I. 서론I. INTRODUCTION

II. 배경II. BACKGROUND

III. FIH 용량 선정에서 QSP의 일반 원칙III. GENERAL PRINCIPLES OF QSP IN FIH DOSE SELECTION

• 이용 가능한 모든 데이터의 통합: QSP 모델링의 기본 원칙은 용량 예측에 관련된 모든 데이터를 고려하는 것이다. 여기에는 시험관내 시험(사람 세포를 이용한 표적 결합 친화도, 수용체 점유율과 활성화, 사이토카인 방출 시험 등), 관련 동물 종에서의 생체내 시험(예: 약동학 및 약력학 시험), 생체외(ex vivo) 시험, in silico 연구, 질병 생물학에 대한 이해, 그리고 구조와 작용기전이 모두 비슷한 화합물이나 약리학적 경로를 일부 공유하는 화합물에서 얻은 지식이 포함된다.

  Integration of All Available Data: A foundational principle for QSP modeling is to consider all relevant data for dose prediction. This includes in vitro studies (such as the following assays in human cells: target binding affinity, receptor occupancy and activation, and cytokine release), in vivo studies in relevant animal species (e.g., pharmacokinetic and pharmacodynamic studies), ex vivo studies, in silico studies, an understanding of disease biology, and learnings from compounds with both similar structure and similar mechanism of action or compounds that partially share pharmacological pathways.

• 종간 차이의 반영과 사람으로의 환산: 모델에 동물 데이터를 사용하는 경우, QSP 모델은 생리학적 변수, 수용체 밀도, 약력학 반응 같은 종 특이적 데이터를 반영하여야 한다. 이는 QSP 모델이 비임상 데이터를 임상 예측으로 옮기는 데 필요하다.

  Accounting for Species Differences and Scaling to Humans: If using animal data in the model, QSP models need to incorporate species-specific data such as physiological parameters, receptor densities, and pharmacodynamic responses. This is necessary for the QSP models to translate nonclinical data to clinical predictions.

• 의약품 반응에 관여하는 생물학적 기전의 기전적 표현: 일반적으로 QSP 모델은 의약품의 투여, 흡수, 분포에서 분자 표적 결합, 신호전달 경로 활성화, 그에 따른 생물학적 반응에 이르는 관련 사건의 전체 순서를 표현하여야 한다. 모델은 분자 표적의 발현 수준과 그 교체(turnover)도 고려하여야 한다. 그렇게 하면 모델이 용량에 따른 치료 효과와 잠재적 이상반응을 더 잘 예측할 것으로 기대된다.

  Mechanistic Representation of the Biological Mechanisms Involved in Drug Response: In general, QSP models should represent the complete, relevant sequence of events from drug administration, absorption, and distribution to molecular target engagement, activation of signaling pathways, and subsequent biological responses. A model should also take into consideration the expression level of the molecular target and its turnover. By doing so, the model is expected to better predict therapeutic effect and potential adverse reactions as a function of dose.

• 모델 불확실성의 이해와 반복적 개선: QSP 모델은 생물학적·약리학적 지식에 대한 현재의 이해를 종합한 것이며, 이는 시간이 지나면서 발전할 가능성이 크다. 새로운 비임상시험이나 초기 임상시험 결과 같은 추가 데이터가 나오면 의뢰자는 모델 개선을 고려하여야 한다. 초기 임상 데이터가 모델 예측과 어긋날 때에는 모델 개선이 특히 중요하다. 초기 환자에게서 새로 얻은 데이터를 통합하면 모델 가정과 변수 값을 실시간으로 갱신하고 적응적으로 의사결정을 할 수 있다. 이는 데이터가 쌓이는 대로 지속적으로 학습하고 확인하는 것을 강조하는 MIDD의 핵심 원칙과 일치한다. 의뢰자는 모델에 사용한 가정과 그 가정이 제안한 FIH 용량에 미치는 영향을 제출 자료에 포함하여야 한다.

