이 가이던스 초안은 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 문서는 사람용 의약품 및 생물의약품의 포장에 쓰이는 용기마개 시스템(container closure system, CCS)³의 품질을 평가하기 위한 기본 원칙²을 제시한다. 여기에는 복합제품(combination product)의 기기 구성품(device constituent part)이기도 한 CCS와 복합제품의 의약품 또는 생물의약품 구성품을 포장하는 데 쓰이는 CCS가 포함된다.⁴ 구체적으로, 이 가이던스는 포장재와 포장 구성요소의 품질 평가 및 품질관리를 포함하는 위험 기반 체계에 따라 CCS를 평가하는 방법에 관한 FDA의 현재 견해를 다룬다.⁵

This document provides guiding principles² for evaluating the quality of container closure systems (CCSs)³ used to package drugs and biological products, for human use. This includes CCSs that are also device constituent parts of combination products and CCSs used to package the drug or biological product constituent parts of combination products.⁴ Specifically, this guidance discusses FDA’s current thinking on how to evaluate CCSs according to a risk-based framework that includes quality assessments and quality control of packaging materials and components.⁵

이 가이던스가 확정되면 업계 대상 가이던스 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs And Biologics」(1999년 5월)와 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics — Questions and Answers」(2002년 5월)를 대체한다.⁶ FDA는 이 가이던스에 기술된 일반 정보와 관련하여 주제별 권고사항을 제공하는 추가 가이던스로 이 가이던스를 보완할 계획이다.

When final, this guidance will supersede the guidances for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs And Biologics (May 1999) and Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics — Questions and Answers (May 2002).⁶ FDA intends to supplement this guidance with additional guidances to provide topic-specific recommendations related to the general information described in this guidance.

이러한 주제별 가이던스에서는 새로운 CCS의 평가 및 특성분석 방법을 다루고, 추출물(extractables)·침출물(leachables) 평가와 그에 따른 독성학적 위해성 평가에 관한 고려사항을 포함하여 특정 품질특성과 시험 요건에 관한 정보를 제공할 것이다.

These topic-specific guidances will address methods related to evaluating and characterizing novel CCSs and provide information about specific quality attributes and testing requirements, including considerations for extractables and leachables evaluations and associated toxicological risk assessments.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 의무라는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 사람용 의약품 및 생물의약품에 쓰이는 CCS에 관한 의약품 품질 고려사항(예: 화학·제조·품질관리(CMC))에 대한 권고사항을 제공한다.⁷ 이 가이던스는 완제의약품⁸과 원료의약품용 CCS의 개발 및 평가에 관한 일반 원칙과 구체적 고려사항을 모두 다룬다. 이 가이던스는 복합제품의 기기 구성품인 CCS, 또는 복합제품의 의약품 또는 생물의약품 구성품을 담는 데 쓰이는 CCS에도 적용된다.⁹ 이 가이던스의 적용 범위에서 단독 의료기기는 제외되고 의약품 또는 생물의약품을 포장하는 CCS에 초점을 두지만, 이 가이던스에 기술된 일부 권고사항은 의약품 전달용 단독 의료기기에도 적용될 수 있다.¹⁰

This guidance provides recommendations regarding pharmaceutical quality considerations (e.g., chemistry, manufacturing, and controls (CMC)) for CCSs used for human drugs and biological products.⁷ It discusses both general principles and specific considerations for the development and assessment of CCSs for drug products,⁸ and drug substances. It also applies to CCSs that are device constituent parts of combination products or that are used to hold the drug or biological product constituent part(s) of these products.⁹ Although the scope of this guidance excludes stand-alone devices, and its focus is on CCSs that package drugs or biological products, some recommendations described in this guidance also may be applicable to stand-alone devices intended to deliver drugs.¹⁰

이 가이던스는 사람용 의약품 및 생물의약품과 복합제품에 관한 신청서¹¹(승인된 신청서에 대한 보완(amendment) 및 변경신청(supplement) 포함)에 적용된다. 또한 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)¹² 505G항에 따라 FD&C법 505항에 따른 승인된 신청서 없이 합법적으로 판매되는 완제의약품에도 적용된다.^13,14

This guidance applies to applications¹¹ including amendments and supplements to approved applications, for human drugs and biological products, as well as for combination products. It also applies to drug products legally marketed according to section 505G of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)¹² without an approved application under section 505 of the FD&C Act.^13,14

이 가이던스는 완제의약품 제조와 관련된 포장 작업(예: 충전, 포장, 표시 공정)을 다루기 위한 것이 아니다.

This guidance is not intended to address packaging operations (e.g., processes of filling, packaging, and labeling) associated with drug product manufacture.

이 가이던스는 어린이 보호 포장(child-resistant packaging)에 관한 기준과 권고사항은 다루지 않는다. 1970년 독극물 예방 포장법(Poison Prevention Packaging Act, PPPA)¹⁵에 따라 공포된 규정이 어린이 보호 포장의 기준과 시험 절차를 정한다.¹⁶ 제품 표시기재(labeling)에 어린이 보호 포장 문구를 넣으려는 신청서의 경우, 신청자는 업계 대상 가이던스 「Child-Resistant Packaging Statements in Drug Product Labeling」(2019년 8월)의 권고사항을 따라야 하며, 여기에는 완제의약품의 어린이 보호 포장이 16 CFR part 1700의 기준을 충족한다는 서면 확인서를 FDA에 제출하는 것이 포함된다.

This guidance does not cover standards and recommendations for child-resistant packaging. Regulations issued under the Poison Prevention Packaging Act of 1970 (PPPA)¹⁵ establish the standards and test procedures for child-resistant packaging.¹⁶ For applications that propose child-resistant packaging statements in product labeling, the applicant should follow the recommendations in the guidance for industry Child-Resistant Packaging Statements in Drug Product Labeling (August 2019), which include submitting written verification to FDA that the drug product’s child-resistant packaging meets the standards under 16 CFR part 1700.

CCS는 함께 의약품을 담고 보호하는 포장 구성요소 전체를 말한다. 여기에는 1차 포장 구성요소가 포함되며, 의약품을 추가로 보호하기 위한 것이라면 2차 포장 구성요소도 포함된다. CCS는 보관과 사용 중에 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공식 요건 또는 설정된 요건을 벗어날 정도로 변화시키지 않으면서 의약품을 적절히 보호하여야 한다.¹⁷ 예를 들어 포장 구성요소는 환자가 직접 또는 간접적으로 노출될 수 있는 물질을 유해하거나 바람직하지 않은 양만큼 용출시키지 않는 재질로 만들어야 한다.

A CCS is the sum of packaging components that together contain and protect a drug. It includes the primary packaging components, and it also includes the secondary packaging components if their purpose is to further protect the drug. A CCS must provide adequate protection in storage and use without altering the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug beyond the official or established requirements.¹⁷ For example, packaging components should be constructed of materials that will not leach harmful or undesirable amounts of substances to which patients could be exposed directly or indirectly.

최근 몇 년 사이 새로운 완제의약품과 새로운 용기마개 기술이 개발되면서 CCS의 설계, 제작, 평가가 발전하였다. 예를 들어 의약품 치료 기술의 발전으로 CCS에 추가 기능 목적이 생길 수 있으며, CCS를 사용하여 최종 투여량을 조제하거나 제품을 전달하는 제품이 그러한 예이다. 이러한 경우에는 CCS의 추가 기능이 제품의 안전성, 확인, 함량, 품질 및 순도에 나쁜 영향을 주지 않도록 추가 관리 조치와 시험을 실시하여야 한다.

In recent years, the development of novel drug products and new container closure technologies has led to advancements in the design, construction, and evaluation of CCSs. For example, technological advancements in pharmaceutical therapies can introduce additional functional purposes for CCSs, as with products that use the CCS to prepare the final dosage or to deliver the product. In such cases, additional control measures and testing should be conducted to ensure that the additional functions of the CCS do not adversely impact the safety, identity, strength, quality, and purity of the product.

CCS의 설계, 제작, 평가의 발전을 반영하기 위해, 미국약전-국민의약품집(USP-NF)의 여러 일반 장(general chapter)이 의약품의 보관과 유통에 관한 새로운 정보나 개정된 정보를 제공하고 있으며, 여기에는 포장재와 포장 구성요소의 특성을 분석하는 보다 포괄적이고 진보된 시험이 포함된다. 1999년 업계 대상 가이던스 「Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics」가 발행된 이후, CCS 평가와 관련된 구체적 권고사항을 담은 다른 FDA 및 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이던스^18,19도 발행되었다.

To accommodate the advancements in the design, construction, and evaluation of CCSs, several general chapters within the United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP-NF) provide new or updated information relevant to the storage and distribution of pharmaceutical products, including more comprehensive and advanced testing to characterize packaging materials and components. Other FDA and International Conference on Harmonization (ICH) guidances^18,19 that outline specific recommendations relevant to CCS assessments have also been issued since the 1999 publication of the guidance for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics.

FD&C법에는 완제의약품의 포장에 관한 요건이 있다. 의약품은 “그 용기의 전부 또는 일부가 내용물을 건강에 해롭게 만들 수 있는 유독하거나 유해한 물질로 구성된 경우” 불량 의약품(adulterated)으로 간주된다(501(a)(3)항²⁰ 참조). 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 쓰이는 방법, 시설 또는 관리가 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)에 부합하지 않거나 그에 따라 운영·관리되지 않는 경우에도 그 의약품은 불량 의약품으로 간주된다(501(a)(2)(B)항²¹ 참조). 또한 502항²²에 따라, 표시기재를 포함한 포장이 이 법에 규정된 그 밖의 요건을 충족하지 않으면 그 의약품은 부정표시 의약품(misbranded)으로 간주된다.

The FD&C Act contains packaging requirements for drug products. A drug is deemed adulterated “if its container is composed, in whole or in part, of any poisonous or deleterious substance which may render the contents injurious to health” (see section 501(a)(3)²⁰). A drug is also deemed adulterated if the methods, facilities, or controls used for its manufacture, processing, packing, or holding do not conform to or are not operated or administered according to current good manufacturing practice (CGMP, see section 501(a)(2)(B)²¹). Additionally, under section 502,²² a drug is deemed misbranded if its packaging, including labeling, does not meet other requirements set forth in the Act.

신청서에는 신약 허가신청은 21 CFR 314.50(d)(1), 제네릭의약품 허가신청은 21 CFR 314.94(a)(9), 생물의약품 허가신청은 21 CFR 601.2에 기술된 대로 제조 및 포장 절차에 관한 설명이 포함되어야 한다. 적절한 의료기기 신청서로 심사받는 의료기기 주도 복합제품의 경우, 이러한 설명은 복합제품의 안전성과 유효성을 뒷받침하는 데 대개 필요한 정보 유형에 속한다.²³ 모든 완제의약품과 복합제품에 대하여, CCS에 관한 CGMP 준수를 입증하는 정보(예: 21 CFR 4 subpart A, 21 CFR 211 subpart E, 21 CFR part 820)²⁴는 실태조사 시 또는 FD&C법 704(a)(4)항에 따른 요청 시 제시할 수 있어야 한다.

An application must include a description of the manufacturing and packing procedures as described in 21 CFR 314.50(d)(1) for new drug applications, in 21 CFR 314.94(a)(9) for abbreviated new drug applications, and in 21 CFR 601.2 for biologics license applications. For a device-led combination product reviewed in an appropriate device application, such a description as noted is among the types of information that would typically be necessary to support the safety and effectiveness of the combination product.²³ For all drug products and combination products, information to demonstrate compliance with CGMP with respect to the CCS (e.g., 21 CFR 4, subpart A, 21 CFR 211 subpart E, 21 CFR part 820)²⁴ must be available on inspection or upon a request under section 704(a)(4) of the FD&C Act.

FD&C법 201(j)항²⁵은 USP-NF를 미국의 공정서로 인정한다. FD&C법 501(b)항²⁶에 따라, USP-NF에 이름이 수재된 의약품이라고 주장하거나 그렇게 표시된 의약품의 함량이 공정서에 규정된 기준과 다르거나 품질과 순도가 그 기준에 미치지 못하면 그 의약품은 불량 의약품으로 간주된다. FD&C법 502(g)항²⁷에 따라, USP-NF에 이름이 수재된 의약품은 공정서에 기술된 대로 포장되고 표시되지 않으면 부정표시 의약품으로 간주된다. USP-NF의 공식 각조, 일반 장 또는 통칙에 수재된 품목에 대한 기준은 그 품목의 전체 수명주기(생산부터 사용기한 만료까지)에 걸쳐 적용된다.

Section 201(j) of the FD&C Act²⁵ recognizes the USP-NF as an official compendium of the United States. Under section 501(b) of the FD&C Act,²⁶ a drug is deemed to be adulterated if it purports to be or is represented as a drug the name of which is recognized in the USP-NF and its strength differs from, or its quality and purity falls below, the standards set forth in the compendium. Under section 502(g) of the FD&C Act,²⁷ a drug with a name recognized in the USP-NF is deemed misbranded unless it is packaged and labeled as described in the compendium. Standards for an article recognized in a USP-NF official monograph, general chapter, or general notice apply for the article’s entire life cycle (production to expiration).

