FDA 유전체 편집을 적용한 사람 유전자치료제 개발에서 사전 지식 활용 한글 번역

가이드라인 목록

FDA

유전체 편집을 적용한 사람 유전자치료제 개발에서 사전 지식 활용

Leveraging Prior Knowledge in the Development of Human Gene Therapy Products Incorporating Genome Editing

분야: FDA
단계: 초안
발행일: 2026년 6월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 사람 체세포의 유전체 편집(GE)을 적용한 유전자치료제를 개발할 때, 이미 있는 지식을 어디까지 끌어다 쓸 수 있는지를 FDA가 정리한 문서예요.

끌어다 쓸 수 있는 지식을 공개 지식과 플랫폼 지식으로 나누고, 화학·제조·품질관리(CMC), 비임상, 임상 세 영역으로 나누어 구체적인 예를 들어 줘요.

예를 들어 플랫폼 분석절차나 안정성·비교동등성 데이터, 공정 성능 적격성 평가(PPQ) 데이터는 조건이 맞으면 다른 제품에 쓸 수 있지만, 가이드 RNA가 다른 제품의 오프타깃 데이터처럼 서열에 좌우되는 자료는 옮겨 쓰기 어렵다고 못을 박아요.

실무에서는 3장 A의 CMC 활용 예와 3장 B.2의 오프타깃·유전체 무결성 한계, 그리고 4장의 제출 방법과 표 1을 먼저 보면 좋아요. IND에 직접 넣을지 마스터 파일을 참조할지, 제3자 자료의 승인서가 필요한지도 4장에 나와 있어요.

2026년 6월에 나온 초안이라 아직 의견 수렴 중이고 최종본에서 바뀔 수 있으니, 실제 개발 계획에 반영할 때는 pre-IND나 INTERACT 같은 자리에서 FDA와 미리 상의해 두면 좋아요.

이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

I. 서론I. INTRODUCTION

FDA는 사람 체세포의 생체외(ex vivo) 및 생체내(in vivo) 유전체 편집(GE)¹을 적용한 사람 유전자치료제(GT)(GE 제품)를 개발하는 여러분(제조업자, 신청자, 그 밖의 이해관계자)을 돕기 위해 이 초안 가이던스를 발행한다. 구체적으로, 이 가이던스는 제품 개발을 진전시키기 위해 활용³하는 것이 과학적으로 적절할 수 있는 사전 지식(즉, 공개 지식과 플랫폼 지식)²의 유형에 대한 FDA의 현재 견해를 반영한다. 이 가이던스는 또한 의뢰자가 여러 개발 프로그램에 걸쳐 심사 효율을 높이고 제품 개발을 가속하기 위해 사전 지식 활용을 어떻게 고려할 수 있는지에 대한 권고를 제공한다.

We, the FDA, are issuing this draft guidance to assist you (manufacturers, applicants, and other stakeholders) in developing human gene therapy (GT) products incorporating ex-vivo and in vivo genome editing (GE)¹ of human somatic cells (GE products). Specifically, this guidance reflects FDA’s current thinking on the type of prior knowledge (i.e., public and platform knowledge)² that may be scientifically appropriate to leverage³ to advance product development. This guidance also provides recommendations on how sponsors may consider leveraging prior knowledge to increase review efficiency and accelerate product development across multiple programs.

이러한 권고에는 화학·제조·품질관리(CMC), 비임상, 임상 사전 지식을 활용하는 방법이 포함된다. 사전 지식을 활용하여 제품 개발을 신속히 할 수 있다는 점은 희귀질환 치료용 GE 제품에서 특히 도움이 될 수 있으며, 이러한 희귀질환 중 상당수는 중대하고 생명을 위협하는 질환일 수 있다.

These recommendations include how to leverage chemistry, manufacturing, and controls (CMC); nonclinical; and clinical prior knowledge. The ability to leverage prior knowledge to expedite product development may be particularly helpful in the context of GE products intended to treat rare diseases, many of which may be serious and life threatening.

이 가이던스는 세포·유전자치료제(CGT)의 사전 지식 활용에 관한 가이던스를 발행하기로 한 PDUFA VII 약속의 일환으로 공개된다. 이 초안 가이던스는 특히 GE 제품에 초점을 맞추지만, 일부 권고는 최종 확정되면 아데노부속바이러스(AAV) 벡터, 나노입자 기반 유전자치료제, GE를 적용하지 않은 생체외 변형 세포 기반 유전자치료제 같은 다른 CGT에도 적용되거나 적용될 수 있다. 다만 이러한 관련 제품 유형에는 개별 제품과 제조공정에 따라 이 가이던스에서 권고하는 범위를 넘어서는 추가 고려사항이 적용될 수도 있다.

This guidance is being released as part of a PDUFA VII commitment to publish guidance on leveraging prior knowledge for cell and GT (CGT) products. While this draft guidance specifically focuses on GE products, some of the recommendations, when finalized, are or may be applicable to other CGT products, such as adeno-associated viral (AAV) vectors, nanoparticle-based GT products, and ex vivo-modified cell-based GTs that do not incorporate GE. However, additional considerations may also apply to these related product types, based on the specific product and manufacturing process, that are beyond those recommended in this guidance.

¹ 이 가이던스에서 사람 GE란 뉴클레아제 의존성 또는 뉴클레아제 비의존성 GE 기술을 사용하여 생체외 또는 생체내에서 사람 체세포 유전체의 특정 위치에 DNA 서열을 추가·삭제·변경 또는 치환하는 과정을 말한다.

¹ For the purposes of this guidance human GE is a process by which DNA sequences are added, deleted, altered or replaced at specified location(s) in the genome of human somatic cells, ex vivo or in vivo, using nuclease-dependent or nuclease-independent GE technologies.

² “사전 지식”, “공개 지식”, “플랫폼 지식”은 II항에서 더 자세히 정의한다.

² “Prior knowledge,” “public knowledge,” and “platform knowledge” are further defined in section II.

³ 이 가이던스에서 활용된 지식은 새로운 정보/데이터를 생성할 필요를 전부 또는 일부 덜어 주는 데 쓰인다.

³ For the purpose of this guidance, leveraged knowledge is used to fully or partially alleviate the need to generate new information/data.

일반적으로 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이지 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

GE 제품 개발이 늘어남에 따라 제품 개발의 여러 측면을 뒷받침하는 데 쓸 수 있는 지식의 양도 늘어나고 있다. 이러한 사전 지식은 제출 자료와 그에 따른 허가 신청 심사를 간소화하고 제품 개발을 신속히 하기 위해 제품 개발 프로그램에서 활용하는 것이 과학적으로 적절할 수 있다. 이 가이던스에서 다음 용어는 아래와 같이 정의한다.

As the development of GE products increases, so does the amount of knowledge available to support multiple aspects of product development. This prior knowledge may be scientifically appropriate to leverage in product development programs to streamline submissions and subsequent review of regulatory applications, and to expedite product development. For the purposes of this guidance, the following terms are defined as follows:

“공개 지식” 또는 “일반적으로 인정된 과학적 지식”이란 FDA 전문가⁴를 포함하여 해당 분야의 과학적 훈련과 경험으로 자격을 갖춘 전문가들이 일반적으로 인정하는 의학적 또는 과학적 정보(예: 엄격한 동료 심사를 거친 출판물에 발표된 특정 데이터와 정보)를 말한다. 일반적으로 “사전 지식” 또는 “일반적으로 인정된 과학적 지식”은 대개 오랫동안 확립되어 온, 널리 인정된 과학 원리에 근거한다.
“플랫폼 지식”이란 유사한 제품과 공정을 개발하고 제조하면서 얻은 지식을 말한다.⁵ 플랫폼이란 GE 제품 개발에 적용되는, 잘 이해되고 재현성 있는 기술(들)로서 여러 개발 프로그램에 걸쳐 동일하거나 매우 유사한 특징으로 이루어진 것이다. 플랫폼에는 제조공정, 작용기전(예: 편집 방법), 전달 방법(예: 지질 나노입자, LNP), 또는 이러한 기술의 조합이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 플랫폼 지식도 널리 이용 가능할 수 있으나, 독점 지식으로서 그 소유자가 FDA에 제출한 것일 수 있으므로 이를 활용하려면 지식 소유자의 허락이 필요할 수 있다.
“사전 지식”이란 공개 지식 및/또는 플랫폼 지식을 말한다. 여러 종류의 사전 지식을 활용하는 방법에 관한 추가 지침은 이 가이던스 IV항에 있다.

“Public knowledge” or “generally accepted scientific knowledge” refers to medical or scientific information that is generally accepted by experts qualified by scientific training and experience in the relevant field including FDA experts⁴ (e.g., certain data and information published in rigorous peer-reviewed publications). Generally, “prior knowledge” or “generally accepted scientific knowledge” is based on widely accepted scientific principles that are typically long-standing.
“Platform knowledge” refers to knowledge gained from developing and manufacturing similar products and processes.⁵ A platform is a well-understood and reproducible technology(s) applied to the development of a GE product that consists of the same or highly similar features across development programs. A platform may include, but is not limited to, manufacturing processes, mechanism of action (e.g., editing method), delivery method (e.g., lipid nanoparticle; LNP), or a combination of any such technologies. Platform knowledge may also be widely available; however, it may be proprietary and submitted to FDA by its owner and thus may require permission from the owner of the knowledge to leverage.
"Prior knowledge" refers to public knowledge and/or platform knowledge. Additional guidance on how to leverage different kinds of prior knowledge is provided in section IV of this guidance.

⁴ 일반적으로 인정된 과학적 지식에 관한 추가 정보는 “Generally Accepted Scientific Knowledge in Applications for Drug and Biological Products: Nonclinical Information- Draft Guidance for Industry(2023년 5월)”를 참조한다. https://www.fda.gov/media/168408/download 에서 볼 수 있다. 최종 확정되면 이 가이던스는 해당 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다. 사전 지식 또는 일반적으로 인정된 과학적 지식은 “그 정보가 만들어진 특정 사례를 넘어 적용될 수 있을 만큼 충분히 많은 과학적 연구/정보에 근거”할 수 있다. 위 문서 참조.

⁴ For further information about generally accepted scientific knowledge, see “Generally Accepted Scientific Knowledge in Applications for Drug and Biological Products: Nonclinical Information- Draft Guidance for Industry (May 2023), available at https://www.fda.gov/media/168408/download. When finalized, it will represent FDA’s current thinking on the topic. It may be possible for prior knowledge or generally accepted scientific knowledge “to be based on a sufficiently large volume of scientific studies/information that would be applicable beyond the specific instances in which that information was developed.” See Id.

⁵ 이 가이던스에서 FDA가 사용하는 “플랫폼”이라는 용어는, 2023년 통합세출법(Consolidated Appropriations Act, 2023, Public Law 117-328)의 일부로 제정된 PREVENT Pandemics Act에 의해 추가된 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 506K항(21 U.S.C. 356k)에 규정된 “플랫폼 기술” 및 “지정 플랫폼 기술”이라는 용어의 사용과 다르다. 이 가이던스의 “플랫폼” 활용에 관한 FDA 권고는 506K항에 따른 플랫폼 지정 절차에 적용하려는 것이 아니다.

⁵ FDA’s use of the term “platform” in this guidance differs from the of the use of the terms “platform technology” and “designated platform technology” that are set forth in Section 506K of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 356k) that was added by the PREVENT Pandemics Act, which was enacted as part of the Consolidated Appropriations Act, 2023 (Public Law 117-328). FDA recommendations about leveraging “platforms” in this guidance are not intended to apply to the platform designation process under Section 506K.

플랫폼 지식에는 다음이 포함될 수 있다.