  Understanding Model Uncertainties and Iterative Refinement: A QSP model is a synthesis of the current understanding of biological and pharmacological knowledge, which is likely to evolve with time. As additional data — such as results from new nonclinical studies or early-phase clinical trials — become available, sponsors should consider refining the model. Refining the model is especially crucial when early clinical data contradict model predictions. Integrating emerging data from initial patients allows for real-time updating of model assumptions and parameter values and adaptive decision-making. This aligns with the core principles of MIDD, which emphasize continuous learning and confirming as data accrue. Sponsors should include in their submission the assumptions used in a model and the assumptions’ impact on the FIH dose proposed.

IV. 권장 QSP 모델링 방법IV. RECOMMENDED QSP MODELING PRACTICES

• 관심 질문(Question of Interest): 의뢰자는 모델로 답할 관심 질문을 분명히 밝혀야 한다(예: 모델을 FIH 임상시험의 시작 용량, 예상 목표 용량 범위 및/또는 계획된 용량 증량 방식을 정하는 데 사용한다).
• 사용 맥락(Context of Use, COU): 의뢰자는 주어진 맥락에서 QSP 모델의 구체적인 역할과 범위를 명확히 정의하여야 한다. 일반적으로 의뢰자는 모델 예측을 관심 질문에 답하는 데 어떻게 사용할지 설명하고, 모델에 그 밖의 어떤 정보를 사용할지 밝혀야 한다.
• 모델 위험 평가: 의뢰자는 모델 성능과 모델 밸리데이션에 대한 기대 수준을 정하는 다음 두 가지 핵심 요소를 바탕으로 모델 위험을 평가하여야 한다:

• Question of Interest: Sponsors should clearly state the question of interest that will be answered by the model (e.g., the model will be used to determine the starting dose, anticipated target dose range, and/or planned dose-escalation scheme in the FIH trial).
• Context of Use (COU): Sponsors should clearly define the specific role and scope of the QSP model within a given context. In general, sponsors should explain how the model prediction will be used to answer the question(s) of interest and clarify what other information will be used in the model.
• Model Risk Assessment: Sponsors should assess model risk based on the following two key factors that will guide the expectation for the model performance and model validation:

• − 모델 영향력(즉, 다른 방법에 근거한 용량 선정 등 그 밖의 관련 정보의 기여를 고려할 때 의사결정에서 모델 결과에 두려는 비중).

  − Model influence (i.e., the intended weight of the model outcomes in decision-making considering the contribution of other relevant information such as dose selection based on another method).

• − 잘못된 결정의 결과(즉, 이용 가능한 모든 정보에 근거하여 잘못된 결정을 내렸을 때의 결과). 의약품의 작용기전과 예상 안전성 프로파일은 잘못된 결정의 결과에 영향을 줄 수 있다.

  − Consequence of making a wrong decision (i.e., consequences if a wrong decision is made based on all available information). The mechanism of action and anticipated safety profile of a drug can impact the consequence of making a wrong decision.

• 모델 구축: 모델을 구축할 때 의뢰자는 다음 권고를 고려하여야 한다:

• Model Construction: During model construction, sponsors should consider the following recommendations:

• − QSP 모델 구조는 질병과, 의약품이 표적으로 하는 경로에 관련된 생물학적 기전을 표현하도록 구축하여야 한다.

  − QSP model structure should be built to represent the disease and the biological mechanisms related to the pathways targeted by the drug.

• − 관련 세포에서의 표적 발현, 바이오마커 교체 동태, 하위 경로, 단백질 결합, 대사 또는 수송, 표적 조직 또는 국재 구획 등 핵심 구성 요소를 파악하여야 한다. 일부 의약품의 경우, 잠재적 약리 효과와 안전성 우려를 반영하기 위해 모델에 여러 생물학적 하위 시스템을 포함하여야 한다.

  − Critical components should be identified, including target expression on relevant cells, biomarker turnover dynamics, downstream pathways, protein binding, metabolism or transport, and target tissue or compartment of localization. For some drugs, the model should incorporate multiple biological subsystems to reflect potential pharmacological effects and safety concerns.

• − 모델 방정식과 가정은 생물학적으로 타당하고 확립된 과학 지식으로 뒷받침되어야 한다.

