이 가이던스 문서는 사람용 의약품 및 생물의약품의 포장에 쓰이는 용기마개 시스템에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률, 규정 또는 둘 다의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다.

This guidance document represents the Agency's current thinking on container closure systems for the packaging of human drugs and biological products. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statute, regulations, or both.

이 문서는 사람용 의약품 및 생물의약품에 쓰이는 포장재에 관한 정보를 제출할 때의 일반 원칙에 대한 지침을 제공하기 위한 것이다.² 이 가이던스는 1987년 2월에 발행된 FDA 「Guideline for Submitting Documentation for Packaging for Human Drugs and Biologics」와 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs)이 1995년 6월 30일자 업계 서한으로 발행한 포장 정책 성명을 대체한다.³ 이 가이던스는 완제의약품 제조와 관련된 포장 작업에 관해 제공하여야 하는 정보를 설명하기 위한 것이 아니다.⁴

This document is intended to provide guidance on general principles for submitting information on packaging materials used for human drugs and biologics.² This guidance supersedes the FDA Guideline for Submitting Documentation for Packaging for Human Drugs and Biologics, issued in February 1987 and the packaging policy statement issued in a letter to industry dated June 30, 1995 from the Office of Generic Drugs.³ This guidance is not intended to describe the information that should be provided about packaging operations associated with drug product manufacture.⁴

이 가이던스에 기술된 것과 다른 접근 방법을 따를 수도 있으나, 신청자는 중대한 차이가 있으면 해당 CDER 화학 심사 담당자 또는 CBER 심사 담당자와 미리 논의하는 것이 권장된다. 이는 신청자나 의뢰자가 나중에 FDA가 받아들일 수 없다고 판단할 수 있는 제출자료를 준비하느라 불필요한 시간과 노력을 들이지 않도록 하기 위함이다.

Approaches which differ from those described in this guidance may be followed, but the applicant is encouraged to discuss significant variations in advance with the appropriate CDER chemistry review staff or CBER review staff. This is to prevent applicants or sponsors from spending unnecessary time and effort in preparing a submission that the FDA may later determine to be unacceptable.

연방 식품·의약품·화장품법(이하 '법')은 포장재에 관한 적절한 정보를 요구한다. 법 501(a)(3)항은 "용기의 전부 또는 일부가 내용물을 건강에 해롭게 할 수 있는 유독하거나 유해한 물질로 구성된 경우" 의약품이 불량(adulterated)으로 간주된다고 규정한다. 또한 법 502항은 포장상 누락이 있으면 의약품이 부정표시(misbranded)된 것으로 간주된다고 규정한다. 그리고 법 505항은 의약품 포장에 사용되는 방법과 시설 및 관리에 대한 완전한 설명을 요구한다(첨부 A 참조).

The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) mandates the need for adequate information related to packaging materials. Section 501(a)(3) of the Act states that a drug is deemed to be adulterated "if its container is composed, in whole or in part, of any poisonous or deleterious substance which may render the contents injurious to health...." In addition, section 502 of the Act states that a drug is considered misbranded if there are packaging omissions. Also, section 505 of the Act requires a full description of the methods used in, and the facilities and controls used for, the packaging of drugs (see Attachment A).

법 505(b)(1)(D)항은 신청서에 해당 의약품의 제조, 가공 및 포장에 사용되는 방법에 대한 완전한 설명을 포함하여야 한다고 규정한다. 여기에는 완제의약품 포장에 사용되는 시설과 관리가 포함된다.

Section 505(b)(1)(D) of the Act states that an application shall include a full description of the methods used in, the manufacturing, processing and packing of such drug. This includes facilities and controls used in the packaging a drug product.

구성 재질(materials of construction)⁶은 포장 구성요소를 제조하는 데 사용되는 물질(예: 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 수지, 금속)을 말한다.

Materials of construction⁶ refer to the substances (e.g., glass, high density polyethylene (HDPE) resin, metal) used to manufacture a packaging component.

포장 구성요소(packaging component)는 용기마개 시스템을 이루는 개별 부분 하나하나를 뜻한다. 대표적인 구성요소로는 용기(예: 앰플, 바이알, 병), 용기 라이너(예: 튜브 라이너), 마개(예: 스크루캡, 고무마개), 마개 라이너, 고무마개 오버실, 용기 내부 실, 투여 포트(예: 대용량 주사제(LVP)의 포트), 오버랩, 투여 부속품, 용기 라벨이 있다. 1차 포장 구성요소는 제형과 직접 접촉하거나 접촉할 수 있는 포장 구성요소를 뜻한다. 2차 포장 구성요소는 제형과 직접 접촉하지 않고 앞으로도 접촉하지 않을 포장 구성요소를 뜻한다.

A packaging component means any single part of a container closure system. Typical components are containers (e.g., ampules, vials, bottles), container liners (e.g., tube liners), closures (e.g., screw caps, stoppers), closure liners, stopper overseals, container inner seals, administration ports (e.g., on large-volume parenterals (LVPs)), overwraps, administration accessories, and container labels. A primary packaging component means a packaging component that is or may be in direct contact with the dosage form. A secondary packaging component means a packaging component that is not and will not be in direct contact with the dosage form.

용기마개 시스템(container closure system)은 함께 제형을 담고 보호하는 포장 구성요소 전체를 말한다. 여기에는 1차 포장 구성요소와, 완제의약품을 추가로 보호하기 위한 것이라면 2차 포장 구성요소도 포함된다. 포장 시스템(packaging system)은 용기마개 시스템과 같은 뜻이다.

A container closure system refers to the sum of packaging components that together contain and protect the dosage form. This includes primary packaging components and secondary packaging components, if the latter are intended to provide additional protection to the drug product. A packaging system is equivalent to a container closure system.

포장(package) 또는 시판 포장(market package)⁷은 용기마개 시스템과 표시기재, 관련 구성요소(예: 계량컵, 점적기, 스푼), 외부 포장(예: 카톤 또는 수축 포장)을 말한다. 시판 포장은 구매 시 약사나 소매 고객에게 제공되는 물품이며, 그러한 물품을 운송할 목적으로만 쓰이는 포장은 포함하지 않는다.

A package or market package⁷ refers to the container closure system and labeling, associated components (e.g., dosing cups, droppers, spoons), and external packaging (e.g., cartons or shrink wrap). A market package is the article provided to a pharmacist or retail customer upon purchase and does not include packaging used solely for the purpose of shipping such articles.

품질(quality)은 완제의약품이 치료용 또는 진단용으로 적합하다고 인정받으려면 유지하여야 하는 물리적, 화학적, 미생물학적, 생물학적, 생체이용률 및 안정성 특성을 말한다. 이 가이던스에서 이 용어는 안전성, 확인, 함량, 품질 및 순도의 특성을 전달하는 것으로도 이해된다(21 CFR 211.94(a) 참조).

Quality refers to the physical, chemical, microbiological, biological, bioavailability, and stability attributes that a drug product should maintain if it is to be deemed suitable for therapeutic or diagnostic use. In this guidance, the term is also understood to convey the properties of safety, identity, strength, quality, and purity (see 21 CFR 211.94(a)).

추출 프로파일(extraction profile)은 포장 구성요소에서 얻은 추출물을 (대개 크로마토그래피 방법으로) 분석한 것을 말한다. 정량 추출 프로파일은 검출된 각 물질의 양을 측정한 프로파일이다.

An extraction profile refers to the analysis (usually by chromatographic means) of extracts obtained from a packaging component. A quantitative extraction profile is one in which the amount of each detected substance is determined.

완제의약품 용기와 마개의 관리에 관한 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건은 21 CFR 210 및 211에 포함되어 있다. 관련 조항 목록은 첨부 A에 제시하였다. 또한 포장 문제를 다루는 준수정책지침(Compliance Policy Guides) 목록은 첨부 B에 제시하였다. 이 가이던스에서 CGMP 규정을 언급한 것은 완결성을 위한 것이다. 추가 정보는 CDER 과학자와 현장 조사관의 구체적인 책임을 기술한 FDA 「Compliance Program Guidance Manual for Pre-Approval Inspections/Investigations」(7346.832)를 참고한다.

Current good manufacturing practice (CGMP) requirements for the control of drug product containers and closures are included in 21 CFR Parts 210 and 211. A listing of the relevant sections is provided in Attachment A. In addition, a listing of Compliance Policy Guides that deal with packaging issues is provided in Attachment B. References in this guidance to CGMP regulations are provided for completeness. For additional information, refer to the FDA Compliance Program Guidance Manual for Pre-Approval Inspections/Investigations (7346.832) which describes specific responsibilities for CDER scientists and for field investigators.

변조 방지(tamper-resistant) 마개에 관한 FDA 요건은 21 CFR 211.132에, 어린이 보호(child-resistant) 마개에 관한 소비자제품안전위원회(CPSC) 요건은 16 CFR 1700에 포함되어 있다. 이 요건과 그 밖의 적용 규제 요건의 개요는 첨부 A에 제시하였다.

The FDA requirement for tamper-resistant closures is included in 21 CFR 211.132 and the Consumer Product Safety Commission (CPSC) requirements for child-resistant closures are included in 16 CFR 1700. An outline of these and other applicable regulatory requirements is provided in Attachment A.

미국약전협회(United States Pharmacopeial Convention)는 미국약전/국민의약품집(USP/NF)의 여러 완제의약품 각조에 기술된 용기 요건을 정하였다. 캡슐제와 정제의 경우 이 요건은 대체로 용기의 설계 특성(예: 기밀, 밀폐 또는 차광)과 관련된다. 주사제의 경우에는 구성 재질도 다룬다(예: "단회용량 또는 다회용량 용기, 가급적 I형 유리 용기에 넣어 차광 보관한다"). 이 요건은 USP의 "General Notices and Requirements"(Preservation, Packaging, Storage, and Labeling) 항에 정의되어 있다. 구성 재질에 관한 요건은 USP의 "General Chapters"에 정의되어 있다(첨부 A 참조).

The United States Pharmacopeial Convention has established requirements for containers which are described in many of the drug product monographs in The United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF). For capsules and tablets, these requirements generally relate to the design characteristics of the container (e.g., tight, well-closed or light-resistant). For injectable products, materials of construction are also addressed (e.g., "Preserve in single-dose or in multiple-dose containers, preferably of Type I glass, protected from light"). These requirements are defined in the "General Notices and Requirements" (Preservation, Packaging, Storage, and Labeling) section of the USP. The requirements for materials of construction are defined in the "General Chapters" of the USP (see Attachment A).

임상시험계획(IND)의 화학·제조·품질관리 항에 들어가는 포장 정보에는 대개 구성요소, 조립된 포장 시스템, 그리고 임상시험에서 사용하는 동안 원료의약품과 완제의약품을 보호하고 보존하는 데 필요한 주의사항에 대한 간략한 설명이 포함된다.

The packaging information in the chemistry, manufacturing, and controls section of an IND usually includes a brief description of the components, the assembled packaging system and any precautions needed to ensure the protection and preservation of the drug substance and drug product during their use in the clinical trials.

1상 시험에 제출할 용기마개 시스템 정보에 관한 일반 지침은 FDA 업계 가이던스 「Content and Format of investigational New Drug Applications(INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products」(1995년 11월)를 참고한다.

For general guidance regarding the container closure system information to be submitted for phase 1 studies, refer to the FDA guidance for industry Content and Format of investigational New Drug Applications(INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products (November 1995).

2상 또는 3상 시험에 제출할 용기마개 시스템 정보에 관한 일반 지침은 FDA 업계 가이던스 「INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content and Format」가 최종 확정되면 그 안에 제공될 것이다(초안 가이던스는 1999년 4월 21일 공개).

General guidance regarding the container closure system information to be submitted for phase 2 or phase 3 studies will be provided in the FDA guidance for industry INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content and Format, when finalized (draft guidance published April 21, 1999).

위탁 포장업자(contract packager)는 신청자가 완제의약품 포장을 맡기려고 계약한 업체이다. 운송, 보관 및 포장 중 완제의약품 품질에 대한 책임은 여전히 신청자에게 있다.

A contract packager is a firm retained by the applicant to package a drug product. The applicant remains responsible for the quality of the drug product during shipping, storage, and packaging.

위탁 포장업자가 사용하는 용기마개 시스템에 관해 신청서(NDA, ANDA 또는 BLA)의 CMC 항이나 신청서가 인용하는 DMF에 제출하여야 하는 정보는 신청자가 직접 포장 작업을 수행할 때 제출할 정보와 다르지 않다. 정보를 DMF로 제공하는 경우에는 그 DMF에 대한 인용 허가서(LOA) 사본을 신청서에 첨부하여야 한다(V.A항 참조).

The information regarding the container closure system used by a contract packager that should be submitted in the CMC section of an application (NDA, ANDA, or BLA), or in a DMF which is referenced in the application, is no different from that which would be submitted if the applicant performed its own packaging operations. If the information is provided in a DMF, then a copy of the letter of authorization (LOA) for the DMF should be provided in the application (see section V.A).

재포장업자(repackager)는 완제의약품 제조업자나 유통업자로부터 완제의약품을 사서 제조업자와 다른 라벨을 붙여 판매하려고 재포장하는 업체이다. 재포장업자는 재포장한 완제의약품의 품질과 안정성을 보장할 책임이 있다. 재포장 작업은 CGMP(21 CFR 211)를 준수하여야 하며, 재포장업자가 안정성 시험을 수행하지 않는 한 재포장 제품에 쓸 수 있는 유효기간에는 제한이 있다. 재포장업자가 원래 신청서에서 승인된 것과 같은 용기마개 시스템을 사용하면 포장 적격성 평가 정보는 요구되지 않는다.⁹

A repackager is a firm that buys drug product from the drug product manufacturer or distributor and repackages it for sale under a label different from that of the manufacturer. The repackager is responsible for ensuring the quality and stability of the repackaged drug prpoduct. The repackaging operation is required to e in compliance with CGMPs (21 CFR Part 211), and there are limits to the expiration period that may be used with the repackaged product unless the repackager conducts stability studies. Packaging qualification information is not required if the repackager uses the same container closure system approved in the original application.⁹

완제의약품 제조 및 가공의 모든 주요 단계(포장 포함)는 신청서(NDA, ANDA 또는 BLA)의 CMC 항이나 신청서가 인용하는 DMF에 기술하여야 한다. 유일한 예외는 이미 승인된 신청서가 있는 고형 경구 완제의약품의 재포장이다.¹⁰ 생물의약품의 경우 재포장은 허가가 필요한 제조 공정의 한 단계로 간주된다(21 CFR 600.3(u) 및 601).

All significant phases of the manufacturing and processing of a drug product (including packaging) should be described as part of the CMC section of an application (NDA, ANDA or BLA), or in a DMF referenced in the application. The only exception is the repackaging of solid oral drug products for which an approved application already exists.¹⁰ For biologics, repackaging is considered a step in the manufacturing process for which licensing is required (21 CFR 600.3(u) and 601).

CDER와 CBER은 사람용 의약품 또는 생물의약품의 포장에 사용할 용기마개 시스템을 그 의약품 또는 생물의약품의 신청서(NDA, ANDA 또는 BLA)의 일부로서 승인한다. 어떤 완제의약품에 적합하다고 인정된 포장 시스템이라도 다른 완제의약품에 자동으로 적합하다고 보지 않는다. 각 신청서에는 제안하는 각 용기마개 시스템과 그 구성요소가 사용 목적에 적합함을 보여 주기에 충분한 정보가 들어 있어야 한다.

CDER and CBER approve a container closure system to be used in the packaging of a human drug or biologic as part of the application (NDA, ANDA or BLA) for the drug or biologic. A packaging system found acceptable for one drug product is not automatically assumed to be appropriate for another. Each application should contain enough information to show that each proposed container closure system and its components are suitable for its intended use.