여러 USP 일반 장이 구성 재질(materials of construction, MOC), 구성요소, CCS에 관한 요건을 정의한다. 새 기준이나 새로 개정된 기준에 대해서는, 공표 시점에 달리 명시하지 않는 한 USP는 공식 시행일 전에 개정 기준을 조기 적용하는 것을 허용하며 FDA도 대체로 이를 권장한다.²⁸

Various USP general chapters define requirements for materials of construction (MOC), components, and CCSs. For new or newly revised standards, USP allows, and FDA generally encourages, early adoption of revised standards in advance of the official date unless otherwise specified at the time of publication.²⁸

복합제품은 두 가지 이상 유형의 의료제품(즉, 의약품과 의료기기, 의약품과 생물의약품, 의료기기와 생물의약품, 또는 이 세 가지 모두)으로 구성된 사람용 의료제품이다.²⁹ 복합제품에 포함된 의약품, 의료기기, 생물의약품을 그 복합제품의 구성품(constituent part)이라고 한다. CCS가 둘 이상의 기능(예: 용기마개 역할과 의약품 전달 역할)을 가지면 기기 구성품이 될 수도 있다. 복합제품의 기기 구성품이기도 할 수 있는 CCS의 예로는 피스톤 시린지, 펌프, 정량 흡입기(metered dose inhaler, MDI), 정맥주사용 백이 있다.

A combination product is a human medical product composed of two or more types of medical products (i.e., drug and device, drug and biological product, device and biological product, or all three together).²⁹ The drugs, devices, and biological products included in combination products are referred to as constituent parts of the combination product. A CCS may also be a device constituent part if it has more than one function (e.g., to be a container closure and to deliver the drug). Examples of CCSs that may also be a device constituent part of a combination product include piston syringes, pumps, metered dose inhalers (MDIs), and intravenous bags.

복합제품에는 예컨대 의료기기의 성능, 엔지니어링, 사용자 인터페이스와 관련된 시판 전 심사 고려사항이 추가로 따르며, 이들은 모두 의료기기와 그 안에 담긴 의약품 또는 생물의약품 사이의 상호작용(예: 흡착)에 영향을 받을 수 있다.³⁰ 복합제품에는 21 CFR part 4 subpart A 및 B를 포함한 시판 후 규제 요건도 추가로 적용된다.³¹ 기기 구성품인 CCS에 관한 일부 고려사항은 이 가이던스에서 다룬다(V.B.3항 참조). 그러나 의뢰자는 이 가이던스에 인용된 것을 포함하여 그 밖의 관련 가이던스를 참조하여야 하며, 판매 허가를 뒷받침하는 데 필요한 데이터와 정보에 관한 질문은 해당 복합제품의 심사 부서에 문의할 수 있다.

Combination products raise additional premarket review considerations relating, for example, to performance of the device, engineering, and user interface, all of which may be affected by interactions (e.g., adsorption) between the device and drug or biological product it holds.³⁰ Combination products are also subject to additional postmarket regulatory requirements, including 21 CFR part 4 subparts A and B.³¹ Some considerations for CCSs that are device constituent parts are addressed in this guidance (see section V.B.3). However, sponsors should refer to other relevant guidance including those cited in this guidance, and they may contact the review division for their combination product with questions regarding data and information needed to support marketing authorization.

의약품의 CCS 선정은 의약품과 CCS 양쪽의 특성에 따라 달라진다. 어떤 CCS가 한 완제의약품에 적합했다고 해서 다른 제품에도 당연히 적절하다고 가정할 수는 없다. CCS의 핵심품질특성(CQA)³², 특히 침출물 프로파일은 제조공정의 차이, 재질 공급업체의 변동, 또는 완제의약품 제제의 미세한 변경에 의해서도 영향을 받을 수 있다.

Selection of the CCS for a drug depends on the characteristics of both the drug and the CCS. It cannot be assumed that because a CCS was suitable for one drug product, it is automatically appropriate for another product. A CCS’s critical quality attributes,³² particularly its leachables profile, can be affected by differences in manufacturing processes, variations in materials suppliers, or even subtle changes in the drug product’s formulation.

CCS의 품질을 평가하는 적절한 체계는 위험관리 절차를 활용하여야 한다.³³ 이 절차는 CCS의 선정된 MOC, 의약품의 제조공정, 의약품의 임상적 사용을 포함하여 특정 의약품에 쓰이는 CCS를 평가하는 것으로 시작하여야 한다. 이러한 평가에 근거하여 CCS와 관련된 잠재적 위험을 적절히 파악하고 특성을 분석하여야 한다. 예를 들어 의약품과 포장재 사이의 상호작용으로 침출물이 생겨 의도하지 않은 화학적 독성을 일으킬 수 있다. 또는 이러한 침출물이 의약품 품질에 바람직하지 않은 변화(예: 안정성 저하, 불순물 프로파일 변동, 미립자 증가, 항원성 변화)를 일으켜 의약품의 의도한 치료 효과를 허용할 수 없을 정도로 바꿀 수 있다.

A suitable framework for evaluating the quality of a CCS should use a risk management process.³³ The process should begin with an assessment of the CCS used for a specific drug, including the CCS’s selected MOC, the drug’s manufacturing processes, and the drug’s clinical use. The potential risks associated with the CCS should be adequately identified and characterized based on these assessments. For example, interactions between drugs and packaging materials could produce leachables that cause unintended chemical toxicity. Or, these leachables could cause undesirable changes in the drug’s quality (e.g., reduced stability, variations in the impurity profile, increased particulate matter, altered antigenicity) that result in an unacceptable alteration of the drug’s intended therapeutic effects.

포장 구성요소의 적격성 평가와 품질관리에는 시험과 그 밖의 평가를 통해 파악된 지식 공백과 위험을 다루는 위험 완화 전략이 포함되어야 한다.

The qualification and quality control of packaging components should include mitigation strategies that address knowledge gaps and risks identified through testing and other evaluations.

위험 기반 접근 방법으로 CCS를 평가할 때에는 다음 요소를 고려하여야 한다. 이 목록이 전부는 아니며, 제품의 개발과 수명주기 동안 추가 위험 요소를 평가하여야 할 수도 있다.

The following factors should be considered when using a risk-based approach to evaluate a CCS. This list is not exhaustive; additional risk factors may need to be evaluated during the product’s development and life cycle.

포장 구성요소는 환자가 그 의약품으로 치료받을 때 노출될 물질을 유해하거나 바람직하지 않은 양만큼 용출시키지 않는 재질로 만들어야 한다. 1차 CCS는 포장 구성요소가 의약품과 직접 접촉하므로 침출물의 가장 유력한 발생원이지만, 침출물은 2차 CCS(예: 보호 포장, 잉크, 라벨, 접착제)와 의약품 생산에 쓰이는 제조 설비에서도 나올 수 있다. 안전성 및 상용성(compatibility) 관련 위험의 평가는 의약품의 사용 목적(예: 투여 경로, 전달 방식)과 제형(예: 고형 또는 액상)에 맞추어야 한다.

Packaging components should be constructed of materials that will not leach harmful or undesirable amounts of substances to which a patient will be exposed when being treated with the drug. The primary CCS is the most likely source of leachables because the packaging components are in direct contact with the drug, but leachables can also come from secondary CCSs (e.g., protective packaging, inks, labels, adhesives) and from manufacturing equipment used in drug production. Assessments of safety- and compatibility-related risks should be relevant to the drug’s intended use (e.g., route of administration, delivery mechanism) and the dosage form (e.g., solid- or liquid-based).

용기와 마개는 완제의약품과 상호작용하여 완제의약품이나 포장 구성요소의 품질에 허용할 수 없는 변화를 일으켜서는 안 된다.³⁴ 마찬가지로 포장 구성요소는 원료의약품과 상호작용하여 품질을 손상시켜서는 안 된다. CCS와 의약품 사이의 비상용성(incompatibility)으로 생기는 나쁜 결과의 예는 다음과 같다.

Containers and closures must not interact with a drug product to cause unacceptable changes in the quality of either the drug product or the packaging components.³⁴ Similarly, packaging components should not interact with the drug substance to compromise quality. Examples of adverse outcomes caused by incompatibility between a CCS and a drug include:

CCS는 외부 오염물질의 유입을 막아야 하며 누출을 방지하여야 한다.³⁵ CCS는 또한 빛 노출, 용매 손실, 운송·보관 중 물리적 스트레스, 반응성 기체(예: 산소) 노출, 수증기 흡수, 미생물 오염물질 유입 등 완제의약품의 품질 저하나 오염을 일으킬 수 있는 외부 요인으로부터 완제의약품을 보호하여야 한다.³⁶

A CCS must protect against ingress from external contaminants and should prevent leakage.³⁵ A CCS must also protect against external factors that can cause deterioration or contamination of the drug product,³⁶ such as exposure to light, loss of solvent, physical stress during transportation and storage, exposure to reactive gases (e.g., oxygen), absorption of water vapor, and ingress of microbial contaminants.

CCS의 성능은 설계된 방식대로 기능하는 능력이다. CCS는 의약품을 담고 보호하는 것 외에도 기능적 특징을 가질 수 있다. 예를 들어 다회용량 제품에서는 CCS의 고무마개(elastomeric closure)가 여러 번 천공되므로 천공 과정에서 마개의 성능을 평가하는 것이 중요하다. 구체적으로 관통성(penetrability), 파편 발생(fragmentation), 자가 밀봉 효율(self-sealing efficiency)을 포함한 기능 변수를 평가하여야 한다.³⁷ 또 다른 예로, MDI CCS는 기기 구성품으로 이루어지며, 이 기기 구성품은 에어로졸 입자를 생성하고 에어로졸 특성을 결정하며 환자에게 전달되는 약물의 양을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

A CCS’s performance is its ability to function in the manner for which it was designed. A CCS can have functional features in addition to containing and protecting drugs. For example, for a multiple-dose product, the elastomeric closures of the CCS are pierced multiple times; it is important to evaluate the performance of the closure during the piercing process. Specifically, the functional parameters that include penetrability, fragmentation, and self-sealing efficiency should be evaluated.³⁷ As another example, an MDI CCS consists of the device constituent part, which plays an important role in generating aerosol particles, determining the aerosol characteristics, and controlling the amount of medication delivered to the patient.

전달 성능의 특성을 분석하는 시험은 MDI 평가의 중요한 부분이다.³⁸ 위해성 평가에서는 CCS의 기능성을 고려하고, CCS가 그 기능을 수행하지 못하게 할 수 있는 위험에 대한 완화 방안을 논의하여야 한다.

Tests to characterize the delivery performance are an important part of evaluating an MDI.³⁸ The risk assessment should account for the functionality of the CCS and discuss the mitigations for the risks that may prevent the CCS from performing those functions.

의약품 전달 기능을 하는 CCS는 의약품 표시기재에 기술된 양과 속도로 의도한 전달 부위에 의약품을 전달하여야 한다.³⁹ 필요에 따라 CCS가 설계대로 작동함을 입증하는 데이터를 제출하여야 한다(추가 정보는 III.C항 및 V.B.4항 참조).

A CCS that performs drug delivery should deliver the drug to the intended delivery site in the amount and rate described in the drug labeling.³⁹ As appropriate, data should be provided to demonstrate that the CCS operates as designed (see sections III.C and V.B.4 for additional information).

1차 포장 구성요소의 완전성 결함은 포장 구성요소 사이의 치수 비호환(예: 밀봉이 불완전한 마개, 플런저와 시린지의 비호환, 고무마개와 용기 목부 사이의 치수 변수 편차)을 일으킬 수 있다. 이러한 비호환은 CCS 성능에 추가로 영향을 줄 수 있다.⁴⁰

Integrity failures in primary packaging components could cause dimensional incompatibility among the packaging components (e.g., closures with imperfect seals, plunger-syringe incompatibility, variation in dimensional parameters between stopper and container neck). These incompatibilities can further affect CCS performance.⁴⁰

위해성 평가에는 의약품 제조공정 중 CCS에 가해지는 직접 또는 간접 처리(예: 세척, 코팅, 동결건조, 멸균)의 잠재적 영향에 대한 평가가 포함되어야 한다. 이러한 공정이 CCS의 적합성(suitability), 상용성 또는 기능성에 나쁜 영향을 주지 않도록, 특정 처리(전처리 또는 후처리 방법)에 대한 CCS의 상용성을 평가하여야 한다. 고열, 방사선 조사 또는 반응성 기체(예: 산화에틸렌, 기화 과산화수소) 노출을 이용하는 최종 멸균 및 발열성물질 제거(depyrogenation) 공정은 CCS의 품질에 나쁜 영향을 줄 수 있다.

The risk assessment should include an evaluation of any potential effects of direct or indirect treatment (e.g., washing, coating, lyophilization, sterilization) of the CCS during the drug manufacturing process. The compatibility of a CCS with a given treatment (a pre- or post-processing method) should be evaluated to ensure that these processes will not adversely affect the CCS’s suitability, compatibility, or functionality. Terminal sterilization and depyrogenation processes that employ high heat, irradiation, or exposure to reactive gases (e.g., ethylene oxide, vaporized hydrogen peroxide) could negatively affect the CCS’s quality.

예를 들어 이러한 공정은 유리 박리를 일으켜 완제의약품에 미립자가 생기게 할 수 있으며, 기화 과산화수소나 산화에틸렌 멸균 중 통기(aeration)가 불충분하면 포장 구성요소에서 의약품으로 유해 화학물질이 침출될 수 있다.