Platform knowledge may include:

회사 내부 플랫폼 지식(예: 의뢰자가 동일하거나 유사한 제조 플랫폼을 사용한 자사의 이전 제품에서 생성한 데이터). 예를 들어, 동일한 세포 증식 플랫폼으로 여러 키메라 항원 수용체 T세포(CAR T) 제품을 개발한 회사는 자사 제품 포트폴리오 전반에 걸쳐 공정 변수, 분석방법, 제조 데이터를 활용하는 것을 고려할 수 있다.
Internal company platform knowledge (e.g., data generated by a sponsor from their own previous products using the same or similar manufacturing platforms). For example, a company that has developed multiple chimeric antigen receptor T cell (CAR T) products using the same cell expansion platform may consider leveraging process parameters, analytical methods, and manufacturing data across their product portfolio.
마스터 파일을 통해 FDA에 제출된 제3자 플랫폼 지식(예: 위탁개발생산기관(CDMO), 원자재 공급업체, 기술 플랫폼 제공업체가 생성한 데이터). 예를 들어, 표준화된 세포 처리 설비를 운영하는 CDMO는 여러 의뢰자가 참조하고자 할 수 있는 마스터 파일을 유지할 수 있다.⁶
Third-party platform knowledge submitted to FDA via master files (e.g., data generated by Contract Development and Manufacturing Organizations (CDMOs), raw material suppliers, or technology platform providers). For example, a CDMO operating standardized cell processing equipment can maintain a master file that multiple sponsors may seek to reference.⁶
공개적으로 이용 가능한 플랫폼 지식(예: 출판된 과학 문헌, 규제 가이던스 문서, 약전 각조(USP, EP), 산업 표준을 포함할 수 있는 일반적으로 인정된 과학적 지식). 예를 들어, 의뢰자는 기존 과학 문헌, 약전 각조, 데이터베이스를 참조하여 비독점적이고 공개적으로 이용 가능한 CMC 데이터를 활용함으로써 완제의약품 제조용 핵심 시약이나 시험방법의 선택 근거를 마련하고 그 타당성을 입증할 수 있다.
Publicly available platform knowledge (e.g., generally accepted scientific knowledge that could include published scientific literature, regulatory guidance documents, pharmacopeial monographs (USP, EP), and industry standards). For example, sponsors may leverage non-proprietary, publicly available CMC data to inform and justify their selection of critical reagents for drug product manufacturing or methods by referencing existing scientific literature, pharmacopeial monographs, and databases.
컨소시엄과 데이터 공유 이니셔티브의 지식(예: 학술기관, 산업계, 이해관계자 사이의 협력). 예를 들어, 민관 협력 이니셔티브는 원료의약품/완제의약품 핵심공정변수(CPP)의 참고 범위를 제공함으로써 허가 제출 자료를 뒷받침하는 지식을 공유할 수 있다.
Consortium and data-sharing initiative knowledge (e.g., collaborative efforts between academic institutions, industry, and stakeholders). For example, public-private initiatives may share knowledge that supports regulatory submissions by providing reference ranges for drug substance/drug product critical process parameters (CPPs).

⁶ 생물의약품 허가신청(BLA)의 경우, 의뢰자는 21 CFR 601.2(g)에 맞게 마스터 파일을 참조하여야 한다.

⁶ For biologics license applications (BLAs), sponsors must reference master files consistent with 21 CFR 601.2(g).

사전 지식 활용의 과학적 타당성은 여러 요인에 따라 달라진다. 예를 들면 다음과 같다.

The scientific soundness of leveraging prior knowledge depends on multiple factors. For example:

CMC 지식 활용의 과학적 타당성은 구성요소⁷나 제품의 분자 구조, 그리고 그 제조공정(시설과 설비 운전 조건 포함)의 유사성에 따라 달라질 수 있다.
생체외 유전체 편집 세포 기반 유전자치료제(생체외 GE 제품)의 비임상 데이터 활용의 과학적 타당성은 제품 간 온타깃(on-target) 유전체 편집, 세포 출처, 제조공정, 제형, 의도한 치료 기전의 유사성에 따라 달라질 수 있다. 생체내 GE 제품의 경우, 제품, 제조공정, 최종 제형, 투여 경로(ROA), 제안한 임상 투여 요법, 용량 수준의 유사점과 차이점이 데이터 활용 가능성을 판단하는 근거가 된다.
임상 데이터 활용의 과학적 타당성은 제품 간 유사성, 치료 대상 질환 간 유사성, 임상시험 단계, 활용하는 데이터의 유형, 데이터 활용 목적(예: 새 임상시험 개시 뒷받침 또는 향후 품목허가 신청 뒷받침) 같은 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
지식을 적절히 활용할 수 있는지 판단할 때, 많은 경우 개발자는 그 지식이 구성요소나 제품의 독립적 특성에 해당하는지, 의존적 특성에 해당하는지를 고려할 수 있다. 구성요소나 제품 자체와 무관할 수 있는 특성(예: 분석방법)에 관한 지식은 의존적 특성(예: 제품 활성/역가 또는 확인)에 관한 지식보다 활용하기 쉬울 수 있다.

The scientific soundness of leveraging CMC knowledge may depend on the similarities in the molecular structure of a component⁷ or product and its manufacturing process (including the facility and equipment operating conditions).
The scientific soundness of leveraging nonclinical data for ex-vivo genome edited cell-based gene therapy products (ex-vivo GE products) may depend on the similarity in on-target genomic edits between products, cell source(s), manufacturing processes, formulation, and intended therapeutic mechanism. For in vivo GE products, the similarities and differences between the products, manufacturing process, final formulation, route of administration (ROA), proposed clinical dosing regimen, and dose levels will inform the ability to leverage data.
The scientific soundness of leveraging clinical data may depend on various factors such as the similarities between the products, similarities between the diseases to be treated, the phase of clinical studies, the type of data being leveraged and the purpose of leveraging data (such as to support the initiation of a new clinical trial or to support a future licensing application).
When determining whether knowledge can appropriately be leveraged, in many cases, developers could consider whether the knowledge applies to independent or dependent attributes of the component or product. Knowledge that pertains to attributes that may be independent of the component or product itself (e.g., an analytical method) may be easier to leverage than knowledge that pertains to dependent attributes (e.g., product activity/potency or identity).

⁷ FDA 가이던스 “Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing”(2024년 1월)은 구성요소를 의도한 유전체 변형에 필수적인 모든 물질로 정의하며, 최종 완제의약품에 나타나지 않을 수 있는 물질도 포함한다. GE 구성요소에는 편집기(editor), DNA 표적화 요소(즉, 가이드 RNA처럼 표적 DNA 서열을 지정하는 데 쓰이는 요소), 그리고 해당하는 경우 공여 DNA 주형(즉, 표적 서열을 복구하기 위해 제공되는 DNA 서열)이 포함될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

⁷ FDA’s guidance entitled, “Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing” (January 2024) defines component as any material that is essential for the intended genomic modification, including those that may not appear in the final drug product. GE components may include, but are not limited to, the editor, DNA targeting elements (i.e., elements used to dictate the target DNA sequence, such as guide RNA) and a donor DNA template (i.e., DNA sequence provided to repair the target sequence), if applicable.

이 문서의 권고가 모든 경우를 망라하는 것은 아니라는 점에 유의한다. 다른 유형의 사전 지식도 활용할 수 있을 수 있다. 의뢰자는 모든 활용 제안을 FDA에 제출하여 검토를 받고, 원하면 논의하여야 한다(IV항 참조). 또한 제품별 경험과 해당 분야의 지식이 쌓이면서 제품 수명주기 전반에 걸쳐 추가 지식을 활용할 수 있을 수 있다. 그러나 어떤 경우든 어떤 종류의 사전 지식을 활용할 때에는 의뢰자가 활용하는 데이터의 적용 가능성에 대한 타당성을 제시하여야 한다.

Note, the recommendations provided in this document are not exhaustive. It may be possible to leverage additional types of prior knowledge. Sponsors should submit any leveraging proposals to FDA for consideration, and, if desired, discussion (see section IV). Furthermore, it may be possible to leverage additional knowledge throughout the product lifecycle as product specific experience and knowledge in the field is gained. However, in all cases, when leveraging any kind of prior knowledge, a sponsor should provide a justification for the applicability of the data being leveraged.

GE 제품에도 적용되는 추가 권고는 다른 FDA 가이던스 문서에서 찾을 수 있다. GE 제품 설계와 제조, 비임상 평가, 전향적 초기 단계 사람 대상 임상시험 설계에 관한 일반 권고는 FDA 가이던스 “Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing”(2024년 1월)⁸을 참조한다. 플랫폼 기술 지정에 관한 추가 지침은 FDA 초안 가이던스 “Platform Technology Designation Program for Drug Development”(2024년 5월)⁹를 참조한다. 다만 제품 프로그램 안에서 또는 제품 프로그램 사이, 신청 사이에서 사전 지식을 활용하는 데 플랫폼 기술 지정이 필요하지는 않다는 점에 유의한다.

Additional recommendations, also applicable to GE products, can be found in other FDA guidance documents. For general recommendations on GE product design and manufacturing, nonclinical evaluations and the design of prospective early phase human clinical trials, we refer to FDA’s guidance entitled, “Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing” January 2024.⁸ For further guidance on platform technology designation, we refer to FDA’s draft guidance entitled, “Platform Technology Designation Program for Drug Development” May 2024.⁹ However, please note that platform technology designation is not needed in order to leverage prior knowledge within or between product programs or between applications.

⁸ FDA 산업계 가이던스 “Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing”(2024년 1월). Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing | FDA 에서 볼 수 있다.

⁸ FDA Guidance for Industry “Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing” (January 2024), available at Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing | FDA

⁹ FDA 산업계 초안 가이던스 “Platform Technology Designation Program for Drug Development”(2024년 5월). Platform Technology Designation Program for Drug Development | FDA 에서 볼 수 있다. 최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다.

⁹ FDA Draft Guidance for Industry “Platform Technology Designation Program for Drug Development” (May 2024), available at Platform Technology Designation Program for Drug Development | FDA. When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

III. 활용 가능한 지식III. KNOWLEDGE FOR POTENTIAL LEVERAGING

A. 화학·제조·품질관리A. Chemistry, Manufacturing, and Controls

제품 수명주기 전반에 걸쳐 여러 유형의 CMC 지식을 활용 대상으로 고려할 수 있다. 여기에는 분석방법, 시험방법 밸리데이션, 로트 출하 기준, 안정성 데이터, 비교동등성 데이터, 공정 개발 및 공정 밸리데이션 데이터가 포함된다. 사전 지식 활용의 과학적 타당성은 여러 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 제품이나 유전체 편집 구성요소¹⁰의 분자 구조 유사성, 유사한 세포 출처(생체외 변형 제품의 경우), 제형, 제조공정(시설과 설비 운전 조건 포함), 의도한 치료 기전에 따라 달라질 수 있다. 차이가 있으면, 그 차이 때문에 해당 사례에서 사전 지식의 전부 또는 일부를 사용할 수 없는지 판단하기 위한 평가를 수행하고, 차이의 정도와 제품 안전성·유효성에 미칠 수 있는 영향의 수준을 고려하여야 한다.

Multiple types of CMC knowledge may be considered for potential leveraging throughout a product’s lifecycle. This includes analytical methods, method validation, lot release specifications, stability data, comparability data, and process development and process validation data. The scientific soundness of leveraging prior knowledge will depend on multiple factors. For example, it may depend on the similarities in molecular structure of a product or genome editing component¹⁰, similar cell source (for ex-vivo modified products), formulation, its manufacturing process (including the facility and equipment operating conditions) and intended therapeutic mechanism. If differences exist, an assessment should be performed to determine if these differences may preclude the use of all or part of the prior knowledge in a given instance, and consider the degree of differences and the level of potential impact on product safety and efficacy.

¹⁰ 각주 7 참조.

¹⁰ See Footnote 7

활용 대상으로 고려할 수 있는 CMC 사전 지식의 유형과 활용의 과학적 적절성을 평가하는 방법의 예는 아래와 같다(IV항의 표 참조).

Examples of the types of CMC prior knowledge that may be considered for potential leveraging and how to assess the scientific appropriateness of leveraging are provided below (reference Table in Section IV).