신청서에 제공하여야 하는 정보의 종류와 범위는 제형과 투여 경로에 따라 달라진다. 예를 들어 주사 제형이나 흡입용 완제의약품의 포장 시스템에 관해 제공하여야 하는 정보는 고형 경구 제형의 포장 시스템에 관해 제공하여야 하는 정보보다 대개 더 자세하다. 액상 제형은 산제나 고형제보다 포장 구성요소와 상호작용할 가능성이 크므로, 대개 더 자세한 정보를 제공하여야 한다.

The type and extent of information that should be provided in an application will depend on the dosage form and the route of administration. For example, the kind of information that should be provided about a packaging system for an injectable dosage form or a drug product for inhalation is often more detailed than that which should be provided about a packaging system for a solid oral dosage form. More detailed information usually should be provided for a liquid-based dosage form than for a powder or a solid, since a liquid-based dosage form is more likely to interact with the packaging components.

표 1은 여러 종류의 완제의약품에 대해 투여 경로에 따른 우려 정도와 포장 구성요소-제형 상호작용 가능성 사이의 관계를 보여 준다.

Table 1 illustrates the correlation between the degree of concern regarding the route of administration with the likelihood of packaging component-dosage form interactions for different classes of drug products.

이 가이던스에서는 가장 흔한 제형의 용기마개 시스템을 다섯 가지 일반 범주로 나누어 다룬다: 흡입용 완제의약품(III.D항), 주사용 완제의약품 및 점안용 완제의약품(III.E항), 액상 경구·외용 완제의약품 및 외용 전달 시스템(III.F항), 고형 경구 제형 및 재구성용 분말(III.G항), 그 밖의 제형(III.H항).

For the purpose of this guidance, container closure systems for the most common types of dosage forms will be discussed in terms of five general categories: Inhalation Drug Products (section III.D); Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products (Section III.E); Liquid-based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems (section III.F); Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution (section III.G); and Other Dosage Forms (section III.H).

적합성(suitability)은 구성요소나 용기마개 시스템이 사용 목적에 맞는지 처음 적격성을 평가하는 데 쓰이고 인정되는 시험과 연구를 말한다. 품질관리(QC)는 신청서가 승인된 뒤에도 구성요소와 용기마개 시스템이 적합성 연구에서 확인된 특성을 계속 지니고 있음을 확인하는 데 흔히 쓰이고 인정되는 시험을 말한다. 관련 구성요소와 2차 구성요소에 관한 하위 항에서는 이러한 종류의 구성요소에 대한 적합성 및 품질관리를 확인하기 위한 시험과 연구를 설명한다. 그러나 용기마개 시스템과 포장 공정의 적합성을 최종적으로 입증하는 것은 유효기간 전체에 걸친 안정성 시험이다.

Suitability refers to the tests and studies used and accepted for the initial qualification of a component or a container closure system for its intended use. Quality control (QC) refers to the tests typically used and accepted to establish that, after the application is approved, the components and the container closure system continue to possess the characteristics established in the suitability studies. The subsections on associated components and secondary components describe the tests and studies for establishing suitability and quality control for these types of components. However, the ultimate proof of the suitability of the container closure system and the packaging process is established by full shelf life stability studies.

제안하는 모든 포장 시스템은 사용 목적에 적합함을 보여야 한다: 제형을 적절히 보호하여야 하고, 제형과 적합(compatible)하여야 하며, 그 제형 및 투여 경로에 사용하기에 안전하다고 여겨지는 재질로 만들어져야 한다. 포장 시스템이 제품을 담는 것 외에 성능 기능을 갖는다면, 조립된 용기마개 시스템이 제대로 작동함을 보여야 한다.

Every proposed packaging system should be shown to be suitable for its intended use: it should adequately protect the dosage form; it should be compatible with the dosage form; and it should be composed of materials that are considered safe for use with the dosage form and the route of administration. If the packaging system has a performance feature in addition to containing the product, the assembled container closure system should be shown to function properly.

적합성을 입증하기 위한 정보는 신청자, 구성 재질이나 구성요소의 공급업체, 또는 신청자나 그 업체와 계약한 시험기관이 생산할 수 있다. 연구에 사용한 시험, 방법, 허용기준, 표준품 및 밸리데이션 정보를 충분히 자세하게 기술하여 제공하여야 한다. 이 정보는 신청서에 직접 제출하거나 DMF를 인용하여 간접적으로 제출할 수 있다. DMF를 사용하는 경우에는 그 DMF의 인용을 허가하는 서한(즉, 인용 허가서(LOA))을 반드시 신청서에 포함하여야 한다(V.A항 참조).

Information intended to establish suitability may be generated by the applicant, by the supplier of the material of construction or the component, or by a laboratory under contract to either the applicant or the firm. An adequately detailed description of the tests, methods, acceptance criteria, reference standards, and validation information for the studies should be provided. The information may be submitted directly in the application or indirectly by reference to a DMF. If a DMF is used, a letter authorizing reference (i.e., letter of authorization (LOA)) to the DMF must be included in the application (see section V.A).

포장 구성요소 및/또는 시스템의 보호, 적합성, 안전성 및 성능에 관한 일반적인 사항은 아래에서 논의한다. 이 가이던스에서는 구성요소의 기능성과 약물 전달도 특정 제형 및 투여 경로와 관련하여 다룬다(III.D, III.E, III.F, III.G, III.H항 참조).

General issues concerning protection, compatibility, safety and performance of packaging components and/or systems are discussed below. In this guidance, component functionality and drug delivery will also be addressed in connection with specific dosage forms and routes of administration (see sections III.D, III.E, III.F, III.G, and III.H).

용기마개 시스템은 유효기간 동안 제형의 품질 저하를 일으킬 수 있는 요인(예: 온도, 빛)으로부터 제형을 적절히 보호하여야 한다. 이러한 품질 저하의 흔한 원인은 빛 노출, 용매 손실, 반응성 기체(예: 산소) 노출, 수증기 흡수, 미생물 오염이다. 완제의약품은 이물(filth)에 오염되어도 허용할 수 없을 정도로 품질이 떨어질 수 있다.

A container closure system should provide the dosage form with adequate protection from factors (e.g., temperature, light) that can cause a degradation in the quality of that dosage form over its shelf life. Common causes of such degradation are: exposure to light, loss of solvent, exposure to reactive gases (e.g., oxygen), absorption of water vapor, and microbial contamination. A drug product can also suffer an unacceptable loss in quality if it is contaminated by filth.

모든 완제의약품이 이 모든 요인에 의해 분해되기 쉬운 것은 아니다. 모든 완제의약품이 빛에 민감한 것은 아니다. 모든 정제가 수분 흡수로 품질이 떨어지는 것도 아니다. 산소에 대한 민감성은 액상 제형에서 가장 흔하게 나타난다. 실험실 연구로 이 요인 가운데 어떤 것이 특정 완제의약품에 실제로 영향을 미치는지 판단할 수 있다.

Not every drug product is susceptible to degradation by all of these factors. Not all drug products are light sensitive. Not all tablets are subject to loss of quality due to absorption of moisture. Sensitivity to oxygen is most commonly found with liquid-based dosage forms. Laboratory studies can be used to determine which of these factors actually have an influence on a particular drug product.

차광¹¹은 일반적으로 불투명하거나 갈색인 용기, 또는 불투명한 2차 포장 구성요소(예: 카톤 또는 오버랩)로 이루어진다. USP 광투과 시험(USP <661>)은 용기의 광투과 특성을 평가하는 인정된 기준이다. 승인된 표시기재와 USP 각조 권고와 달리 불투명한 2차 포장 구성요소가 제거되어, 고형 및 액상 경구 완제의약품이 보관 중 빛에 노출된 사례가 있다. 따라서 업체는 필요한 경우 이러한 완제의약품을 빛으로부터 보호하기 위해 추가 조치나 대체 조치를 고려할 수 있다.

Light protection¹¹ is typically provided by an opaque or amber-colored container or by an opaque secondary packaging component (e.g., cartons or overwrap). The USP test for light transmission (USP <661>) is an accepted standard for evaluating the light transmission properties of a container. Situations exist in which solid and liquid-based oral drug products have been exposed to light during storage because the opaque secondary packaging component was removed, contrary to the approved labeling and the USP monograph recommendation. A firm, therefore, may want to consider using additional or alternate measures to provide light protection to these drug products when necessary.

용매 손실은 투과성 차단막(예: 폴리에틸렌 용기 벽), 부적절한 밀봉, 또는 누출을 통해 일어날 수 있다. 누출은 거친 취급이나 용기와 마개 사이의 부적절한 접촉(예: 보관 중 압력 상승으로 인한)으로 생길 수 있다. 튜브에서는 크림프 밀봉의 불량으로도 누출이 생길 수 있다.

Loss of solvent can occur through a permeable barrier (e.g., a polyethylene container wall), through an inadequate seal, or through leakage. Leaks can develop through rough handling or from inadequate contact between the container and the closure (e.g., due to the buildup of pressure during storage). Leaks can also occur in tubes due to a failure of the crimp seal.

수증기나 반응성 기체(예: 산소)는 투과성 있는 용기 표면(예: 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 병의 벽)을 통과하거나 밀봉부를 지나 확산하여 용기마개 시스템 안으로 들어올 수 있다. 플라스틱 용기는 두 경로 모두에 취약하다. 유리는 비교적 투과성이 없으므로 유리 용기가 더 나은 보호를 제공하는 것처럼 보이지만, 유리 용기는 용기와 마개 사이의 밀봉이 좋을 때에만 더 효과적이다.

Water vapor or reactive gases (e.g., oxygen) may penetrate a container closure system either by passing through a permeable container surface (e.g., the wall of a low density polyethylene (LDPE) bottle) or by diffusing past a seal. Plastic containers are susceptible to both routes. Although glass containers would seem to offer better protection, because glass is relatively impermeable, glass containers are more effective only if there is a good seal between the container and the closure.

미생물 오염으로부터의 보호는 포장 시스템을 밀봉한 뒤 용기 완전성을 적절히 유지함으로써 이루어진다. 완제의약품 제조와 포장에는 적절하고 밸리데이션된 절차를 사용하여야 한다.

Protection from microbial contamination is provided by maintaining adequate container integrity after the packaging system has been sealed. An adequate and validated procedure should be used for drug product manufacture and packaging.

제형과 적합한 포장 구성요소는 제형이나 포장 구성요소의 품질에 허용할 수 없는 변화를 일으킬 만큼 상호작용하지 않는다.

Packaging components that are compatible with a dosage form will not interact sufficiently to cause unacceptable changes in the quality of either the dosage form or the packaging component.

상호작용의 예로는 활성 원료의약품의 흡수나 흡착으로 인한 역가 손실 또는 포장 구성요소에서 침출된 화학물질로 인한 활성 원료의약품의 분해, 흡수·흡착 또는 침출물로 인한 분해에 따른 첨가제 농도 감소, 침전, 완제의약품 pH 변화, 제형이나 포장 구성요소의 변색, 포장 구성요소의 취성 증가가 있다.

Examples of interactions include loss of potency due to absorption or adsorption of the active drug substance, or degradation of the active drug substance induced by a chemical entity leached from a packaging component; reduction in the concentration of an excipient due to absorption, adsorption or leachable-induced degradation; precipitation; changes in drug product pH; discoloration of either the dosage form or the packaging component; or increase in brittleness of the packaging component.

포장 구성요소와 제형 사이의 일부 상호작용은 용기마개 시스템과 그 구성요소에 대한 적격성 평가 연구 중에 검출된다. 다른 상호작용은 안정성 시험에서만 나타날 수 있다. 따라서 안정성 시험이 원래 신청서, 변경신청(supplement), 또는 허가 후 안정성 시험 수행 약속 이행 중 어느 것을 위해 수행되든, 안정성 시험 중 관찰된 변화 가운데 제형과 포장 구성요소 사이의 상호작용에 기인할 수 있는 것은 모두 조사하고 적절한 조치를 취하여야 한다.

Some interactions between a packaging component and dosage form will be detected during qualification studies on the container closure system and its components. Others may not show up except in the stability studies. Therefore, any change noted during a stability study that may be attributable to interaction between the dosage form and a packaging component should be investigated and appropriate action taken, regardless of whether the stability study is being conducted for an original application, a supplemental application, or as fulfillment of a commitment to conduct postapproval stability studies.

포장 구성요소는 환자가 그 완제의약품으로 치료받을 때 노출될 물질을 해롭거나 바람직하지 않은 양으로 침출시키지 않는 재질로 만들어져야 한다. 이 고려사항은 제형과 직접 접촉할 수 있는 포장 구성요소에서 특히 중요하지만, 물질이 제형 안으로 이행할 수 있는 모든 구성요소(예: 잉크 또는 접착제)에도 적용된다.

Packaging components should be constructed of materials that will not leach harmful or undesirable amounts of substances to which a patient will be exposed when being treated with the drug product. This consideration is especially important for those packaging components which may be in direct contact with the dosage form, but it is also applicable to any component from which substances may migrate into the dosage form (e.g., an ink or adhesive).

포장 구성요소 제조에 쓰인 구성 재질이 사용 목적에 안전하다고 판단하는 것은 간단한 과정이 아니며, 표준화된 접근 방법도 확립되어 있지 않다. 그러나 투여 경로와, 구성요소와 제형 사이 상호작용 가능성에 따라 달라지는 특정 접근 방법의 사용을 뒷받침하는 경험이 축적되어 있다(표 1 참조).

Making the determination that a material of construction used in the manufacture of a packaging component is safe for its intended use is not a simple process, and a standardized approach has not been established. There is, however, a body of experience which supports the use of certain approaches that depend on the route of administration and the likelihood of interactions between the component and the dosage form (see Table 1).

주사제, 흡입제, 점안제 또는 경피제 같은 완제의약품에는 포괄적인 연구가 적절하다. 이 연구는 두 부분으로 이루어진다: 첫째, 어떤 화학종이 (어느 농도로) 제형 안으로 이행할 수 있는지 판단하기 위한 포장 구성요소 추출 연구¹², 둘째, 표시기재에 명시된 투여 경로를 통한 안전한 노출 수준을 판단하기 위한 추출 물질의 독성학적 평가이다. 이 기법은 식품안전·응용영양센터(CFSAN)가 간접 식품첨가물로 제안된 물질(예: 식품 포장에 쓰일 수 있는 고분자나 첨가제)의 안전성을 평가하는 데 사용하는 방법이다.¹³

For a drug product such as an injection, inhalation, ophthalmic, or transdermal, a comprehensive study is appropriate. This involves two parts: first, an extraction study¹² on the packaging component to determine which chemical species may migrate into the dosage form (and at what concentration); and, second, a toxicological evaluation of those substances which are extracted to determine the safe level of exposure via the label specified route of administration. This technique is used by the Center for Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN) to evaluate the safety of substances that are proposed as indirect food additives (e.g., polymers or additives that may be used in for packaging foods).¹³

추출물의 안전성에 대한 독성학적 평가 방법은 타당한 과학적 원칙에 근거하여야 하며, 특정 용기마개 시스템, 완제의약품 제제, 제형, 투여 경로, 투여 요법(장기 또는 단기 투여)을 고려하여야 한다.

The approach for toxicological evaluation of the safety of extractables should be based on good scientific principles and take into account the specific container closure system, drug product formulation, dosage form, route of administration, and dose regimen (chronic or short-term dosing).

많은 주사용 및 점안용 완제의약품(III.E항 및 III.F항 참조)의 경우, USP 생물학적 반응성 시험(Biological Reactivity Tests) 및 USP 주사제용 고무마개(Elastomeric Closures for Injections) 시험 데이터는 일반적으로 재질 안전성의 충분한 증거로 간주된다.

For many injectable and ophthalmic drug products (see sections III.E and III.F), data from the USP Biological Reactivity Tests and USP Elastomeric Closures for Injections tests will typically be considered sufficient evidence of material safety.