For example, these processes could cause glass to delaminate, which could result in particulate matter in the drug product, and insufficient aeration during sterilization by vapor hydrogen peroxide or ethylene oxide, which could cause leaching of harmful chemicals from the packaging components to the drug.

위해성 평가에서는 CCS가 완전성과 기능적 성능을 유지할 수 있도록 제품의 의도된 보관 및 취급 조건을 고려하여야 한다. 예를 들어 최종 제품을 매우 낮은 온도(예: -20°C의 냉동 온도 또는 -160°C 미만의 극저온)에서 보관하는 경우에는 최악 조건에서 보관한 뒤 CCS의 완전성과 기능성을 평가하여야 한다. 이러한 평가를 수행하는 한 가지 방법은 동결-해동 주기 또는 온도 순환으로 제품의 보관과 취급을 모사하는 것이다(V.A.5항 참조).

The risk assessment should account for the product’s intended storage and handling conditions to ensure that the CCS can maintain integrity and functional performance. For example, if the final product is stored at very low temperatures (e.g., frozen temperature of -20°C or cryotemperature of less than -160°C), the integrity and functionality of a CCS should be assessed after storage under worst-case conditions. One way to conduct this type of assessment is to use freeze-thaw cycles or thermal cycling to simulate the storage and handling of the product (see section V.A.5).

FDA는 어떤 완제의약품이 다른 완제의약품보다 위험이 더 높다는 점을 인정한다. CCS 평가를 위해 제출하여야 하는 정보(예: 시험 데이터)의 종류와 범위는 파악된 위험에 근거한다. CCS와 관련된 위험 수준은 여러 가지 복잡한 요소에 따라 달라지므로 위해성 평가는 제품별로 하여야 한다. 예를 들어 침출물 평가에서는 CCS의 MOC 안전성, 침출물이 CCS에서 제품으로 방출될 가능성, 침출물의 잠재적 독성을 고려하여야 한다.

The Agency recognizes that certain drug products pose higher risk than others. The type and extent of information (e.g., testing data) that should be provided for assessments of a CCS is based on the risk identified. Because the level of risk associated with a CCS depends on multiple and complex factors, risk assessments should be product-specific. For example, an assessment for leachables should account for the safety of the CCS’s MOC, the likelihood that leachables would release into the product from the CCS, and the potential toxicity of the leachables.

표 1은 일반적인 완제의약품 제형의 포장 관련 우려 사례를 투여 경로(route of administration, ROA)와 포장 구성요소·완제의약품 사이의 상호작용 가능성에 따라 분류하여 보여 준다. 열은 나열된 각 ROA와 관련된 상대적 우려 정도를, 행은 포장 구성요소와 완제의약품 사이의 상호작용 가능성을 나타낸다. 이 표는 모든 CCS의 포장 관련 우려 정도가 같지는 않다는 점을 보여 주기 위한 것이지만, 제안된 특정 CCS의 안전성을 적절히 평가하지 않아도 된다는 근거로 보아서는 안 된다. 위험이 더 높은 CCS는 안전한 사용을 보장하기 위해 일반적으로 더 엄격한 검토가 필요하다. 그러나 위험이 낮은 완제의약품에도 어느 정도 위험은 있으며, 이러한 완제의약품(예: 외용 및 경구 제형)에서도 잠재적 침출물을 적절히 평가하는 것이 중요하다.

Table 1 provides examples of packaging concerns for common dosage forms of drug products categorized by the route of administration (ROA) and the likelihood of interaction between the packaging components and the drug product. The columns reflect the relative degree of concern associated with each listed ROA, and the rows reflect the likelihood of interaction between the packaging components and drug product. This table is meant to illustrate that not all CCSs have the same degree of packaging concerns; however, it should not be viewed as justification for not adequately assessing the safety of a particular proposed CCS. CCSs with higher risk generally require greater scrutiny to ensure safe use. However, even low-risk drug products present some risk and an adequate assessment for potential leachables is important for these particular drug products (e.g., topical and oral dosage forms).

표 1은 가능한 모든 제형과 ROA를 망라한 목록이 아니지만, 이 표에서 위험 수준을 정하는 데 쓰인 일반 원칙은 다른 제형과 ROA에도 적용된다. 어떤 제품에 대한 CCS의 위해성 평가와 권장 시험의 범위나 적절성은 이 표의 사례만으로 정해서는 안 된다. CCS의 전반적인 위험 평가에서는 특정 제품의 모든 위험 요소(예: 제형, CCS의 MOC와 설계, 의약품 제제, ROA)를 고려하여야 한다. 표에 명시되지 않은 요소가 우려 수준에 크게 영향을 줄 수 있으며, 같은 ROA나 제형의 완제의약품 사이에서도 우려 수준이 다를 수 있다.

Table 1 is not a complete list of all possible dosage forms and ROAs, but the general principles used to determine risk levels in this table apply to other dosage forms and ROAs.. The risk assessments and extent or adequacy of recommended testing of a CCS for any given product should not be determined based solely on the examples in the table. All risk factors for a specific product should be taken into consideration (e.g., dosage forms, CCS MOC and design, drug formulation, ROA) in the overall risk evaluation of a CCS. Factors that are not specified in the table can significantly affect the level of concern, which may differ even among drug products with the same ROA or dosage forms.

예를 들어 공용매, 원료의약품과 첨가제의 물리화학적 성질, 약물 함유량, pH, 계면활성제, 킬레이트제, 보존제, 안정화제, 지질을 포함한 의약품 제제 정보를 위험에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 관련 요소와 함께 해당되는 대로 위해성 평가에서 고려하여야 한다. 일반적인 완제의약품 제형에 대한 위험 고려사항은 표 다음에서 자세히 논의한다.

For example, drug formulation information including cosolvent, physicochemical properties of drug substance and excipients, drug load, pH, surfactants, chelating agents, preservatives, stabilizers, and lipids should be considered in the risk assessment as applicable, along with any additional relevant factors that may affect risk. Risk considerations for common dosage forms of drug products are further discussed in detail following the table.

폐 기능이 저하된 환자(예: 천식, 만성 폐쇄성 폐질환)는 포장재에서 나온 침출물을 폐로 직접 흡입할 수 있으므로, 흡입 제품은 ROA 기준으로 우려 정도가 가장 높은 제품에 속한다. 그러나 제품과 CCS의 상호작용에 관한 위험 수준은 제품의 제형에 따라 다르다.

Inhalation products have one of the highest degrees of concern based on ROA because patients with compromised lung function (e.g., asthma, chronic obstructive pulmonary disease) can inhale leachables from packaging materials directly into their lungs. However, the risk levels concerning product interaction with the CCS vary based on the products’ dosage forms.

MDI 제제는 원료의약품(용해 또는 현탁 상태)을 추진제, 추진제 혼합물, 또는 용매·추진제·그 밖의 첨가제 혼합물 속에 함유한다. MDI의 CCS는 추가 기능(예: 일체형 스페이서, 일체형 투여 횟수 표시기)을 포함한 복합제품의 기기 구성품(즉, 캐니스터, 작동기(actuator), 계량 밸브)으로 이루어지며⁴¹, 보호용 2차 포장도 포함할 수 있다. 의약품 구성품과 접촉할 수 있는 기기 구성품과 그 재질도 위해성 평가에서 고려하여야 한다. MDI는 추진제를 포함하므로 포장 구성요소와 의약품 사이의 상호작용 위험이 가장 높다. MDI 제제에 유기 추진제가 있으면 밸브나 캐니스터 구성요소에서 제제로 화합물이 더 많이 침출될 수 있다.

MDI drug formulations contain drug substances (dissolved or suspended) in a propellant; a mixture of propellants; or a mixture of solvents, propellants, or other excipients. The CCS for an MDI consists of the device constituent parts of the combination product (i.e., the canister, the actuator, and the metering valve), including any additional features (e.g., integrated spacer, integrated dose counter),⁴¹ and can also include protective secondary packaging. Device constituent parts and their materials that may come into contact with the drug constituent part should also be considered in the risk assessment. MDIs have the highest risk of interactions between packaging components and the drug because they include a propellant. The presence of an organic propellant in MDI formulations could enhance leaching of compounds from the valve or canister components into the formulation.

흡입용 용액제 및 현탁제는 국소 및/또는 전신 효과를 위해 경구 흡입으로 폐에 전달하도록 만든 것으로, 네뷸라이저와 함께 사용한다. 흡입용 용액제와 분무제는 대개 수성 제제이며 포장 구성요소와 의약품 사이의 상호작용 위험이 중간 정도이다. 이러한 완제의약품은 사용 중 미생물 오염을 막기 위해 단위용량 형태로 공급하는 것이 권장된다. 이러한 제품의 CCS에는 호일 오버랩 같은 보호 포장도 포함될 수 있다(V.B.1항 참조).

Inhalation solutions and suspensions are intended for delivery to the lungs by oral inhalation for local and/or systemic effects and are used with a nebulizer. Inhalation solutions and sprays are typically aqueous-based formulations and have a medium risk of interactions between packaging components and the drug. Unit-dose presentation is recommended for these drug products to prevent microbial contamination during use. The CCS for these products can also include protective packaging such as foil overwrap (see section V.B.1).

건조분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI) 제제는 대개 원료의약품과 첨가제를 함유하며, 여기에는 약물의 흐름성을 개선하는 약물 담체(예: 유당)가 포함된다. 완제의약품이 고체 분말이므로 이 제형은 액상 제제보다 포장 구성요소와 제형 사이의 상호작용 위험이 낮다.

Dry powder inhaler (DPI) drug formulations typically contain the drug substance and excipients, including a drug carrier (e.g., lactose) that improves the flow of the drug. Because the drug product is a solid powder, this dosage form has a lower risk of interactions between packaging components and the dosage form compared to liquid formulations.

비강 분무제는 국소 및/또는 전신 효과를 위해 비강에 적용한다. 비강 분무 복합제품은 원료의약품을 용액이나 첨가제(예: 보존제, 점도 조절제, 유화제, 완충제) 혼합물에 용해하거나 현탁한 상태로, 원료의약품의 계량된 용량이 든 분무를 전달하는 비가압 분주기 속에 담고 있다. 제제와 CCS(용기, 마개, 펌프, 보호 포장)가 함께 제품을 이룬다. 이 제제는 대개 수성이며 포장 구성요소와 의약품 사이의 상호작용 위험이 중간 정도이다.

Nasal sprays are applied to the nasal cavity for local and/or systemic effects. Nasal spray combination products contain drug substances dissolved or suspended in solutions or mixtures of excipients (e.g., preservatives, viscosity modifiers, emulsifiers, buffering agents) in nonpressurized dispensers that deliver a spray containing a metered dose of the drug substance. The formulation and the CCS (container, closure, pump, and any protective packaging) collectively constitute the product. The drug formulations are typically aqueous-based and have a medium risk of interactions between packaging components and the drug.

추진제를 사용하는 비강 에어로졸(비강 MDI)은 포장 구성요소와 의약품 사이의 상호작용 위험이 높다. 그러나 이 제품은 (흡입용 MDI와 달리) 폐에 전달하기 위한 것이 아니므로 표의 최고 위험 구간에는 포함되지 않는다.

Propellant-based nasal aerosols (nasal MDIs) have a high risk of interactions between packaging components and the drug. However, these products are not included in the highest risk portion of the table because (unlike inhalation MDIs) they are not intended for delivery to the lungs.

주사용 의약품은 (소화관을 통한 섭취가 아니라) 피부나 그 밖의 외부 경계 조직을 통해 주사하여 원료의약품을 혈관, 장기, 조직 또는 병변에 직접 투여하도록 만든 것이다. 주사용 완제의약품의 투여 경로는 여러 가지이다(예: 피하, 근육, 정맥). 주사용 완제의약품은 용액, 유제 또는 현탁액 형태의 액체이거나, 적절한 용제와 섞어 용액이나 현탁액으로 만드는 건조 고체일 수 있다. 이러한 제품은 대개 포장 구성요소와 완제의약품 사이의 상호작용 위험이 중간 정도이다. 그러나 완제의약품에 쓰인 첨가제가 CCS로부터의 화학물질 침출을 촉진하는 경우에는 특정 주사제의 위험이 높아질 수 있다. 제제에 유기 용매(예: 데포 주사제의 에탄올 또는 디메틸설폭사이드)를 함유한 주사제는 포장재와 상호작용할 가능성이 높다.

An injectable drug is intended for injection through the skin or other external boundary tissue (rather than for ingestion through the alimentary canal) so that drug substances are administered directly into a blood vessel, organ, tissue, or lesion. There are many routes for administration of injectable drug products (e.g., subcutaneous, intramuscular, intravenous). Injectable drug products may be liquids in the form of solutions, emulsions, or suspensions, or they may be dry solids that are to be combined with an appropriate vehicle to yield a solution or suspension. These products typically have a medium risk of interactions between packaging components and the drug product. However, the risk can be elevated for certain injectable products if the excipients used in the drug product promote the leaching of chemicals from the CCS. Injectable products that contain organic solvents (e.g., ethanol or dimethyl sulfoxide in a depot injection drug product) in their formulations have high potential to interact with their packaging materials.