1.분석방법 및 시험방법 적격성 평가·밸리데이션 데이터1. Analytical methods and method qualification and validation data

a. ICH Q2(R2)¹¹에 정의된 플랫폼 분석절차를 사용하면 적격성 평가와 밸리데이션¹² 부담을 줄일 수 있다.
b. 플랫폼 분석절차의 적격성 평가와 밸리데이션은 하나의 구성요소나 제품으로 수행하고, 다른 유사한 구성요소나 제품에 적용할 수 있다.

a. The use of platform analytical procedures, as defined in ICH Q2(R2),¹¹ may reduce the qualification and validation¹² burden.
b. Platform analytical procedure qualifications and validations may be performed using a single component or product and applied to other similar components or products.

i. 플랫폼 적격성 평가와 밸리데이션을 적용하는 것이 적절한지는 시험 검체 간 유사성, 특히 시험방법 성능에 영향을 줄 수 있는 특성의 유사성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, gRNA¹³ 서열이나 검체 매트릭스가 다르면 순도 시험의 성능에 영향을 줄 수 있다.
i. The appropriateness of applying a platform qualification and validation may depend on the similarity between the test articles, particularly as it relates to qualities that may affect method performance. For example, different gRNA¹³ sequences or sample matrices may impact performance of a purity assay.
ii. 차이가 시험방법 성능에 영향을 줄 수 있다고 판단되면, 그 차이의 영향을 가장 크게 받는 시험방법 특성만 평가하는 제품별 확인을 수행하여 플랫폼 적격성 평가와 밸리데이션을 뒷받침할 수 있다. 예를 들어, gRNA 순도 시험의 경우 gRNA 서열이 달라도 시험방법의 정확성과 정밀성이 영향을 받지 않음을 확인하는 것으로 충분할 수 있다.
ii. If differences are determined to potentially impact method performance, it may be possible to perform a product specific verification to support the platform qualification and validation by assessing only the method attributes that would be most affected by the differences. For example, for gRNA purity assays, confirming that method accuracy and precision are not affected by different gRNA sequences may be sufficient.

c. 생체외 유전자 편집 세포 기반 유전자치료제(생체외 GE 제품)의 경우, 플랫폼 분석절차에는 확인 및 순도 시험용 표준화된 유세포분석 패널, 작용기전에 근거한 역가 시험, 유전적 안정성 안전성 시험 프로토콜(예: 핵형 분석 또는 염색체 이상 검출 프로토콜)이 포함될 수 있다. 예를 들어, 핵심 세포 표면 마커를 확인하는 밸리데이션된 유세포분석 마커 패널은 유사한 세포 유형 전반에서 확인 시험방법을 선택하는 과학적 기반이 될 수 있다. 과학 문헌에서 밸리데이션된 분석방법의 사용을 뒷받침하기 위해 비독점 공개 지식을 활용하는 것을 고려할 수 있으며, 필요하면 가교시험을 수행하여 해당 제품과 제조 상황에 대한 적합성을 확인한다.

c. For ex-vivo gene edited cell-based gene therapy products (ex vivo GE products), platform analytical procedures may include standardized flow cytometry panels for identity and purity testing, potency assays based on mechanism of action, and safety testing protocols for genetic stability (e.g., karyotyping or chromosomal aberration detection protocols). For example, validated flow cytometry marker panels identifying critical cell surface markers can serve as a scientific foundation for identity method selection across similar cell types. You may consider leveraging non-proprietary public knowledge to support the use of analytical methods that have been validated in scientific literature, performing bridging studies as needed to confirm suitability for their specific product and manufacturing context.

¹¹ ICH Q2(R2)에 따르면 플랫폼 분석방법이란 운전 조건, 시스템 적합성, 보고 구조를 크게 바꾸지 않고 여러 제품의 품질 특성을 시험하는 데 적합한 다제품 시험방법이다. 이러한 유형의 시험방법은 플랫폼 시험방법이 측정하려는 특성에 관하여 충분히 유사한 분자에 적용된다.

¹¹ Per ICH Q2(R2), a platform analytical method is a multi-product method suitable to test quality attributes of different products without significant change to its operational conditions, system suitability and reporting structure. This type of method would apply to molecules that are sufficiently alike with respect to the attributes that the platform method is intended to measure.

¹² 시험법 적격성 평가에는 시험법의 성능 특성(예: 정확성, 정밀성, 특이성, 감도)을 결정하는 일이 포함된다. 시험법 밸리데이션은 밸리데이션 시험 중 시험법 성능을 정확성, 정밀성, 특이성, 그 밖의 관련 성능 특성에 대해 미리 정한 적절한 허용기준과 비교하여, 완전히 최적화된 시험법의 성능 특성을 확인하여야 한다. 21 CFR 211.165(e)와 211.194(a)(2)도 참조한다.

¹² Assay qualification involves determining the assay’s performance characteristics (e.g., accuracy, precision, specificity, and sensitivity). Assay validation should confirm the performance characteristics of the fully-optimized assay by comparing assay performance during the validation study to appropriate pre-specified acceptance criteria for accuracy, precision, specificity, and other relevant performance characteristics. See also 21 CFR 211.165(e) and 211.194(a)(2).

¹³ “gRNA”는 가이드 RNA를 말하며, 왓슨-크릭 염기쌍 형성을 통해 상보적 DNA 서열과 혼성화하여 Cas 뉴클레아제를 정확한 유전체 표적으로 이끄는 RNA 분자이다.

¹³ “gRNA” refers to guide RNA, an RNA molecule that directs Cas nucleases to precise genomic targets by hybridizing to complementary DNA sequences through Watson-Crick base pairing.

2.로트 출하 기준¹⁴2. Lot release specifications¹⁴

a. GE 구성요소나 제품 구조와 제조공정의 유사성에 따라, 로트 출하 기준을 뒷받침하기 위해 사전 지식을 활용하는 것이 과학적으로 적절할 수 있다. 사전 지식은 기준 설정 근거 항의 일부로 포함할 수 있다.

a. It may be scientifically appropriate to leverage prior knowledge to support a lot release specification, depending on the similarity(s) of the GE component or product structure and the manufacturing process. Prior knowledge may be included as part of the justification of specifications section.

i. 로트 출하 기준에 어떤 품질 특성을 포함할지, 그리고 그 품질 특성에 적합한 허용기준이 무엇인지 타당성을 입증하는 데 사전 지식을 고려할 수 있다. 예를 들어, 크기, 구조, 제조공정, 제형은 유사하지만 스페이서 서열이 다른 gRNA는 같은 플랫폼에 속한 다른 gRNA와 동일한 특성을 포함하고, 동일한 시험방법을 사용하며, 로트 출하 기준에서 동일한 허용기준을 가질 수 있다.
i. Prior knowledge may be considered for justifying which quality attributes to include in a lot release specification and suitable acceptance criteria for those quality attributes. For example, a gRNA with a similar size, structure, manufacturing processes, and formulation, but a different spacer sequence, may include the same attributes, use the same methods, and have the same acceptance criteria in a lot release specification as other gRNAs that are part of the same platform.
ii. 출하 기준에 공정 잔류물 시험을 포함하거나 제외할 필요성은 플랫폼 제조공정을 사용하는 유사한 구성요소나 제품의 데이터로 타당성을 입증할 수 있다. 예를 들어, 세포 기반 GE 제품에서 리보핵산단백질 구성요소의 잔존 여부를 시험하지 않는 것은 유사한 제품의 배양 중 리보핵산단백질 제거(반감기)에 관한 사전 지식으로 타당성을 입증할 수 있다.
ii. The need to include or exclude process residual testing in the release specification may be justified using data from similar components or products with a platform manufacturing process. For example, not testing a cell-based GE product for the persistence of the ribonucleoprotein components may be justified with prior knowledge of ribonucleoprotein clearance (half-life) during culture for similar products.
iii. 확인과 역가에 대해서는 분석방법 같은 일부 정보를 활용할 수 있겠지만, 이러한 특성에 대한 시험은 제품별로 수행하는 것이다. 이러한 제품 의존적 특성에 사전 지식을 활용하려면 추가 고려사항이나 타당성 입증이 필요할 수 있다.
iii. Although you may be able to leverage some information for identity and potency, such as the analytical method, testing for these attributes is intended to be product specific. Additional considerations or justification may be necessary to leverage prior knowledge for these product dependent attributes.
iv. 생체외 GE 제품의 경우, 로트 출하 기준은 확인 마커, 순도 기준, 역가 시험, 안전성 변수 같은 핵심품질특성(CQA)에 관한 사전 지식을 활용할 수 있다. 분야 전반의 조화를 촉진하기 위해 축적된 경험에서 도출된 확립된 CQA 정의를 참조할 수 있다. 예를 들어, 작용기전 기반 시험이나 CAR-T 세포의 세포독성 시험 같은 표준화된 역가 시험 설계는 같은 치료 계열 안의 유사한 제품 전반에 활용하는 것을 고려할 수 있다.
iv. For ex vivo GE products, lot release specifications may leverage prior knowledge regarding Critical Quality Attributes (CQAs) such as identity markers, purity specifications, potency assays, and safety parameters. You may reference established CQA definitions derived from collective experience to promote harmonization across the field. For example, standardized potency assay designs such as mechanism-of-action based assays, or cytotoxicity assays for CAR-T cells may be considered for leveraging across similar products within the same therapeutic class.

¹⁴ 기준 및 시험방법(specification)은 시험 항목, 분석절차 참조, 그리고 기술된 시험에 대한 수치 한도·범위 또는 그 밖의 기준인 적절한 허용기준의 목록으로 정의된다. 이는 원료의약품, 완제의약품 또는 그 제조의 다른 단계에 있는 물질이 의도한 용도에 적합하다고 인정되기 위해 충족하여야 하는 기준의 집합을 설정한다.

¹⁴ A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of criteria to which a drug substance, drug product, or materials at other stages of its manufacture should conform to be considered acceptable for its intended use.

3.안정성 데이터3. Stability data

a. 유사한 구성요소나 제품의 안정성 데이터를 활용하는 것의 과학적 적절성은 제조공정, 조성과 제형, 용기마개, 보관 조건, 제품 개발 단계에 따라 달라질 수 있다.

a. The scientific appropriateness of leveraging stability data for similar components or products may depend on the manufacturing process, composition and formulation, container closure, storage condition, and the stage of product development.

i. 초기 단계 임상시험 개시를 뒷받침하기 위해, 계획한 임상시험 기간 동안 구성요소나 제품의 안정성을 입증하는 데 유사한 구성요소나 제품의 안정성 데이터를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레아제를 암호화하는 mRNA의 안정성에는 다른 뉴클레아제를 암호화하는 다른 mRNA 구성요소나 제품을 활용하는 것이 적절할 수 있다.
i. Stability data from similar components or products may be considered for leveraging to support initiation of early phase clinical studies to justify stability of the component or product over the duration of the planned clinical trial. For example, for the stability of an mRNA that encodes a nuclease it may be appropriate to leverage other mRNA components or products that code for a different nuclease.
ii. 생체외 GE 제품의 경우, 동결보존 프로토콜, 핵심 시약, 해동 후 회수 절차를 포함한 초기 단계 시험의 안정성 데이터는 의뢰자 자신의 유사 제품 경험, 적절한 승인을 받은 제3자 마스터 파일, 공개 지식, 또는 협력적 데이터 공유 이니셔티브에서 얻을 수 있다. 예를 들어, DMSO 농도, 속도 조절 동결 프로토콜, 대체 동결보호제에 관한 사전 지식은 신제품의 안정성 프로토콜을 수립하기 위해 IND에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 의뢰자는 또한 기존 과학 문헌, 약전 각조, 데이터베이스를 참조하여 비독점적이고 공개적으로 이용 가능한 CMC 데이터를 활용함으로써 세포 배양 배지, 사이토카인 보충제, 동결보호제의 선택 근거를 마련하고 그 타당성을 입증하는 것을 고려할 수 있다.
ii. For ex vivo GE products stability data in early phase studies, including cryopreservation protocols, critical reagents and post-thaw recovery procedures may be derived from a sponsor's own prior experience with similar products, third-party master files with appropriate authorization, public knowledge, or collaborative data-sharing initiatives. For example, prior knowledge on DMSO concentrations, controlled-rate freezing protocols, and alternative cryoprotectants may be considered for leveraging in INDs to establish stability protocols for new products. Sponsors may also consider leveraging non-proprietary, publicly available CMC data to inform and justify their selection of cell culture media, cytokine supplements, or cryoprotectants by referencing existing scientific literature, pharmacopeial monographs, and databases.
예를 들어, USP 일반 항 <1044> Cryopreservation of Cells에는 최적의 세포 수확 시기, 보관 조건, 표시 요건에 관한 정보가 들어 있다.
For example, USP General Chapter <1044> Cryopreservation of Cells includes information on optimal cell harvesting phase, storage conditions and labeling requirements.
iii. 안정성에 관한 사전 지식은 주요 제품 로트의 실시간 안정성 데이터에 더하여 상업용 유효기간을 뒷받침하는 데 고려할 수 있다. 그러나 사전 지식이 BLA 제출 자료의 장기 실시간 제품 안정성 데이터를 대체하려는 것은 아니다. 또한 생체외 GE 제품 제조용 핵심 구성요소에는 유연성이 주어질 수 있다.
iii. Prior knowledge of stability may be considered to support a commercial shelf life in addition to real time stability data of primary product lots. However, prior knowledge is not intended to replace long-term, real-time product stability data in a BLA submission. Additionally, flexibility may be given for critical components for manufacture of ex vivo GE products.
iv. 적절한 상황에서는, 제품(예: 같은 계열과 제형), 기기(예: 사용 목적, 규제 지위, 성능), 전달 과정(예: 투여 경로와 유속)이 유사하다면, 전달 기기 안에서 제품의 안정성(예: 흡착과 활성)을 입증하는 데이터를 관련 제품에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 세포·유전자치료제의 투여에는 정교한 전달 기기를 사용할 수 있으며, 어떤 경우에는 비교동등성과 기기 적합성 문제가 생길 수 있다는 점에 유의한다. 전달 기기를 사용해야 하는 시험의 경우, 데이터 제출 요건과 표시기재 고려사항에 대한 의견을 받기 위해 해당 부서와 일찍 협의할 것을 권장한다.
iv. In appropriate circumstances, data demonstrating stability of the product (such as adsorption and activity) in the delivery device may be considered for leveraging from a related product, provided there is similarity in the products (e.g., same class and formulation), device (for example, intended use, regulatory status, performance), and delivery process (like route of administration and flow rate). We note that administration of cell and gene therapy products may involve the use of sophisticated delivery devices and, in some instances, raise issues of comparability and device compatibility. For studies requiring use of delivery devices, we encourage early interaction with the respective division for feedback on data submission requirements and labelling considerations.

b. 구성요소나 제품의 안정성에 관한 사전 지식은 플랫폼 안의 새 제품이나 구성요소에 대한 안정성 프로토콜 수립의 타당성을 입증하는 데 고려할 수 있다.

b. Prior knowledge on the stability of components or products may be considered to justify the establishment of a stability protocol for a new product or component in the platform.

i. 여기에는 안정성에서 모니터링하는 것이 중요한 품질 특성, 안정성 기준에 포함할 적절한 시험방법과 허용기준, 안정성 데이터의 경향 예측, 적절한 가혹 또는 가속 시험 조건에 대한 이해가 포함될 수 있다.
i. This may include an understanding of which quality attributes are important to monitor for stability, appropriate methods, and acceptance criteria to include in the stability specification, predicting trends in stability data, and the appropriate stressed or accelerated testing conditions.