많은 고형 및 액상 경구 완제의약품의 경우, 포장 구성요소에 쓰인 구성 재질에 대해 CFSAN이 공포한 간접 식품첨가물 규정(21 CFR 174-186)을 적절히 인용하면 일반적으로 충분하다고 간주된다. 이 규정은 의약품 포장 재질에 특정하여 적용되는 것은 아니지만, 식품 포장에 쓰이는 특정 재질의 사용에 관한 순도 기준과 제한을 담고 있어 완제의약품 포장 구성요소 평가에 받아들여질 수 있다. 신청자는 이 방법이 장기 사용 목적의 액상 경구 제형에는 받아들여지지 않을 수 있음에 유의하여야 한다(III.F.1항 참조).

For many solid and liquid oral drug products, an appropriate reference to the indirect food additive regulations (21 CFR 174-186) promulgated by CFSAN for the materials of construction used in the packaging component will typically be considered sufficient. Although these regulations do not specifically apply to materials for packaging drug products, they include purity criteria and limitations pertaining to the use of specific materials for packaging foods that may be acceptable for the evaluation of drug product packaging components. Applicants are cautioned that this approach may not be acceptable for liquid oral dosage forms intended for chronic use (see section III.F.1).

임상시험을 거치는 완제의약품의 경우, 포장 구성요소로 추적되는 이상반응이 없다는 사실은 재질 안전성의 뒷받침 증거로 간주된다.

For drug products that undergo clinical trials, the absence of adverse reactions traceable to the packaging components is considered supporting evidence of material safety.

특정 제형별 안전성 평가는 이 가이던스 III항에서 더 논의한다.

Safety assessments for specific dosage forms are discussed further in section III of this guidance.

용기마개 시스템의 성능은 설계된 방식대로 기능하는 능력을 말한다. 용기마개 시스템은 제형을 담는 것 이상의 역할을 요구받는 경우가 많다. 성능을 평가할 때 두 가지 주요 고려사항은 용기마개 시스템 기능성과 약물 전달이다.

Performance of the container closure system refers to its ability to function in the manner for which it was designed. A container closure system is often called upon to do more than simply contain the dosage form. When evaluating performance, two major considerations are container closure system functionality and drug delivery.

용기마개 시스템은 환자 순응도 개선(예: 카운터가 달린 캡), 낭비 최소화(예: 2실 바이알 또는 IV 백), 사용 편의성 향상(예: 프리필드 시린지) 또는 그 밖의 기능을 위해 설계될 수 있다.

The container closure system may be designed to improve patient compliance (e.g., a cap that contains a counter), minimize waste (e.g., a two-chamber vial or IV bag), improve ease of use (e.g., a prefilled syringe), or have other functions.

약물 전달은 포장 시스템이 첨부문서에 기술된 양이나 속도로 제형을 전달하는 능력을 말한다. 약물 전달 측면이 관련되는 포장 시스템의 예로는 프리필드 시린지, 경피 패치, 계량 튜브, 점적기 또는 분무병, 건조분말 흡입기, 정량 흡입기가 있다.

Drug delivery refers to the ability of the packaging system to deliver the dosage form in the amount or at the rate described in the package insert. Some examples of a packaging system for which drug delivery aspects are relevant are a prefilled syringe, a transdermal patch, a metered tube, a dropper or spray bottle, a dry powder inhaler, and a metered dose inhaler.

포장 시스템이 설계대로 작동하지 못하면 용기마개 시스템 기능성 및/또는 약물 전달이 손상된다. 작동 불량은 오용, 설계 결함, 제조 결함, 부적절한 조립, 또는 사용 중 마모로 생길 수 있다. 제형 전달과 용기마개 시스템 기능성에 관한 시험 및 허용기준은 해당 제형, 투여 경로 및 설계 특징에 적절하여야 한다.

Container closure system functionality and/or drug delivery are compromised when the packaging system fails to operate as designed. Failure can result from misuse, faulty design, manufacturing defect, improper assembly, or wear and tear during use. Tests and acceptance criteria regarding dosage form delivery and container closure system functionality should be appropriate to the particular dosage form, route of administration, and design features.

표 2는 일반적인 완제의약품 종류별로 대표적인 포장 적합성 고려사항을 요약한 것이다.

Table 2 summarizes typical packaging suitability considerations for common classes of drug products.

(이 표는 일반적인 안내이며 포괄적이지 않다. 자세한 논의는 III.C~III.H항을 참조한다.)

(This table is a general guide, and is not comprehensive. See sections III.C through III.H for a more detailed discussion.)

표 2 부호 설명:

Explanation of Codes in Table 2:

신청서에는 제안하는 용기마개 시스템이 사용 목적에 적합함을 보여 주는 데이터를 제공하는 것 외에, 포장 구성요소의 일관성을 보장하는 데 사용할 품질관리 조치도 기술하여야 한다(III.C.3항 참조). 이러한 관리는 포장 구성요소의 제조 절차나 구성 재질에서 허가 후 의도하지 않은 변동을 제한하고, 제형 품질에 대한 악영향을 막기 위한 것이다.

In addition to providing data to show that a proposed container closure system is suitable for its intended use, an application should also describe the quality control measures that will be used to ensure consistency in the packaging components (see section III.C.3). These controls are intended to limit unintended postapproval variations in the manufacturing procedures or materials of construction for a packaging component and to prevent adverse affects on the quality of a dosage form.

주로 물리적 특성과 화학 조성의 일관성을 고려한다.

Principal consideration is usually given to consistency in physical characteristics and chemical composition.

관심 대상인 물리적 특성에는 치수 기준(예: 형상, 목부 마감(neck finish), 벽 두께, 설계 공차), 포장 구성요소의 일관된 제조에 핵심적인 물리적 변수(예: 단위 중량), 성능 특성(예: 계량 밸브 전달 용량, 시린지 플런저의 움직임 용이성)이 포함된다. 치수 변수의 의도하지 않은 변동은 발견되지 않으면 포장의 투과성, 약물 전달 성능, 또는 용기와 마개 사이 밀봉의 적절성에 영향을 미칠 수 있다. 어떤 물리적 변수의 변동이든 제형 품질에 영향을 미칠 수 있다면 중요한 것으로 간주된다.

The physical characteristics of interest include dimensional criteria (e.g., shape, neck finish, wall thickness, design tolerances), physical parameters critical to the consistent manufacture of a packaging component (e.g., unit weight), and performance characteristics (e.g., metering valve delivery volume, or the ease of movement of syringe plungers). Unintended variations in dimensional parameters, if undetected, may affect package permeability, drug delivery performance, or the adequacy of the seal between the container and the closure. Variation in any physical parameter is considered important if it can affect the quality of a dosage form.

구성 재질의 화학 조성은 포장 구성요소의 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 새로운 재질¹⁴은 새로운 물질이 제형 안으로 추출되거나 알려진 추출물의 양이 달라지는 결과를 가져올 수 있다. 화학 조성은 유변학적 성질이나 그 밖의 물리적 성질(예: 탄성, 용매 저항성, 기체 투과성)을 바꿈으로써 포장 구성요소의 적합성(compatibility), 기능 특성 또는 보호 특성에도 영향을 미칠 수 있다.

The chemical composition of the materials of construction may affect the safety of a packaging component. New materials¹⁴ may result in new substances being extracted into the dosage form or a change in the amount of known extractables. Chemical composition may also affect the compatibility, functional characteristics or protective properties of packaging components by changing rheological or other physical properties (e.g., elasticity, resistance to solvents, or gas permeability).

조성 변경은 제제 처방의 변경이나 공정 보조제의 변경(예: 다른 이형제 사용), 또는 원자재 공급업체를 새로 쓰는 것으로 일어날 수 있다. 고분자 재료와 천연 재료는 복잡한 혼합물인 경우가 많으므로, 고분자 재료나 생물 유래 물질의 공급업체 변경은 순수 화합물의 공급업체 변경보다 예상하지 못한 조성 변경을 가져올 가능성이 더 크다. 조성 변경은 다른 운전 조건(예: 상당히 다른 경화 온도), 다른 설비, 또는 둘 다를 사용하는 것과 같은 제조 공정 변경으로도 일어날 수 있다.

A composition change may occur as a result of a change in formulation or in a processing aid (e.g., using a different mold release agent) or through the use of a new supplier of a raw material. A change in the supplier of a polymeric material or a substance of biological origin is more likely to bring with it an unexpected composition change than a change in the supplier of a pure chemical compound, because polymeric and natural materials are often complex mixtures. A composition change may also occur with a change in the manufacturing process, such as the use of different operating conditions (e.g., a significantly different curing temperature), different equipment, or both.

제제 처방의 변경은 포장 구성요소 기준의 변경으로 간주된다. 제조업자가 포장 구성요소의 처방을 변경하면 그 구성요소를 구매하는 업체와 해당 DMF에 보고하여야 한다. 구성요소를 구매하는 업체는 다시 21 CFR 314.70(a) 또는 601.12에 따라 그 변경을 자사 신청서에 보고하여야 한다. 원자재나 중간 포장 구성요소를 공급하는 제조업자는 처방이나 제조 절차의 변경 계획을 고객에게 알리고, 그 변경을 시행하기 전에 DMF를 갱신하여야 한다. 무해해 보이는 변경이라도 영향을 받는 포장 시스템으로 시판되는 제형에 의도하지 않은 결과를 가져올 수 있다.

A change in formulation is considered a change in the specifications for the packaging component. This change in the formulation of a packaging component by its manufacturer should be reported to the firm that purchases that component and to any appropriate DMF. The firm that purchases the component should, in turn, report the change to its application as required under 21 CFR 314.70(a) or 601.12. Manufacturers who supply a raw material or an intermediate packaging component should inform their customers of any intended changes to formulations or manufacturing procedures and update the DMF in advance of implementing such a change. Changes which seem innocuous may have unintended consequences on the dosage form marketed in the affected packaging system.

제형과의 적합성(compatibility) 및 제형에 제공되는 보호 정도 측면에서 용기마개 시스템의 일관성을 모니터링하는 데 안정성 시험을 사용하는 것은 인정된다. 현재 안전성 측면에서 포장 시스템과 구성요소를 모니터링하는 데 관한 일반 정책은 없다. 한 가지 예외는 흡입용 완제의약품으로, 이 경우 고분자 및 탄성체 구성요소의 추출 프로파일을 배치마다 모니터링하는 것이 일상적이다.

The use of stability studies for monitoring the consistency of a container closure system in terms of compatibility with the dosage form and the degree of protection provided to the dosage form is accepted. Currently there is no general policy concerning the monitoring of a packaging system and components with regard to safety. One exception involves inhalation drug products for which batch-to-batch monitoring of the extraction profile for the polymeric and elastomeric components is routine.

관련 구성요소(associated components)는 일반적으로 제형을 환자에게 전달하기 위한 것이지만 유효기간 내내 제형과 접촉한 상태로 보관되지는 않는 포장 구성요소이다. 이 구성요소는 시판 포장 안에 따로 포장되어 있으며, 개봉 시 용기에 부착하거나 1회 투여할 때에만 사용한다. 계량 스푼, 계량컵, 계량 시린지, 질 투여 튜브는 일반적으로 투여하는 동안에만 제형과 접촉하는 관련 구성요소의 예이다. 마개에 결합된 핸드 펌프나 점적기는 포장 시스템을 개봉한 때부터 투여 요법이 끝날 때까지 제형과 접촉하는 관련 구성요소의 예이다.

Associated components are packaging components that are typically intended to deliver the dosage form to the patient but are not stored in contact with the dosage form for its entire shelf life. These components are packaged separately in the market package and are either attached to the container upon opening or used only when a dose is to be administered. Measuring spoons, dosing cups, measuring syringes, and vaginal delivery tubes are examples of associated components that typically contact the dosage form only during administration. A hand pump or dropper combined into a closure are examples of an associated component that would contact the dosage form from the time the packaging system is opened until the dosing regimen is completed.

완전히 조립된 구성요소와 그 부품은 해당 완제의약품과 그 구성요소의 실제 사용에 적절한 적합성 기준을 충족하여야 한다(III.B.1항 및 III.B.2항 참조). 적합성을 위해 확인하여야 하는 가장 흔한 요소는 안전성과 기능성이다. 관련 구성요소의 적합성을 평가할 때에는 관련 구성요소와 제형이 직접 접촉하는 시간의 길이도 고려하여야 한다.

The complete and assembled component and its parts should meet suitability criteria appropriate for the drug product and the actual use of the component (see sections III.B.1 and III.B.2). Safety and functionality are the most common factors to be established for suitability. The length of time that the associated component and the dosage form are in direct contact should also be taken into consideration when assessing the suitability of an associated component.

1차 및 관련 포장 구성요소와 달리, 2차 포장 구성요소는 제형과 접촉하도록 의도되지 않는다. 예로는 대개 종이나 플라스틱으로 만드는 카톤, 그리고 플라스틱 단일층이나 금속박·플라스틱 및/또는 종이로 된 적층재로 만들 수 있는 오버랩이 있다.

Unlike primary and associated packaging components, secondary packaging components are not intended to make contact with the dosage form. Examples are cartons, which are generally constructed of paper or plastic, and overwraps, which may be fabricated from a single layer of plastic or from a laminate made of metal foil, plastic, and/or paper.

2차 포장 구성요소는 일반적으로 다음과 같은 추가 기능 가운데 하나 이상을 수행한다:

A secondary packaging component generally serves one or more of the following additional functions:

신청서에 용기마개 시스템 정보를 제출할 때에는 보통 1차 포장 구성요소에 중점을 둔다. 2차 포장 구성요소는 완제의약품에 추가 보호를 제공하기 위한 것이 아니라면 대개 간략한 설명으로 충분하다. 그런 경우에는 더 완전한 정보와 함께, 2차 포장 구성요소가 실제로 추가 보호를 제공함을 보여 주는 데이터를 제공하여야 한다(III.B.1항 및 III.B.2항 참조).

When information on a container closure system is submitted in an application, the emphasis would normally be on the primary packaging components. For a secondary packaging component, a brief description will usually suffice unless the component is intended to provide some additional measure of protection to the drug product. In this case, more complete information should be provided, along with data showing that the secondary packaging component actually provides the additional protection (see sections III.B.1 and III.B.2).

2차 포장 구성요소는 제형과 접촉하도록 의도되지 않으므로, 그 구성 재질에 대한 우려는 대개 적다. 그러나 포장 시스템이 비교적 투과성이 있으면, 잉크나 접착제 성분의 이행 또는 2차 포장 구성요소에 있는 휘발성 물질로 제형이 오염될 가능성이 커진다. (예를 들어, LDPE 용기에 포장된 액제가 그 용기를 감싼 2차 포장 구성요소의 휘발성 성분에 오염된 것으로 확인된 바 있다.) 이런 경우 2차 포장 구성요소를 잠재적 오염원으로 보고 그 구성 재질의 안전성을 고려하여야 한다.

Because secondary packaging components are not intended to make contact with the dosage form, there is usually less concern regarding the materials from which they are constructed. However, if the packaging system is relatively permeable, the possibility increases that the dosage form could be contaminated by the migration of an ink or adhesive component, or from a volatile substance present in the secondary packaging component. (For example, a solution packaged in a LDPE container was found to be contaminated by a volatile constituent of the secondary packaging components that enclosed it.). In such a case, the secondary packaging component should be considered a potential source of contamination and the safety of its materials of construction should be taken into consideration.

신청서(NDA, ANDA 또는 BLA)에 제공할 CMC 정보에 관한 추가 논의와 정보는 첨부 E에 열거한 가이던스와 지침에서 찾을 수 있다.

Additional discussion and information regarding the CMC information to be provided in an application (NDA, ANDA, or BLA) can be found in the guidances and guidelines listed in Attachment E.