  − Model equations and assumptions should be biologically plausible and supported by established scientific knowledge.

• − 잠재적 표적 외(off-target) 상호작용이나 추정적 피드백 고리처럼, 데이터가 제한되거나 그 존재가 불확실하여 모델에 표현하지 않은 생물학적 과정이 있으면 이를 밝혀야 한다.

  − Acknowledgements should be provided when certain biological processes, such as potential off-target interactions or speculative feedback loops, are not represented within the model due to limited data or uncertainties about their existence.

• − 가능하면 이러한 추가 요소를 포함한 대체 모델 구조로 평가를 수행하여, 그 요소를 포함하는 것이 모델 예측을 크게 바꾸는지 확인하여야 한다.

  − Evaluations should be conducted, if possible, with alternative model structures that incorporate these additional elements to determine whether their inclusion substantially alters model predictions.

• 변수 설정(Parameterization): 의뢰자는 가능하면 직접 실험 측정값처럼 신뢰할 수 있는 출처에서 모델 변수를 얻어야 한다.

• Parameterization: Sponsors should obtain model parameters from reliable sources when possible, such as direct experimental measurements.

• − 생물의약품의 경우, 표적 상호작용과 면역 반응이 종에 따라 크게 다를 수 있다는 점을 인식하는 것이 특히 중요하다. 따라서 단클론항체에서 흔히 그렇듯 생물의약품의 치료 표적이 사람 특이적이라면, 결합 변수는 사람 유래 세포나 조직을 사용하여 특성분석하는 것이 바람직하다.

  − For biological products, it is especially critical to recognize that target interactions and immune responses can differ significantly between species. Thus, if a biological product’s therapeutic target is human-specific — as often occurs with monoclonal antibodies — binding parameters should ideally be characterized using human-derived cells or tissues.

• − 적절한 경우 동물시험이나 그 밖의 비임상시험을 사용하여 의약품의 약동학(예: 청소율, 분포용적)과 약력학(예: 관찰된 최대 효과, 내성 발생) 변수를 추정할 수 있다. 그러나 각 비임상 모델이 사람의 생물학, 특히 의약품–표적 상호작용과 하위 생물학적 효과를 얼마나 반영하는지 평가하는 것이 매우 중요하다. 경우에 따라 사람 표적을 발현하는 형질전환 동물 모델에서 얻은 데이터를 사용할 수 있다. 의뢰자는 사람 모델 또는 비임상 모델에 맞는 종 특이적 변수(예: 표적 발현, 결합 친화도)가 적절히 선택되도록 하여야 한다. 생리학적 변수와 의약품 특이적 변수가 데이터 출처에 따라 달라지는 경우도 있다. 사람 참여자 내의 생물학적 변동성(예: 암 환자 간 또는 건강한 자원자 간)은 반응에 영향을 줄 수 있으므로 모델에 반영하여야 한다.

  − Animal studies or other nonclinical studies can be used to estimate parameters for drug pharmacokinetics (e.g., clearance, volume of distribution) and pharmacodynamics (e.g., maximal effect observed, tolerance development), when appropriate. However, it is crucial to assess the extent to which each nonclinical model mirrors human biology, particularly regarding drug-target interactions and downstream biological effects. In certain cases, data derived from transgenic animal models expressing human targets can be employed. Sponsors should ensure that species-specific parameters (e.g., target expression, binding affinity) are appropriately chosen for human or nonclinical models. Sometimes, physiological parameters and drug-specific parameters may vary based on different data sources. Biological variability within human participants (e.g., between cancer patients or healthy volunteers) could impact response and should be accounted for in the models.

• 코드 개발: 의뢰자는 신뢰할 수 있는 계산 소프트웨어를 사용하여 QSP 모델을 개발하고 코드를 충실히 문서화하여야 한다.

  Code Development: Sponsors should develop the QSP model using reliable computational software and document the code thoroughly.