정맥 경로로 투여하는 완제의약품은 생체이용률이 100%이므로, 제품 속 침출물은 모두 의도한 제형과 함께 투여되어 장기와 조직에 널리 도달하게 된다. 피하 및 근육 경로로 투여하는 완제의약품의 침출물에도 장기와 조직에 상당히 노출될 가능성이 있으므로 비슷한 우려가 있다. 특정 조직(예: 안구, 신경 주위, 관절 내)에 전달하는 주사제의 경우에는 안전성 평가에서 국소 조직 독성을 고려하여야 한다. 중추신경계나 척수강·경막외 공간처럼 특히 취약한 조직에 투여하는 완제의약품은 이러한 조직이 독성에서 회복하는 능력이 제한적이거나 없으므로, 일반적으로 침출물에 대한 독성학적 우려가 가장 높다.⁴²

Drug products administered by the intravenous route are 100% bioavailable; therefore, any leachables in the product would be administered with the intended dosage form and have wide access to organs and tissues. Similar concerns exist for leachables in drug products administered by the subcutaneous and intramuscular routes, given the potential for significant exposure to organs and tissues. For injectable products that are delivered into specific tissues (e.g., ocular, perineural, intra-articular), local tissue toxicity should be considered in the safety evaluation. Drug products intended for administration into uniquely vulnerable tissues, such as the central nervous system or the intrathecal/epidural space, generally represent the highest level of toxicological concerns for leachables because these tissues have limited or no ability to recover from toxicity.⁴²

주사용 분말제는 분말과 1차 CCS 사이의 상호작용이 아주 적으므로, 포장 구성요소와 완제의약품 사이의 상호작용 위험이 액상 제품(예: 용액제)보다 일반적으로 낮다. 그러나 일부 위험 요소는 제품과 1차 CCS 사이의 상호작용 가능성을 높여 침출물 수준을 높일 수 있다. 예를 들어 고무마개는 동결건조 공정 중 유기 용매 증기와 상호작용하거나, 재구성 용액에 있는 유기 용매와 상호작용할 수 있다.

The risk of interactions between packaging components and the drug product is generally lower for powder for injection than it is for liquid-based products (e.g., solutions) because interaction between the powder and the primary CCS is minimal. However, some risk factors may enhance the potential for interactions between the product and the primary CCS and lead to elevated levels of leachables. For example, an elastomeric stopper may interact with the organic solvent vapor during the lyophilization process, or it may interact with the organic solvent present in the reconstituted solution.

경피 전달 시스템은 피부를 통해 약물을 전신 순환으로 전달하는 복합제품이다.⁴³ 이 경로로 전신 노출이 일어나므로 ROA 측면에서 위험이 높다. 이러한 제품은 대개 피부와 오랫동안 접촉한다. 경피 전달 시스템은 또한 흡수 촉진제, 가용화제, 가소제/유연제 같은 첨가제와 점착제 또는 점착 부여제를 포함하여 여러 구성 성분을 함유하는 경우가 많다. 이러한 구성 성분은 비극성 또는 유기 화합물(예: 알코올, 디메틸설폭사이드)로 이루어진 경우가 많아, CCS에서 잠재적으로 유해한 물질이 침출될 위험과 포장 구성요소와 완제의약품 사이의 상호작용 가능성을 높인다.

Transdermal delivery systems are combination products that deliver drug across the skin and into systemic circulation.⁴³ They present a high risk with respect to the ROA because of the systemic exposure achieved through this route. These products typically have prolonged contact with the skin. Transdermal delivery systems also frequently contain multiple components, including excipients such as penetration enhancers, solubilizers, or plasticizers/softeners, as well as adhesives or tackifiers. These components are often composed of nonpolar or organic compounds (e.g., alcohols, dimethyl sulfoxide), which increase the risk of leaching of potentially harmful substances from the CCS and increase the likelihood of interaction between the packaging components and the drug product.

흡수 촉진제 같은 첨가제와 구성 성분, 또는 마이크로니들 같은 기계적 특징은 대개 약물의 전신 흡수를 높이기 위해 쓰이지만, CCS에서 나온 침출물과 완제의약품의 그 밖의 불순물(예: 잔류 단량체, 용매, 분해산물)의 피부 흡수와 침투도 쉽게 할 수 있다.

Excipients and components such as penetration enhancers, or mechanical features such as microneedles, are typically used to increase systemic drug absorption, but they could also facilitate skin absorption and penetration of leachables from the CCS as well as other impurities (e.g., residual monomers, solvents, degradants) from the drug product.

경점막 전달 시스템은 점막(예: 비강, 구강, 설하, 질, 직장)을 통해 약물이 상당히 흡수되도록 설계된 것으로, 이로써 간 초회 통과 대사를 피하거나 크게 줄일 수 있다. 일부 경점막 경로는 국소 조직(예: 질 전달 시스템의 경우 생식 조직, 직장 조직)에 대한 독성이나 자극 위험을 높일 수 있다. 각 제품은 노출되는 조직과 특정 제제 및 ROA에 따라 위험이 서로 다를 수 있다.

Transmucosal delivery systems are designed to result in significant absorption of the drug across a mucous membrane (e.g., nasal, buccal, sublingual, vaginal, rectal), which can result in avoidance or significant reduction of first-pass hepatic metabolism. Some transmucosal routes may result in increased risk of toxicity or irritation to local tissues (e.g., reproductive tissues for vaginal delivery systems, rectal tissue). Each product may present different risks based on the tissues exposed and the specific formulation and ROA.

피부 외용 완제의약품은 신체 바깥 표면(예: 피부)에 투여한다. 이러한 제품은 같은 CCS에서 (흔히 최종 사용자가) 반복하여 덜어 쓰며, 약물 적용을 쉽게 하는 다양한 CCS(예: 경질 병 또는 단지, 접이식 튜브, 유연 파우치)를 포함할 수 있다.

Topical dermal drug products are administered to the outer surface of the body (e.g., skin). These products are dispensed from the same CCS repeatedly (often by the end user), and they can include a variety of CCSs that facilitate drug application (e.g., rigid bottle or jar, collapsible tube, flexible pouch).

피부 외용 용액제 및 현탁제에는 성질상 액상 또는 반고형인 제품이 포함된다. 액상 제품은 대개 유동성 또는 반고형의 점조도를 가지며, 단위 또는 다단위 용기(예: 경질 병 또는 단지, 접이식 튜브, 유연 파우치)로 판매된다. 점적기나 분무 장치 같은 포장 구성요소가 최초 포장 시 마개에 결합될 수 있다. 피부 외용 용액제 및 현탁제는 보관 중과 제품을 처음 개봉한 뒤에도 완제의약품 용액과 계속 접촉할 수 있으므로 CCS와의 상호작용 위험이 높다. 이러한 제품의 위해성 평가에서 추가로 고려할 요소에는 제품의 개봉 방식, 같은 마개 시스템의 재사용, 분주구에서 나오는 용량의 정확성과 반복성이 포함된다.

Topical dermal solutions and suspensions include products that are liquid or semisolid in nature. Liquid-based products typically have a fluid or semisolid consistency and are marketed in a single- or multiple-unit container (e.g., a rigid bottle or jar, a collapsible tube, a flexible pouch). Packaging components like a dropper or spray device may be combined into a closure at the time of initial packaging. There is an increased risk for interactions between the topical dermal solutions and suspensions and the CCS because they may remain in contact with the drug product solution during storage and after the product is initially opened. Additional factors to consider during the risk assessment of such products include how those products are opened, reuse of the same closure system, and the accuracy and repeatability of dose disbursement from the dispensing orifice.

피부 외용 완제의약품의 위해성 평가에서는 전신 효과와 국소 효과를 모두 고려하여야 한다. 피부 외용 용액제 및 현탁제는 피부 침투를 높이기 위해 제제에 비극성 용매나 유기 화합물(예: 알코올)을 넣는 경우가 많으므로 포장재와 상호작용할 가능성이 중간에서 높은 수준이다. 피부 외용 제품의 침투 정도는 여러 요소에 따라 정해진다. 예를 들어 낮은 용량을 적용하고(예: 낮은 농도, 좁은 체표면적 또는 낮은 적용 빈도), 완제의약품에 피부 흡수 촉진제가 없으며, 손상되지 않은 피부에 적용하는 경우에는 잠재적 침출물에 대한 전신 노출이 제한적일 수 있다. 민감한 점막이나 상처 나거나 손상된 피부에 닿는 피부 외용 용액제 및 현탁제는 안전성 우려가 더 크다.

Risk assessments of topical dermal drug products should account for both systematic and local effects. Topical dermal solutions and suspensions have medium-to-high potential to interact with their packaging materials because nonpolar solvents or organic compounds (e.g., alcohol) are usually added to the formulation to enhance penetration into the skin. Several factors determine the degree of penetration for topical dermal products. For example, if a low dose is applied (e.g., through a low concentration, low body surface area, or low frequency of application), the drug product does not include dermal penetration enhancers, and the drug product is applied to intact skin, there could be limited systemic exposure to potential leachables. Topical dermal solutions and suspensions that contact sensitive mucosal membranes or skin that has been broken or compromised have increased safety concerns.

점안 제품과 점이 제품은 각각 눈과 귀에 투여하도록 만든 것으로, 완제의약품이 적용되는 조직이 취약하므로 ROA와 관련된 위험이 높다. 국소 조직 독성 평가가 필수이며, 독성 판정은 특히 취약한 조직에 적용되는 용액 속 침출물 농도에 부분적으로 근거한다. 점안 제품과 점이 제품은 대개 국소 조직 자극을 최소화하도록 설계된 용액제와 현탁제이다. 점안·점이 용액제는 침출물 방출을 높이는 것으로 알려진 용매를 함유하거나 그러한 pH를 가질 가능성은 낮지만, CCS는 적용 시 용기에서 제품을 짜내기 쉽도록 저밀도 폴리에틸렌처럼 부드러운 재질로 만드는 경우가 많다. 이러한 부드럽고 반투과성인 재질은 잠재적 침출물과 휘발성 화학물질의 유입에 취약하다.

Ophthalmic and otic products are intended for administration into the eye and ear, respectively; they present a high risk associated with ROA based on the vulnerability of the tissues to which the drug product is applied. Local tissue toxicity assessments are essential, with toxicity determination based partly on the concentration of leachables in the solution applied to uniquely vulnerable tissues. Ophthalmic and otic products are typically solutions and suspensions designed to minimize local tissue irritation. Although ophthalmic and otic drug product solutions may be less likely to contain solvents or have pHs that are known to enhance the release of leachables, the CCSs are often manufactured with materials, such as low-density polyethylene, that are soft to facilitate squeezing the product out of the container for application. These soft and semipermeable materials are vulnerable to potential leachables and ingress of volatile chemicals.

또한 이러한 CCS의 상당수는 멸균하여야 하며, 그 공정이 CCS에서 나오는 침출물 증가의 원인이 될 수 있다.⁴⁴

Further, many of these CCSs need to be sterilized, and that process could contribute to an increase in leachables from the CCS.⁴⁴

경구용 완제의약품은 포장 구성요소에 따라 CCS와의 상호작용 위험이 달라질 수 있다. 포장 구성요소와 분말제, 캡슐제, 정제 같은 고형 경구 제형 사이의 상호작용 위험은 일반적으로 낮다고 본다. 간접 식품첨가물 규정⁴⁵을 적절히 인용하고, 신청서 안에서(또는 신청서가 필요 없는 제품의 경우 제조소의 관련 문서 안에서) 관련 USP 기준 준수를 입증하면, 규정에 명시된 제한 사항을 고려한다는 전제 아래 포장 구성요소 MOC의 안전성과 상용성을 확립하기에 충분할 수 있다.⁴⁶ 그러나 분말제를 최종 용기 안에서 유기 용매가 있는 상태로 재구성하는 경우에는 포장 구성요소와 재구성된 용액이나 현탁액 사이의 상호작용 위험이 높아진다.

Depending on the packaging components, the risk of interactions of drug products with the CCS can vary for oral drug products. The risk of interactions between packaging components and a solid oral dosage form like powders, capsules, or tablets is generally considered low. Appropriately referencing the indirect food additive regulations⁴⁵ and demonstrating compliance with relevant USP standards within an application or, for products not requiring an application, within the relevant documentation at the manufacturing site, may be sufficient to establish safety and compatibility of the MOC for packaging components, provided any limitations specified in the regulations are taken into consideration.⁴⁶ However, if powders are reconstituted in their final containers in the presence of organic solvents, they are at increased risk for interactions between the packaging components and the reconstituted solution or suspension.

또한 CCS는 폴리에틸렌옥사이드 같은 흡습성 첨가제를 함유한 고형 경구 완제의약품이나 연질캡슐에 들어 있는 글리세린과 상호작용하여 포장 구성요소와 완제의약품 모두의 안정성에 영향을 줄 수 있다.

In addition, the CCS can interact with solid oral drug products containing hygroscopic excipients such as polyethylene oxides or with the glycerin present in softgel capsules, affecting the stability of both the packaging components and the drug product.