신청서의 CMC 항에 용기마개 시스템 전체에 대한 일반적인 설명을 제공하여야 한다. 이와 함께 신청자는 포장 시스템의 개별 구성요소마다 다음 정보를 제공하여야 한다:

A general description of the entire container closure system should be provided in the CMC section of the application. In addition, the following information should be provided by the applicant for each individual component of the packaging system:

보호를 다루기 위해서는 광투과, 투습, 미생물 한도 및 무균에 대한 USP 시험(첨부 A 참조)을 사용하면 일반적으로 충분하다고 간주된다. USP에 기술된 것 이외의 특성(예: 기체 투과, 용매 누출, 용기 완전성)에 대한 시험도 필요할 수 있다.

To address protection, use of USP tests (see Attachment A) for light transmission, moisture permeation, microbial limits, and sterility are generally considered sufficient. Testing for properties other than those described in USP (e.g., gas transmission, solvent leakage container integrity) may also be necessary.

안전성과 적합성(compatibility)을 다루기 위해, 포장 구성요소와 상호작용하여 추출된 물질을 환자에게 들여보낼 가능성이 있는 완제의약품에 대해서는 추출/독성학적 평가 연구 결과를 제공하여야 한다(표 1 참조). 상호작용 가능성이 낮은 완제의약품의 경우, 안전성과 적합성 문제를 다루는 데 다른 시험(예: USP 생물학적 반응성 시험)이나 정보(예: 21 CFR 174-186의 간접 식품첨가물 규정의 적절한 인용)를 사용할 수 있다(표 2 참조). 예를 들어 고형 경구 제형 제품에는 간접 식품첨가물 규정을 적절히 인용하는 것으로 대개 충분하다.

To address safety and compatibility, the results of extraction/toxicological evaluation studies should be provided for drug products that are likely to interact with the packaging components and introduce extracted substances into the patient (see Table 1). For drug products less likely to interact, other tests (e.g., USP Biological Reactivity Test) or information (e.g., appropriate reference to the indirect food additive regulations at 21 CFR 174-186) could be used to address the issue of safety and compatibility (see Table 2). For example, an appropriate reference to an indirect food additive regulation is generally sufficient for a solid oral dosage form product.

성능을 다루기 위해서는 시험과 허용기준이 의도한 목적에 적절하다면 USP 및 비USP 기능성 시험 결과로 충분하다고 간주된다.

To address performance, the results of USP and non-USP functionality tests are considered sufficient if the test and acceptance criteria are appropriate for the intended purpose.

USP에 기술된 시험은 대개 특정 구성 재질이나 포장 구성요소의 특정 성질과 특성을 확인하는 데 충분한 기준으로 간주된다.

Tests described in the USP are typically considered sufficient standards for establishing specified properties and characteristics of specified materials of construction or packaging components.

비USP 시험의 경우, 신청자는 그 시험을 사용하는 타당한 근거, 시험 수행 방법에 대한 완전하고 자세한 설명, 그리고 그 시험으로 무엇을 확인하려는지에 대한 설명을 제공하여야 한다. 관련 USP 시험이 있으면 두 방법을 모두 사용한 비교 데이터를 제공하여야 한다. 뒷받침 데이터에는 시험이 사용 목적에 적합함을 보여 주는 자료와 그 밸리데이션이 포함되어야 한다.

For non-USP tests, an applicant should provide justification for the use of the test, a complete and detailed description of how the test was performed, and an explanation of what the test is intended to establish. If a related USP test is available, comparative data should be provided using both methods. Supporting data should include a demonstration of the suitability of the test for its intended use and its validation.

조립된 용기마개 시스템에 대한 시험은 대개 신청자(또는 신청자가 의뢰한 시험기관)가 수행하며, 시험 결과를 신청서에 제공한다. 이러한 시험에는 진공 누출 시험, 투습, 그리고 중량 감소 또는 배지충전이 포함될 수 있다.

Testing on an assembled container closure system is usually performed by the applicant (or a testing laboratory commissioned by the applicant) and the test results provided in the application. Such tests may include vacuum leak testing, moisture permeation, and weight loss or media fill.

개별 포장 구성요소에 대한 시험은 일반적으로 그 구성요소의 제조업자가 수행하며 DMF로 보고한다(V항 참조).

Testing on an individual packaging component is typically performed by the manufacturer of the component and reported via a DMF (see section V).

포장 구성요소의 제작업자/제조업자와 그 업체를 이용하는 완제의약품 제조업자는 포장 구성요소의 품질을 보장할 책임을 함께 진다. 이 업체들은 일관된 구성요소가 생산되도록 품질관리 프로그램을 갖추어야 한다. 완제의약품 제조업자는 입고되는 포장 구성요소와 자재에 대한 검사 프로그램을 반드시 갖추어야 한다(21 CFR 211.22, 211.84 및 211.122). 대부분의 완제의약품에서, 공급업체의 시험 데이터를 주기적으로 검증한다면(21 CFR 211.84(d)(3)), 완제의약품 제조업자는 구성요소 공급업체로부터 시험성적서(COA) 또는 적합증명서(Certificate of Certification, COC)를 받고 적절한 확인시험을 수행한 것을 근거로 포장 구성요소 로트를 합격 판정할 수 있다.

The fabricator/manufacturer of a packaging component and the drug product manufacturer who uses this firm share the responsibility for ensuring the quality of packaging components. These firms should have a quality control program in place so that consistent components are produced. The drug product manufacturer must have an inspection program for incoming packaging components and materials (21 CFR 211.22, 211.84 and 211.122). For most drug products, a drug product manufacturer may accept a packaging component lot based on receiving a Certificate of Analysis (COA) or Certificate of Certification (COC) from the component supplier and the performance of an appropriate identification test, provided the supplier’s test data are periodically validated (21 CFR 211.84(d)(3)).

공급업체의 COA나 COC를 근거로 포장 구성요소 로트를 합격 판정하는 것이 모든 경우에 적절한 것은 아니다(예: 일부 흡입용 완제의약품의 일부 포장 구성요소).

Acceptance of a packaging component lot based on a supplier's COA or COC may not be appropriate in all cases (e.g., some packaging components for certain inhalation drug products).

신청자가 입고되는 포장 구성요소 각 배치의 합격 판정에 사용하는 시험과 방법을 기술하여야 한다. 공급업체의 COA나 COC를 근거로 배치를 합격 판정하려면 공급업체 검증 절차를 기술하여야 한다. 공급업체 COA나 COC의 데이터는 그 로트가 신청자의 허용기준을 충족함을 분명히 보여 주어야 한다. 적절한 경우 추출물에 대한 허용기준도 포함하여야 한다.

The tests and methods used by the applicant for acceptance of each batch of a packaging component that they receive should be described. If a batch is to be accepted based on a supplier's COA or COC, then the procedure for supplier validation should be described. The data from the supplier’s COA or COC should clearly indicate that the lot meets the applicant’s acceptance criteria. Acceptance criteria for extractables should also be included, if appropriate.

치수 기준과 성능 기준을 제공하여야 한다. 치수 정보는 목표 치수와 공차를 모두 담은 상세 도면으로 제공하는 경우가 많으며, 포장 구성요소 제조업자의 DMF로 제공할 수도 있다. 포장 구성요소가 도면이 제공되는 더 큰 단위의 일부이거나 설계가 단순한 구성요소(예: 캡 라이너)라면 별도의 도면은 필요하지 않을 수 있다.

Dimensional and performance criteria should be provided. Dimensional information is frequently provided via a detailed schematic drawing complete with target dimensions and tolerances and may be provided via the packaging component manufacturer's DMF. A separate drawing may not be necessary if the packaging component is part of a larger unit for which a drawing is provided or if the component is uncomplicated in design (e.g., a cap liner).

완제의약품 제조업자에게 포장 구성요소를 판매하는 각 제조업자는 그 구성요소의 물리적·화학적 특성의 일관성을 유지하는 데 사용하는 품질관리 조치에 대한 설명을 제공하여야 한다. 여기에는 일반적으로 출하 기준(적절한 경우 시험방법 포함)과 제조 절차에 대한 설명이 포함된다. 포장 구성요소의 출하가 통계적 공정 관리¹⁸에 근거한다면, 그 공정(관리 기준 포함)과 밸리데이션에 대한 완전한 설명을 제공하여야 한다.

Each manufacturer of a packaging component sold to a drug product manufacturer should provide a description of the quality control measures used to maintain consistency in the physical and chemical characteristics of the component. These generally include release criteria (and test methods, if appropriate) and a description of the manufacturing procedure. If the release of the packaging component is based on statistical process control,¹⁸ a complete description of the process (including control criteria) and its validation should be provided.

제조 공정에 대한 설명은 대개 간략하며, 제조 후 출하 전에 포장 구성요소에 수행하는 모든 작업(예: 세척, 코팅 및/또는 멸균)을 포함하여야 한다. 경우에 따라서는 설명을 더 자세히 하고 공정 중 관리를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

The description of the manufacturing process is generally brief and should include any operations performed on the packaging component after manufacture but prior to shipping (e.g., washing, coating, and/or sterilization). In some cases it may be desirable for the description to be more detailed and to include in-process controls.

이 정보는 DMF로 제공할 수 있다(V항 참조).

This information may be provided via a DMF (see section V).

포장 구성요소 제조업자의 품질관리 절차는 그 구성요소를 만드는 데 쓰이는 중간 포장 구성요소를 만드는 제조업자의 품질관리 절차에 전부 또는 일부 의존하기도 한다. 그런 경우 최종 포장 시스템에 관여하는 각 업체는 자신이 공급하는 개별 구성요소와 조립된 포장 시스템의 물리적·화학적 특성의 일관성을 유지하는 데 사용하는 품질관리 조치에 대한 설명을 제공하여야 한다.

The quality control procedures of the manufacturer of a packaging component may sometimes rely in whole or in part on the quality control procedures of a manufacturer who makes an intermediate packaging component that is used to create the component. If so, each contributor to the final packaging system should provide a description of the quality control measures used to maintain consistency in the physical and chemical characteristics of the separate components and of the assembled packaging system that they provide.

각 구성 재질의 제조업자는 자사 제품의 화학적 특성의 일관성을 유지하는 데 사용하는 품질관리 조치를 설명할 수 있도록 준비하여야 한다.

The manufacturer of each material of construction should be prepared to describe the quality control measures used to maintain consistency in the chemical characteristics of their product.

이 정보는 DMF로 제공할 수 있다(V항 참조).

This information may be provided via a DMF (see section V).

완제의약품의 안정성 시험은 신청서에서 제안한 용기마개 시스템을 사용하여 수행하여야 한다. 각 안정성 시험에 사용한 포장 시스템을 명확히 밝혀야 한다.

Stability testing of the drug product should be conducted using the container closure systems proposed in the application. The packaging system used in each stability study should be clearly identified.

용기마개 시스템에 불안정성의 징후가 있는지 모니터링하여야 한다. 적절한 경우 포장 시스템에 대한 평가를 안정성 시험 계획서에 포함하여야 한다. 포장 시스템의 품질에 대한 공식 시험을 수행하지 않는 경우에도, 신청자는 안정성 시험에 사용한 포장 시스템에서 관찰된 모든 변화를 조사하여야 한다. 관찰 사항, 조사 결과 및 시정 조치는 안정성 보고서에 포함하여야 한다. 시정 조치로 승인된 용기마개 시스템을 변경하여야 한다면 변경신청(supplement)을 제출하여야 한다.

The container closure system should be monitored for signs of instability. When appropriate, an evaluation of the packaging system should be included in the stability protocol. Even when a formal test for quality of the packaging system is not performed, the applicant should investigate any observed change in the packaging system used in the stability studies. The observations, results of the investigation, and corrective actions should be included in the stability report. If the corrective action requires a change in an approved container closure system, a supplemental application should be submitted.

안정성 시험 수행에 관한 일반 지침은 FDA 「Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics」(1987년 2월)를 참고한다. 이 안정성 지침은 개정 중이며, FDA 초안 업계 가이던스 「Stability Testing of Drug Substance and Drug Products」(1998년 6월)가 최종본으로 발행되면 그것으로 대체될 것이다.

For general guidance on conducting stability studies, refer to the FDA Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics (February 1987). The stability guideline is undergoing revision and will be superseded by the FDA’s draft guidance for industry Stability Testing of Drug Substance and Drug Products (June 1998), once it is issued in final form.

흡입용 완제의약품에는 흡입 에어로솔(정량 흡입기), 흡입액·흡입 현탁제·흡입 분무제(네뷸라이저로 투여), 흡입 분말(건조분말 흡입기), 비강 분무제가 포함된다. 흡입용 완제의약품은 호흡기가 손상된 환자에게 쓰이므로 CMC 및 비임상 고려사항이 독특하다. 이는 제형이나 환자와 접촉할 수 있는 포장 구성요소의 특성에 대한 우려 수준에 반영되어 있다(표 1 참조).

Inhalation drug products include inhalation aerosols (metered dose inhalers); inhalation solutions, suspensions, and sprays (administered via nebulizers); inhalation powders (dry powder inhalers); and nasal sprays. The CMC and preclinical considerations for inhalation drug products are unique in that these drug products are intended for respiratory-tract compromised patients. This is reflected in the level of concern given to the nature of the packaging components that may come in contact with the dosage form or the patient (see Table 1).

흡입용 완제의약품 신청서의 승인을 뒷받침하기 위한 용기마개 시스템 정보에 관한 지침은 두 가이던스 문서가 최종 확정되면 그 안에 제공될 것이다: 업계 가이던스 「Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products; Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation」(1998년 10월 초안 발행)과, 현재 작성 중인 업계 가이던스 「Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products; Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation」이다.

Guidance regarding the container closure system information to support the approval of applications for inhalation drug products will be provided in two guidance documents when finalized: the guidance for industry Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products; Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation (a draft was issued in October 1998) and the guidance for industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products; Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation, which is currently under development.

이 제형들은 대체로 액제, 유제 또는 현탁제이며 모두 무균이어야 한다는 공통 특성이 있다. 주사 제형은 위험도가 가장 높은 완제의약품 가운데 하나이다(표 1 참조). (포장 구성요소와 접촉한 결과로 또는 포장 시스템이 적절한 보호를 제공하지 못해) 존재하게 된 오염물질은 무엇이든 환자의 전신 순환계로 빠르고 완전하게 들어갈 수 있다. 점안제와 관련된 위험 요인은 일반적으로 주사제보다 낮다고 여겨지지만, 눈에 해를 끼칠 가능성이 조금이라도 있으면 주의가 필요하다.

These dosage forms share the common attributes that they are generally solutions, emulsions, or suspensions, and are all required to be sterile. Injectable dosage forms represent one of the highest risk drug products (see Table 1). Any contaminants present (as a result of contact with a packaging component or due to the packaging system’s failure to provide adequate protection) can be rapidly and completely introduced into the patient's general circulation. Although the risk factors associated with ophthalmics are generally considered to be lower than for injectables, any potential for causing harm to the eyes demands caution.

주사용 완제의약품은 액제, 유제, 현탁제 형태의 액체이거나, 적절한 용매와 혼합하여 액제나 현탁제로 만드는 건조 고형물일 수 있다. 주사제는 액량이 100 mL 이하이면 소용량 주사제(SVP), 100 mL를 넘으면 대용량 주사제(LVP)로 분류한다.¹⁹ 주사 전에 적절한 희석액에 녹이거나 분산시켜야 하는 고형물의 경우, 희석액은 같은 용기마개 시스템 안에 있거나(예: 2실 바이알) 같은 시판 포장의 일부일 수 있다(예: 희석액 바이알이 든 키트).

Injectable drug products may be liquids in the form of solutions, emulsions, suspensions, or dry solids that are to be combined with an appropriate vehicle to yield a solution or suspension. Injections are classified as small-volume parenterals (SVPs), if they have a solution volume of 100 mL or less, or as large-volume parenterals (LVPs), if the solution volume exceeds 100 mL.¹⁹ For solids that must be dissolved or dispersed in an appropriate diluent before being injected, the diluent may be in the same container closure system (e.g., a two-part vial) or be part of the same market package (e.g., a kit containing a vial of diluent).

