 통지하지만, 미비 사항의 세부 내용은 신청자에게 공개하지 않는다. FDA 서한에 대한 답변으로 요청받은 정보를 DMF에 제출할 때에는, 송부 서한 사본을 그 서한을 발행한 FDA 심사 부서에 보내고, 영향을 받는 신청자에게 답변을 제출했음을 알려야 한다.

Ordinarily, the information in your DMF is reviewed only in conjunction with an application that references the information through an LOA. The Agency neither approves or disapproves your DMF, but makes a judgment on the adequacy of the referenced information in support of the application that references it (21 CFR 314.420(a)). If upon review, the information provided in your DMF is determined to be inadequate, you will receive a letter from the Agency describing the deficiencies. At the same time, the Agency will notify the applicant who relies on information in your DMF of the inadequate status, but details of the deficiencies are not disclosed to the applicant. When you submit the requested information to your DMF in response to the Agency’s letter, a copy of the transmittal letter should be sent to the FDA review division issuing the letter, and the affected applicant should be notified that the response was submitted.

이렇게 하면 신청자와 심사 부서에 DMF가 보완되었고 미비 사항이 해결되었음을 알리게 된다.

This provides notice to the applicant and review division that the DMF has been amended and the deficiencies have been addressed.

DMF 보유자인 여러분에게는 여러 의무가 있다. 이 의무를 이행하지 않으면 여러분의 DMF 정보에 의존하는 허가신청의 승인이 늦어지거나, FDA가 여러분의 DMF를 종결할 수 있다. 다음은 여러분의 책임을 다룬다.

As a DMF holder you have a number of obligations. Failure to meet these obligations may delay approval of applications that rely on the information in your DMF or result in the Agency closing your DMF. The following discusses your responsibilities.

DMF 정보의 추가, 삭제 또는 변경은 모두 FDA에 2부로 제출하여야 한다(21 CFR 314.420(c)). 여기에는 그 정보가 승인된 원료 허가신청의 일부였을 때 21 CFR 314.70에 따라 FDA에 보고하던 변경도 포함된다. 변경을 기술하는 제출 자료에는 이전 제출 자료에서 영향을 받는 정보에 대한 적절한 상호 참조(날짜, 권, 항 및/또는 쪽 번호 포함)가 포함되어야 한다. 또한 여러분의 DMF 정보를 인용하도록 허락받은 각 자(신청자)에게 관련 변경을 통지하여야 한다(21 CFR 314.420(c)). 영향을 받는 자(신청자)가 필요에 따라 21 CFR 314.70에 따라 허가신청을 보완하거나 변경신청할 시간이 충분하도록 통지는 충분히 미리 하여야 한다.

Any addition, deletion, or change to information in your DMF is required to be submitted to the Agency in duplicate (21 CFR 314.420(c)). This includes changes you formerly reported to the Agency under 21 CFR 314.70 when the information was part of an approved bulk application. The submission describing the change should include appropriate cross-references to the affected information in previous submissions, including the date(s), volume(s), section(s), and/or page number(s). Additionally, you must notify each person (applicant) authorized to reference information in your DMF of pertinent changes (21 CFR 314.420(c)). Notification should be provided well in advance to give the affected persons (applicants) ample time to amend or supplement their applications as necessary under 21 CFR 314.70.

DMF는 매년 갱신하여야 한다. 갱신 자료에는 이전 갱신 이후 DMF에 반영된 모든 변경과 추가 정보를 명시하여야 한다. DMF에 변경이 없었다면 정보가 여전히 최신이라는 진술을 제출하여야 한다. 연차 갱신에 관한 자세한 내용은 CDER 가이던스 Drug Master Files를 참조한다.

You should update your DMF on an annual basis. The update should identify all changes and additional information incorporated into your DMF since the previous update. If no changes were made to your DMF, you should provide a statement that the information remains current. For more information on annual updates see CDER's guidance on Drug Master Files.

DMF에는 현재 여러분의 DMF 정보를 인용하도록 허락받은 자의 완전한 목록이 들어 있어야 한다(21 CFR 314.420(d)). 이 주제에 관한 자세한 내용은 CDER 가이던스 Drug Master Files를 참조한다.

Your DMF must contain a complete list of persons currently authorized to reference information in your DMF (21 CFR 314.420(d)). For more information on this topic see CDER's guidance on Drug Master Files.

DMF에 대리인을 지정했다면, 대리인의 이름, 주소, 책임 범위(행정 및/또는 과학)를 적은 서명된 지정 서한을 DMF에 포함하여야 한다.

If you have an appointed agent for your DMF, you should include a signed letter of appointment in your DMF that includes the agent’s name, address, and scope of responsibility (administrative and/or scientific).

DMF의 소유권을 다른 당사자에게 이전하려면 FDA와 DMF 인용을 허락받은 자(신청자)에게 서면으로 통지하여야 한다. 그 서한에 포함할 정보의 세부 사항은 CDER 가이던스 Drug Master Files에 나와 있다.

If you intend to transfer ownership of your DMF to another party, you should notify the Agency and persons authorized to reference the DMF (applicants) in writing. Details regarding information to be included in the letter are provided in CDER's guidance on Drug Master Files.

DMF를 유지하기를 원하지 않으면, 그 정보를 하나 이상의 제형 허가신청(IND, NDA 또는 ANDA)의 일부로 제출할 수 있다. 이 경우 제형 신청자가 그 정보가 규제 요건을 충족하도록 보장할 책임을 진다. 정보가 최신이며 변경이 없었음이 확인되면, 그 정보를 제형 허가신청에 연차 보고로 제출할 수 있다. 정보가 최신이 아니거나 변경이 있었다면, DMF 정보는 (1) NDA 또는 ANDA의 경우 사전승인 변경신청(PAS), CBE 변경신청(changes being effected supplement) 또는 연차 보고로, (2) IND의 경우 정보 보완(information amendment) 또는 연차 보고로 제출하여야 한다. 보고 범주는 변경의 성격에 따라 달라진다.

If you do not wish to maintain a DMF, the information may be filed as part of one or more dosage form applications (IND, NDA, or ANDA). The dosage form applicant is then responsible for ensuring this information meets regulatory requirements. If the information is certified as being current and there have been no changes, it may be submitted to the dosage form application(s) as an annual report. If the information is not current or changes have been made, the DMF information should be filed as (1) a prior approval supplement, changes being effected supplement, or annual report for an NDA or ANDA or (2) an information amendment or annual report for an IND. The reporting category would depend on the nature of the change.