4.비교동등성 데이터4. Comparability data

a. 하나의 GE 구성요소나 제품으로 얻은 비교동등성 데이터는 동일한 GE 제품 플랫폼(들)을 사용하는 다른 구성요소/제품에서 유사한 변경을 시행하는 것을 뒷받침하는 데 고려할 수 있다. 이러한 플랫폼 데이터는 변경이 제품 품질에 미치는 영향의 위해성 평가를 쉽게 하고 분석적 비교동등성 시험 설계의 근거로 고려할 수 있다.

a. Comparability data obtained using one GE component or product may be considered to support implementation of similar changes in other components/products using the same GE product platform(s). Such platform data may be considered to facilitate a risk assessment of the changes to product quality and inform analytical comparability study design.

i. GE 구성요소나 제품의 비교동등성 데이터를 활용할 때에는 제품 간 차이가 비교동등성 판정에 미치는 영향을 관련 품질 특성마다 평가하여야 한다. 예를 들어, 편집 표적 유전자가 다른 제품에서는 제조 변경이 제품 역가에 미치는 영향을 제품별로 평가해야 할 수 있다.
i. When leveraging comparability data from a GE component or product, the impact of product differences on a comparability determination should be assessed for each relevant quality attribute. For example, the impact of manufacturing changes on product potency may need to be evaluated on a product-specific basis for products with different editing target genes.
ii. 분자 구조와 제조공정의 유사성에 따라, 대표 GE 구성요소나 제품의 플랫폼 비교동등성 데이터는 플랫폼 전반의 다른 구성요소나 제품의 변경을 뒷받침하거나 측정할 품질 특성을 줄이는 것의 타당성을 입증하는 데 충분할 수 있다. 예를 들어, 한 gRNA의 시약 변경을 뒷받침하는 데이터는 유사한 구조의 다른 gRNA를 제조할 때 같은 시약 변경을 뒷받침하는 데 고려할 수 있다.
ii. Depending on the similarity in molecular structure and manufacturing process, platform comparability data from representative GE components or products may be sufficient to support changes in other components or products across the platform or justify a reduced set of quality attributes to be measured. For example, data supporting a reagent change for one gRNA may be considered to support the same reagent change when manufacturing other gRNAs of a similar structure.

5.공정 특성분석 및 공정 밸리데이션 데이터5. Process characterization and process validation data

a. 공정 특성분석 데이터는 동일한 플랫폼 제조공정을 사용하는 제품이나 구성요소 사이에서 공정 변수의 핵심 여부를 판단하고, 이 변수의 입증된 허용 범위를 정하며, 전반적인 미생물 관리 및 역가 보증 전략을 개발하는 데 활용하는 것을 고려할 수 있다.
a. Process characterization data may be considered for leveraging between products or components that use the same platform manufacturing process to determine criticality of process parameters, define proven acceptable ranges of these parameters, and to develop overall microbial control and potency assurance strategies.
b. 생체외 GE 제품의 경우, 공정 특성분석 데이터는 유사한 출발물질, 배양 배지, 증식 프로토콜을 사용하는 제품 전반에 활용하는 것을 고려할 수 있다. 플랫폼 제조공정에는 세포 분리·정제를 위한 표준화된 절차, 실험실 플라스크에서 생물반응기로의 스케일업 전략, 그리고 폐쇄계 생물반응기와 통합 플랫폼 같은 자동화 기술이 포함될 수 있다. 한 제품에 대해 설정한 온도, pH, 용존산소, 세포 밀도, 계대 수 한계 같은 공정 관리 변수는 같은 플랫폼 안의 유사한 제품에 참고가 될 수 있다.
b. For ex vivo GE products, process characterization data may be considered for leveraging across products that use similar starting materials, culture media, and expansion protocols. Platform manufacturing processes may include standardized procedures for cell isolation and purification, scale-up strategies from laboratory flasks to bioreactors, and automation technologies such as closed-system bioreactors and integrated platforms. Process control parameters such as temperature, pH, dissolved oxygen, cell density, and passage number limits established for one product may inform similar products within the same platform.
c. 플랫폼 제조공정 개발 시험의 데이터는 유사한 제품 사이에서 공정 중 물질 보관 시간을 뒷받침하는 데 고려할 수 있다.
c. Data from platform manufacturing process development studies may be considered to support the duration of in-process material hold times between similar products.
d. 하나의 GE 구성요소나 제품의 공정 성능 적격성 평가(PPQ) 시험 데이터는 같은 제조소에서 동일한 제조공정 플랫폼을 사용하는 여러 GE 구성요소나 제품의 제조공정 밸리데이션을 뒷받침하는 데 활용하는 것을 고려할 수 있다. 플랫폼 공정 밸리데이션 데이터는 필요한 PPQ 실시 횟수와 검체 채취 전략을 정하는 것과 같은 새 PPQ 시험 설계의 근거로 고려할 수 있다. 많은 경우 뒷받침하는 플랫폼 PPQ 데이터를 사용하면 PPQ 배치 수를 줄이는 것이 타당할 수 있다.
d. Process performance qualification (PPQ) study data from a GE component or product may be considered for leveraging to support manufacturing process validation of multiple GE components or products that use the same manufacturing process platform at the same manufacturing site. Platform process validation data may be considered to inform a new PPQ study design such as determination of the number of PPQ runs needed and sampling strategies. In many cases, with the use of supportive platform PPQ data, a reduced number of PPQ batches may be justified.
e. 활용된 데이터가 뒷받침하는 정도는 제품과 제조공정 간 유사성에 따라 달라진다. 데이터 활용을 시도할 때 고려할 요인은 다음과 같다.
e. The extent of support from the leveraged data depends on similarities between products and manufacturing processes. Factors to consider when attempting to leverage data include the following:

i. 서로 다른 편집 결과가 생체외 GE 제품의 공정 변수와 제품 CQA에 미치는 영향.
i. Effect of different editing outcomes on process parameters and product CQAs of ex vivo GE products.
ii. 제품 또는 구성요소 함량의 차이.
ii. Difference in product or component strength.
iii. 생체외 GE 제품의 출발 세포 물질, 생체내 GE 제품의 LNP 조성, 벡터 정제 공정, 제조 규모, 시설 설계와 설비 같은 제조공정의 GE 비의존적 특징.
iii. GE-independent features of the manufacturing process such as the starting cell material for ex vivo GE products compositions of LNPs for in vivo GE products, purification process for vectors, manufacturing scale, facility design and equipment.

6.제조시설6. Manufacturing Facilities

제조시설의 경우, 청정실 등급 요건, 환경 모니터링 프로그램, HVAC 시스템 설계, 오염관리 전략에 사전 지식을 활용하는 것을 고려할 수 있다. 설치·운전·성능 적격성 평가(IQ/OQ/PQ) 단계를 포함한 표준화된 설비 적격성 평가 절차는 확립된 규제 가이던스와 산업 표준을 참조할 수 있다. 등급이 지정된 GMP 생산 구역의 환경 모니터링 데이터는 경고 기준과 조치 기준에 대한 공통 산업 표준을 수립하기 위해 공유될 수 있다.

For manufacturing facilities, prior knowledge may be considered for leveraging for cleanroom classification requirements, environmental monitoring programs, HVAC system design, and contamination control strategies. Standardized equipment qualification procedures, including installation, operational, and performance qualification (IQ/OQ/PQ) steps, may be referenced from established regulatory guidance and industry standards. Environmental monitoring data for classified GMP production spaces may be shared to establish common industry standards for alert and action limits.

B. 비임상B. Nonclinical

임상시험용 GE 제품을 뒷받침하는 데 필요한 비임상 데이터의 범위는 제품마다의 특성, 구성요소, 유익성-위해성 판단에 따라 달라진다. 따라서 비임상시험 프로그램에는 단계적 접근 방법이 권장되며, 제품과 제안한 적응증에 관한 기존 지식을 바탕으로 임상시험에 진입하는 데 필요한 비임상시험의 종류, 기간, 범위를 포함한 비임상 프로그램을 정하여야 한다. 제품의 비임상 프로그램에는 적절한 경우 제안한 임상시험에서 임상시험용 제품을 투여하는 근거와 안전성을 뒷받침하기 위해 데이터를 활용하는 것이 포함될 수 있다.

The scope of nonclinical data needed to support investigational GE products is dependent on the properties, components, and benefit-risk determination for each product. Therefore, a stepwise approach to the nonclinical testing program is recommended where existing knowledge regarding the product and proposed indication should inform the nonclinical program, including kind, duration, and scope of nonclinical testing needed to enter into a clinical trial. The nonclinical program for a product may include leveraging of data to support the rationale and safety for the administration of the investigational product in the proposed clinical trial, as appropriate.

고려할 수 있는 활용 데이터의 예는 다음과 같다. a) 시험관내 시험, b) 인실리코(in silico) 시험, c) 그 밖의 신접근방법론(NAMs), d) 유사 동물용 제품을 사용한 생체내 시험, e) 다른 적응증에 대한 관련 제품을 평가한 시험의 비임상 데이터. 의뢰자는 이용 가능한 모든 출처의 데이터를 통합하여, 제안한 임상시험 개시를 뒷받침할 적절한 과학적 근거와 안전성을 확립하여야 한다. 임상시험용 GE 제품 투여의 근거와 안전성을 뒷받침하기 위해 다른 관련 제품의 비임상 데이터를 활용하는 경우, 해당 제품과 활용하는 제품 사이의 유사점과 차이점(예: 제조공정, 최종 제형, 주요 로트 출하 기준 등)에 관한 상세한 정보를 포함하여야 한다.

Examples of leveraged data that may be considered include the following: a) in vitro studies b) in silico studies, c) other new approach methodologies (NAMs), d) in vivo studies using an analogous animal product, and e) nonclinical data from studies evaluating a relevant product for another indication. The sponsor should integrate data from all available sources to establish adequate scientific justification and safety to support initiation of the proposed clinical trial. When nonclinical data from other relevant product(s) is leveraged to support the rationale and safety for administration of an investigational GE product, detailed information on the similarities and differences (e.g., manufacturing process, final formulation, key lot release specifications etc.) between the intended product and the product(s) being leveraged should be included.

GE 제품의 비임상시험 프로그램 중 특정 부분을 활용하여 추가 비임상시험을 제한하거나 정밀하게 조정할 수 있다고 판단되면, 추가 비임상 평가가 불필요한 이유에 대한 종합적인 타당성을 뒷받침 데이터와 함께 제시하고 개발 초기 단계(예: pre-IND)에 FDA와 논의하여야 한다.

If it is determined that particular aspects of a nonclinical testing program for a GE product may be leveraged to limit or refine further nonclinical testing, a comprehensive justification with supporting data for why additional nonclinical evaluation is unnecessary should be provided and discussed with FDA at the early stages of development (e.g., pre-IND).