SVP는 일회용 카트리지, 일회용 시린지, 바이알, 앰플 또는 유연 백에 포장할 수 있다. LVP는 바이알, 유연 백, 유리병, 또는 경우에 따라 일회용 시린지에 포장할 수 있다.

An SVP may be packaged in a disposable cartridge, a disposable syringe, a vial, an ampule or a flexible bag. An LVP may be packaged in a vial, a flexible bag, a glass bottle or, in some cases, as a disposable syringe.

카트리지, 시린지, 바이알, 앰플은 대개 I형 또는 II형 유리, 또는 폴리프로필렌으로 만든다. 유연 백은 일반적으로 다층 플라스틱으로 만든다. 카트리지, 시린지, 바이알의 고무마개와 격막(septa)은 일반적으로 탄성체 재질로 만든다. 유연 백의 주입(약물 투입) 포트와 배출(투여) 포트는 플라스틱 및/또는 탄성체 재질일 수 있다. 용매 손실을 늦추고 유연 포장 시스템을 거친 취급으로부터 보호하기 위해 유연 백에 오버랩을 사용할 수 있다.

Cartridges, syringes, vials, and ampules are usually composed of Type I or II glass, or polypropylene. Flexible bags are typically constructed with multilayered plastic. Stoppers and septa in cartridges, syringes, and vials are typically composed of elastomeric materials. The input (medication) and output (administration) ports for flexible bags may be plastic and/or elastomeric materials. An overwrap may be used with flexible bags to retard solvent loss and to protect the flexible packaging system from rough handling.

포장 구성요소/제형 상호작용이 미칠 수 있는 영향은 다양하다. 장성(tonicity) 감소로 용혈 효과가, 불순물 존재로 발열 효과가 생길 수 있다. 흡착이나 흡수로 완제의약품의 역가나 항균 보존제의 농도가 감소할 수 있다. 난용성 약물의 용해에 꼭 필요한 공용매계는 플라스틱 첨가제를 강하게 추출하는 용매로도 작용할 수 있다. 일회용 시린지는 플라스틱, 유리, 고무, 금속 부품으로 만들어질 수 있으며, 이런 다중 부품 구조는 용기가 단일 재질로 된 경우보다 상호작용 가능성이 크다.

The potential effects of packaging component/dosage form interactions are numerous. Hemolytic effects may result from a decrease in tonicity and pyrogenic effects may result from the presence of impurities. The potency of the drug product or concentration of the antimicrobial preservatives may decrease due to adsorption or absorption. A cosolvent system essential to the solubilization of a poorly soluble drug can also serve as a potent extractant of plastic additives. A disposable syringe may be made of plastic, glass, rubber, and metal components, and such multicomponent construction provides a potential for interaction that is greater than when a container consists of a single material.

주사용 완제의약품은 미생물 오염(무균성 상실 또는 바이오버든 증가)으로부터 보호되어야 하며, 빛이나 기체(예: 산소) 노출로부터 보호해야 할 수도 있다. 액상 주사제는 용매 손실로부터 보호해야 할 수 있고, 무균 분말이나 주사용 분말은 수증기 노출로부터 보호해야 할 수 있다. 탄성체 구성요소의 경우, 구성요소가 USP 주사제용 고무마개(Elastomeric Closures for Injections) 요건을 충족함을 보여 주는 데이터는 일반적으로 안전성의 충분한 증거로 간주된다. 플라스틱 구성요소의 경우, USP 생물학적 반응성 시험 데이터는 일반적으로 안전성의 충분한 증거로 간주된다. 가능하면 추출 연구는 완제의약품을 사용하여 수행하여야 한다.

Injectable drug products require protection from microbial contamination (loss of sterility or added bioburden) and may also need to be protected from light or exposure to gases (e.g., oxygen). Liquid-based injectables may need to be protected from solvent loss, while sterile powders or powders for injection may need to be protected from exposure to water vapor. For elastomeric components, data showing that a component meets the requirements of USP Elastomeric Closures for Injections will typically be considered sufficient evidence of safety. For plastic components, data from USP Biological Reactivity Tests will typically be considered sufficient evidence of safety. Whenever possible, the extraction studies should be performed using the drug product.

완제의약품 기제의 추출 특성이 물과 다를 것으로 합리적으로 예상되면(예: 높거나 낮은 pH, 또는 가용화 첨가제 때문에), 완제의약품을 추출 매질로 사용하여야 한다. 원료의약품이 추출 특성에 상당한 영향을 미친다면 완제의약품 기제를 사용하여 추출을 수행해야 할 수 있다. 추출물 총량이 물 추출로 얻은 양을 상당히 넘으면 추출 프로파일을 확보하여야 한다. 탄성체나 플라스틱 포장 구성요소의 정량 추출 프로파일을 확보하여 포장 구성요소 새 배치의 프로파일과 주기적으로 비교하는 것이 바람직할 수 있다. 추출물은 가능할 때마다 확인하여야 한다. 유리 포장 구성요소의 경우, USP Containers: Chemical Resistance — Glass Containers 데이터는 일반적으로 안전성과 적합성(compatibility)의 충분한 증거로 간주된다.

If the extraction properties of the drug product vehicle may reasonably be expected to differ from that of water (e.g., due to high or low pH or due to a solubilizing accipient), then drug product should be used as the extracting medium. If the drug substance significantly affects extraction characteristics, it may be necessary to perform the extractions using the drug product vehicle. If the total of extracts significantly exceeds the amount obtained from water extraction, then an extraction profile should be obtained. It may be advisable to obtain a quantitative extraction profile of an elastomeric or plastic packaging component and to compare this periodically to the profile from a new batch of the packaging component. Extractables should be identified whenever possible. For a glass packaging component, data from USP Containers: Chemical Resistance — Glass Containers will typically be considered sufficient evidence of safety and compatibility.

경우에 따라(예: 일부 킬레이트제), 포장 구성요소와 제형 사이에 유의한 상호작용이 없음을 보장하기 위해 유리 포장 구성요소가 추가 기준을 충족해야 할 수 있다.

In some cases (e.g., for some chelating agents), a glass packaging component may need to meet additional criteria to ensure the absence of significant interactions between the packaging component and the dosage form.

시린지의 성능은 대개 플런저가 배럴을 따라 움직이기 시작하고 계속 움직이는 데 필요한 힘과, 표시된 양의 완제의약품을 전달하는 시린지의 능력을 확인하는 것으로 다룬다.

Performance of a syringe is usually addressed by establishing the force to initiate and maintain plunger movement down the barrel, and the capability of the syringe to deliver the labeled amount of the drug product.

이 완제의약품은 대개 목 부분에 점적기가 내장된 LDPE 병(드롭테이너(droptainer)라고도 한다)으로 시판되는 액제이거나, 점안 팁이 달린 금속 튜브로 시판되는 연고제이다(튜브에 관한 자세한 논의는 III.F.2항 참조). 일부 액제 제품은 플라스틱 포장 구성요소에 관한 안정성 우려 때문에 유리 용기를 사용한다. 금속과 반응하는 점안 연고제는 에폭시나 비닐 플라스틱 코팅으로 내면을 처리한 튜브에 포장할 수 있다. 대용량 안구내 용액(세척용)은 유리 또는 폴리올레핀(폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌) 용기에 포장할 수 있다.

These drug products are usually solutions marketed in a LDPE bottle with a dropper built into the neck (sometimes referred to as droptainer), or ointments marketed in a metal tube with an ophthalmic tip (see section III.F.2 for a more detailed discussion of tubes). A few solution products use a glass container due to stability concerns regarding plastic packaging components. Ophthalmic ointments that are reactive toward metal may be packaged in a tube lined with an epoxy or vinyl plastic coating. A large volume intraocular solution (for irrigation) may be packaged in a glass or polyolefin (polyethylene and/or polypropylene) container.

미국안과학회(AAO)는 모든 국소 안과용 의약품의 캡과 라벨에 통일된 색상 코드 체계를 확립하도록 FDA에 권고하였다. 신청자는 이 체계를 따르거나, 체계와 다른 점이 있으면 적절한 타당성 근거를 제시하여야 한다. 1996년 6월 AAO 이사회가 개정·승인한 AAO 색상 코드는 표 5와 같다.

The American Academy of Ophthalmology (AAO) recommended to the Agency that a uniform color coding system be established for the caps and labels of all topical ocular medications. An applicant should either follow this system or provide an adequate justification for any deviations from the system. The AAO color codes, as revised and approved by the AAO Board of Trustees in June 1996, are shown in Table 5.

점안용 완제의약품은 외용 제품으로 볼 수도 있지만(III.F.2항), 무균이어야 하고(21 CFR 200.50(a)(2)) 설명·적합성·품질관리 정보가 대개 주사용 완제의약품과 같기 때문에 여기서는 주사제와 함께 묶었다. 점안용 완제의약품은 눈에 적용하므로, 적합성(compatibility)과 안전성에서는 용기마개 시스템이 눈을 자극하는 물질을 생성하거나 제품에 미립자를 유입시킬 가능성도 다루어야 한다(USP <771> Ophthalmic Ointments 참조).

Although ophthalmic drug products can be considered topical products (section III.F.2), they have been grouped here with injectables because they are required to be sterile (21 CFR 200.50(a)(2)) and the descriptive, suitability, and quality control information is typically the same as that for an injectable drug product. Since ophthalmic drug products are applied to the eye, compatibility and safety should also address the container closure system's potential to form substances which irritate the eye or introduce particulate matter into the product (see USP <771> Ophthalmic Ointments).

추가 정보는 표 4를 참조한다.

See Table 4 for additional information.

이 범주에는 매우 다양한 완제의약품이 속한다. 액상이 있다는 것은 포장 구성요소에서 제형으로 물질이 옮겨 갈 가능성이 크다는 뜻이다. 반고형 제형과 경피 시스템은 점도가 더 높아 이러한 제형으로 침출물이 이동하는 속도가 수용액보다 느릴 수 있다. 접촉 기간이 길기 때문에 이 완제의약품들의 침출물 양은 이동 속도보다는 침출 물질이 액상/반고형상과 얼마나 친화성이 있는지에 더 좌우될 수 있다.

A wide variety of drug products fall into this category. The presence of a liquid phase implies a significant potential for the transfer of materials from a packaging component into the dosage form. The higher viscosity of semisolid dosage forms and transdermal systems may cause the rate of migration of leachable substances into these dosage forms to be slower than for aqueous solutions. Due to extended contact, the amount of leachables in these drug products may depend more on a leachable material’s affinity for the liquid/semisolid phase than on the rate of migration.

대표적인 액상 경구 제형은 엘릭서제, 유제, 엑스제, 유동엑스제, 액제, 겔제, 시럽제, 주정제, 팅크제, 방향수제 및 현탁제이다. 이 제품들은 대개 비무균이지만 바이오버든 변화나 특정 미생물의 존재를 모니터링할 수 있다.

Typical liquid-based oral dosage forms are elixirs, emulsions, extracts, fluid extracts, solutions, gels, syrups, spirits, tinctures, aromatic waters, and suspensions. These products are usually nonsterile but may be monitored for changes in bioburden or for the presence of specific microbes.

이 제형들은 일반적으로 다회 단위 병이나 단위 투여용 또는 일회용 파우치나 컵으로 시판된다. 제형은 그대로 사용하거나, 먼저 적합한 희석제나 분산제와 섞어 사용할 수 있다. 병은 대개 유리나 플라스틱이며, 흔히 라이너가 있는 스크루캡을 쓰고, 변조 방지 실이나 병에 용착된 오버캡이 있을 수 있다. 고형 경구 제형에도 같은 캡 라이너와 내부 실이 쓰이기도 한다. 파우치는 단일층 플라스틱이나 적층재일 수 있다. 병과 파우치 모두 오버랩을 사용할 수 있으며, 오버랩은 대개 적층재이다. 1회 투여용 컵은 금속이나 플라스틱일 수 있으며 적층재로 만든 열봉합 뚜껑이 있다.

These dosage forms are generally marketed in multiple-unit bottles or in unit-dose or single-use pouches or cups. The dosage form may be used as is or admixed first with a compatible diluent or dispersant. A bottle is usually glass or plastic, often with a screw cap with a liner, and possibly with a tamper-resistant seal or an overcap that is welded to the bottle. The same cap liners and inner seals are sometimes used with solid oral dosage forms. A pouch may be a single-layer plastic or a laminated material. Both bottles and pouches may use an overwrap, which is usually a laminated material. A single-dose cup may be metal or plastic with a heat-sealed lid made of a laminated material.

액상 경구 완제의약품은 일반적으로 용매 손실과 미생물 오염으로부터, 그리고 때로는 빛이나 반응성 기체(예: 산소) 노출로부터 보호되어야 한다.

A liquid-based oral drug product typically needs to be protected from solvent loss, microbial contamination, and sometimes from exposure to light or reactive gases (e.g., oxygen).

유리 구성요소의 경우, 구성요소가 USP Containers: Glass Containers 요건을 충족함을 보여 주는 데이터는 안전성과 적합성의 충분한 근거로 인정된다. LDPE 구성요소의 경우, USP Containers 시험 데이터는 일반적으로 적합성의 충분한 근거로 간주된다. USP 일반 장(General Chapters)은 폴리에틸렌(HDPE 또는 LDPE), 폴리프로필렌(PP) 또는 적층재 구성요소의 안전성을 구체적으로 다루지 않는다. 플라스틱 포장 구성요소(예: HDPE, LDPE, PP, 적층 구성요소)에서 액상 경구 제형으로 추출된 물질에 대한 환자의 노출은, 같은 재질을 식품 포장에 사용했을 때 같은 물질에 노출되는 정도와 비슷할 것으로 예상된다.

For glass components, data showing that a component meets the requirements of USP Containers: Glass Containers are accepted as sufficient evidence of safety and compatibility. For LDPE components, data from USP Containers tests are typically considered sufficient evidence of compatibility. The USP General Chapters do not specifically address safety for polyethylene (HDPE or LDPE), polypropylene (PP), or laminate components. A patient's exposure to substances extracted from a plastic packaging component (e.g., HDPE, LDPE, PP, laminated components) into a liquid-based oral dosage form is expected to be comparable to a patient's exposure to the same substances through the use of the same material when used to package food.

이 가정에 근거하여, 간접 식품첨가물 규정(21 CFR 174-186)²⁰을 적절히 인용하면 규정에 명시된 제한 사항을 고려하는 한 일반적으로 구성 재질의 안전성을 확인하는 데 충분하다고 간주된다. 이 가정은 환자가 비교적 짧은 기간만 복용하는 액상 경구 제형(급성 투여 요법)에 대해 타당하다고 간주된다.

Based on this assumption, an appropriate reference to the indirect food additive regulations (21 CFR 174-186)²⁰ is typically considered sufficient to establish safety of the material of construction, provided any limitations specified in the regulations are taken into consideration. This assumption is considered valid for liquid-based oral dosage forms which the patient will take only for a relatively short time (acute dosing regimen).

환자가 장기간(즉, 수개월 또는 수년(만성 투여 요법)) 계속 복용하는 액상 경구 완제의약품의 경우, 간접 식품첨가물 요건을 충족하는 구성 재질은 추출물에 대한 환자의 노출이 식품을 통한 노출보다 크지 않을 것으로 예상되거나 노출 기간이 독성학적 정보로 뒷받침될 때에만 그것만으로 안전하다고 간주된다. 예를 들어 제형이 수성이고 공용매(또는 주성분을 포함하여, 물이 추출하는 것보다 플라스틱 포장 구성요소에서 더 많은 물질을 추출할 수 있는 그 밖의 물질)를 거의 또는 전혀 함유하지 않는다면, 간접 식품첨가물 규정의 요건을 충족하는 것으로 대개 안전성 문제는 해결된다.