• 모델 검증(Verification): 의뢰자는 검증 절차를 수행하여 모델 방정식과 코드 구현에 잘못된 계산이나 단위 불일치 같은 오류가 없음을 확인하여야 한다. 의뢰자는 초기 점검에서 모델의 기본 거동을 검증하여야 한다. 예를 들어, 의뢰자는 의약품을 투여하지 않으면 약리 효과가 나타나지 않고, 충분히 높은 용량에서는 표적이 포화되는지 확인하여야 한다. 확률적(stochastic) 모델의 경우, 의뢰자는 시뮬레이션 전반에 걸쳐 일관되고 현실적인 변동성이 나타나도록 확률적 안정성을 검증하여야 한다.

  Model Verification: Sponsors should conduct verification procedures to confirm that the model equations and coding implementations are free of errors, such as incorrect calculations or inconsistent units. Sponsors should verify basic model behaviors during initial checks. For example, sponsors should ensure that the absence of drug administration results in no pharmacological effect and that sufficiently high drug doses lead to target saturation. For stochastic models, sponsors should verify stochastic stability to ensure consistent and realistic variability across simulations.

• 모델 보정과 밸리데이션: 의뢰자는 투명성을 확보하기 위해 방법, 변수 조정의 근거, 그 결과 관측 데이터와 얼마나 맞게 되었는지를 포함하여 보정(calibration) 과정을 충실히 문서화하여야 한다. QSP 모델 밸리데이션은 COU와 모델 위험에 따라 정하여야 한다. 가능하면 의뢰자는 임상시험과 비임상시험에서 수집한 데이터에 대해 모델 예측을 평가하여야 한다. 모델 성능은 여러 구성 요소(예: 질병 진행 및 치료에 따른 바이오마커 변화)로 밸리데이션할 수 있다. 작용기전이 같거나 기저 약리학적 경로를 공유하는 의약품의 임상 데이터는 모델의 신뢰성을 추가로 보증할 수 있다.

  Model Calibration and Validation: Sponsors should thoroughly document the calibration process, including methods, rationale for parameter adjustments, and the resulting alignment with observed data to ensure transparency. QSP model validation should be driven by the COU and model risk. When feasible, sponsors should evaluate the model prediction against data collected in clinical and nonclinical studies. Model performance can be validated by different components (e.g., biomarker changes in disease progression, and with treatment). Clinical data from drugs with the same mechanism of action or sharing the underlying pharmacological pathways can provide additional assurance of the reliability of the model.

• 모델 적용: 밸리데이션이 성공적으로 끝나면 모델을 적용하여 여러 투여 요법에서의 의약품 반응을 예측할 수 있다. 이를 통해 FIH 용량을 예측하고 용량 증량 폭을 제안할 수 있다. 특히 예상 시작 용량 주변의 여러 저용량 수준에서 약리 반응을 시뮬레이션하면 용량–반응 관계가 가파른지 완만한지를 시각적으로 파악하는 데 도움이 된다. 저용량에서 반응이 서서히(완만하게) 나타나면 약간 더 높은 시작 용량을 선택하는 근거가 될 수 있는 반면, 반응이 뚜렷하게(가파르게) 증가하면 더 낮은 시작 용량과 더 신중한 후속 용량 증량이 중요함을 나타낸다.

  Model Application: After successful validation, the model can be applied to predict the drug responses under different dosing regimens. This can lead to the prediction of the FIH dose and potential suggestions for dose-escalation increments. Specifically, simulating pharmacological responses at multiple low-dose levels surrounding the anticipated starting dose can help visualize the steepness or shallowness of the dose-response relationship. A gradual (shallow) response at low doses can support selection of a slightly higher initial dose, whereas a pronounced (steep) increase in response indicates the importance of a lower starting dose and more cautious subsequent dose escalation.