사람 GE 제품의 비임상 프로그램의 전반적인 목적은 FDA 산업계 가이던스 “Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products”(2013년 11월, 이하 “비임상 평가 가이던스”)¹⁵에 기술된 대로 일반적으로 다른 유전자치료제와 같다. 이러한 목적에는 1) 약리학적 활성 용량 범위 확인, 2) 임상 초회 용량, 용량 증량 방식, 투여 요법에 대한 권고, 3) 제안한 임상 투여 경로(ROA)의 실행 가능성과 합리적인 안전성 확립, 4) 목표 환자 집단 뒷받침, 5) 임상 모니터링과 위험 완화 계획 수립에 도움이 되는 잠재적 독성과 생리학적 변수 확인이 포함된다.

The overall objectives of a nonclinical program for a human GE product are generally the same as for other gene therapy products, as described in FDA’s Guidance for Industry: “Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products” November 2013 (“Preclinical Assessment Guidance”).¹⁵ These objectives include: 1) identification of a pharmacologically-active dose level range; 2) recommendations for an initial clinical dose level, dose-escalation scheme, and dosing regimen; 3) establishment of feasibility and reasonable safety of the proposed clinical route of administration (ROA); 4) support for the target patient population(s); and 5) identification of potential toxicities and physiologic parameters that help guide clinical monitoring and risk mitigation plans.

¹⁵ FDA 산업계 가이던스 Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products(2013년 11월). Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products | FDA 에서 볼 수 있다.

¹⁵ FDA Guidance for Industry Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products (November 2013), available at Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products | FDA

1.제품 유형에 따른 지식 활용1. Leveraging Knowledge Based on Product Type

임상시험용 GE 제품을 뒷받침하는 데 필요한 비임상 데이터의 범위는 개별 제품의 특성, 구성요소, 잠재적 유익성-위해성에 따라 달라진다. 서로 다른 생체외 GE 제품과 생체내 GE 제품 사이에서 비임상 데이터를 활용할 때 다음과 같은 일반 요소를 고려할 수 있다.

The scope of nonclinical data needed to support an investigational GE product is dependent on the properties, components, and potential benefit-risks associated with each individual product. The following general elements may be considered when leveraging nonclinical data across different ex vivo GE products and in vivo GE products.

a. 생체외 GE 제품

a. Ex vivo GE products

i. 특정 유전체 편집과 관련된 생물학적 활성에 관한 데이터(예: 특정 유전자의 녹아웃 또는 녹인으로 인한 활성 획득 또는 소실, 또는 전구세포의 분화 능력)는 같은 편집기를 사용하여 동일한 온타깃 유전체 편집을 포함하는 제품 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 각 편집기와 gRNA 조합의 생물학적 활성을 평가하여야 한다.
i. Data regarding the biological activity associated with specific genomic edits may be considered for leveraging between products that contain the same on-target genomic edits (e.g., gain or loss of activity resulting from knockout or knock-in of a specific gene or differentiation capacity of progenitor cells) using the same editor. The biological activity of each editor and gRNA combination should be assessed.
ii. GE 구성요소와 무관한 제품 특성은 제품 전반에 활용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 유전체 편집 CAR T 세포 제품의 결합 도메인의 특이성과 친화도/결합력에 관련된 안전성 및 활성 데이터는 표적화 도메인의 단일사슬 가변 단편(scFv) 구성요소와 세포 유형이 동일하다면 활용하는 것을 고려할 수 있다.
ii. Product attributes independent of the GE component may be considered for leveraging across products. For example, safety and activity data related to the specificity and affinity/avidity of the binding domain of a genome edited CAR T cell product may be considered for leveraging, provided that the single-chain variable fragment (scFv) component of the targeting domain and cell type are identical.

b. 생체내 GE 제품 일반적으로 생체내 GE 제품 사이에서 비임상 정보를 활용하는 것의 과학적 적절성은 제품(예: 편집기, 벡터), 제조공정, 최종 제형(예: LNP 조성과 몰비), 빈/충전 벡터 캡시드, ROA, 용량 수준, 투여 요법의 유사성에 따라 달라진다.

b. In vivo GE products In general, the scientific appropriateness of leveraging nonclinical information across in vivo GE products will depend on the similarities between the products (e.g., editor, vector), manufacturing process, final formulation (e.g., LNP composition and molar ratios), empty/full vector capsid, ROA, dose levels and dosing regimen.

i. 단일 유전자 질환의 단일 동물 모델에서 편집과 생물학적 활성을 입증한 개념증명 데이터는 편집의 실행 가능성을 이해하고, 의도한 작용기전과 일치하는 예측된 생물학적 반응을 입증하며, 제안한 제품의 과학적 근거를 뒷받침하는 데 활용하는 것을 고려할 수 있다. 그러나 임상 표적 돌연변이를 발현하는 관련 사람 세포에서 시험관내 온타깃 편집 효율과 그에 따른 생물학적 활성을 평가하는 시험은 각 편집기와 gRNA 조합마다 수행하여야 한다.
i. Proof-of-concept data demonstrating editing and biological activity in a single animal model of a monogenic disease may be considered for leveraging to understand the feasibility of editing, demonstrate the predicted biological response consistent with the intended mechanism of action, and to support the scientific rationale for the proposed product. However, studies should be conducted for each editor and gRNA combination to evaluate the in vitro on-target editing efficiency and corresponding biological activity in relevant human cells expressing the clinical target mutation.
ii. 비임상 생체분포(BD) 시험의 전반적인 목적은 ICH S12 가이드라인에 개략적으로 기술되어 있다. BD 데이터는 전달 벡터가 충분히 유사한지, 그리고 활용 대상 제품 간 차이가 BD 프로파일에 영향을 주지 않을 것으로 예상되는지를 고려하여 비임상 개발 프로그램 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, LNP의 BD 데이터는 LNP의 물리화학적 특성(즉, 지질 종류, 비율, 다분산지수, 제타전위 등)이 유사하고, 제품 간 봉입 물질(‘카고’)의 차이가 장기나 조직 분포에 영향을 줄 수 있는 나노입자 크기 같은 LNP의 물리화학적 특성에 영향을 주지 않을 것으로 예상되면 제품 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다.
ii. The overall objectives for nonclinical biodistribution (BD) studies are outlined in the ICH S12 Guideline. BD data may be considered for leveraging across nonclinical developmental programs, with consideration given to whether the delivery vectors are sufficiently similar and any differences between leveraged products are not expected to impact the BD profiles. For example, BD data for LNPs may be considered for leveraging across products if the LNP’s physiochemical properties (i.e., lipid identity, ratio, polydispersity index, zeta potential, etc.) are similar, and the differences in encapsulated material (‘cargo’) between products are not expected to impact the LNP’s physiochemical characteristics, such as nanoparticle size, which can impact organ or tissue distribution.
바이러스 벡터의 경우, 유사한 벡터 캡시드를 사용하고 벡터 제품 간 발현 카세트(예: 조절 요소, 전이유전자, 프로모터, 그 밖의 기능 요소)의 차이가 유전자 발현 프로파일에 유의한 영향을 주지 않을 것으로 예상되면 BD 데이터를 제품 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 바이러스 전달 방식을 사용하는 GE 제품의 BD 데이터를 활용하려면 사용한 역가 시험법뿐 아니라 제조공정과 벡터 역가, 빈/충전 캡시드 비율, 번역 후 변형, 벡터 유전체 메틸화 등의 특성도 유사하여야 한다. 활용한 BD 데이터는 각 제품의 GE 구성요소에 의한 온타깃 및 오프타깃(off-target) 편집을 추가로 평가하여야 하는 대표적인 사람 조직/세포 유형을 확인하는 데 고려할 수 있다.
For viral vectors, BD data may be considered for leveraging across products if a similar vector capsid is used and any differences in expression cassette (e.g., regulatory elements, transgene, promoter, and any other functional elements) between the vector products are not anticipated to significantly impact the gene expression profile. To leverage BD data for GE products using viral delivery, the manufacturing process and properties such as vector titer, empty/full capsid ratio, post-translational modifications, vector genome methylation, etc., in addition to the titer assays used, should also be similar. Leveraged BD data may be considered for identifying representative human tissues/cell types that should be assessed further for on- and off-target editing by the GE components for each product.
생체내 BD 시험에서는 향후 평가 가능성에 대비해 모든 조직을 빠짐없이 보관하여야 한다.
Comprehensive archiving of all tissues should be conducted for in vivo BD studies for possible future assessment.
iii. BD 프로파일과 (1)(b)(ii)에서 강조한 제품 특성이 충분히 유사하다면, 전달 벡터처럼 제품 특성에 의존하고 편집 구성요소와는 무관한 일반 독성 데이터는 제품 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 추가 시험은 카고의 안전성과 각 gRNA에 따른 편집 활성의 안전성을 평가하는 데 초점을 맞추어야 한다. LNP의 경우, 유전독성 평가(예: 시험관내 소핵시험, 시험관내 포유류 세포 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실전달효소[HPRT] 유전자 돌연변이 시험 등)를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 생식샘으로 분포하지 않음을 보여 주는 BD 데이터는 유사한 전달 벡터를 사용하는 제품에서 발생·생식 독성(DART) 시험과 생식계열 전달 시험을 생략하는 근거로 활용하는 것을 고려할 수 있다.
iii. Provided that the BD profile and product characteristics highlighted in (1)(b)(ii) are sufficiently similar, general toxicology data dependent on the product’s attributes and independent of the editing components, such as the delivery vector, may be considered for leveraging between products. Additional studies should be focused on assessing the safety of the cargo and resulting editing activity of each gRNA. For LNPs, genotoxicity assessments (e.g., in vitro micronucleus test, in vitro mammalian cell hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase [HPRT] gene mutation test, etc.) may be considered for leveraging. BD data indicating no distribution to the gonads may be considered for leveraging to forgo developmental and reproductive toxicities (DART) and germline transmission studies for a product with a similar delivery vector.
생식샘에서 편집이 관찰되는 경우 DART 또는 생식계열 전달 데이터를 활용할 수 있는지는 FDA와 논의하여야 한다.
The potential for leveraging DART or germline transmission data when editing is observed in the gonads should be discussed with the FDA.

c. 그 밖의 고려사항

c. Other Considerations

i. DART: 일부 GE 제품의 경우, 제품의 약동학 프로파일과 생물학적 활성의 잠재적 차이, 그리고 비임상 동물 모델의 제한된 관련성 때문에 ICH S5(R3)에 기술된 표준 DART 시험이 적절하지 않을 수 있다. DART 데이터를 활용할 때에는 생식기관에서의 표적 조직 발현과 BD 양상을 평가하는 위험 기반 접근 방법을 고려하여야 한다. 제품 개발이 불필요하게 지연되지 않도록 DART 요건과 데이터 활용에 관해 FDA와 일찍 협의할 것을 권장한다.
i. DART: For certain GE products, standard DART studies outlined in ICH S5(R3) may not be appropriate given potential differences in product pharmacokinetic profiles, biological activity, and limited relevance of nonclinical animal models. A risk-based approach that evaluates target tissue expression in reproductive organs and BD patterns should be considered when leveraging DART data. Early engagement with the FDA on DART requirements and leveraging data is recommended to avoid unnecessary delays in product development.
ii. 유전독성: 구성요소와 제형이 충분히 유사하여 유전독성 프로파일이 달라지지 않을 것으로 예상되면 유전독성 데이터를 GE 제품 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 의뢰자는 유전독성 데이터 활용의 과학적 근거를 평가할 때 ICH S2(R1)에 제시된 원칙을 따라야 한다.
ii. Genotoxicity: Genotoxicity data may be considered for leveraging across GE products when the components and formulations are sufficiently similar and not expected to alter the genotoxic profile. Sponsors should follow the principles outlined in ICH S2(R1) when assessing the scientific rationale for leveraging genotoxicity data.