For liquid-based oral drug products which the patient will continue to take for an extended period (i.e., months or years (chronic drug regimen)), a material of construction that meets the requirements for indirect food additives will be considered safe — on that basis alone — only if the patient's exposure to extractables can be expected to be no greater than the exposure through foods, or the length of exposure is supported by toxicological information. For example, if the dosage form is aqueous-based and contains little or no cosolvent (or other substance, including the active drug substance, liable to cause greater extraction of substances from plastic packaging components than would be extracted by water), meeting the requirements of the indirect food additive regulations will usually satisfy the issue of safety.

제형에 공용매가 들어 있으면(또는 어떤 이유로든 플라스틱 포장 구성요소에서 물보다 더 많은 물질을 추출할 것으로 예상되면), 안전성 문제를 다루기 위해 추출물에 관한 추가 정보²¹가 필요할 수 있다.

If the dosage form contains cosolvents (or if, for any reason, it may be expected to extract greater amounts of substances from plastic packaging components than water), then additional extractable information²¹ may be needed to address safety issues.

액상 경구 완제의약품에서는 일반적으로 성능이 고려 요소가 아니다.

Performance is typically not a factor for liquid-based oral drug products.

추가 정보는 표 6을 참조한다.

See Table 6 for additional information.

국소 제형에는 에어로솔제, 크림제, 유제, 겔제, 로션제, 연고제, 파스타제, 산제, 액제 및 현탁제가 있다. 이 제형들은 일반적으로 (전신이 아닌) 국소 작용을 위한 것이며 대개 피부나 구강 점막 표면에 적용한다. 국소 제품에는 일부 비강용·이용(耳用) 제제와 일부 점안용 완제의약품도 포함된다. 점안용 완제의약품은 III.E.2항에서 논의한다. 질용 및 직장용 완제의약품은 국소 작용을 목적으로 한다면 국소 제품으로 볼 수 있다. 일부 국소 완제의약품은 무균이거나 미생물 한도의 적용을 받을 수 있다. 이런 경우에는 적절한 포장을 정할 때 추가 평가가 필요할 수 있다.

Topical dosage forms include aerosols, creams, emulsions, gels, lotions, ointments, pastes, powders, solutions, and suspensions. These dosage forms are generally intended for local (not systemic) effect and are generally applied to the skin or oral mucosal surfaces. Topical products also include some nasal and otic preparations as well as some ophthalmic drug products. Ophthalmic drug products are discussed in section III.E.2. Vaginal and rectal drug products may be considered to be topical if they are intended to have a local effect. Some topical drug products are sterile or may be subject to microbial limits. In these cases, additional evaluation may be necessary when determining the appropriate packaging.

액상 국소 제품은 일반적으로 유동성 또는 반고형의 성상을 띠며 단회 또는 다회 단위 용기(예: 경질 병이나 단지, 압착 튜브, 유연 파우치)로 시판된다. 산제 제품은 체(sifter) 뚜껑이 달린 용기로 시판될 수 있다. 항균 제품은 무균 드레싱의 일부로 시판될 수 있다. 가압 에어로솔이나 수동 펌프식 스프레이로 시판되는 제품도 많다.

A liquid-based topical product typically has a fluid or semi-solid consistency and is marketed in a single- or multiple-unit container (e.g., a rigid bottle or jar, a collapsible tube, or a flexible pouch). A powder product may be marketed in a sifter-top container. An antibacterial product may be marketed as part of a sterile dressing. There are also a number of products marketed as a pressurized aerosol or a hand-pumped spray.

경질 병이나 단지는 대개 유리나 폴리프로필렌으로 만들며 스크루캡을 쓴다. 고형 경구 제형에 쓰는 것과 같은 캡 라이너와 내부 실이 쓰이기도 한다.

A rigid bottle or jar is usually made of glass or polypropylene with a screw cap. The same cap liners and inner seals are sometimes used as with solid oral dosage forms.

압착 튜브는 대개 금속이나 금속 내면 처리 재료, LDPE 또는 적층재로 만든다. 튜브는 막힌 끝(blind-end)형과 열린 끝(open-end)형으로 구분한다. 앞의 것은 보관 중 제품이 캡과 접촉하지 않는다. 튜브 크기는 대개 목표 충전량에 맞는 길이로 잘라 조절한다. 충전량은 흔히 겉보기 밀도(bulk density)를 이용한 공정 중 측정으로 정한다. 튜브에 라이너가 있을 수는 있지만 대개 캡 라이너는 없다. 알루미늄 튜브에는 대개 라이너가 있다. 튜브 라이너는 흔히 래커나 셸락이며, 그 조성을 밝혀야 한다. 튜브는 열린 끝을 접거나 크림핑하여 닫는다. 접는 방식(롤 또는 새들)과 실런트의 종류 및 조성을 설명하여야 한다. 튜브 재질이 열만 가해도 자체 밀봉된다면 그 사실을 밝혀야 한다.

A collapsible tube is usually constructed from metal or is metal-lined, from LDPE or from a laminated material. Tubes are identified as either blind-end or open-end. In the former, there is no product contact with the cap on storage. Usually, the size of the tube is controlled by trimming it to an appropriate length for the target fill volume. Fill volume is commonly determined as an in-process measurement using bulk density. Usually there is no cap liner, although the tube may have a liner. Aluminum tubes usually include a liner. A tube liner is frequently a lacquer or shellac whose composition should be stated. A tube is closed by folding or crimping the open end. The type of fold (roll or saddle) should be described, as well as the type and composition of any sealant. If the tube material is self-sealing through the application of heat alone, this should be stated.

시판 포장에 별도의 도포 기구가 들어 있다면 이를 설명하여야 한다. 도포 기구가 마개의 일부이면 제품과 접촉할 수 있으므로, 적절하게 도포 기구와 완제의약품의 적합성을 확인하여야 한다.

If the market package includes a separate applicator device, this should be described. Product contact is possible if the applicator is part of the closure, and therefore an applicator's compatibility with the drug product should be established, as appropriate.

드레싱은 유연 파우치 안에 든 붕대 재료(예: Absorbent Gauze USP 또는 Gauze Bandage USP) 위에 제형을 올린 것이다. 파우치는 드레싱의 무균성과 물리적 안정성을 유지하여야 한다.

Dressings consist of dosage form on a bandage material (e.g., Absorbent Gauze USP or Gauze Bandage USP) within a flexible pouch. The pouch should maintain the sterility and physical stability of the dressing.

흡입 에어로솔제와 달리 국소 에어로솔제는 흡입하도록 만든 것이 아니다. 분무 입자 크기를 엄격히 관리할 필요가 없고, 투여량도 대개 정량되지 않는다. 스프레이는 제형을 피부(국소 에어로솔제)나 입(설하 에어로솔제)에 적용하는 데 쓸 수 있으며, 분무기의 기능성을 다루어야 한다. 국소 에어로솔제는 무균이거나 미생물 한도 허용기준에 적합할 수 있다.

Unlike inhalation aerosols, topical aerosols are not intended to be inhaled. The droplet size of the spray does not need to be carefully controlled, nor is the dose usually metered. The spray may be used to apply dosage form to the skin (topical aerosol) or mouth (lingual aerosol) and functionality of the sprayer should be addressed. A topical aerosol may be sterile or may conform to acceptance criteria for microbial limits.

액상 국소 제품의 포장 시스템은 용매 손실을 막아야 하고, 적절한 경우 빛으로부터 보호하여야 한다. 이 제형들은 점막이나 상처가 나거나 손상된 피부에 닿을 수 있으므로 포장 구성요소 구성 재질의 안전성을 평가하여야 한다. 액상 및 반고형 제형의 경우, 안전성과 적합성을 확인하는 데 III.F.1항에 기술된 것과 같은 정보가 인정된다. 고형 제형의 경우, 간접 식품첨가물 규정을 적절히 인용하는 것으로 일반적으로 안전성을 확인하기에 충분하다고 간주된다.

The packaging system for a liquid-based topical product should deter solvent loss and should provide protection from light when appropriate. Because these dosage forms may be placed in contact with mucosal membranes or with skin that has been broken or otherwise compromised, the safety of the materials of construction for the packaging components should be evaluated. For liquid and semisolid dosage forms, the same information as described in section III.F.1 is accepted for establishing safety and compatibility. For solid dosage forms, an appropriate reference to the indirect food additive regulations is typically considered sufficient to establish safety.

추가 정보는 표 6을 참조한다.

See Table 6 for additional information.

국소 전달 시스템은 손상되지 않은 피부나 신체 표면을 통해 약물을 전달하도록 설계된, 그 자체로 완결된 개별 제형이다. USP Pharmaceutical Dosage Forms는 국소 전달 시스템을 경피, 안구 및 자궁내의 세 가지 유형으로 정의한다.

Topical delivery systems are self-contained, discrete dosage forms that are designed to deliver drug via intact skin or body surface. USP Pharmaceutical Dosage Forms defines three types of topical delivery systems: transdermal, ocular, and intrauterine.

경피 시스템은 대개 접착제로 피부에 붙이며 장기간 부착된 채로 있을 수 있다. 안구 시스템은 아래 눈꺼풀 밑에 삽입하며, 일반적으로 7일 동안 둔다. 자궁내 시스템은 접착제 없이 제자리에 고정되며 1년 동안 유지될 수 있다.

Transdermal systems are usually applied to the skin with an adhesive and may be in place for an extended period. Ocular systems are inserted under the lower eyelid, typically for seven days. Intrauterine systems are held in place without adhesive and may stay in place for a year.

경피 시스템은 대개 외부 차단층, 약물 저장소(방출 속도 조절막이 있거나 없음), 접촉 접착제 및 보호 라이너로 구성된다. 안구 시스템은 대개 방출 속도 조절막 안에 든 약물 제제로 구성된다. 자궁내 시스템은 유효성분을 함침한 플라스틱 재료나 코팅된 금속으로 만들 수 있다. 자궁에 삽입한 뒤 제자리에 머물도록 모양이 만들어져 있다.

A transdermal system is usually comprised of an outer barrier, a drug reservoir (with or without a rate-controlling membrane), a contact adhesive, and a protective liner. An ocular system usually consists of the drug formulation contained in a rate-controlling membrane. An intrauterine system may be constructed of a plastic material impregnated with active ingredients or a coated metal. It is shaped to remain in place after being inserted in the uterus.

이 시스템들은 일반적으로 단일 단위 소프트 블리스터 포장이나, 미리 성형한 덮개 또는 오버랩이 있는 미리 성형한 트레이로 시판된다.

Each of these systems is generally marketed in a single-unit soft blister pack or a preformed tray with a preformed cover or overwrap.

국소 전달 시스템의 적합성과 안전성은 국소 완제의약품과 같은 방식으로 다룬다. 방출 속도 조절막에 대해서는 성능과 품질관리를 다루어야 한다. 각 전달 시스템마다 적절한 미생물 한도를 설정하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 미생물 기준은 개발 중이므로 해당 신청서를 담당하는 심사 부서와 협의하여야 한다.

Compatibility and safety for topical delivery systems are addressed in the same manner as for topical drug products. Performance and quality control should be addressed for the rate-controlling membrane. Appropriate microbial limits should be established and justified for each delivery system. Microbiological standards are under development; therefore the review division for a specific application should be consulted.

추가 정보는 표 6을 참조한다.

See Table 6 for additional information.

가장 흔한 고형 경구 제형은 캡슐제와 정제이다. 이 가이던스에서는 용시 조제용 경구 산제와 과립제도 이 범주에 포함한다.

The most common solid oral dosage forms are capsules and tablets. For the purpose of this guidance, oral powders and granules for reconstitution are also included in this group.

포장 구성요소와 고형 경구 제형 사이의 상호작용 위험은 일반적으로 작다고 인정된다. 그러나 시판 용기 안에서 조제하는 산제는 포장 구성요소와 조제용 액체 사이에 상호작용이 일어날 가능성이 추가로 있다. 액상 경구 제형의 구성요소/제형 접촉 시간에 비하면 접촉 시간이 비교적 짧겠지만, 용기마개 시스템의 적합성과 안전성을 평가할 때에는 이를 고려하여야 한다.

The risk of interaction between packaging components and a solid oral dosage form is generally recognized to be small. Powders that are reconstituted in their market container, however, have an additional possibility of an interaction between the packaging components and the reconstituting fluid. Although the contact time will be relatively short when compared to the component/dosage form contact time for liquid-based oral dosage forms, it should still be taken into consideration when the compatibility and safety of the container closure system is being evaluated.

대표적인 용기마개 시스템은 돌려 닫거나 눌러 끼우는 마개가 달린 플라스틱(대개 HDPE) 병과, 파우치나 블리스터 포장 같은 유연 포장 시스템이다. 대표적인 마개는 캡으로 구성되며, 흔히 라이너가 있고 내부 실이 있는 경우도 많다. 충전재, 건조제 및 그 밖의 흡수재를 사용한다면 이들은 1차 포장 구성요소로 간주된다.

A typical container closure system is a plastic (usually HDPE) bottle with a screw-on or snap-off closure and a flexible packaging system, such as a pouch or a blister package. A typical closure consists of a cap, often with a liner, and frequently with an inner seal. If used, fillers, desiccants, and other absorbent materials are considered primary packaging components.

유연 포장의 가장 흔한 형태는 블리스터 포장과 파우치이다. 블리스터 포장은 대개 뚜껑재와 성형 필름으로 구성된다. 뚜껑재는 대개 차단층(예: 알루미늄박)의 한쪽 면에 인쇄용 프라이머가, 다른 쪽 면에 실링제(예: 열봉합 래커)가 있는 적층재이다. 실링제는 제형 및 성형 필름과 접촉한다. 성형 필름은 단일 필름, 코팅 필름 또는 적층재일 수 있다. 파우치는 일반적으로 가장자리를 열이나 접착제로 봉합한 필름이나 적층재로 구성된다. 유연 포장에 대해서는 대개 공정 관리의 일부로 누출 시험을 수행한다.

The most common forms of flexible packaging are the blister package and the pouch. A blister package usually consists of a lidding material and a forming film. The lidding material is usually a laminate which includes a barrier layer (e.g., aluminum foil) with a print primer on one side and a sealing agent (e.g., a heat-sealing lacquer) on the other side. The sealing agent contacts the dosage form and the forming film. The forming film may be a single film, a coated film, or a laminate. A pouch typically consists of film or laminate which is sealed at the edges by heat or adhesive. Leak testing is usually performed on flexible packages as part of the in-process controls.

고형 경구 제형은 일반적으로 수증기의 잠재적 악영향으로부터 보호되어야 한다. 빛과 반응성 기체로부터의 보호도 필요할 수 있다. 예를 들어 수분이 있으면 주성분의 분해 속도나 제형의 용출 속도에 영향을 줄 수 있다. 용기는 본래 수증기 투과율이 낮아야 하고, 용기마개 시스템은 완제의약품을 보호하도록 밀봉을 이루어야 한다. USP는 고형 경구 제형에 사용할 수증기 투과 표준 시험 세 가지를 정해 두었다.

Solid oral dosage forms generally need to be protected from the potential adverse affects of water vapor. Protection from light and reactive gases may also be needed. For example the presence of moisture may affect the decomposition rate of the active drug substance or the dissolution rate of the dosage form. The container should have an intrinsically low rate of water vapor permeation, and the container closure system should establish a seal to protect the drug product. Three standard tests for water vapor permeation have been established by the USP for use with solid oral dosage forms.

고형 경구 제형의 경우, 각 구성 재질에 대해 해당 간접 식품첨가물 규정을 인용하는 것으로 일반적으로 안전성의 충분한 근거가 된다고 간주된다. 그러나 용시 조제용 산제 제형의 경우, 구성 재질의 안전성 근거로 간접 식품첨가물 규정만 인용하는 것은 권장되지 않는다. 고형 경구 제형과 용시 조제용 산제의 적합성은 일반적으로 플라스틱과 유리에 대해 USP Containers 시험 요건을 충족함으로써 다룬다.