고형 경구 제품에 비해 경구용 용액제 및 현탁제는 포장 구성요소와 완제의약품 사이의 상호작용 위험이 더 높다. 고형 경구 제형과 마찬가지로, 경구용 용액제 및 현탁제도 간접 식품첨가물 규정⁴⁷의 제한 사항과 사용 조건을 충족하면 그 규정을 인용하고 관련 USP 기준 준수를 입증하는 것으로 충분할 수 있다. 그러나 위해성 평가에서 추가적인 안전성 또는 상용성 우려가 파악되면(예: 21 CFR parts 174–186에 따라 같은 포장재를 쓰는 식품보다 플라스틱 포장 구성요소에서 더 많은 물질을 추출할 것으로 예상되는 공용매나 유기 화합물을 함유한 제품), 추출물/침출물 평가와 안전성 평가를 수행하여야 한다.⁴⁸

Compared to solid oral products, oral solutions and suspensions are at higher risk of interactions between the packaging components and the drug product. As with solid oral dosage forms, referencing the indirect food additive regulations⁴⁷ and demonstrating compliance with relevant USP standards may be acceptable for oral solutions and suspensions if those regulations’ limitations and use conditions are met. However, if the risk assessment identifies additional safety or compatibility concerns, such as products containing cosolvents or organic compounds that are expected to extract greater amounts of substances from plastic packaging components than the food products using the same packaging materials per 21 CFR parts 174–186, extractables/leachables assessments and a safety evaluation should be performed.⁴⁸

완제의약품의 경우, CCS와 포장 구성요소가 사용 목적에 적합하고 안전하도록 21 CFR part 211 subpart E에 기술된 완제의약품 용기와 마개에 관한 요건을 충족하여야 한다. 원료의약품의 경우, ICH 업계 대상 가이던스 「Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients」(2016년 9월)에 기술된 대로 적절한 적격성 평가 및 품질관리 프로그램을 시행하여야 한다. 다양한 시험과 평가를 포함한 CCS의 전반적인 품질 평가에는 적절한 위험 기반 접근 방법을 적용하여야 한다.

For finished pharmaceuticals, the requirements for drug product containers and closures described in 21 CFR part 211 subpart E must be met to ensure that CCS and packaging components are suitable and safe for their intended use. For drug substances, an appropriate qualification and quality control program should be implemented as described in the ICH guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016). The overall quality evaluation of a CCS, including a variety of tests and assessments, should employ appropriate risk-based approaches.

완제의약품의 CCS에 대해서는 구성요소와 완제의약품 용기·마개의 입고, 확인, 보관, 취급, 검체 채취, 시험(예: 방법과 분석용 표준품, 허용기준 또는 기준, 연구와 평가에 대한 밸리데이션 정보), 승인 또는 부적합 판정에 관한 절차를 문서로 작성하고 따라야 한다.⁴⁹ 원료의약품 용기의 경우에도 FDA는 각 포장 구성요소의 수용과 출하를 위한 분석 시험방법과 기준을 문서로 작성하고 따를 것을 권고한다. FDA 신기술 프로그램(Emerging Technology Program)은 새로운 용기마개나 포장 구성요소의 허용기준과 관련된 우려나 어려움을 해결하는 데 도움을 줄 수 있다.⁵⁰

Procedures regarding the receipt, identification, storage, handling, sampling, testing (e.g., methods and analytical reference standards, acceptance criteria or specifications, and validation information for studies and evaluations), and approval or rejection of components and drug product containers and closures must be written and followed for a drug product’s CCS.⁴⁹ For containers of drug substances, FDA recommends the analytical test methods and criteria for accepting and releasing each packaging component also be written and followed. FDA’s Emerging Technology Program can help address concerns or challenges related to acceptance criteria for novel container closure or packaging components.⁵⁰

USP에 기술된 시험(방법과 허용기준 포함)은 대개 MOC 또는 포장 구성요소의 성질과 특성을 확인하기 위한 최소 기준으로 본다. 타당한 근거가 있으면 USP 외 시험을 사용할 수 있다. USP 외 시험의 사용을 뒷받침하는 데이터에는 그 시험이 사용 목적에 적합하다는 입증과 시험방법 밸리데이션이 포함되어야 한다.^51,52 관련 USP 시험이 있는데도 USP 외 방법을 대신 사용하는 경우에는, 근거 데이터로 USP 외 방법이 USP 방법과 동등하거나 그보다 우수함을 입증하여야 한다.

Tests (including methods and acceptance criteria) described in the USP are typically considered minimum standards for establishing properties and characteristics of MOC or packaging components. Use of non-USP tests may be acceptable with justification. Data supporting use of a non-USP test should include a demonstration of the test’s suitability for its intended use and method validation.^51,52 If a related USP test is available and a non-USP method is used instead, supporting data should demonstrate the equivalency or superiority of the non-USP method to the USP method.

CCS 품질 평가와 관리를 위한 시험 및 평가 방법은 파악된 위험과 그 위험을 완화할 수 있는 방법에 근거하여 선정하여야 한다. 표 2는 포장 구성요소를 포함하여 여러 종류의 완제의약품에 대한 CCS의 적격성 평가와 품질관리를 위한 일반적인 품질 평가를 개괄한다. 이어지는 항에서 이러한 평가를 더 자세히 설명한다.

Tests and evaluation methods for CCS quality assessments and controls should be selected based on the identified risks and potential methods of mitigating these risks. Table 2 provides an overview of the typical quality assessments for qualification and quality control of CCSs for different classes of drug products, including packaging components. The following sections describe these assessments in greater detail.

CCS의 각 포장 구성요소에 대한 일반적인 설명에는 다음 정보가 포함되어야 한다.

The general description of each packaging component of a CCS should include the following information:

적합성 평가는 CCS 또는 포장 구성요소가 사용 목적에 맞는지 적격성을 평가하기 위해 사용되고 인정되는 시험과 연구를 통틀어 말한다. 완제의약품에 대해 제안되는 모든 CCS는 일정한 요건을 충족하여야 하며, 여기에는 보관과 사용 중 예견할 수 있는 외부 요인으로부터 적절히 보호할 것, 의약품의 품질을 변화시키지 않는 재질로 구성될 것, 청결할 것, 그리고 (의약품의 성질상 적절한 경우) 멸균 및 발열성물질 제거가 되어 있을 것이 포함된다.⁵⁶ 원료의약품 용기는 운송과 권장 보관 중 변질이나 오염으로부터 적절히 보호하여야 하고, 사용 목적에 적합하도록 세척 및 위생 처리되어야 하며, 원료의약품의 품질을 변화시킬 정도로 반응하거나 물질을 더하거나 흡착하여서는 안 된다.⁵⁷

The suitability evaluation is, collectively, the tests and studies used and accepted to qualify a CCS or packaging components for their intended use. Every proposed CCS for a drug product must meet certain requirements, including that it provide adequate protection against foreseeable external factors in storage and use, be composed of materials that do not alter the quality of the drug, be clean, and (when appropriate given the nature of the drug) be sterilized and depyrogenated.⁵⁶ Containers for drug substances should provide adequate protection against deterioration or contamination during transportation and recommended storage; be cleaned and sanitized to ensure that they are suitable for their intended use; and not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the quality of drug substance.⁵⁷

일반적으로 적합성 평가에는 포장 구성요소와 시스템의 보호, 상용성, 안전성 및 성능을 입증하기 위한 시험이 포함된다. CCS에 약물 전달 같은 성능 기능이 있으면, 평가에서 조립된 CCS가 제대로 기능함도 보여야 한다.

Generally, the suitability evaluation includes tests to demonstrate protection, compatibility, safety, and performance of packaging components and systems. If the CCS has a performance feature such as drug delivery, the evaluation should also show that the assembled CCS functions properly.

빛 노출 또는 투과, 투습, 용기마개 완전성에 대한 USP 시험⁵⁸은 일반적으로 CCS의 의약품 보호 능력을 평가하기에 충분한 것으로 본다. 적절한 경우 USP에 기술된 것 이외의 특성(예: 기체 투과, 용매 손실, 누출)에 대한 시험도 수행하여야 한다. 모든 무균 제품에 대해서는 용기마개 완전성 시험(CCIT)과 관련 데이터로 제안된 CCS가 제품의 무균성을 유지함을 입증하여야 한다.

USP tests⁵⁸ for light exposure or transmission, moisture permeation, and container closure integrity are generally considered sufficient for evaluating a CCS’s ability to protect the drug. Testing for properties other than those described in the USP (e.g., gas transmission, solvent loss, leakage) should also be performed when appropriate. For all sterile products, container closure integrity testing (CCIT) and related data should demonstrate that the proposed CCS maintains product sterility.

CCIT는 제품이 환경 요인의 유입으로부터 보호되도록 CCS의 완전성을 평가하는 데 사용한다. 무균 제품의 경우 CCIT는 다음 목적으로 사용한다.

CCIT is used to evaluate CCS integrity to ensure the product is protected from ingress of environmental factors. For sterile products, CCIT is used:

선정한 CCIT 방법에는 해당 CCS에 대한 시험방법 밸리데이션, 감도 정보, 음성 및 양성 대조가 포함되어야 한다. 용기 완전성 평가 방법을 선정할 때 고려할 요소에는 CCS 유형에 대한 방법의 적합성, CCS의 사용 목적, 시험방법의 감도, 완제의약품의 보관 조건이 포함된다. 적절한 CCIT 방법을 선정할 때에는 최악 조건을 고려하고 반영하여야 한다. 경우에 따라 극한 보관 조건이나 운송·취급 중에 CCS의 밀봉 완전성이 일시적으로 손상되어 제품 품질과 안전성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 고무마개는 극저온에서 탄성을 잃을 수 있으며, 이러한 밀봉 완전성의 일시적 상실은 보관 중 유입된 기체가 쌓여 용기 내부가 과압 상태가 되게 할 수 있다. 그 뒤 극한 온도에서 꺼내 고무가 다시 밀봉되면 유입된 기체가 갇힐 수 있다.

The selected method for CCIT should include method validation for the specific CCSs, sensitivity information, and negative and positive controls. Factors to consider when selecting a method for evaluating the container’s integrity include the suitability of the method for the type of CCS, the intended use of the CCS, the sensitivity of the test method, and the storage conditions of the drug product. Worst-case conditions should be considered and represented when selecting an appropriate CCIT method. In some instances, the CCS’s seal integrity can be transiently compromised at extreme storage conditions or during shipping and handling, which could affect product quality and safety. For example, rubber stoppers can lose their elastic properties at extreme low temperatures, and this transient loss in seal integrity can lead to overpressure in the container caused by accumulation of ingressed gas during storage. The ingressed gas can then become trapped when the elastomers reseal after being removed from the extreme temperature.

용기를 극한 조건에서 꺼낸 뒤 CCIT를 수행하면 이러한 일시적 완전성 상실은 포착되지 않는다. 따라서 극한 온도 조건(예: 동결)에서 수행할 수 있는 시험방법을 고려하여야 한다.

This transient loss of integrity would not be captured when the CCIT is conducted after the container is removed from the extreme conditions. Therefore, a test method that can be performed at extreme temperature conditions (e.g., freezing) should be considered.

표 3은 흔히 쓰는 CCIT 방법의 예를 CCS 유형별로 정리한 것이다. 이 목록이 해당 CCS의 용기 완전성을 입증하기 위해 수행할 수 있는 유일한 시험을 나타내는 것은 아니다. FDA는 혁신적이고 진보된 결정론적(deterministic) 완전성 시험 기술을 장려한다. 확률론적(probabilistic) 완전성 시험방법도 허용될 수 있지만, 이러한 시험방법은 설계, 개발, 밸리데이션 및 시행이 어려울 수 있다. 모든 CCIT 방법에는 장단점이 있으므로 시험을 선정하기 전에 이를 고려하여야 한다.⁵⁹

Table 3 lists examples of commonly used CCIT methods organized by specific CCS type. The list does not represent the only tests that can be performed to demonstrate container integrity for these specific CCSs. FDA encourages innovative, advanced, and deterministic integrity testing technologies. While probabilistic integrity testing methods could be acceptable, these testing methods can be challenging to design, develop, validate, and implement. All CCIT methods have advantages and disadvantages that should be considered prior to test selection.⁵⁹

모든 무균 제품은 완제의약품의 유효기간 동안 무균성이 유지되는지 확인하는 시험을 하여야 한다.⁶⁰ 무균시험에는 한계가 있으므로, FDA는 용기가 완제의약품의 유효기간 내내 무균성을 유지할 수 있음을 보장하기 위해 안정성 프로그램의 구성 요소로서 무균시험 대신 CCIT를 수행할 것을 권장한다.⁶¹

All sterile products must be tested to verify the maintenance of sterility over the drug product’s shelf life.⁶⁰ Because of the limitations of sterility testing, the Agency encourages performing CCIT in lieu of sterility testing as a component of a stability program to ensure that containers are able to maintain sterility throughout the drug product’s shelf life.⁶¹

CCS가 안전하고 의약품과 상용성이 있도록 하려면 포장 구성요소와 MOC의 특성을 충분히 분석하여야 한다. 특성분석에는 각 포장 구성요소의 제조에 사용한 모든 재질의 완전한 화학적 조성이 포함되어야 하며, 적절한 적격성 평가 및 특성분석 시험(예: 고무, 플라스틱 또는 유리에 대한 USP 시험)의 결과도 포함되어야 한다.⁶² 신청 대상 제품의 경우 이 정보는 Type III 마스터 파일을 인용하는 방식으로 제공할 수 있다.