• 민감도 분석과 불확실성 분석: 의뢰자는 개별 모델 변수의 변화가 예측과 투여 권고에 어떤 영향을 주는지 체계적으로 파악하기 위해 민감도 분석을 수행하여야 한다. 의뢰자는 대체 생물학적 가설과 모델 구조를 평가하여 모델 구조의 불확실성을 다루어야 한다. 의뢰자는 변수 추정값과 기저 생물학적 가정 또는 모델 구조 양쪽의 지식 공백이 모두 합쳐져 모델 예측의 전반적 신뢰도에 어떤 영향을 주는지 정량화하여야 한다. 이러한 분석은 결과에 가장 큰 영향을 주는 변수 및/또는 구조 가정을 찾아내고, 현실적인 변수·모델 구조 변동 범위에서 용량 권고가 얼마나 견고한지 평가하는 데 도움이 된다. 의뢰자는 투명성을 확보하기 위해 모델 변수 및/또는 구조 가정이 제안한 FIH 용량의 완건성에 미치는 영향을 충실히 설명하여야 한다.

  Sensitivity and Uncertainty Analyses: Sponsors should conduct sensitivity analyses to systematically determine how changes in individual model parameters influence predictions and dosing recommendations. Sponsors should address model structural uncertainty by evaluating alternative biological hypotheses and model architectures. Sponsors should quantify how collective knowledge gaps, both in parameter estimates and underlying biological assumptions or model structures, affect the overall confidence in model predictions. These analyses help identify parameters and/or structure assumptions with the greatest impact on outcomes and evaluate the robustness of dose recommendations across realistic parameter and model structure variations. Sponsors should thoroughly communicate the impact of the model parameters and/or structure assumptions on the robustness of the proposed FIH dose to ensure transparency.

• 용량 선정: FIH 용량 선정은 이용 가능한 데이터 전체에 근거한 여러 분야의 협업에 달려 있으며, 의뢰자는 다음 고려 사항을 포함하여야 한다:

  Dose Selection: The selection of a FIH dose relies on multidisciplinary collaboration based on the totality of available data, and sponsors should include the following considerations:

• − 일반적으로 의뢰자는 임상시험 참여자의 안전을 위해 FIH 시작 용량을 선정할 때 신중한 쪽을 택하여야 한다. QSP 기반 용량이 기존 MABEL 추정값(임상시험용 의약품으로 수행한 시험관내 약리 활성 및 결합 시험을 이용한 추정값)과 크게 다를 때에는 더욱 신중하여야 한다. 이 경우 의뢰자는 모델의 신뢰성을 입증하여야 하며, 작용기전(해당되는 경우 구조도)이 비슷한 화합물의 임상 결과를 이용한 후향적 밸리데이션으로 입증하는 것이 바람직하다.

  − In general, sponsors should err on the side of caution when selecting the FIH starting dose for the safety of the clinical trial participants. Additional caution is warranted when a QSP-based dose differs substantially from traditional MABEL estimates (those using in vitro pharmacology activity and binding studies conducted with the investigational product). In such cases, sponsors should demonstrate the model’s reliability, ideally through retrospective validation using clinical outcomes from compounds with a similar mechanism of action (and structure, as applicable).

• − 임상 선례가 없는 새로운 표적에서 QSP 모델과 기존 방법론의 용량 추정값이 서로 어긋나면, 의뢰자는 환자 안전을 우선하여 가장 보수적인(가장 낮은) 시작 용량을 선택하여야 한다.

  − For novel targets lacking clinical precedent, if discordant dose estimates arise between the QSP model and traditional methodologies, sponsors should select the most conservative (lowest) starting dose to prioritize patient safety.

• − 의뢰자는 FIH 용량을 정할 때 민감도 분석과 불확실성 분석 결과를 명시적으로 반영하고, 핵심 모델 변수와 기저 가정의 변동이 예측된 용량–반응 관계와 모델 기반 용량 권고의 신뢰도에 어떤 영향을 주는지 분명히 밝혀야 한다. 의약품의 작용기전으로 미루어 예상되는 잠재적 이상반응의 중증도, 가역성, 임상적 관리 가능성에 따라 추가 안전역을 두는 것이 적절할 수 있다. 의약품의 표적이나 작용기전이 새로운 것이면 추가 안전역도 고려하여야 한다.