1. LNP 제형 제품의 경우, 이온화 지질, 콜레스테롤, PEG-지질을 포함한 모든 지질 구성요소의 종류와 비율이 동일하면 후속 제품에 유전독성 시험을 활용하는 것을 고려할 수 있다. LNP 구성요소, 정제 공정, 제형화 공정이 실질적으로 유사하여 비교 가능한 입자 특성과 불순물 프로파일이 보장되어야 한다. 카고는 LNP의 물리화학적 특성(즉, 크기, 전하, 안정성)을 바꾸거나 추가적인 유전독성 우려를 일으키지 않아야 한다. 카고의 변경(즉, 서열, 길이, 화학적 변형)은 LNP 거동과 유전독성 위험에 미칠 수 있는 영향을 평가하여야 한다. 제조 관련 불순물, 특히 유전독성이 알려졌거나 의심되는 불순물은 제품 간에 비교 가능하여야 한다.
1. For LNP-formulated products, genotoxicity studies may be considered for leveraging for subsequent products when all lipid components, including ionizable lipids, cholesterol, and PEG-lipids, are identical in type and ratio. LNP components, purification, and formulation processes should be substantially similar, ensuring comparable particle characteristics and impurity profiles. The cargo should not alter LNP physicochemical properties (i.e., size, charge, stability) or introduce additional genotoxic concerns. Changes in cargo (i.e., sequence, length, chemical modifications) should be evaluated for their potential impact on LNP behavior and genotoxic risk. Manufacturing-related impurities should be comparable between products, particularly those with known or potential genotoxic properties.
2. 새로운 구성요소나 제조공정이 도입되거나 불순물 프로파일 또는 수준에 유의한 변화가 생기면 데이터 활용이 적절하지 않을 수 있다. 의뢰자는 자사 비임상 개발 프로그램에 기존 유전독성 데이터를 활용하는 것이 적절한지 논의하기 위해 FDA와 일찍 대화할 것을 권장한다.
2. Data leveraging may not be appropriate when novel components or manufacturing processes are introduced, and when significant changes in impurity profiles or levels occur. Sponsors are encouraged to engage in early dialogue with FDA to discuss the appropriateness of leveraging existing genotoxicity data for their nonclinical development program.

iii. 전이유전자: 벡터 골격과 발현 카세트가 동일하더라도, 전이유전자 발현과 기능의 근본적인 차이 때문에 서로 다른 전이유전자 사이에서 생물학적 활성과 안전성 데이터를 활용하기 어려울 수 있다. 각 전이유전자는 전이유전자 고유의 특성에 따라 고유한 발현 양상과 안전성 프로파일을 가질 수 있다. 코돈 최적화 전략에 따라 온타깃 조직과 오프타깃 조직 모두에서 서로 다른 발현 및 독성 프로파일이 나타날 수 있다. 또한 원래 전이유전자에 융합된 통합 선별 마커, 정제 태그, 리포터 유전자는 새 전이유전자의 의도한 기능에 영향을 줄 수 있다. 데이터를 활용하고 비임상 프로그램을 개발할 때 이러한 요인을 다루어야 한다.
iii. Transgene: Even with an identical vector backbone and expression cassette, fundamental differences in transgene expression and functionality can make it challenging to leverage biological activity and safety data between different transgenes. Each transgene may have a unique expression pattern and safety profile depending on transgene-specific properties. Codon optimization strategies may result in distinct expression and toxicity profiles in both on-target and off-target tissues. Furthermore, any integrated selection markers, purification tags, or reporter genes fused to the original transgene may potentially impact the new transgene's intended function. These factors should be addressed when leveraging data and developing the nonclinical program.

d. 임상 경험

d. Clinical Experience

i 경우에 따라 관련 제품의 임상 데이터를 이용할 수 있으며, 이는 제안한 임상시험의 특정 안전성 위험과 용량 수준 선택에 참고가 될 수 있다. 기존 임상 데이터를 안전성과 용량 수준 선택을 뒷받침하는 데 사용하는 경우, a) 충분한 유사성을 보여 주는, 해당 제품과 다른 관련 제품 사이의 유사점과 차이점, b) ROA, c) 이전 임상시험에서 평가한 용량 수준과 투여 요법을 제안한 임상시험과 비교한 내용에 대한 논의를 제시하여야 한다.
i In some cases, clinical data may be available from relevant products that can help to inform certain safety risks and dose level selection for the proposed clinical trial. If existing clinical data is used to help support safety and dose level selection, a discussion should be provided on: a) the similarities and differences between the intended product and the other relevant products demonstrating sufficient similarity, b) ROA, and c) dose levels and dosing regimen evaluated in the previous clinical studies compared to the proposed clinical trial.
ii 어린 동물을 이용한 비임상시험 대신, 소아 초회 용량 수준을 정하는 데 성인 환자의 임상 데이터를 활용하는 것이 적용될 수 있으며, 의뢰자는 직접적 유익성 가능성을 다루고 성인과 소아 집단 사이의 유사한 질환 특성과 노출-반응 관계에 근거하여 성인 데이터로부터의 용량 외삽을 과학적으로 입증할 것을 권고한다. 의뢰자는 자사 비임상 개발 프로그램에 이러한 기존 데이터를 활용하는 것이 적절한지 논의하기 위해 FDA와 일찍 대화할 것을 권장한다.
ii In lieu of nonclinical studies in juvenile animals, leveraging clinical data from adult patients may be applicable for determining pediatric starting dose levels, and we recommend that the sponsor addresses prospect of direct benefit and scientifically justifies dose extrapolation from adult data based on similar disease characteristics and exposure-response relationships between adult and pediatric populations. Sponsors are encouraged to engage in early dialogue with FDA to discuss the appropriateness of leveraging this existing data for their nonclinical development program.

2.생물정보학 지식 활용2. Leveraging Bioinformatics Knowledge

차세대 염기서열 분석(NGS) 방법과 생물정보학 분석 도구에 기반한 모든 GE 제품의 오프타깃 분석과 유전체 무결성 평가는 완제의약품의 안전성을 평가하는 데 필수적이다. 유전체의 특정 부위를 표적으로 하는 각 완제의약품¹⁶의 안전성을 평가하기 위해 오프타깃 및 유전체 무결성 데이터가 권장되지만, 이 데이터는 일부 상황에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 그러나 시험 설계, 방법, 분석 도구, 염기서열 분석 기술 같은 일부 생물정보학 정보를 활용하는 것은 여러 유형의 GE 제품에 걸쳐 더 폭넓게 적절할 수 있다. 구체적인 고려사항과 예는 아래와 같다.

Off-target analysis and genomic integrity assessment of all GE products relying on next-generation sequencing (NGS) methods and bioinformatics analysis tools are essential for assessing drug product safety. Off-target and genomic integrity data is recommended to assess the safety of each drug product¹⁶ targeting a specific site in the genome, but this data may be considered for leveraging in some circumstances. However, leveraging certain bioinformatics information such as study design(s), methods, analysis tools, and sequencing technologies may be more broadly appropriate across multiple types of GE products. Specific considerations and examples are provided below.

a. 오프타깃 평가 전략과 시험 변수

a. Off-target assessment strategies and assay parameters

i. 오프타깃 평가 전략은 작용기전이 동일한 편집기를 사용하는 서로 다른 GE 제품 사이에서 활용하는 것을 고려할 수 있다. 구체적으로, 한 완제의약품의 오프타깃 부위 후보 선정과 확인에 쓰인 특정 방법 세트는 다른 완제의약품의 유사한 안전성 평가에 활용하는 것을 고려할 수 있다. 마찬가지로, 한 완제의약품에 사용한 유전체 무결성 분석 방법은 다른 완제의약품의 유사한 평가에 활용할 수 있다.
i. Off-target assessment strategies may be considered for leveraging across different GE products that use editors with an identical mechanism of action. Specifically, a specific set of methods for the nomination and confirmation of off-target sites for one drug product may be considered for leveraging for a similar safety assessment of other drug products. Similarly, a genomic integrity analysis method(s) used for one drug product may be leveraging for a similar assessment of other drug products.
ii. 서로 다른 완제의약품이 달성하려는 온타깃 편집률이 유사하면 시험 변수를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 구체적인 시험 변수에는 출발물질의 양, GE 구성요소의 농도, 배양 방법(해당하는 경우), 적절한 대조군 사용이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.
ii. When the intended on-target edit rates achieved by different drug products are similar, the assay parameters may be considered for leveraging. Specific assay parameters include, but are not limited to: the amount of starting material, concentrations of GE components, culture methods (where applicable), and use of appropriate controls.

¹⁶ 21 CFR 601.2.

b. 차세대 염기서열 분석 방법

b. Next generation sequencing methods

i. 미리 정한 오프타깃 및 유전체 무결성 시험 세트를 사용하는 비임상 프로그램(B.2.a.i항 참조)에서는 특정 NGS 전략을 활용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 한 완제의약품에 대해 특정 염기서열 분석 깊이와 특정 서열 품질 허용기준으로 시행한 특정 NGS 기반 확인 시험방법은 다른 완제의약품의 유사한 평가를 수행하는 데 활용하는 것을 고려할 수 있다. 마찬가지로, NGS 방법은 오프타깃 후보 선정 중 염기서열 데이터 확보, 온타깃 평가, NGS 기반 염색체 무결성 분석에 활용하는 것을 고려할 수 있다.
i. For nonclinical programs that rely on using predetermined sets of off-target and genomic integrity assays (see section B.2.a.i), a specific NGS strategy may be considered for leveraging. For example, a specific NGS-based confirmatory testing method that was implemented at a certain sequencing depth and with specific sequence quality acceptance criteria for one drug product may be considered for leveraging to perform a similar assessment of other drug products. Similarly, NGS methods may be considered for leveraging for acquiring sequencing data during off-target nomination, for on-target assessment, and for NGS-based chromosomal integrity analysis.

c. 분석 방법과 파이프라인

c. Analysis methods and pipelines

i. 유전체 편집 검체에서 얻은 NGS 데이터는 특정 생물정보학 도구 세트나 파이프라인으로 평가할 수 있다. 생물정보학 파이프라인에는 특정 순서로 실행되는 여러 생물정보학 도구가 포함될 수 있다. 예를 들어, 특정 오프타깃 시험에서 생성된 NGS 데이터는 그러한 데이터를 분석하도록 특별히 개발된 생물정보학 파이프라인으로 분석할 수 있다. 생물정보학 파이프라인은 같은 오프타깃 시험으로 평가한 서로 다른 GE 제품에서 얻은 유사한 데이터를 분석하는 데 활용하는 것을 고려할 수 있다. 그러나 서로 다른 완제의약품에서 얻은 NGS 데이터 분석에 이러한 파이프라인을 적용할 때에는 표적 서열과 불일치 변수(해당하는 경우) 같은 특정 변수를 수정해야 할 수 있다.
i. The NGS data acquired from genome edited samples can be assessed using a specific set of bioinformatics tools or pipeline(s). A bioinformatics pipeline may include several bioinformatics tools that are implemented in a specific order. For example, NGS data generated from a specific off-target assay may be analyzed using a bioinformatics pipeline specifically developed to analyze such data. Bioinformatics pipelines may be considered for leveraging to analyze similar data obtained from different GE products that were assessed with the same off-target assay. However, specific parameters such as target sequence and mismatch parameters (if applicable) may need to be modified when applying such pipelines to analyze NGS data obtained from different drug products.
예를 들어, 두 GE 제품에 적용한 GUIDE-seq 분석 파이프라인은 두 완제의약품이 유전체의 서로 다른 영역을 표적으로 하면 입력 표적 서열이 다를 것이다.
For example, a GUIDE-seq analysis pipeline implemented for two GE products will differ in the input target sequence if the drug products target distinct regions in the genome.
ii. 의뢰자는 생물정보학 파이프라인 대신 특정 도구를 사용하여 NGS 데이터 분석의 특정 단계를 수행할 수 있다. 이러한 생물정보학 도구 중 일부는 여러 출처(예: DNA 서열, RNA 서열 등)의 NGS 데이터를 분석하는 데 두루 쓰일 수 있다. 예를 들어, 서열 품질 평가, 서열 트리밍, 서열 정렬을 위한 생물정보학 도구는 쓰임새가 넓어, 서로 다른 GE 완제의약품을 시험하여 얻은 여러 유형의 NGS 데이터를 분석하는 데 활용하는 것을 고려할 수 있다.
ii. In lieu of using bioinformatics pipeline(s), sponsors may use a specific tool to perform a specific step of NGS data analysis. Some of these bioinformatics tools may have general utility in analyzing NGS data from different sources (e.g., DNA sequence, RNA sequence, etc.). For example, bioinformatics tools for either sequence quality assessment, or sequence trimming, or sequence alignment have broad utility and may be considered for leveraging to analyze different types of NGS data obtained from testing different GE drug products.
iii. 의뢰자는 또한 NGS 데이터의 품질을 확인하거나 서로 다른 GE 제품을 시험하여 얻은 NGS 데이터의 허용기준을 설정할 때, 해당하는 경우 염기서열 분석 깊이/품질 지표 및/또는 서열 정렬 지표, 또는 그 밖의 변수를 활용하기로 선택할 수 있다.
iii. Sponsors may also choose to leverage sequencing depth/quality metrics and/or sequence alignment metrics, or other parameters, as applicable, when querying the quality of the NGS data or when setting up the acceptance criteria for NGS data obtained from testing different GE products.