To ensure that the CCS is safe and compatible with the drug, packaging components and MOC should be well characterized. Characterization should include the complete chemical composition of every material used in the manufacture of each packaging component and should include results of appropriate qualification and characterization tests (e.g., USP tests for elastomers, plastic, or glass).⁶² For application products, this information may be provided as a reference to Type III master files.

CCS와 상호작용할 가능성이 낮은 의약품은 다른 시험이나 정보(예: 21 CFR part 174–186의 간접 식품첨가물 규정의 적절한 인용)로 안전성과 상용성 문제를 다룰 수 있다. 예를 들어 경구용 고형제의 CCS 안전성과 상용성은 공정서 요건(예: 유리 및 플라스틱 용기에 대한 USP 시험)을 충족하고 CFR에 규정된 간접 식품첨가물 요건(예: 올레핀 중합체에 대한 21 CFR 177.1520)에 적합함으로써 다룰 수 있다.

For drugs that are unlikely to interact with the CCS, other tests or information (e.g., appropriate reference to the indirect food additive regulations at 21 CFR parts 174–186) can be used to address the issue of safety and compatibility. For example, safety and compatibility of the CCS for an oral solid could be addressed by meeting compendial requirements (e.g., USP tests for glass and plastic containers) and conforming to the requirements for indirect food additives provided in the CFR (e.g., 21 CFR 177.1520 for olefin polymers).

추출물 및 침출물 평가는 CCS 적합성 평가의 핵심 부분이다.⁶³ 포장 구성요소와 상호작용하여 침출된 물질이 환자에게 들어갈 가능성이 있는 모든 의약품에 대해서는 이러한 연구와 관련 독성학적 평가를 수행하여야 한다. CCS에 대한 추출물 및 침출물 연구를 설계·평가할 때와 제품 수명주기 동안 포장 구성요소를 변경할 때에는 위험 기반 접근 방법을 사용하여야 한다. 침출물에 대한 위해성 평가는 사례별로(즉, 제품별로) 수행하여야 한다.

Extractables and leachables assessment is an integral part of a CCS’s suitability evaluation.⁶³ These studies and associated toxicological assessments should be performed for any drug that is likely to interact with its packaging components, leading to introduction of leached substances into the patient. A risk-based approach should be used when designing and assessing extractables and leachables studies for a CCS and when making changes to packaging components during the product’s life cycle. Risk assessment for leachables should be performed on a case-by-case basis (i.e., it should be product-specific).

일반적으로 침출물 연구는 완제의약품의 유효기간 전체에 걸쳐 수행한다. 이 연구는 정식 안정성 연구의 일부로 지정된 보관 조건에서 수행하며, 정식 안정성 연구에서는 완제의약품의 여러 배치(예: 3배치)를 가속 및 장기 안정성 조건, 그리고 적절한 경우 중간 조건에서 여러 시점에 시험한다.⁶⁴ 정식 안정성 배치 이외의 배치를 선정하거나 3배치 미만을 선정하는 경우에는 타당한 근거를 제시하여야 한다. 침출물 연구에 사용하는 CCS(라벨, 접착제, 외부 파우치, 랩, 카톤 같은 2차 구성요소 포함)는 향후 상업용 제품을 대표하여야 한다. 침출물 연구에 사용하는 분석방법은 대개 추출물 연구에 사용하는 방법과 같거나 비슷하며, 적절히 밸리데이션되어야 한다.

In general, leachables studies are performed throughout the shelf life of a drug product. These studies are conducted under specified storage conditions as part of formal stability studies in which multiple batches (e.g., three batches) of the drug product are tested at multiple time points under both accelerated and long-term stability conditions, as well as intermediate conditions when appropriate.⁶⁴ A justification should be provided for selections of batches other than the formal stability batches or if fewer than three batches are selected. The CCS (including secondary components such as labels, adhesives, over-pouches, wraps, and cartons) used in leachables studies should be representative of the future commercial product. The analytical methods used for leachables studies are typically the same as, or similar to, those used for the extractables studies and should be properly validated.

같은 CCS에서 충분한 추출물 및 침출물 데이터가 생성되면 추출물과 침출물 사이의 상관관계를 확립할 수 있다.

A correlation between extractables and leachables could be established when sufficient extractables and leachables data from the same CCS are generated.

원료의약품의 경우 적절하다면 추출물 및 침출물 연구와 관련 독성학적 평가로 용기마개 구성요소에서 나오는 침출액(leachate)에 대한 평가를 뒷받침하여야 한다.

For drug substances, as appropriate, extractables and leachables studies and associated toxicological assessments should support the evaluation of leachates from the container closure components.

의약품에 대한 CCS의 안전성을 뒷받침하기 위해 CCS에서 나온 침출물의 독성학적 위해성 평가를 제출하여야 한다.⁶⁵ 권장 적격성 평가 역치(QT)를 초과하는 모든 침출물에 대해서는 일반 독성학적 우려를 다루는 독성학적 위해성 평가를 제출하여야 한다. DNA 반응성 또는 발암성 우려가 확인된 침출물이 적절한 독성학적 우려 역치 기반 허용 섭취량(TTC 기반 AI)을 초과하는 경우에도 독성학적 위해성 평가를 제출하여야 한다. 국소 조직 독성이 주된 우려인 경우에는 농도 기반 QT가 적절할 수도 있다. 안전성 우려 역치(SCT)는 TTC 기반 AI와 QT 중 가장 낮은 값에 근거하여야 한다. 분석 평가 역치(AET)는 해당 의약품의 특정 CCS에 대해 설정한 SCT에 근거하여야 한다. FDA는 일반적으로 다음을 권고한다.

A toxicological risk assessment of the leachables from a CCS should be provided to support the CCS’s safety for drugs.⁶⁵ A toxicological risk assessment addressing general toxicological concerns should be provided for all leachables exceeding the recommended qualification threshold (QT). A toxicological risk assessment should also be provided for any leachables with identified concerns for DNA reactivity or carcinogenicity if they exceed the appropriate threshold of toxicologic concern-based acceptable intake (TTC-based AI). When local tissue toxicity is a primary concern, a concentration-based QT may also be appropriate. The safety concern threshold (SCT) should be based on the TTC-based AI or the QT, whichever is lowest. The analytical evaluation threshold (AET) should be based on the SCT established for a given CCS for a drug. FDA generally recommends the following:

독성학적 위해성 평가는 제안된 유효기간 동안 제품에 존재하는 확인된 침출물의 최고 수준에 근거하여야 한다. AET를 초과하는 침출물은 적절한 추출 용매로 수행한 추출 연구 결과에 근거한 침출물 연구에서 확인하여야 한다. 침출물은 밸리데이션된 분석방법으로 확인하고 정량하여야 한다.

The toxicological risk assessment should be based on the highest level of confirmed leachables present in the product over the proposed shelf life. Leachables exceeding the AET should be identified in a leachables study that is based on the results of extraction studies performed with appropriate extraction solvents. The leachables should be identified and quantified using validated analytical methods.

CCS 성능 평가에 사용하는 시험과 허용기준은 해당 의약품의 제형, 투여 경로(ROA), CCS 설계 특성에 적절하여야 한다.

Tests and acceptance criteria used to evaluate CCS performance should be appropriate for the drug’s particular dosage form, ROA, and CCS design features.

성능을 다루는 데에는 시험과 허용기준이 CCS의 사용 목적에 적절하다면 기능성 시험⁶⁶으로 충분한 것으로 본다. 성능 평가에는 보관 조건과 재질의 물리적 형태 변환(예: 동결건조 공정 중 결정화)에서 오는 잠재적 스트레스가 CCS의 기능성에 어떤 영향을 줄 수 있는지에 대한 분석이 포함되어야 한다. 안정성 프로그램에는 CCS가 사용기한까지 설계대로 기능을 유지하는지 확인하기 위해 제품 유효기간 말의 성능 평가가 포함되어야 한다. III.C항에서 설명한 대로 CCS는 이중 역할을 할 수 있다. 즉, 의약품을 담고 보호할 수 있으며, 복합제품의 기기 구성품으로서 의약품을 전달하는 역할도 할 수 있다. 성능 시험의 종류는 CCS의 유형과 기기 구성품으로서의 의도된 기능에 따라 달라진다(V.B.3항도 참조).

To address performance, functionality tests⁶⁶ are considered sufficient if the test and acceptance criteria are appropriate for the CCS’s intended purpose. Performance evaluations should include an analysis of how storage conditions and potential stress from material physical form transformation (such as crystallization during a lyophilization process) could affect the CCS’s functionality. A stability program should include a performance evaluation at the end of a product’s shelf life to ensure the CCS maintains functionality as designed through expiry. As described in section III.C, the CCS can serve in a dual capacity: it can contain and protect the drug, and it can also act to deliver the drug as a device constituent part of a combination product. The type of performance testing will depend on the type of CCS and its intended function as a device constituent part (see also section V.B.3).

CCS가 기기와 함께 사용하도록 표시되어 있고(예: 별도의 재사용 펜 주입기와 함께 사용하도록 표시된 의약품 카트리지) CCS 성능이 기기와 완제의약품의 전체 성능에 영향을 줄 수 있으면, 단독 기기를 사용한 시험도 필요할 수 있다.

Testing with a stand-alone device may also be needed if the CCS is labeled for use with a device(s) (e.g., a drug cartridge labeled for use with a separate, reusable pen injector) and the CCS performance can impact overall device and drug product performance.

품질관리란 포장 구성요소와 CCS가 적합성 연구에서 확립된 특성을 계속 갖추고 있도록 시험과 허용기준을 사용하는 것이다.^67,68 제조업자의 품질시스템은 모든 용기 및 마개 공급업체가 신뢰할 수 있도록 하고, 입고, 생산, 보관 및 사용에 대한 품질관리가 확립되어 있도록 하여야 한다. 견고한 품질시스템에는 공급업체마다 다른 구성요소 기준의 차이를 고려하는 공급업체 적격성 평가 프로그램이 있어야 한다. 신뢰성을 확립하기 위해 충분한 초기 시험을 수행하고, 이후 신뢰성을 확인하기 위해 주기적으로 시험을 수행하여야 한다.⁶⁹ 제조업자는 포장 구성요소의 변경으로 그 포장 구성요소의 기준이 새로 생기거나 개정될 수 있음을 고려하여야 한다.

Quality control is the use of tests and acceptance criteria to ensure that packaging components and the CCS continue to possess the characteristics established in the suitability studies.^67,68 A manufacturer’s quality system should ensure that all container and closure suppliers are reliable and that quality controls have been established for receipt, production, storage, and use. A robust quality system should have a supplier qualification program that accounts for variations in component specifications from different suppliers. Sufficient initial tests should be performed to establish reliability, and subsequent tests should be performed periodically to verify reliability.⁶⁹ Manufacturers should take into account that a change to a packaging component may result in a new or revised specification for the packaging component.

CCS 구성요소(기기 구성품 포함)의 치수 정보에는 대개 목표 치수와 공차를 모두 표시한 상세 도면이 들어가며, 각 CCS 구성요소의 시험방법과 허용기준도 포함된다. CCS 구성요소(기기 구성품 포함)가 도면상 더 큰 단위의 일부이거나 설계가 단순한 경우(예: 캡 라이너)에는 별도의 도면이 필요하지 않을 수 있다. 치수 정보는 적절한 대로 신청서에 제출하거나 제조소에 보관하여야 한다.

Dimensional information for the CCS components (including device constituent parts) typically contains a detailed schematic drawing complete with target dimensions and tolerances, including test methods and acceptance criteria for each CCS component. A separate drawing may not be necessary for a CCS component (including device constituent parts) if it is part of a larger unit in a drawing or if the component is uncomplicated in design (e.g., a cap liner). Dimension information should be provided in an application, or maintained at the manufacturing site, as appropriate.

의약품의 안정성 시험은 판매용으로 제안한 CCS(적절한 경우 2차 포장 포함)에서 수행하여야 한다.⁷⁰ 해당되는 경우 안정성 시험 계획서에는 CCS의 추가 기능성 평가(예: 사용기한까지 MDI의 투여량 균일성)가 포함되어야 한다. CCS 품질에 대한 정식 시험을 수행하지 않는 경우에도 제조업자는 안정성 연구 중 관찰된 CCS의 모든 변화를 조사하여야 한다. 무균 제품의 경우, 제품 유효기간 동안 무균성이 유지됨은 대개 무균시험 대신 매년 그리고 사용기한 시점에 수행하는 용기마개 완전성 시험으로 입증할 수 있다(CCIT에 관한 자세한 정보는 V.A.2.a.i항 참조).

Stability testing of a drug should be conducted in the CCS proposed for marketing (including, as appropriate, any secondary packaging).⁷⁰ When applicable, the stability testing protocol should include evaluation of additional functionality of the CCS (e.g., dose uniformity of an MDI until expiry). Even when a formal test for quality of the CCS is not performed, the manufacturer should investigate any observed change in the CCS during the stability studies. For sterile products, maintenance of sterility throughout the product’s shelf life can typically be demonstrated by container closure integrity testing conducted annually, and at expiry, in lieu of sterility testing (see section V.A.2.a.i for more information about CCIT).