For solid oral dosage forms, a reference to the appropriate indirect food additive regulation for each material of construction is typically considered sufficient evidence of safety. However, for a powder for reconstitution dosage form, reference only to the indirect food additive regulations as evidence of safety for the materials of construction is not recommended. Compatibility for solid oral dosage forms and for powders for reconstitution is typically addressed for plastics and glass by meeting the requirements of the USP Containers test.

정제나 캡슐제 포장에서 충전재로 쓰이는 정제 면(Purified Cotton)과 정제 레이온(Purified Rayon)의 안전성은 일반적으로 해당 USP 모노그래프로 충분히 확인된다고 간주되나, 다음 단서가 붙는다: 면은 무균, 섬유 길이 또는 흡수성에 관한 모노그래프 요건을 충족할 필요가 없고, 레이온은 섬유 길이 또는 흡수성에 관한 모노그래프 요건을 충족할 필요가 없다. 면과 레이온 충전재 모두에 대해 확인시험과 수분 함량에 관한 적절한 시험 및 허용기준을 제공하여야 한다. 레이온은 젤라틴 캡슐과 젤라틴 코팅 정제의 용출 문제를 일으킬 수 있는 원인으로 밝혀졌으므로, 충전재를 고를 때 이 특성을 고려하여야 한다.²² 적절한 시험과 허용기준이 있으면 다른 충전재의 사용도 고려할 수 있다.

The USP monographs for Purified Cotton and Purified Rayon will typically be considered sufficient standards to establish the safety of these materials as fillers in the packaging of tablets or capsules, with the following caveats: cotton need not meet the monograph requirements for sterility, fiber length, or absorbency; and rayon need not meet the monograph requirements for fiber length or absorbency. Appropriate tests and acceptance criteria for identification and for moisture content should be provided for both cotton and rayon filler. Rayon has been found to be a potential source of dissolution problems for gelatin capsules and gelatin-coated tablets and this characteristic should be considered when choosing a filler.²² The use of other fillers may be considered with appropriate tests and acceptance criteria.

건조제나 그 밖의 흡수재를 사용한다면 그 조성을 제공하여야 한다(또는 적절한 DMF를 인용한다). 이 구성요소는 함께 포장되는 정제나 캡슐과 모양 및/또는 크기가 달라야 한다. 그래야 구성요소와 제형을 구별하는 데 도움이 된다. 이들은 1차 포장 구성요소로 간주되므로, 적합성을 확인하기 위한 적절한 시험과 허용기준을 제공하여야 한다(추가 정보는 표 7 참조).

If a desiccant or other absorbent material is used, the composition should be provided (or an appropriate DMF referenced). The component should differ in shape and/or size from the tablets or capsules with which it is packaged. This will help distinguish between the component and the dosage form. Because these are considered primary packaging components, appropriate tests and acceptance criteria to establish suitability should be provided (see Table 7 for additional information).

의료용 압축가스의 용기마개 시스템에 관한 CGMP 요건은 21 CFR 210 및 211에 기술되어 있다. 그 용기는 미국 교통부(U.S. Department of Transportation)가 규제한다. 더 자세한 정보는 CDER 「Compressed Medical Gas Guideline」(1989년 2월)을 참조한다.

The CGMP requirements for container closure systems for compressed medical gases are described in 21 CFR 210 and 211. The containers are regulated by the U.S. Department of Transportation. For more detailed information refer to the CDER Compressed Medical Gas Guideline (February 1989).

위의 항들에서 구체적으로 다루지 않은 완제의약품이나 제형에 관한 정보를 제출할 때에는 다음을 고려하여야 한다: (1) 완제의약품의 투여 경로와 제형의 성질(예: 고형 또는 액상)로 인해 제기되는 적합성 및 안전성 우려, (2) 용기마개 시스템이 제형에 제공하여야 하는 보호의 종류, (3) 포장 시스템 안의 완제의약품에만 해당할 수 있는 처리나 취급이 미칠 수 있는 영향. 각 포장 구성요소에 대한 품질관리 절차는 앞으로 생산되는 완제의약품 배치의 안전성과 품질이 유지되도록 보장하여야 한다.

When submitting information for a drug product or dosage form not specifically covered by the sections above, a firm should take into consideration: (1) the compatibility and safety concerns raised by the route of administration of the drug product and the nature of the dosage form (e.g., solid or liquid-based); (2) the kinds of protection the container closure system should provide to the dosage form; and (3) the potential effect of any treatment or handling that may be unique to the drug product in the packaging system. Quality control procedures for each packaging component should ensure the maintenance of the safety and quality of future production batches of the drug product.

승인된 신청(NDA, ANDA 또는 BLA)의 경우, 용기마개 시스템, 용기마개 시스템의 구성요소, 구성요소의 구성 재질, 또는 이들 가운데 하나와 관련된 공정을 변경하면 그 신청에 보고하여야 한다. 제출 요건은 NDA 또는 ANDA의 경우 21 CFR 314.70(승인된 신청에 대한 변경신청 및 그 밖의 변경), BLA의 경우 21 CFR 601.12(승인된 신청에 대한 변경)에 규정되어 있다. 제출 자료는 이 가이던스의 III.B항 및 III.C항에서 기술하고 논의한 항목을 다루어야 한다. FDA는 앞으로 용기마개 시스템의 허가 후 변경에 관한 추가 가이던스를 제공할 계획이다.

For an approved application (NDA, ANDA or BLA), a change to a container closure system, to a component of the container closure system, to a material of construction for a component, or to a process involving one of the above must be reported to the application. The filing requirements are specified under 21 CFR 314.70 (supplements and other changes to an approved application) for an NDA or ANDA, and under 21 CFR 601.12 (changes to an approved application) for a BLA. The submission should address the items described and discussed in sections III.B and III.C of this guidance. The Agency intends to provide additional guidance on postapproval changes in container closure systems in the future.

포장 구성요소에 관한 정보를 제공할 책임은 무엇보다 NDA, ANDA 또는 BLA의 신청자나 IND의 의뢰자에게 있다. 이 정보는 포장 구성요소나 구성 재질의 제조업자가 신청자에게 제공할 수 있으며, 신청서에 직접 포함될 수 있다. 제조업자가 신청자나 의뢰자와 공유하기를 원하지 않는 정보(즉, 영업 비밀로 간주되는 정보)는 제III형 DMF에 넣고, 제조업자가 신청자에게 DMF 인용을 허락하는 서한을 보내 신청서에 반영할 수 있다. 인용 허락서에는 허락을 받는 회사, 기술하는 구성요소나 구성 재질, 그리고 해당 정보 및/또는 데이터가 파일의 어디에 있는지를 쪽 번호 및/또는 제출일로 명시하여야 한다. 마지막 사항은 여러 구성요소에 관한 정보를 담고 있거나 여러 권으로 된 파일에서 특히 중요하다.

The responsibility for providing information about packaging components rests foremost with the applicant of an NDA, ANDA or BLA, or the sponsor of an IND. This information may be provided to the applicant by the manufacturer of a packaging component or material of construction and may be included directly in the application. Any information that a manufacturer does not wish to share with the applicant or sponsor (i.e., because it is considered proprietary) may be placed in a Type III DMF and incorporated into the application by a letter from the manufacturer to the applicant which authorizes reference to the DMF. The letter of authorization should specify the firm to whom authorization is granted, the component or material of construction being described, and where the information and/or data is located in the file by page number and/or date of submission. This last item is especially important for files that contain information on multiple components or have several volumes.

제III형 DMF의 정보는 영업 비밀에 해당하는 데이터로 제한되지 않는다. DMF 보유자는 원하는 만큼 많거나 적은 정보를 파일에 넣을 수 있다. 또한 포장 구성요소 제조업자가 제III형 DMF를 반드시 유지하여야 하는 것은 아니다. DMF가 없으면 신청서에 제출하는 것 외에는 FDA가 영업 비밀 정보를 심사할 절차가 없다.

Information in a Type III DMF is not restricted to data of a proprietary nature. DMF holders may include in their files as much or as little information as they choose. In addition, a manufacturer of a packaging component is not required to maintain a Type III DMF. Without a DMF there is no procedure for the Agency to review proprietary information except by submission to the application.

FDA는 보통 신청(IND, NDA, ANDA 또는 BLA)과 관련해서만 DMF를 심사한다. 신청서와 DMF의 정보를 합쳐도 신청의 승인이나 IND의 안전성을 뒷받침하기에 충분하지 않으면, FDA는 적절하게 신청자 및/또는 DMF 보유자에게 추가 정보를 요청할 수 있다.

The Agency ordinarily reviews a DMF only in connection with an application (IND, NDA, ANDA, or BLA). If the combined information from the application and the DMF is not adequate to support approval of the application or safety for the IND, then the Agency may request additional information from the applicant and/or the DMF holder, as appropriate.

DMF가 변경되면 DMF 보유자는 그 DMF가 뒷받침하는 각 신청의 보유자에게 알려야 한다(21 CFR 314.420(c)). 신청자나 의뢰자가 해당 신청에 변경신청(supplement)이나 보완(amendment)을 제출할 시간이 충분하도록 변경을 시행하기 훨씬 전에 통지하여야 한다.

In the event of a change in the DMF, the holder of a DMF must notify the holder of each application supported by the DMF (21 CFR 314.420(c)). Notice should be provided well before the change is implemented to allow the applicant or sponsor enough time to file a supplement or an amendment to the affected application.

DMF와 인용 허락서(LOA)의 형식과 내용에 관한 일반 정보는 CDER 「Guideline for Drug Master Files」(1989년 9월)에서 찾을 수 있다.

General information on format and content of a DMF and a LOA may be found in the CDER Guideline for Drug Master Files (September 1989).

이 가이던스의 III항은 FDA가 완제의약품의 포장 구성요소와 구성 재질에 관해 보통 심사하는 설명, 적합성 및 품질관리 정보의 종류를 기술한다. 다음은 제III형 DMF로 제출되어 온 항목의 예이다.

Section III of this guidance describes the kind of descriptive, suitability, and quality control information which the Agency usually reviews concerning packaging components and materials of construction for drug products. The following are examples of the items that have been submitted via a Type III DMF.

원료의약품은 일반적으로 고체이지만 일부는 액체나 기체이다.

Drug substances are generally solids, but some are liquids or gases.

벌크 고체 원료의약품의 보관이나 운송에 쓰는 용기마개 시스템은 일반적으로 이중 LDPE 라이너를 넣은 드럼이며, 라이너는 대개 열봉합하거나 트위스트 타이로 묶는다. 봉투 사이에 건조제를 넣을 수 있다.

The container closure system for storage or shipment of a bulk solid drug substance is typically a drum with double LDPE liners that are usually heat sealed or closed with a twist tie. A desiccant may be placed between the bags.

드럼은 빛으로부터 보호하고, 운송과 취급 중 라이너를 보호하는 기계적 강도를 제공한다. 공기와 수분으로부터의 보호는 대부분 라이너가 담당한다. LDPE는 그다지 좋은 수분 차단재가 아니므로, 수분에 민감한 원료의약품은 추가 보호가 필요할 수 있다. LDPE 봉투 대신 수증기 투과율이 비교적 낮은 열봉합 가능한 적층재 봉투를 쓸 수 있다.

The drum provides protection from light and mechanical strength to protect the liner during shipment and handling. The majority of the protection from air and moisture is provided by the liner. Because LDPE is not a particularly good moisture barrier, a drug substance that is moisture sensitive may need additional protection. An alternative to a LDPE bag is a heat-sealable laminate bag with a comparatively low rate of water vapor transmission.

포장 시스템의 적격성 평가는 대개 라이너의 적합성과 안전성을 확인하는 데 근거하지만, 용매나 기체 투과에 대한 특성분석을 포함할 수도 있다(III.B항 참조).

Qualification of the packaging system is usually based on establishing compatibility and safety of the liner but may also include characterization for solvent or gas transmission (see section III.B).

벌크 액체 원료의약품의 보관이나 운송에 쓰는 용기마개 시스템은 일반적으로 견고한 변조 방지 마개가 달린 플라스틱, 스테인리스강, 유리 내면 처리 금속 용기 또는 에폭시 내면 처리 금속 용기이다. 용기마개 시스템의 적격성 평가에는 적절하게 용매 및 기체 투과, 광 투과율, 마개 완전성, 운송 중 완건성, 마개를 통한 미생물 오염에 대한 보호, 그리고 포장 구성요소의 적합성과 안전성에 대한 특성분석이 포함될 수 있다(III.B항 참조).

The container closure system for the storage or shipment of a bulk liquid drug substance is typically plastic, stainless steel, a glass-lined metal container, or an epoxy-lined metal container with a rugged, tamper-resistant closure. Qualification of the container closure system may include characterization for solvent and gas permeation, light transmittance, closure integrity, ruggedness in shipment, protection against microbial contamination through the closure, and compatibility and safety of the packaging components as appropriate (see section III.B).

신청서(또는 제II형 DMF)에는 벌크 원료의약품의 전체 용기마개 시스템에 대한 자세한 설명과 함께 개별 용기, 마개, 모든 라이너, 내부 실 및 건조제(있는 경우)에 대한 설명과 각 구성요소의 조성을 포함하여야 한다. 해당 간접 식품첨가물 규정을 인용하는 것으로 일반적으로 구성 재질의 안전성을 확인하기에 충분하다고 간주된다(이 주제에 관한 III항의 논의도 참고한다). 각 포장 구성요소의 입고 및 출하를 위한 시험, 방법 및 기준을 제공하여야 한다.

The application (or Type II DMF) should include a detailed description of the complete container closure system for the bulk drug substance as well as a description of the specific container, closure, all liners, inner seal, and desiccant (if any), and the composition of each component. A reference to the appropriate indirect food additive regulation is typically considered sufficient to establish the safety of the materials of construction (also note the discussion on this subject in section III). The tests, methods, and criteria for the acceptance and release of each packaging component should be provided.

제안한 용기마개 시스템에서 벌크 원료의약품의 재시험일을 정하기 위한 안정성 시험은 충전재나 건조제 팩을 (사용한다면) 넣은 상태로 수행하여야 한다. 실제 용기마개 시스템을 모사한 소형 용기를 사용할 수 있다. 여러 종류의 용기마개 시스템에 대한 안정성 권고 사항은 「Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics」(1987년 2월)에 기술되어 있다.²³

Stability studies to establish a retest period for bulk drug substance in the proposed container closure system should be conducted with fillers or desiccant packs in place (if used). Smaller versions which simulate the actual container closure system may be used. Stability recommendations for container closure systems of different types are described in the Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics (February 1987).²³

의료용 압축가스의 용기마개 시스템은 III.H항에서 논의한다.

Container closure systems for compressed medical gases are discussed in section III.H.

벌크 완제의약품용 용기마개 시스템은 포장 전 보관이나 재포장업자 또는 위탁 포장업자에게 운송하는 데 사용할 수 있다. 어느 경우든 용기마개 시스템은 제형을 적절히 보호하여야 하고, 적합하고 안전한 재질로 만들어져야 한다.

A container closure system for bulk drug products may be used for storage prior to packaging or for shipment to repackagers or contract packagers. In all cases, the container closure system should adequately protect the dosage form and should be constructed of materials that are compatible and safe.

현장 보관용 용기마개 시스템은 일반적으로 21 CFR 211.65에 따른 CGMP 사안으로 여겨져 왔다. 그러나 회사가 벌크 완제의약품을 보관할 계획이라면 용기마개 시스템과 최대 보관 기간을 신청서에 기술하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 또한 기술한 용기에서 장기간 보관해도 제형에 나쁜 영향을 주지 않음을 보여 주는 안정성 데이터를 제공하여야 한다. 포장 전 보관 기간이 짧더라도, 회사는 적절한 보호를 제공하고 사용 목적에 적합하고 안전한 재질로 제조한 용기마개 시스템을 사용하여야 한다(III.B항 참조).