d. 오프타깃 데이터 활용

d. Leveraging off-target data

i. 서열 인식 구성요소 또는 gRNA 서열은 어떤 유전체 편집 방식에서든 오프타깃 편집 위험을 결정하는 주요 요인 중 하나이다. 제안한 완제의약품이 특정 세포 유형에서 다른 임상 프로그램에 사용된 것과 동일한 gRNA와 유전체 편집기를 사용한다면, 그 gRNA의 오프타깃 데이터를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 동일한 유전체 편집을 지닌 생체외 유전체 편집 세포 기반 유전자치료제(생체외 GE 제품) 사이에서 오프타깃 데이터를 활용하는 것을 고려할 수 있다.
i. The sequence recognition component or gRNA sequence is one of the main determinants of off-target editing risk in any genome editing modality. If a proposed drug product uses a gRNA and a genome editor in a specific cell type that is identical to ones used in another clinical program, off-target data for that gRNA may be considered for leveraging. For example, off-target data may be considered for leveraging between ex vivo genome edited cell-based gene therapy products (ex vivo GE products) harboring identical genome edits.
ii. 완제의약품이 특정 세포 유형에서 동일한 gRNA 서열과 유전자 편집기를 사용한다면 유전체 무결성 시험에서 얻은 데이터도 활용하는 것을 고려할 수 있다. 그러나 특정 상황에서, 기저 질환 때문에 DNA 복구 기구/과정이 변형된 것으로 알려진 환자 세포에서 유전체 편집을 하려는 경우에는 추가적인 유전체 무결성 평가가 필요할 수 있다. 예를 들어, 세포의 DNA 복구 과정이 손상되었을 수 있는 환자 세포로 만든 완제의약품에는 염색체 무결성을 평가하는 추가 시험이 필요할 수 있다.
ii. Data obtained from genomic integrity studies may also be considered for leveraging if drug products use an identical gRNA sequence(s) and gene editor in a specific cell type. However, under certain circumstances, additional genomic integrity assessment may be needed if the genome edits are intended in patient cells that are known to have altered DNA repair machinery/processes due to an underlying disease. For example, additional studies to assess chromosomal integrity may be needed for drug products generated using patient cells that may have impaired cellular DNA repair processes.
iii. 동일한 gRNA를 사용하지만 공통의 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열을 선호하는 서로 다른 유전체 편집기를 사용하는 완제의약품의 경우, 전산으로 선정한 오프타깃 후보 부위를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 예를 들어, 동일한 gRNA와 함께 Cas9 또는 염기 편집기를 사용하는 두 완제의약품 사이에서 전산 또는 인실리코 오프타깃 후보 선정 시험의 데이터를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 이 경우 전산으로 선정한 부위의 안전성 평가는 의도한 편집기로 편집한 검체에서 확인 시험을 수행하는 것으로 한정할 수 있다. 그러나 해당 유전체 편집기에 특이적인 오프타깃 편집에 대한 추가 시험이 필요할 수 있다.
iii. For drug products using an identical gRNA but different genome editors preferring common protospacer adjacent motif (PAM) sequences, computationally nominated off-target sites may be considered for leveraging. For example, data from computational or in silico off-target nomination studies may be considered for leveraging between two drug products using either Cas9 or base editors with an identical gRNA. In this case, a safety assessment of computationally nominated sites may be limited to performing confirmatory testing in samples edited using the intended editor. However, additional testing for off-target editing that is specific to the genome editor may be needed.

e. 유전체 편집의 서열 특이적 특성 때문에 데이터가 제품 특이적인 경우에는 생물정보학 데이터 활용이 적절하지 않을 수 있다.

e. Leveraging bioinformatics data may not be appropriate when the data are product-specific due to the sequence-specific nature of genome editing:

i. 서로 다른 가이드 RNA나 서열 인식 구성요소를 사용하는 제품 사이에서 오프타깃 평가 데이터를 활용하는 것은 일반적으로 과학적으로 적절하지 않다.^{17, 18}
i. It is generally not scientifically appropriate to leverage off-target assessment data across products using different guide RNAs or sequence recognition components.^{17, 18}
ii. 온타깃 편집 결과 데이터는 각 유전체 좌위에 특이적이어서, 동일한 편집 기전을 사용하더라도 서로 다른 부위를 표적으로 하는 제품 사이에 그대로 옮기는 것은 일반적으로 과학적으로 적절하지 않다.^{19, 20}
ii. On-target editing outcome data is specific to each genomic locus and is generally not scientifically appropriate for directly transferring between products targeting different sites, even when using identical editing mechanisms.^{19, 20}
iii. 유전체 무결성 평가 결과는 온타깃 및 오프타깃 편집 활성에 영향을 받으므로, 완제의약품이 서로 다른 유전체 위치를 편집하는 경우 이 데이터를 활용하는 것은 일반적으로 과학적으로 적절하지 않다.
iii. Genomic integrity assessment results are influenced by on-target and off-target editing activity, and this data is generally not scientifically appropriate for leveraging if drug products edit different genomic locations.

¹⁷ 21 CFR 312.23(a)(7) 및 21 CFR 312.23(a)(8)

¹⁷ 21 CFR 312.23(a)(7) and 21 CFR 312.23(a)(8)

¹⁸ 21 CFR 601.2.

¹⁹ 21 CFR 312.23(a)(7) 및 21 CFR 312.23(a)(8)

¹⁹ 21 CFR 312.23(a)(7) and 21 CFR 312.23(a)(8)

²⁰ 21 CFR 601.2.

C. 임상C. Clinical

임상 데이터나 일반적인 사전 지식을 활용하려는 의뢰자는 INTERACT(CBER/CDER 제품의 규제 자문을 위한 초기 표적 협의) 또는 pre-IND 회의 같은 이용 가능한 기회를 통해 제품 개발 초기 단계에 FDA와 협의할 것을 권장한다. 하나 이상의 플랫폼 기술 특성을 사용하는 임상 개발 프로그램 안에서 또는 그러한 임상 개발 프로그램 사이에서 임상 데이터를 활용할지 평가할 때, 의뢰자는 플랫폼 기술의 특성이 제품의 임상 평가에 어떤 영향을 줄 수 있는지 고려하여야 한다. 의뢰자는 사전 정보 및/또는 데이터의 활용이 향후 품목허가 신청을 뒷받침하기 위한 설계, 실시 및/또는 분석 같은 제안한 시험의 어떤 측면에 쓰이려는 것인지 정하여야 한다.

Sponsors planning to leverage clinical data or general prior knowledge are encouraged to engage with FDA in the early stages of product development through available opportunities such as INTERACT (INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs) or pre-IND meetings. When assessing whether to leverage clinical data within a clinical development program utilizing one or more platform technology attributes, or across such clinical development programs, sponsors should consider how the characteristics of the platform technology may impact the clinical evaluation of the product. Sponsors should determine if leveraging of prior information and/or data is intended to inform one or more aspects of the proposed study, such as the design, conduct, and/or analysis to support a future licensing application.

1.시험 설계를 위한 사전 임상 데이터·정보 활용1. Leveraging prior clinical data and information for trial design:

a. 의뢰자는 이전 임상 경험의 데이터/결과를 활용하여 이전 임상시험의 경험에 근거해 용량 제한 독성(DLT) 정의, 모니터링 간격과 모니터링 기간, 용량 선택을 포함한 임상시험 설계의 여러 측면을 정할 수 있다. 다른 시험에서의 재투여 적절성, 노출-반응 평가, 바이오마커 및/또는 임상 결과 평가의 종류와 시점 같은 임상시험 설계의 다른 측면도 시험 설계의 근거가 될 수 있다.
b. 의뢰자는 또한 생체분포, 벡터 배출(shedding), 약물상호작용, 면역원성 등의 평가를 위해 이전 시험의 임상약리 평가를 활용하는 것을 고려할 수 있다.

a. A sponsor may plan to leverage data/results from prior clinical experience to inform aspects of the design of a clinical trial, including the dose limiting toxicity (DLT) definitions, monitoring intervals and duration of monitoring, dose selection, based on the experience in prior clinical studies. Other aspects of the clinical trial design such as the appropriateness of re-dosing, exposure-response evaluation, the type and timing of the assessment of biomarkers and/or clinical outcome assessments, in other trials may also inform the trial design.
b. A Sponsor may also consider leveraging the clinical pharmacology assessment of prior trials to inform assessments such as biodistribution, vector shedding, drug-drug interactions, immunogenicity, etc.

2.시험 실시 또는 분석을 위한 사전 임상 데이터·정보 활용2. Leveraging prior clinical data and information to inform trial conduct or analysis

a. 의뢰자는 예상되는 임상적 차이가 있는지에 따라 적절한 경우 안전성 데이터베이스, 유효성 데이터베이스, PK 데이터베이스, 약물상호작용 가능성을 축약할 목적으로 이미 수집된 임상 데이터를 활용하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 예상되는 임상적 차이는 임상적으로 관련이 있는 환자 집단 요인(예: 질환 상황, 이전 치료, 병용 약물)이나 제품 관련 특성(제품 비교동등성, 투여 경로와 투여 빈도 등)에 근거할 수 있다. 이렇게 활용된 사전 데이터와 정보는 적절한 경우 안전성과 유효성의 통합 평가에 포함할 수 있다.

a. A sponsor may consider leveraging clinical data already collected, for the purpose of abbreviating the safety database, efficacy database, PK database, DDI liability, as appropriate based on whether there are expected clinical differences. Such expected clinical differences may be based on patient population factors (e.g., disease setting, prior therapies, concomitant medications) or product related characteristics (product comparability, route of administration and frequency of dosing, etc.) that are clinically relevant. The prior data and information that is leveraged in this way, may be included in integrated assessments for safety and efficacy, as appropriate.

3.자연경과 연구와 RWE 데이터 활용3. Leveraging data from Natural History Studies and RWE

a. 의뢰자는 자연경과 연구²¹와 RWE^{22, 23}에 관한 FDA 가이던스를 참조하여야 한다. 향후 품목허가를 뒷받침하기 위해 자연경과 연구와 실사용 데이터를 사용하려는 의뢰자는 그 데이터가 목적에 적합하도록 제품 개발 초기에 제안서를 제출할 것을 권장한다. 외부 이해관계자는 여러 의뢰자에 걸친 제품 개발을 뒷받침하는 데 고려할 수 있는 공유 데이터베이스를 구축할 것을 권장한다.

a. Sponsors should refer to FDA guidances on Natural History Studies²¹ and RWE.^{22, 23}. Sponsors planning to use natural history studies and real-world data to support future licensure are encouraged to submit a proposal early in product development, to ensure the data is fit for purpose. External stakeholders are encouraged to create shared databases that may be considered for supporting the development of products across multiple sponsors.

4.장기 추적조사 연구를 위한 데이터 활용4. Leveraging data for long-term follow-up studies

a. 의뢰자는 해당 치료 유형에 특화된 장기 추적조사에 관한 현행 가이던스를 참조하여야 한다. FDA는 환자와 의뢰자의 불필요한 부담을 줄이기 위해 누적 안전성 데이터와 새로운 안전성 신호의 출현에 근거하여 수집하는 데이터의 종류, 추적조사 모니터링의 빈도와 기간을 재검토할 여지를 열어 두고 있다. 의뢰자는 제품 개발 전반에 걸쳐 적절한 타당성과 함께 장기 모니터링 계획을 논의할 것을 권장한다.

a. Sponsors should refer to current guidance on long-term follow-up specific to the type of therapy. The FDA remains open to reconsider the type of data collected, frequency and duration of follow up monitoring based on the cumulative safety data and any emergence of new safety signals to reduce unnecessary burden on the patients and the Sponsors. Sponsors are encouraged to discuss long-term monitoring plans with appropriate justification throughout product development.

²¹ FDA 산업계 초안 가이던스, Rare Diseases Natural History Studies for Drug Development(2019년 3월). Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development 에서 볼 수 있다.

²¹ FDA Draft Guidance for Industry, Rare Diseases Natural History Studies for Drug Development (March 2019), available at Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development

²² FDA 산업계 가이던스, Considerations or the Use of Real-Word Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products(2023년 8월). Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products 에서 볼 수 있다.

²² FDA Guidance for Industry, Considerations or the Use of Real-Word Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products (August 2023), available at Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products

²³ FDA 산업계 가이던스, Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drug and Biological Products(2022년 9월). Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drug and Biological Products 에서 볼 수 있다.

²³ FDA Guidance for Industry, Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drug and Biological Products (September 2022), available at Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drug and Biological Products

IV. 활용 제안 정보를 제출하는 방법IV. HOW TO SUBMIT INFORMATION FOR PROPOSED LEVERAGING

임상 개발 중 의뢰자는 (1) 적용 가능한 공개 지식 또는 (2) 플랫폼 지식을 활용할 수 있다.

During clinical development, a sponsor may leverage (1) applicable public knowledge or (2) platform knowledge.