운송 연구는 의약품을 의도한 상업용 운송 방법과 권장 보관 조건으로 제조소에서 의도한 목적지(예: 포장/표시, 보관 또는 유통 센터)까지 운송한 뒤 CCS의 완전성을 평가하는 방식으로 수행할 수 있다.⁷¹ 의약품 운송 연구에는 CCS의 기계적 보호 기능 평가가 포함될 수 있으며, 이 기능은 운송 중 손상되거나 달리 영향을 받지 않았어야 한다. 무균 의약품을 운송한 뒤에는 CCS의 완전성 평가도 고려하여야 한다.

A shipping study may be performed by evaluating the integrity of the CCS after the drug has been shipped from its manufacturing site to its intended destination (e.g., a packaging/labeling, storage, or distribution center) using the intended commercial shipping method and under the recommended storage conditions.⁷¹ The shipping study of the drug may include evaluating the mechanical protective function of the CCS, which should not have been compromised or otherwise affected during shipping. An integrity evaluation of a CCS should also be considered after shipping sterile drugs.

운송 연구에 사용하는 스트레스 시험은 운송과 취급 중 CCS가 환경 스트레스(예: 빛, 반응성 기체 투과, 투습)와 물리적 스트레스(예: 압축, 충격, 진동, 기압 변화, 팽창) 모두로부터 의약품을 적절히 보호함을 보장한다. 설계에는 보호 기능을 높이기 위해 CCS의 기계적 강도를 보완하는 포장 구성요소가 포함될 수 있다.

Stress testing used in a shipping study ensures that a CCS adequately protects the drug from both environmental stress (e.g., light, reactive gas permeation, moisture permeation) and physical stress (e.g., compression, shock, vibration, change in air pressure, expansion) during transportation and handling. The design may include packaging components that supplement the CCS’s mechanical strength to enhance its protective function.

스트레스 시험에는 CCS의 보호 기능을 평가하기 위해 적절한 시험 절차⁷²를 사용한 실험실 모사 연구가 포함될 수 있다. CCS는 운송과 취급 중 의약품과 부착된 라벨을 적절히 보호함을 입증하기 위해 모사된 기계적 스트레스를 견딜 수 있어야 한다. CCS의 완전성을 측정하는 데에는 파괴 및 비파괴 평가 기법을 모두 사용할 수 있다(V.A.2.a.i항 및 표 3 참조). 파괴 평가 기법(예: 불투명 블리스터 포장 개봉)은 대개 CCS(예: 깨지기 쉬운 앰플, 바이알, 병, 기기 구성품)의 물리적 완전성을 평가하는 데 사용한다.

Stress testing may include laboratory simulation studies using appropriate test protocols⁷² to evaluate the CCS’s protective function. The CCS should be able to withstand simulated mechanical stress in order to demonstrate it provides adequate protection for the drug and the accompanying labels during shipping and handling. Both destructive and nondestructive evaluation techniques could be used to measure the integrity of the CCS (see section V.A.2.a.i and Table 3). Destructive evaluation techniques (e.g., opening the opaque blister pack) are typically used to evaluate the physical integrity of a CCS (e.g., fragile ampules, vials, bottles, device constituent parts).

콜드체인 조건(예: 냉동 또는 냉장)으로 운송하는 의약품의 경우, CCS가 예상되는 최악의 온도와 운송 시간에 노출될 때 의도한 제품 온도가 유지되도록 온도 기록 시스템을 사용하여 운송 용기의 적격성을 적절히 평가하여야 한다. 지정된 온도 조건(예: 단열 드라이아이스 상자 또는 온도 조절 운송 용기)에서의 CCS 적격성 평가는 대개 운송 밸리데이션의 일부로 온도 기록 장비를 사용하여 수행한다.

For drugs shipped under cold-chain conditions (e.g., frozen or refrigerated), the shipping containers should be appropriately qualified using temperature recording systems to ensure the intended product temperature is maintained when the CCS is exposed to the worst-case temperature and shipping time expected. The qualification of the CCS under specified temperature conditions (e.g., insulated dry ice box or temperature-controlled shipping container) is typically performed using temperature recording instruments as part of shipping validation.

해당되는 경우, 의약품 개발에는 정상 및 최악 조건의 운송, 보관, 취급을 대표하는 온도에서 의약품 품질과 CCS 완전성 및 기능성이 유지될 수 있음을 입증하기 위한 동결-해동 및 온도 순환 연구가 포함되어야 한다.⁷³ 이러한 연구에서는 대개 의도한 상업용 CCS에 담긴 상태의 의약품을 여러 차례의 동결-해동 주기나 온도 순환에 노출한다. CCS 완전성과 기능성 평가에는 결함(예: 균열, 파손, 미립자)의 육안 검사와 표 3에서 권고하는 CCIT가 포함될 수 있다.

When applicable, drug development should include freeze-thaw and thermal cycling studies to demonstrate that drug quality and CCS integrity and functionality can be maintained under temperatures that represent both normal and worst-case transportation, storage, and handling conditions.⁷³ These studies typically include exposing the drug, while in the intended commercial CCS, to multiple freeze-thaw cycles or thermal cycles. The assessment of CCS integrity and functionality may include the visual inspection of defects (e.g., cracks, breakage, particulates) and CCIT as recommended in Table 3.

CCS의 모든 1차 포장 구성요소는 품질 평가를 거쳐야 하지만, 일부 CCS에는 품질 평가에 특별한 고려가 필요한 추가 포장 구성요소가 있다. 이 항에서는 2차 포장 구성요소, 보조 구성요소, 복합제품의 기기 구성품인 포장 구성요소에 대해 적합성과 품질관리를 확립하기 위해 권장되는 시험과 연구를 설명한다.

While all primary packaging components of CCSs should undergo quality assessment, some CCSs have additional packaging components with special considerations for quality assessment. This section describes the tests and studies recommended to establish suitability and quality control for secondary packaging components, auxiliary components, and packaging components that are device constituent parts of a combination product.

2차 포장 구성요소는 의약품과 접촉하지 않으므로, 의약품이 2차 포장의 MOC(예: 종이나 플라스틱으로 만든 카톤, 금속 포일·플라스틱·종이로 만든 외포장)와 상호작용할 우려는 적다. 2차 포장은 외부 요인(예: 습기, 빛, 미생물 오염물)이 1차 CCS에 닿지 않게 하거나, 유연하거나 거친 취급을 받는 1차 CCS를 추가로 보호하는 경우처럼 추가 보호 기능을 가질 수 있다. 예를 들어 흡입 에어로졸과 흡입 분말제의 CCS에는 흡입기 외에 2차 포장으로 외포장이나 포일 파우치가 포함될 수 있다. 2차 포장 구성요소는 무균 수술 영역에서 사용하도록 된 1차 CCS의 표면 무균성을 유지하는 데에도 사용된다.

Secondary packaging components do not make contact with the drug, so there is less concern that the drug will interact with the secondary package’s MOC (e.g., cartons made of paper or plastic; overwraps made of metal foil, plastic, or paper). Secondary packaging can have an additional protective function, as when it prevents external factors (e.g., moisture, light, microbial contaminants) from reaching the primary CCS, or when it provides added protection for a primary CCS that is flexible or subject to rough handling. For example, the CCS for inhalation aerosols and inhalation powders may include overwraps or foil pouches as secondary packaging in addition to the inhaler. Secondary packaging components are also used to maintain surface sterility of a primary CCS intended for use in a sterile surgical field.

2차 포장의 적합성을 입증하는 데 필요한 정보의 양은 그 포장의 목적에 따라 달라진다. 대개 2차 포장 구성요소에 대한 간단한 설명으로 충분하다. 2차 포장 구성요소가 용기마개 이상의 추가 보호나 기능(예: 약물 전달, 의약품 접근 통제, 의약품의 전자적 모니터링)을 제공하기 위한 것이면, 그 구성요소가 의약품과 나쁜 상호작용 없이 추가 보호를 제공하거나 의도대로 기능함을 적절한 평가로 입증하여야 한다. 이러한 경우에는 해당되는 대로 밀봉 완전성 시험, 2차 포장 안에서의 의약품 안정성 연구, 보호용 2차 포장을 연 뒤의 의약품 사용 중 안정성 시험을 포함한 추가 시험과 함께 관련 공정 관리를 확립하여야 한다.

The amount of information needed to demonstrate a secondary packaging’s suitability depends on the packaging’s purpose. Typically, a brief description of a secondary packaging component is sufficient. If the secondary packaging component is intended to provide additional protection or function beyond container closure (e.g., drug delivery, controlled access to the drug, electronic monitoring of the drug), appropriate assessments should demonstrate that the component provides the additional protection or functions as intended, without adversely interacting with the drug. In such cases, relevant in-process controls should be established with additional testing, including seal integrity testing, stability studies of the drug within the secondary packaging, and in-use stability testing of the drug once the protective secondary packaging is opened, as applicable.

1차 CCS의 투과성이 비교적 높으면, 2차 포장 구성요소에 있는 잉크, 접착제 성분 또는 휘발성 물질이 이동하여 의약품이 오염될 수 있다. 2차 포장 구성요소가 잠재적 오염원이면 그 MOC의 안전성을 입증하여야 한다.

If the primary CCS is relatively permeable, the drug could be contaminated by the migration of an ink, an adhesive component, or a volatile substance present in the secondary packaging component. If the secondary packaging component is a potential source of contamination, the safety of its MOC should be demonstrated.

보조 포장 구성요소는 CCS를 보완하거나 강화하는 데 사용하는 물품이다. 이러한 물품에는 의약품용 충전솜(pharmaceutical coil, 예: 면, 레이온), 건조제, 산소 흡수제 등이 있으며 이에 한정되지 않는다. 의약품 1차 포장에 넣는 충전솜, 건조제, 산소 흡수제는 각각 정제·캡슐제의 파손, 습기 노출, 산소 노출을 막는다. 이러한 포장 구성요소는 소비자가 건조제를 의도치 않게 삼키거나 사용한 재질로 인해 허용할 수 없는 독성이 생기지 않도록 신중하게 선택하여야 한다. 보조 구성요소(예: 건조제)는 함께 포장되는 제형(예: 정제, 캡슐제)과 모양 및/또는 크기가 달라야 한다.

Auxiliary packaging components are articles that are used to support or enhance a CCS. These articles include, but are not limited to, pharmaceutical coil (e.g., cotton, rayon), desiccants, and oxygen scavengers. Pharmaceutical coil, desiccants, and oxygen scavengers included in drug primary packaging prevent tablet and capsule breakage and exposure to moisture and oxygen, respectively. These types of packaging components should be chosen carefully to prevent unintended ingestion of desiccants by the consumer or unacceptable toxicity from any materials used. The auxiliary component (e.g., desiccants) should differ in shape and/or size from the dosage form (e.g., tablets, capsules) with which it is packaged.

USP 일반 장 <670> Auxiliary Packaging Components에 기술된 품질 기준은 대개 충전솜과 건조제의 적합성을 확립하기에 충분한 것으로 본다. 다른 보조 포장 구성요소를 사용하는 경우에는 적합성을 확립하기 위한 조성과 허용기준을 갖춘 적절한 시험을 제출하여야 한다(적합성 평가에 관한 자세한 정보는 V.A.2항 참조). 안정성 연구는 보조 포장 구성요소를 포함하여 완제의약품이 판매될 최종 CCS를 사용하여야 한다.⁷⁴ 원료의약품의 안정성 연구도 보조 포장 구성요소를 포함하여 보관과 유통을 위해 제안한 포장과 같거나 이를 모사한 CCS에서 수행하여야 한다.⁷⁵

The quality standards described in USP General Chapter <670> Auxiliary Packaging Components are typically considered sufficient to establish the suitability of pharmaceutical coil and desiccants. If other auxiliary packaging components are used, the composition and appropriate tests with acceptance criteria to establish suitability should be provided (see section V.A.2 for further information about suitability evaluations). Stability studies must use the final CCS in which the drug product will be marketed, including any auxiliary packaging component.⁷⁴ Stability studies of the drug substance should also be conducted in a CCS that is the same as or simulates the packaging proposed for storage and distribution, including any auxiliary packaging components.⁷⁵

복합제품의 기기 구성품이기도 한 CCS는 이 가이던스의 범위를 벗어나는 일정한 규제 요건의 적용을 받는다.⁷⁶ 이러한 요건에는 21 CFR part 4에 따른 CGMP⁷⁷ 및 시판 후 안전성 보고⁷⁸ 요건과, 기기 구성품의 성능을 포함하여 복합제품의 안전성과 유효성을 뒷받침하기 위한 시판 전 신청서의 정보 제출이 포함되며 이에 한정되지 않는다.^79,80,81 예를 들어 CCS가 복합제품의 기기 구성품이면, 해당되는 경우 기기 구성품과 복합제품 전체는 21 CFR 820.10(c)에서 요구하는 대로 ISO 13485:2016의 7.3조 요건에 따라 설계되고 시험되어야 한다.⁸²

A CCS that is also a device constituent part of a combination product is subject to certain regulatory requirements that are beyond the scope of this guidance.⁷⁶ These requirements include, but are not limited to, CGMP⁷⁷ and postmarketing safety reporting⁷⁸ requirements under CFR part 4 and the submission of information in premarket applications to support the safety and effectiveness of the combination product, including the performance of the device constituent part.^79,80,81 For example, if the CCS is a device constituent part of a combination product, the device constituent part and combination product as a whole must be designed and tested consistent with the requirements in Clause 7.3 of ISO 13485:2016, as required by 21 CFR 820.10(c), if applicable.⁸²

21 CFR 820.10(c)에서 요구하는 ISO 13485:2016 7.3조의 설계 관리 요건은 이 가이던스에서 다루는 CCS 품질 평가 및 관리에 관한 요건 및 권고와 겹칠 수 있다. 복합제품의 기기 구성품인 CCS는 다른 제조업자가 공급하는 모든 용기마개 구성요소에 대해 21 CFR 820.10(a)에서 요구하는 ISO 13485:2016 7.4조의 구매 관리 요건의 적용도 받을 수 있다. 마찬가지로 구매 관리 요건은 이 가이던스에서 다루는 것과 같은 CCS 품질 평가 및 관리와 관련되며 겹칠 수 있다.