Container closure systems for on-site storage have generally been considered a CGMP issue under 21 CFR 211.65. However, if a firm plans to hold bulk drug products in storage, then the container closure system and the maximum storage time should be described and justified in the application. In addition, stability data should be provided to demonstrate that extended storage in the described containers does not adversely affect the dosage form. Even when the storage time before packaging will be short, a firm should use a container closure system that provides adequate protection and that is manufactured from materials that are compatible and safe for the intended use (see section III.B).

벌크 완제의약품을 위탁 포장업자에게 운송하기 위한 용기마개 시스템(II.C.3항)은 신청서에 기술하여야 한다. 용기마개 시스템은 제형을 보호하기에 적절하여야 하고, 보관하는 제품과 적합한 재질로 만들어져야 하며, 사용 목적에 안전하여야 한다. 운송 용기의 보호 특성은 포장된 제품의 연간 배치를 허가 후 안정성 시험에 포함하는 관행으로 확인된다.

A container closure system for the transportation of bulk drug products to contract packagers (section II.C.3) should be described in the application. The container closure system should be adequate to protect the dosage form, be constructed with materials that are compatible with product being stored, and be safe for the intended use. The protective properties of the shipping container are verified by the practice of including annual batches of the packaged product in postapproval stability studies.

대량의 완제의약품을 재포장업자에게 운송하기 위해 특별히 만든 용기마개 시스템(II.C.3항)은 고형 제형용이든 액상 제형용이든 시판 포장으로 간주된다. 이 포장은 더 작은 시판 포장과 같은 보호, 적합성 및 안전성 요건을 충족하여야 하고,²⁴ 신청 승인을 위한 안정성 시험과 장기 안정성 시험 계획서에 포함되어야 하며, 신청서에 충분히 기술되어야 한다. 제형이 벌크 용기 안에 머무는 기간은 뒷받침 정보의 상세 수준을 정하는 요소가 될 수 있다. 대용량 운송 포장의 두 가지 예로는 변조 확인 마개가 달린 10,000정들이 HDPE 통과, 액상 완제의약품용 분배 부속품이 달린 스크루캡 마개의 10리터 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 용기가 있다. 둘 다 대량 유통 약국에 판매하기 위한 것이다.

A container closure system specifically intended for the transportation of a large volume of drug product to a repackager (section II.C.3), whether for a solid or liquid dosage form, is considered a market package. The package should meet the same requirements for protection, compatibility, and safety as a smaller market package;²⁴ should be included in the stability studies for application approval and in the long term stability protocol; and should be fully described in the application. The length of time that the dosage form will spend in the bulk container may be a factor in determining the level of detail of the supporting information. Two examples of a large-volume shipping package are a 10,000-tablet HDPE pail with tamper-evident closure, and a 10-liter polyethylene terephthalate (PET) container with a screw cap closure with dispenser attachment for a liquid drug product. Both are intended for sale to a mass distribution pharmacy.

특수한 경우로 USP <1>에 기술된 약국용 벌크 포장(pharmacy bulk package)이 있다.

A special case is the pharmacy bulk package which is described in USP <1>.

의약품이나 의료기기는 “그 용기의 전부 또는 일부가 내용물을 건강에 해롭게 만들 수 있는 유독하거나 유해한 물질로 구성되어 있는 경우”(501(a)(3)항), 또는 “의약품으로서 그 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 방법이나 시설 또는 관리가, 그 의약품이 이 법의 안전성 요건을 충족하고 표방하거나 표시된 확인·함량을 지니며 품질·순도 특성을 충족하도록 보장하기 위한 현행 우수 제조 기준에 맞지 않거나 그에 따라 운영·관리되지 않는 경우”(501(a)(2)(B)항) 불량 의약품으로 간주된다.

A drug or device shall be deemed to be adulterated “if its container is composed, in whole or in part, of any poisonous or deleterious substance which may render the contents injurious to health” (section 501(a)(3)); or “if it is a drug and the methods used in, or the facilities or controls used for, its manufacture, processing, packing, or holding do not conform to or are not operated or administered in conformity with current good manufacturing practice to assure that such drug meets the requirements of this Act as to safety and has the identity and strength, and meets the quality and purity characteristics, which it purports or is represented to possess (section 501(a)(2)(B)).

의약품이나 의료기기는 다음의 경우 부정 표시(misbranded)된 것으로 간주된다:

A drug or device shall be deemed to be misbranded:

“누구도 (b)항 또는 (j)항에 따라 제출된 신청의 승인이 그 의약품에 대해 유효하지 않으면 신약을 주(州) 간 거래에 들여오거나 들여오기 위해 인도해서는 안 된다”(505(a)항).

“No person shall introduce or deliver for introduction into interstate commerce any new drug, unless an approval of an application filed pursuant to subsection (b) or (j) is effective with respect to such drug” (section 505(a)).

505(b)(1)(D)항은 "그 의약품의 제조, 가공 및 포장에 사용하는 방법과 시설 및 관리에 대한 완전한 설명"을 요구한다.

Section 505(b)(1)(D) requires "a full description of the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of such drug."

특히 21 CFR 211.94는 의약품 용기와 마개에 대한 요건을 다음과 같이 규정한다:

In particular, 21 CFR 211.94 outlines the requirements for drug product containers and closures:

특히 21 CFR 211.132는 일반의약품(OTC) 인체용 의약품의 변조 방지 포장 요건을 기술한다. 대부분의 OTC 의약품은 변조 방지 용기에 포장하여야 한다.

In particular, 21 CFR 211.132 describes the tamper-resistant packaging requirements for over-the-counter (OTC) human drug products. Most OTC drug products must be packaged in tamper-resistant containers.

미국 소비자제품안전위원회(CPSC)는 1970년 독극물 사고 예방 포장법(PPPA)의 집행을 담당한다. PPPA는 어린이가 위험한 가정용 물질을 다루거나 사용하거나 삼켜 심각한 신체 상해나 중대한 질병을 입지 않도록 그러한 물질에 특수 포장을 요구한다. 규제약물을 함유한 의약품, 대부분의 인체용 경구 전문의약품(외래 임상시험에 쓰는 경구 임상시험용 의약품 포함), 그리고 아스피린, 아세트아미노펜, 디펜히드라민, 액상 살리실산메틸, 이부프로펜, 로페라미드, 리도카인, 디부카인, 나프록센, 철 또는 케토프로펜을 함유한 OTC 의약품 제제는 특수 포장이 필요하다(16 CFR 1700.14).

The U.S. Consumer Product Safety Commission (CPSC) is responsible for enforcing the Poison Prevention Packaging Act of 1970 (PPPA). The PPPA requires special packaging of hazardous household substances to protect children from serious personal injury or serious illness from handling, using, or ingesting the substances. Drug products containing controlled substances, most human oral prescription drug products (including oral investigational drugs used in outpatient trials), and OTC drug preparations containing aspirin, acetaminophen, diphenhydramine, liquid methyl salicylate, ibuprofen, loperamide, lidocaine, dibucaine, naproxen, iron, or ketoprofen, require special packaging (16 CFR 1700.14).

특수 포장은 15 U.S.C. 1471(2)(4), 16 CFR 1700.1(b)(4) 및 21 CFR 310.3(l)에 정의되어 있다. PPPA에 따라 공포된 규정은 포장 시스템이 어린이 보호(child-resistant) 기능이 있고 성인이 사용하기에 효과적인지(adult-use-effective)를 판정하는 성능 기준과 시험방법을 정한다(각각 16 CFR 1700.15 및 16 CFR 1700.20). 아래에 적은 경우를 제외하고, PPPA 규제 대상 물질은 모두 이 특수 포장 기준을 준수하는 포장 시스템에 담겨야 한다. 이 기준은 다시 닫을 수 있는 포장 시스템과 다시 닫을 수 없는 포장 시스템(단위 투여 포장) 모두에 적용된다.

Special packaging is defined under 15 U.S.C. 1471(2)(4), 16 CFR 1700.1(b)(4), and 21 CFR 310.3(l). Regulations issued under the PPPA establish performance standards and test methods that determine if a packaging system is child-resistant and adult-use-effective (16 CFR 1700.15 and 16 CFR 1700.20, respectively). Except as noted below, all PPPA-regulated substances must be in packaging systems that comply with these special packaging standards. The standards apply to both reclosable and nonreclosable packaging systems (unit-dose packaging).

의약품에 어린이 보호 포장이 요구되지 않는 경우가 몇 가지 있다. 벌크 포장 전문의약품의 제조업자와 포장업자는 그 의약품이 약사가 재포장하기 위한 것이라면 특수 포장을 쓰지 않아도 된다. 그러나 의약품이 약사의 재포장 없이 포장된 그대로 소비자에게 조제될 것이라면 제조업자나 포장업자가 어린이 보호 포장에 책임을 진다(16 CFR 1701.1). 병원이나 요양원 같은 기관 안에서 사용하도록 조제되는 처방약에는 어린이 보호 포장이 필요하지 않다. 그러나 환자가 퇴원할 때 집에서 사용하도록 조제되는 처방약은 PPPA 포장 요건의 적용을 받는다. 또한 의약품 제조업자는 의사와 그 밖의 처방권자에게 배포하는 전문의약품 견본(즉, 의사용 견본)에 어린이 보호 포장을 제공하지 않아도 된다.²⁶

There are several situations where child-resistant packaging for drug products is not required. Manufacturers and packagers of bulk-packaged prescription drug products do not have to use special packaging if the drug is intended to be repackaged by the pharmacist. However, the manufacturer or packager is responsible for child-resistant packaging if the drug product is intended to be dispensed to the consumer as packaged without repackaging by the pharmacist (16 CFR 1701.1). Prescribed drugs that are dispensed for use within institutions such as hospitals and nursing homes do not require child-resistant packaging. However, any prescriptions dispensed to patients upon their release for their use at home would be subject to the PPPA packaging requirements. In addition, drug product manufacturers are not required to provide child-resistant packaging for prescription drug samples that are distributed to physicians and other prescribing practitioners (i.e., physician samples).²⁶

OTC 제제의 경우, 어린이 보호 포장도 함께 공급한다면 제조업자나 포장업자는 한 가지 크기를 어린이 보호 기능이 없는 포장으로 시판할 수 있다. 어린이 보호 기능이 없는 포장에는 특별한 표시가 필요하다(16 CFR 1700.5).

For OTC preparations, manufacturers or packagers are allowed to market one size in non-child-resistant packaging as long as child-resistant packages are also supplied. The non-child-resistant package requires special labeling (16 CFR 1700.5).

16 CFR 1702는 PPPA 요건 면제를 CPSC에 청원하는 절차를 정한다. 몇몇 전문의약품(예: 복용 순서 기억용 포장의 경구 피임제, 분말 콜레스티폴, 메드록시프로게스테론 아세테이트)은 특수 포장 요건에서 면제되었다(16 CFR 1700.14(10)(I)-(xix)). CPSC는 어린이를 중대한 상해로부터 보호하는 데 포장이 필요하지 않거나, 특수 포장이 그 제품에 기술적으로 실현 불가능하거나 실행 불가능하거나 적절하지 않다고 판단하면 면제를 허가할 수 있다.

16 CFR 1702 establishes the procedures for petitioning the CPSC for an exemption from the PPPA requirements. Several prescription drugs (e.g., oral contraceptives in mnemonic packages, powdered colestipol, and medroxyprogesterone acetate) have been exempted from the special packaging requirements (16 CFR 1700.14(10)(I)-(xix)). The CPSC is permitted to grant an exemption if it finds that packaging is not required to protect children from serious injury, or that special packaging is not technically feasible, practicable, or appropriate for that product.

이 포장 요건과 계획서 시험방법에 관한 추가 정보는 CPSC에 문의한다. 웹사이트는 www.cpsc.gov이고 상담 전화는 1-800-638-2772이다.

For additional information regarding these packaging requirements and the protocol test methods, please contact the CPSC. Their website is located at www.cpsc.gov and their hotline is 1-800-638-2772.

포장 구성요소에 적용되는 규정은 다음과 같다:

Regulations that are applicable to packaging components are:

포장 구성요소에 적용되는 부분은 다음과 같다:

The following sections are applicable to packaging components:

준수 정책 지침(CPG)은 준수정책과(Division of Compliance Policy, 집행실/규제업무실 소속)가 발행한다. 다음은 포장에 관련된 준수 정책 지침의 목록이다. 준수 정책 지침의 내용에 관한 질문이나 우려 사항은 집행실/규제업무실/준수정책과에 전화 301-827-0420, 팩스 301-827-0482 또는 인터넷 www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/default.html 로 문의하여야 한다.

Compliance Policy Guides are issued by the Division of Compliance Policy (in the Office of Enforcement/Office of Regulatory Affairs). The following is a list of Compliance Policy Guides that concern packaging. Any questions or concerns about the content of any Compliance Policy Guide should be addressed to the Office of Enforcement/Office of Regulatory Affairs/Division of Compliance Policy at 301-827-0420 (telephone), 301-827-0482 (FAX) or www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/default.html (Internet).

포장 구성요소의 추출 시험은 일반적으로 구성요소의 시료를(표면적을 늘리기 위해 흔히 작은 조각으로 나누어) 높은 온도에서 적절한 용매계에 노출한 다음 화학 분석을 하는 방식이다. 높은 온도를 쓰는 목적은 추출 속도를 높여 짧은 실험 시간으로 실온에서의 더 긴 노출 시간을 모사하거나, 시료에서 얻는 추출물의 양을 최대화하기 위해서이다.

An extraction study of a packaging component typically involves exposing a sample of the component, often subdivided into small pieces to increase surface area, to an appropriate solvent system at elevated temperatures, followed by chemical analysis. The purpose of elevated temperature is to increase the rate of extraction, so that a short experimental time may simulate a longer exposure time at room temperature, or to maximize the amount of extractables obtained from a sample.

얻은 추출액을 분석하는 방법은 추출 시험의 목적과 포장 구성요소의 성질에 따라 다르다. 추출물을 농축하거나 비휘발성 추출물의 총중량을 구하기 위해 추출 용매를 증발시킬 수 있다. 휘발성 또는 비휘발성 추출물의 정성적 또는 정량적 추출 프로파일을 얻는 데 HPLC나 가스크로마토그래피 같은 적절한 방법을 사용할 수 있다.

The methods employed to analyze the resulting extracts vary, depending on the purpose of the extraction study and the nature of the packaging component. The extraction solvent may be evaporated to concentrate the extracts or to determine the total weight of nonvolatile extractables. Appropriate methods, such as HPLC or gas chromatography, may be used to obtain qualitative or quantitative extraction profiles of volatile or nonvolatile extractables.

추출 시험은 포장 구성요소의 적격성 평가 중에 다음 목적 가운데 어느 것을 위해서든 수행할 수 있다:

Extraction studies may be conducted during the qualification of packaging components for any of the following purposes:

탄성체나 그 밖의 포장 구성요소의 화학 조성을 모니터링하기 위한 품질관리 조치로서 추출 시험을 정기적으로 수행할 수도 있다.

Extraction studies may also be conducted on a routine basis as a quality control measure to monitor the chemical compositions of elastomeric or other packaging components.

추출 시험에 사용하여야 하는 용매는 시험의 목적에 따라 다르다. 가장 바람직한 것은 추출 용매가 제형과 같은 정도로 물질을 추출하여 같은 정량적 추출 프로파일을 얻는 것이다. 이 시험에는 완제의약품이나 위약 기제가 바람직한 용매이다. 가능하면 제형 자체를 사용한다. 품질관리 기준을 정하는 데 쓰일 정성적 추출 프로파일을 얻으려면 완제의약품보다 추출력이 강한 용매를 사용한다.

The solvent that should be used in an extraction study depends on the purpose of the study. The ideal situation is for the extracting solvent to have the same propensity to extract substances as the dosage form, thus obtaining the same quantitative extraction profile. For this study, the preferred solvent would be the drug product or placebo vehicle. When feasible, the dosage form itself would be used. A stronger extracting solvent than the drug product would be used to obtain a qualitative extraction profile that would be used to establish quality control criteria.