공개 지식을 활용하려면, 참조한 자료(예: 출판물)를 제출 자료에 포함하여야 하며, FDA가 적용 가능성을 평가할 수 있도록 충분히 구체적이고 해당 연구의 주제에 관한 적절한 정보를 제공하여야 한다.
공개적으로 이용 가능한 데이터를 사용할 때 의뢰자는 다음을 하여야 한다.

To leverage public knowledge, the referenced material (e.g., publication) should be provided in the submission and should be sufficiently granular and provide adequate information on the subject matter of the study, for FDA to evaluate if it is applicable.
When using publicly available data, sponsors should,

자사 제품과의 관련성을 포함하여 문헌 출처의 요약을 제시한다.
Provide a summary of literature sources, including its relevance to their product,
참조한 데이터가 자사의 특정 세포 유형, 출처, 사용 목적에 적용 가능함을 입증한다.
Justify that the referenced data are applicable to their specific cell type, source, and intended use, and
적절한 경우 가교 데이터나 확인 데이터를 제공한다.
Supply bridging or confirmatory data as appropriate

플랫폼 정보와 데이터는 IND 제출 자료에 직접 제시할 수도 있고, 이전에 제출한 IND나 마스터 파일(MF)을 참조할 수도 있다.²⁴ MF에는 제조 및 분석방법 정보는 물론 의뢰자나 위탁 제조·시험기관의 비임상시험 정보/데이터도 담을 수 있다. 참조하는 파일을 의뢰자가 아닌 다른 자가 제출한 경우에는 플랫폼 정보/데이터를 참조할 수 있다는 서면 승인서를 제출하여야 한다(21 CFR 312.23(b)).
단일 질환에 대한 초기 단계 임상시험에서 GE 기반 제품의 여러 버전을 연구하는 경우, CMC, 약리·독성(P/T) 및/또는 임상 정보에 대해 주(primary) IND를 상호 참조할 수 있다.²⁵
플랫폼 정보와 데이터를 IND 제출 자료에 직접 제시하든 상호 참조하든, 그 지식이 해당 제품에 적용 가능한 이유에 대한 타당성을 그 제품의 IND에 제시하여야 한다.

Platform information and data may be provided directly in the IND submission, or it may be referenced to a previously submitted IND or a Master File (MF).²⁴ MFs can contain manufacturing and analytical method information as well as nonclinical testing information/data from sponsors or contract manufacturing and testing organizations. If the file being referenced has been submitted by someone other than the sponsor, a written statement of authorization to reference the platform information/data must be provided (21 CFR 312.23(b)).
When you are studying multiple versions of a GE based product in an early-phase clinical trial for a single disease, you may cross-reference the primary IND for CMC, P/T and/or clinical information.²⁵
Regardless of whether the platform information and data are being provided directly in the IND submission or is cross-referenced, the justification for why the knowledge is applicable to the current product should be provided in the IND for that product.

²⁴ 추가 정보는 FDA 산업계 초안 가이던스 “Drug Master Files”(2019년 10월)를 참조한다. Drug Master Files Guidance for Industry | FDA 에서 볼 수 있다. 최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다.

²⁴ For additional information please refer to the FDA Draft Guidance for Industry “Drug Master Files” (October 2019); available at Drug Master Files Guidance for Industry | FDA. When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

²⁵ 추가 지침은 FDA 산업계 가이던스 “Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial”(2022년 11월)을 참조한다. Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial 에서 볼 수 있다.

²⁵ For additional guidance, please refer to the FDA Guidance for Industry “Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial” (November 2022); available at Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial.

생물의약품 허가신청(BLA)의 경우, 첨가제 같은 특정 물질에 관한 정보와 데이터는 적절한 승인을 받아 상호 참조할 수 있으나, 원료의약품, 원료의약품 중간체, 완제의약품에 적용되는 정보나 데이터는 BLA에 담겨야 하므로 참조로 포함할 수 없다(21 CFR 601.2(a); 21 CFR 601.2(g)). 다만 제3자가 생성한 정보라도 BLA에 직접 제시하면 그 정보를 활용 대상으로 고려할 수 있다(21 CFR 601.2). FDA는 BLA가 제출되는 시점에 의뢰자가 제조공정을 파악하고 직접 관리하고 있을 것으로 기대하므로, 신청자가 원료의약품, 원료의약품 중간체, 완제의약품에 관한 정보를 BLA에 직접 제출하도록 요구한다.

For a biologics license application (BLA), while information and data about certain materials such as excipients can be cross-referenced with proper authorization, BLAs may not incorporate by reference information or data that applies to drug substances, drug substance intermediates, and drug products, as this information must be contained in the BLA (21 CFR 601.2(a); 21 CFR 601.2(g)). However, such information may still be considered for leveraging – including if generated by a third party – if it is provided directly in the BLA (21 CFR 601.2). FDA requires an applicant to submit information about drug substances, drug substance intermediates, and drug products directly to the BLA because, at the time a BLA is submitted, FDA expects the sponsor to have knowledge of and direct control over the manufacturing process.

의뢰자가 제품 개발에 사전 지식을 활용하려 한다면, 개발 후반의 문제를 피하기 위해 제품 개발 수명주기 중 가능한 한 일찍 FDA와 논의할 것을 권고한다(예: INTERACT, pre-IND 회의).²⁶

If a sponsor is interested in leveraging prior knowledge in the development of a product, we recommend that they discuss this with FDA as early as possible in the product development lifecycle (e.g., INTERACT and pre-IND meetings) to avoid any issues later in development.²⁶

표 1. 활용 대상으로 고려할 수 있는 데이터 및 그 밖의 정보 유형의 예Table 1. Examples of Types of Data and Other Information that May be Considered for Leveraging

	유전자 편집(일반)Gene Editing (general)	생체외 GE 제품Ex vivo GE products
분석방법Analytical methods	gRNA 순도 시험의 경우, gRNA 서열이 달라도 시험방법의 정확성과 정밀성이 영향을 받지 않음을 확인하는 것으로 충분할 수 있다.For gRNA purity assays, confirming that method accuracy and precision are not affected by different gRNA sequences may be sufficient.	유사한 세포 유형 전반에서 확인 및 순도 시험을 위한 표준화된 유세포분석 패널, 작용기전에 근거한 밸리데이션된 역가 시험(예: CAR-T 세포의 세포독성 시험 등), 무균시험과 마이코플라스마 시험에 대한 확립된 안전성 시험 프로토콜.Standardized flow cytometry panels for identity and purity testing across similar cell types; validated potency assays based on mechanism of action (e.g., cytotoxicity assays for CAR-T cells, etc.); established safety testing protocols for sterility and mycoplasma.
로트 출하 기준Lot Release Specification	크기, 구조, 제조공정, 제형은 유사하지만 스페이서 서열이 다른 gRNA는 같은 플랫폼에 속한 다른 gRNA와 동일한 특성을 포함하고, 동일한 시험방법을 사용하며, 로트 출하 기준에서 동일한 허용기준을 가질 수 있다.gRNA with a similar size, structure, manufacturing processes, and formulation, but a different spacer sequence, may include the same attributes use the same methods, and have the same acceptance criteria in a lot release specification as other gRNAs that are part of the same platform.	출발물질과 제조공정이 유사한 세포치료제는 확인 마커, 순도 기준, 역가 시험을 포함한 CQA를 공유할 수 있다. 플랫폼 제품 전반에서 생존율, 세포 수, 기능 활성에 대한 표준화된 허용기준.Cell therapy products with similar starting materials and manufacturing processes may share CQAs including identity markers, purity specifications, and potency assays; standardized acceptance criteria for viability, cell count, and functional activity across platform products.
안정성 데이터Stability data	뉴클레아제를 암호화하는 mRNA의 안정성을 뒷받침하는 데 다른 뉴클레아제를 암호화하는 다른 mRNA 구성요소나 제품을 활용하는 것이 적절할 수 있다.To help support the stability of an mRNA that encodes a nuclease it may be appropriate to leverage other mRNA components or products that code for a different nuclease.
비교동등성 데이터Comparability data	한 gRNA의 시약 변경을 뒷받침하는 데이터로 유사한 구조의 다른 gRNA를 제조할 때 같은 시약 변경을 뒷받침한다.Data supporting a reagent change for one gRNA to support the same reagent change when manufacturing other gRNAs of a similar structure.	배지 최적화나 스케일업 전략 같은 제조공정 변경, 유사한 세포 증식 플랫폼의 설비 변경, 비교 가능한 제조공정을 사용하는 제품의 시설 이전.Manufacturing process changes such as media optimization or scale-up strategies; equipment changes for similar cell expansion platforms; facility transfers for products using comparable manufacturing processes.
세포은행 구축Cell Banking	동종 제품의 마스터세포은행·제조용세포은행 접근법과 자가 치료제의 세포 스톡 접근법을 포함한 세포은행 구축 전략도 플랫폼 지식의 이점을 얻을 수 있다.Cell banking strategies, including Master and Working Cell Bank approaches for allogeneic products and cellular stock approaches for autologous therapies, may also benefit from platform knowledge.예를 들어, 2단 세포은행 접근법에 관한 정보는 ICH Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products, USP 일반 항 <1042> Cell Banking Practices for Recombinant Biologics, 또는 산업계 초안 가이던스 Safety Testing of Human Allogeneic Cells Expanded for Use in Cell-Based Medical Products(2024년 4월)에서 활용하는 것을 고려할 수 있다.For example, information on two-tiered cell banking approaches may be considered for leveraging from ICH Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products or USP General Chapter <1042> Cell Banking Practices for Recombinant Biologics; Draft Guidance for Industry: Safety Testing of Human Allogeneic Cells Expanded for Use in Cell-Based Medical Products. April 2024.
공정 특성분석Process Characterization		세포 분리·정제 방법, 배양 배지 최적화와 무혈청 제형, 공정 관리 변수(온도, pH, 용존산소, 계대 한계), 자동화 플랫폼 밸리데이션 데이터.Cell isolation and purification methods; culture media optimization and serum-free formulations; process control parameters (temperature, pH, dissolved oxygen, passage limits); automation platform validation data.
제조시설Manufacturing facilities	청정실 등급 구분과 환경 모니터링, 세포 처리 설비의 적격성 평가(IQ/OQ/PQ), 오염관리 전략, 세포치료제 제조를 위한 시설 설계 표준.Cleanroom classification and environmental monitoring; equipment qualification (IQ/OQ/PQ) for cell processing equipment; contamination control strategies; facility design standards for cell therapy manufacturing

²⁶ 추가 지침은 FDA 산업계 가이던스 “Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products”(2023년 9월)를 참조한다. Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products | FDA 에서 볼 수 있다.

²⁶ For additional guidance please refer to the FDA Guidance for Industry “ Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products” September 2023; available at Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products | FDA.

자주 묻는 질문

이 초안 가이던스는 어떤 문서인가요?

FDA가 유전체 편집을 적용한 사람 유전자치료제 개발에서 공개 지식과 플랫폼 지식을 어디까지 활용할 수 있다고 보는지 정리한 초안 가이던스입니다. PDUFA VII 약속에 따라 발행되었고, 2026년 6월 공개된 초안이라 의견 수렴을 거쳐 최종본에서 내용이 바뀔 수 있습니다.

사전 지식, 공개 지식, 플랫폼 지식은 어떻게 다른가요?

공개 지식은 해당 분야 전문가들이 일반적으로 인정하는 의학적·과학적 정보(예: 엄격한 동료 심사 출판물의 데이터)이고, 플랫폼 지식은 유사한 제품과 공정을 개발·제조하며 얻은 지식입니다. 사전 지식은 이 둘을 합쳐 부르는 말입니다. 플랫폼 지식은 독점 자료일 수 있어 활용에 소유자의 허락이 필요할 수 있습니다.

플랫폼 기술 지정을 받아야 사전 지식을 활용할 수 있나요?

아닙니다. 이 가이던스의 '플랫폼'은 FD&C법 506K항의 플랫폼 기술 지정과 다른 개념이며, 제품 프로그램 안에서나 프로그램·신청 사이에서 사전 지식을 활용하는 데 플랫폼 기술 지정이 필요하지 않습니다.

오프타깃 데이터는 어디까지 활용할 수 있나요?

특정 세포 유형에서 동일한 gRNA와 유전체 편집기를 사용하는 완제의약품 사이에서는 오프타깃 데이터를 활용할 수 있습니다. 반면 가이드 RNA나 서열 인식 구성요소가 다른 제품 사이의 오프타깃 평가 데이터, 서로 다른 부위를 표적으로 하는 제품의 온타깃 편집 결과 데이터, 편집 위치가 다른 제품의 유전체 무결성 평가 결과는 일반적으로 활용이 적절하지 않습니다.