  − Sponsors should explicitly incorporate findings from sensitivity and uncertainty analyses to determine the FIH dose and clearly identify how variations in key model parameters and underlying assumptions affect predicted dose-response relationships and confidence in model-based dose recommendations. Additional safety margins could be appropriate, depending on the anticipated severity, reversibility, and clinical manageability of potential adverse effects suggested by the drug’s mechanism of action. If the target or mechanism of action of the drug is novel, additional safety margins should also be considered.

• − MABEL은 정의상 낮은 쪽 끝의 용량이라는 점에 유의할 필요가 있다. 생명을 위협하는 질환을 가진 환자가 참여하는 시험(예: 일부 종양 적응증과 중증 쇠약성 또는 생명을 위협하는 적응증)에서는, 의뢰자는 많은 환자가 치료 용량에 못 미치는 용량에 노출되는 긴 증량 단계를 피하는 것을 고려하여야 한다. 경우에 따라 절대 MABEL보다 높은 최소 활성 용량에서 시작하는 것이 타당할 수 있다. QSP 모델은 그 최소 활성 용량을 정하는 데 도움이 될 수 있다. 이는 미묘한 판단이 필요한 결정이며, 환자 안전과 잠재적 유익성을 함께 고려하여야 한다. 의뢰자는 절대 MABEL보다 높은 용량에서 시작하는 데 대한 적절한 타당성 근거를 제출하여야 한다.

  − It is worth noting that MABEL, by definition, is a low-end dose. In studies involving patients with life-threatening disease (e.g., some oncology and severely debilitating or life-threatening indications), sponsors should consider avoiding prolonged escalation phases where many patients are exposed to sub-therapeutic dose levels. In some cases, starting at a minimal active dose that is higher than the absolute MABEL may be justified. QSP models can help determine that minimal active dose. This is a nuanced decision and should consider patient safety versus potential benefit. Sponsors should submit appropriate justification for starting at a dose higher than the absolute MABEL.

• 조기 모니터링과 모델 개선: 의뢰자는 잠재적 정보 공백과 모델 불확실성 같은 모델의 한계를 파악하고 다음 정보를 제공하여야 한다:

• Early Monitoring and Model Refinement: Sponsors should identify the model’s limitations, such as potential information gaps and model uncertainties, and provide the following information:

• − 민감도 분석과 불확실성 분석은 도움이 되지만 예상하지 못한 생물학적 현상까지 다룰 수는 없다. 따라서 모델이 안전하다고 예측한 용량이라도 의뢰자는 예상하지 못한 반응에 계속 주의를 기울여야 하며, 특히 일부 고위험 의약품의 경우 FIH 임상시험 설계에 시차 등록(staggered enrollment)과 집중 모니터링 같은 안전 조치를 고려하여야 한다.

  − Sensitivity and uncertainty analyses can help, but cannot address, unanticipated biology. Thus, even with a model-predicted safe dose, sponsors should remain vigilant for unexpected reactions and consider safety measures such as staggered enrollment and intensive monitoring in the FIH trial design, especially for certain high-risk drugs.

• − FIH 임상시험계획서에는 QSP 모델을 적시에 평가하고 개선할 수 있도록 시험 참여자를 조기에 모니터링하는 계획을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 첫 참여자에게서 얻은 약동학 데이터와 약력학 바이오마커 데이터를 확보되는 대로 수집하여 신속히 분석할 수 있다. 이러한 초기 임상 측정값을 모델 예측과 비교하면 사람의 생물학적 반응이 QSP 모델 예측과 일치하는지 확인할 수 있다.

  − Ideally, the FIH trial protocols should incorporate plans for early monitoring of trial participants to facilitate timely evaluation and refinement of the QSP model. For instance, pharmacokinetic data and pharmacodynamic biomarker data from the initial participant(s) can be collected and analyzed promptly as they become available. Comparing these early clinical measurements against the model's predictions can confirm whether the human biological response aligns with the QSP model prediction.

• − 조기 평가를 하면 모델을 적시에 개선하고 시험 안에서 이후 용량 증량 결정에 반영할 수 있다. 의뢰자가 더 높은 용량 단계로 진행하기 전에 새로 얻은 사람 데이터를 사용하여 모델을 개선하겠다는 의도를 임상시험계획서에 포함하는 것은 바람직한 관행이다.