The design control requirements in Clause 7.3 of ISO 13485:2016, as required by 21 CFR 820.10(c) may overlap with the requirements and recommendations for CCS quality assessments and controls discussed in this guidance. A CCS that is a device constituent part of a combination product may also be subject to purchasing controls requirements in Clause 7.4 of ISO 13485:2016, as required by 21 CFR 820.10(a) for any container closure components that are supplied by another manufacturer. Similarly, purchasing control requirements relate to, and may overlap with, CCS quality assessments and controls such as those discussed in this guidance.

복합제품의 기기 구성품이기도 한 CCS에 대해서는 기기의 기능과 전달 성능을 입증하기 위한 적절한 시험을 수행하여야 한다.⁸³ 평가에서는 운송 후, 보관 중 및 사용 중의 약물 전달 성능을 검증하고 밸리데이션하여야 한다.⁸⁴ 예를 들어 프리필드 시린지는 플런저 시스템의 작동으로 전달 기기 역할을 하며, 고무 구성요소(즉, 플런저)는 필요할 때 용기를 비우도록 움직여야 한다. 이러한 시스템을 평가하는 데 도움이 되도록 이 기능에 대한 시험(예: 활주력(glide force), 시동력(break force))과 기기의 용기마개 기능에 대한 시험(예: 밀봉 완전성 시험)을 제출하여야 한다. MDI의 CCS는 일반적으로 기기 구성품(즉, 캐니스터, 작동기(actuator), 계량 밸브)으로 이루어진다.

For a CCS that is also a device constituent part of a combination product, appropriate testing should be performed to demonstrate the device’s function and delivery performance.⁸³ Evaluations should verify and validate the drug delivery performance after shipping, during storage, and in use.⁸⁴ For example, pre-filled syringes serve as a delivery device by action of the plunger system; the elastomeric component (i.e., the plunger) must move to empty the container upon demand. Tests of this function (e.g., glide force, break force) as well as the device’s container closure function (e.g., seal integrity tests), should be provided to help evaluate these systems. The CCS for an MDI generally consists of the device constituent parts (i.e., the canister, the actuator, and the metering valve).

MDI의 전달 성능을 특성분석하기 위해 신청서에는 일관되고 신뢰할 수 있는 투여량 전달(예: 밸브 전달량, 전달 투여량 균일성, 공기역학적 입자 크기 분포, 분무 패턴)을 입증하는 데이터를 제출하여야 한다.⁸⁵ 기기 성능에 관한 그 밖의 평가에는 제품의 사용자 인터페이스를 평가하기 위한 인적 요인(human factors) 연구가 포함될 수 있다.⁸⁶

To characterize the delivery performance of an MDI, the application should provide data to demonstrate consistent and reliable dose delivery (e.g., valve delivery, delivered dose uniformity, aerodynamic particle size distribution, spray pattern).⁸⁵ Other assessments relating to device performance may include human factors studies to evaluate the user interface of a product.⁸⁶

벌크 용기는 원료의약품과 벌크 완제의약품을 보관하고 운송하는 데 사용할 수 있다.⁸⁷ 벌크 용기는 의약품을 적절히 보호하여야 하며, 안전하고 의약품과 상용성이 있는 재질로 만들어져야 한다.

A bulk container can be used to store and ship drug substances and bulk drug products.⁸⁷ The bulk container should adequately protect the drug and should be constructed of materials that are safe and are compatible with the drug.

원료의약품에 사용하는 벌크 용기에 관한 품질 평가에는 일반적으로 다음이 포함되어야 한다.

The quality assessments regarding the bulk container used for drug substances should generally include:

벌크 용기는 충전, 포장 또는 재포장을 위해 벌크 완제의약품을 운반하는 데 사용할 수 있다. 벌크 용기는 벌크 완제의약품의 지정된 보관 기간과 조건 동안 최종 또는 1차 CCS와 같은 보호, 상용성 및 안전성 요건을 충족하여야 한다.⁸⁸

A bulk container may be used to transport bulk drug products for filling, packaging, or repackaging. The bulk container should meet the same requirements for protection, compatibility, and safety as the final or primary CCS during the specified storage time and conditions of the bulk drug products.⁸⁸

신청이 필요한 제품의 경우, 제안된 각 CCS와 그 구성요소가 사용 목적에 적합함을 보여 주기 위해 CCS에 관한 정보를 신청서에 직접 포함하거나 신청서에서 인용할 수 있는 마스터 파일에 포함하여야 한다. 이 항에서는 신청 유형별로 제출하여야 하는 CCS 정보의 종류를 다룬다.

For products that require an application, information about the CCS should be included directly in the application, or in a master file that may be included by reference in an application, to show that each proposed CCS and its components are suitable for their intended use. This section addresses the particular types of CCS information that should be submitted in different application types.

의약품 제조 및 가공의 모든 중요한 단계는 시판 허가 신청서의 CMC 부분 또는 신청서에서 인용하는 마스터 파일에 기술하여야 한다.⁸⁹ 신청서의 품질 부분을 FDA에 제출할 때에는 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식을 사용하여야 한다.⁹⁰ 기기 구성품 정보의 필수 형식은 다른 FDA 가이던스에서 정한다.⁹¹

All significant phases of the manufacturing and processing of a drug should be described in the CMC section of the application for marketing approval or in a master file referenced in the application.⁸⁹ Use of the electronic common technical document (eCTD) format is required when submitting the quality section of an application to FDA.⁹⁰ Other FDA guidance provides for the required formatting of device constituent part information.⁹¹

표 4는 시판 허가 신청서에서 CCS에 대해 제출하여야 하는 일반 정보를 요약한 것이다. 허가된 신청 사항의 변경을 보고하는 변경신청(supplement)에도 이 권장 정보를 포함하여야 한다.

Table 4 summarizes the general information that should be submitted for a CCS in an application for marketing approval. The recommended information should also be included in supplements to report changes to approved applications.

임상시험계획(IND)의 CMC 부분에는 대개 포장 구성요소, 조립된 CCS, 그리고 임상시험에서 사용하는 동안 의약품을 보호하고 보존하는 데 필요한 주의사항에 대한 간단한 설명이 포함된다. 신청자가 IND에 제출하여야 하는 CMC 정보의 양과 깊이는 임상시험 단계, 제안된 사람 대상 임상시험의 성격, 그 정보가 안전성과 관련되는지에 따라 달라진다. FDA는 특정 안전성 우려(예: 새롭거나 신규한 포장 재질을 사용하려는 제안 또는 비전형적 전달 시스템)를 다루기 위해 더 포괄적인 추가 CCS 품질 정보의 제출을 요청할 수 있다.⁹³ CCS 정보가 이전 단계의 시험에서 보고한 것과 다르면 갱신된 정보를 제출하여야 한다.

The CMC section of an investigational new drug application typically includes brief descriptions of the packaging components, the assembled CCS, and any precautions needed to ensure that the drug is protected and preserved during its use in clinical trials. The amount and depth of CMC information that applicants should submit in the investigational new drug application depends on the phase of the investigation, the nature of the clinical study proposed in humans, and whether the information is safety-related. FDA may request that additional, more comprehensive CCS quality information be submitted to address specific safety concerns (e.g., proposals to employ new or novel packaging materials or for atypical delivery systems).⁹³ Updates to the CCS information should be provided if it differs from that reported in the studies for the previous phase.

제품 품질에 영향을 줄 수 있는 변경을 CCS에 하는 경우, 신청자는 정보 보완(information amendment, 예: CMC 안전성 정보)을 제출하여야 한다.

If changes that could affect product quality are made to the CCS, the applicant should submit an information amendment (e.g., CMC safety information).

원료의약품 등록자료(DMF)는 완제의약품 포장에 관한 기밀의 상세 정보를 제공하는 데 사용할 수 있다. DMF 보유자는 신청자에게 정보를 공개하지 않고도 신청자가 DMF에 담긴 정보를 인용하여 포함하도록 허가할 수 있다.^94,95 예를 들어 Type II DMF는 원료의약품의 용기마개 정보와, 해당되는 경우 무균 원료의약품의 CCIT 정보를 제공하는 데 사용할 수 있고, Type III DMF는 MOC와 포장 구성요소의 설명, 포장 재질과 구성요소에 대한 관리, 그리고 포장 재질이나 구성요소가 사용 목적에 허용 가능함을 뒷받침하는 데이터(예: 적합성 평가)를 포함한 포장 재질 정보를 제공하는 데 사용할 수 있다. Type III DMF에는 해당되는 경우 포장 구성요소의 발열성물질 제거와 멸균에 관한 정보도 포함할 수 있다.

Drug master files (DMFs) may be used to provide confidential, detailed information about packaging of drug products. DMF holders can authorize an applicant to incorporate by reference information contained in the DMF without having to disclose that information to the applicant.^94,95 For example, type II drug master files might be used to provide container closure information for drug substances and, if applicable, CCIT information for sterile drug substances; type III drug master files might be used to provide information about packaging materials, including descriptions of the MOC and packaging components, controls for packaging materials and components, and data (e.g., suitability evaluation) supporting acceptability of the packaging material or component for its intended use. Type III drug master files can also include information regarding depyrogenation and sterilization of packaging components, as applicable.

FDA 규정은 허가된 완제의약품(생물의약품 포함) 또는 그 제조공정의 변경에 시판 후 제출이 필요한 경우를 기술한다. 이 조항은 CCS 구성요소, CCS이거나 CCS의 일부인 기기 구성품, 또는 CCS 구성요소의 MOC의 변경과, 이들 중 어느 것과 관련된 제조공정의 변경에도 적용된다.⁹⁶

FDA’s regulations describe when a change to an approved drug product (including a biological product) or its manufacturing process requires a postmarket submission. The provisions also apply to changes to a CCS component, a device constituent part that is (or is part of) the CCS, or a CCS component’s MOC, and to changes to a manufacturing process involving any of these items.⁹⁶

의약품 CCS의 모든 변경은 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 대한 잠재적 영향에 관한 위해성 평가에 근거하여야 한다(IV항 참조). 제출하여야 하는 정보의 종류는 의약품의 안전성 또는 유효성에 나쁜 영향을 줄 가능성에 따라 달라진다. 허가된 기준에 적합함을 확인하는 시험을 수행했더라도 나쁜 영향을 줄 가능성이 상당한 경우가 있다. 포장 구성요소의 변경으로 그 포장 구성요소의 기준이 새로 생기거나 개정될 수 있다.⁹⁷

Any changes to a drug’s CCS should be based on a risk assessment for potential effects on identity, strength, quality, purity, or potency (see section IV). The type of information that should be submitted depends on the potential for adverse effects on the safety or effectiveness of the drug. In some cases, there may be substantial potential for adverse effects, even if testing was conducted to establish conformance with the approved specification. A change to a packaging component may result in a new or revised specification for the packaging component.⁹⁷

CCS의 허가 후 변경을 어떻게 보고하여야 하는지에 관한 FDA의 권고는 여러 업계 대상 가이던스에 기술되어 있다.⁹⁸ 제출 자료에는 이 가이던스 IV항과 V항에서 설명한 위험 분석과 품질 관련 평가를 포함하여야 하며⁹⁹, 권장 시험을 생략하는 경우에는 그 과학적 근거를 제시하여야 한다. 복합제품의 기기 구성품 변경은 복합제품 전체에 영향을 준다. 예를 들어 기기 구성품의 변경은 용기마개 기능, 기기 성능 특성, 그리고 복합제품 전체의 성능과 표시기재를 바꿀 수 있다. 따라서 복합제품의 기기 구성품 변경에 대해 제출할 데이터를 검토할 때, 신청자는 (인용된 가이던스 문서에 기술된 대로) 용기마개의 변경을 다루는 것에 더하여 다른 관련 가이던스 문서를 참고하여야 한다.¹⁰⁰

Multiple guidances for industry describe the Agency’s recommendations for how postapproval changes to CCSs should be reported.⁹⁸ Submissions should include risk analyses and quality-related evaluations as described in sections IV and V of this guidance⁹⁹ and should provide a scientific justification for omitting any recommended testing. Changes to a device constituent part of a combination product affect the combination product as a whole; for example, a change in the device constituent may change the container closure function, device performance characteristics, and the performance and labeling of the overall combination product. Therefore, when considering the data to provide for a change to a device constituent part of a combination product, in addition to addressing the change in the container closure (as described in the referenced guidance documents), applicants should consult other relevant guidance documents.¹⁰⁰