  − Early evaluation can enable timely model refinement and inform subsequent dose-escalation decisions within the trial. It is good practice for sponsors to include in the protocol the intention to use emerging human data to refine the model before proceeding to higher dose levels.

V. 규제기관과의 협의V. REGULATORY INTERACTIONS

A. 의뢰자 회의A. Sponsor Meetings

• 용량 선정을 위한 QSP 모델의 의도한 COU를 명확히 제시한다.
• 모델 위험 평가를 포함한다.
• 최소한 모델 구조, 핵심 가정, 핵심 변수와 그 근거, 문헌 참고자료와 시험 보고서 같은 데이터 출처, 의도한 밸리데이션 전략을 포함한 모델 정보를 제공한다. 모델의 구조, 변수, 가정이 생물학적·약리학적으로 신뢰할 만하다는 것을 보여 주는 투명한 과학적 근거를 제공한다.
• 모델 보정과 밸리데이션 계획을 제공한다.
• 모델 적용, 민감도 분석과 불확실성 분석, 용량 선정 계획을 제공한다.
• FIH 임상시험 계획을 제공한다.
• 전체 접근법과 잠재적 정보 공백에 대해 조기 피드백을 구한다.

• Clearly outline the intended COU of the QSP model for dose selection.
• Include a model risk assessment.
• Provide model information, at a minimum, including model structure, key assumptions, critical parameters and their bases, data sources such as literature references and study reports, and intended validation strategy. Provide transparent scientific rationale demonstrating that the model’s structure, parameters, and assumptions are biologically and pharmacologically credible.
• Provide a plan for model calibration and validation.
• Provide a plan for the model application, sensitivity and uncertainty analyses, and dose selection.
• Provide a plan for the FIH clinical trial.
• Seek early feedback on the overall approach and potential information gaps.

B. IND 제출B. IND Submission

• 용량 선정을 위한 QSP 모델의 의도한 COU.

  Intended COU of the QSP model for dose selection.

• 모델 위험 평가.

  Model risk assessment.

• 전체 구조(예: 도식), 핵심 가정, 수학 방정식, 변수와 그 값(단위 포함), 그 값의 출처를 명확히 밝힌 QSP 모델의 포괄적 기술. 모델의 구조와 선택한 변수를 모두 입증할 수 있도록 포괄적인 문헌 참고자료를 포함한 상세 문서를 제출하여야 한다. 투명성을 높이고 편향을 줄이기 위해, 의뢰자는 여러 데이터 출처에서 얻은 모든 가능한 변수 값을 표로 정리한 요약과 선택한 변수 값의 타당성을 밝히는 명확한 근거를 함께 포함하여야 하며, 민감도 분석과 불확실성 분석 보고서도 포함하여야 한다. 의뢰자는 계산 소프트웨어, 소프트웨어 버전, 개발한 코드, 모델에 사용한 데이터에 관한 정보를 제공하여야 한다.

  Comprehensive description of the QSP model, clearly specifying the overall structure (e.g., diagram), key assumptions, mathematical equations, parameters and their values (with units), and sources of those values. Detailed documentation, including comprehensive literature references, should be submitted to substantiate both the structure and selected parameters of the model. To improve transparency and minimize bias, sponsors should include a tabulated summary of all potential parameter values obtained from various data sources, accompanied by clear rationale justifying the chosen parameter values, and should include a report of the sensitivity and uncertainty analyses. Sponsors should provide information about the computational software, software version, developed code, and data used in the model.

• 모델 보정과 밸리데이션 문서. 의뢰자는 보정 방법과 사용한 데이터세트를 명확히 기술하고, 초기 변수 값, 최종 보정 값, 보정 중에 이루어진 수정의 타당성 근거를 포함하여 변수 조정 내용을 투명하게 제시하여야 한다. 의뢰자는 보정이 모델의 예측 능력에 어떤 영향을 주었는지 요약하고, 보정을 뒷받침하는 과학적 타당성 근거(예: 생물학적 타당성)를 제공하여야 한다. 모델 밸리데이션을 위해 의뢰자는 모델 개발과 보정에 사용하지 않은 독립 데이터세트와 모델 예측을 비교한 결과를 포함하여야 한다. 의뢰자는 관측 데이터와 예측 데이터의 일치 정도를 보여 주는 그래프 및 통계 요약을 포함하여야 한다.

  Documentation of model calibration and validation. Sponsors should clearly describe the calibration methods and dataset(s) used and should present parameter adjustments transparently, including the initial parameter values, final calibrated values, and justification for any modifications made during calibration. Sponsors should summarize how calibration impacted the model's predictive capability and should provide scientific justification (e.g., biological plausibility) to support the calibration. For model validation, sponsors should include comparisons of model predictions with independent datasets not previously used in model development and calibration. Sponsors should include graphical and statistical summaries illustrating the agreement between observed and predicted data.

• 용량 선정을 위한 모델 적용 결과, 그리고 민감도 분석과 불확실성 분석 결과.

  Results from model application for dose selection, and sensitivity and uncertainty analyses.

• 제안한 투여 결정을 명확히 뒷받침하는 핵심 시뮬레이션 결과. 일반적인 결과에는 다음이 포함되며, 이에 한정되지 않는다:

  Key simulation results that clearly support the proposed dosing decisions. Typical results include, but are not limited to the following:

• − 권장 시작 용량과 선택한 더 낮은 용량 및 더 높은 용량에서 임상시험 참여자의 예측 약동학·약력학 프로파일.

  − Predicted pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles for clinical trial participants at the recommended starting dose, along with selected lower and higher doses.

• − 주요 약리 효과 또는 안전성 우려에 대한 용량–반응 관계(불확실성 구간 포함)로, 그 관계 안에서 선택한 시작 용량의 위치를 명시적으로 표시한 것.

  − Dose-response relationships (including uncertainty intervals) for the primary pharmacological effect or safety concern, that explicitly mark the position of the chosen starting dose within this relationship.

• − 민감도 분석과 불확실성 분석 결과로, 모델 예측에 가장 큰 영향을 주는 것으로 확인된 변수를 표로 정리한 요약과, 변수 전반의 불확실성으로 인해 제안 용량에서 예측 결과가 달라질 수 있는 정도를 보여 주는 그래프를 함께 제시한 것.

  − Results of sensitivity and uncertainty analyses, including a tabulated summary of parameters identified as most influential on the model predictions, accompanied by graphical representations illustrating the potential variation in predicted outcomes at the proposed dose due to uncertainty across the parameters.

• 용량 선정에 대한 명확한 근거를 담은 문서. 의뢰자는 QSP 모델의 한계(예: 정보 공백)를 그에 대한 완화 전략이나 초기 임상시험 중 추가 데이터 수집 계획과 함께 명확히 밝혀야 한다. 의뢰자는 용량 선정에 관련된 모든 고려 사항(예: 의약품의 작용기전으로 미루어 예상되는 잠재적 이상반응의 중증도, 가역성, 임상적 관리 가능성에 근거한 추가 안전역, 유사 의약품의 과거 데이터, 다른 방법에 근거한 용량 추정)을 포괄적으로 요약하여 제공하여야 한다.
• 새로 얻은 데이터에 따라 QSP 모델을 어떻게 갱신할지에 관한 임상시험계획서상의 계획, 그리고 모델 갱신이 임상적 결정에 영향을 줄 경우 FDA에 알리는 계획.

• Documentation of a clear rationale for dose selection. Sponsors should clearly state the limitations of the QSP model (e.g., information gaps), along with proposed mitigation strategies or plans for additional data collection during early clinical studies. Sponsors should provide a comprehensive summary of all the considerations related to the dose selection (e.g., additional safety margins based on anticipated severity, reversibility, and clinical manageability of potential adverse effects suggested by the drug’s mechanism of action; historical data from similar drugs; dose estimation based on other methods).
• A plan in the clinical trial protocol on how the QSP model will be updated based on emerging data and a plan to notify the Agency if the model updates will impact clinical decisions.