이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA(FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며 FDA 또는 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법률 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 부서에 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or the Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)과 ANDA의 보완(amendment) 및 변경신청(supplement)에 생물학적 동등성(BE) 정보를 제출하려는 신청자에게 권고사항을 제공한다. 또한 이 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법)과 FDA 규정에 규정된 BE 요건을 충족하는 방법을 설명한다.² 이 가이던스는 속방성 및 조절방출성 경구 제형에 적용된다.³ 또한 BE 입증에 전신 노출 측정에 의존하는 것이 적합한 비경구 투여 의약품(예: 경피 전달 시스템, 일부 직장·비강 투여 의약품)에도 적용된다. 이 가이던스는 ANDA로 허가된 의약품의 변경을 위하여 허가 후 기간에 BE 시험을 계획하는 신청자에게도 유용할 것이다.

This guidance provides recommendations to applicants planning to submit bioequivalence (BE) information in abbreviated new drug applications (ANDAs) as well as amendments and supplements to ANDAs. In addition, this guidance describes how to meet the BE requirements set forth in the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and FDA regulations.² This guidance is applicable to immediate-release and modified-release oral dosage forms.³ It is also applicable to non-orally administered drug products in which reliance on systemic exposure measures is suitable for establishing BE (e.g., transdermal delivery systems and certain rectal and nasal drug products). This guidance will also be useful to applicants planning BE studies intended to be conducted during the postapproval period for changes to a drug product approved under an ANDA.

정제, 캡슐제, 경구 현탁용 과립제·산제 같은 속방성 고형 경구 제형의 BE 평가를 뒷받침하는 시험 설계 및 데이터 분석의 과학적·기술적 측면에 관한 자세한 정보는 산업계 가이던스 M13A 속방성 고형 경구 제형의 생물학적 동등성(Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms)(2024년 10월)을 참조한다.

For more information on the scientific and technical aspects of study design and data analysis to support BE assessment for immediate-release solid oral dosage forms, such as tablets, capsules, and granules and powders for oral suspension, see the guidance for industry M13A Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms (October 2024).

FDA는 또한 ANDA 신청자가 신청 의약품에 적절한 BE 시험을 검토할 때 정기적으로 발행되는 개별 의약품 가이던스(PSG)를 참고할 것을 권장한다.⁴

FDA also recommends that ANDA applicants consult routinely published product-specific guidances (PSGs) when considering appropriate BE studies for a proposed drug product.⁴

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건이 인용되지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 사항을 제안하거나 권장한다는 뜻이며 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

ANDA 허가를 받으려면 신청자는 일반적으로 무엇보다도 신청 의약품이 참조의약품(RLD)과 생물학적으로 동등함을 입증하여야 한다.⁵ RLD는 ANDA 신청자가 ANDA 허가를 받을 때 근거로 삼는 의약품으로 FDA가 지정한 등재 의약품(listed drug)이다.^6,7 FD&C법은 다음의 경우 제네릭의약품이 등재 의약품과 생물학적으로 동등하다고 규정한다.

To receive approval for an ANDA, an applicant generally must demonstrate, among other things, that its proposed drug product is bioequivalent to the reference listed drug (RLD).⁵ An RLD is the listed drug identified by FDA as the drug product upon which an ANDA applicant relies in seeking approval of its ANDA.^6,7 The FD&C Act provides that a generic drug is bioequivalent to the listed drug if:

대부분의 제품에서 BE 시험의 초점은 의약품으로부터 원료의약품이 전신 순환으로 방출되는 데 있다. 이러한 BE 시험에서 신청자는 시험약의 전신 노출 프로파일을 FDA의 치료적 동등성 평가가 포함된 허가 의약품 목록(Approved Drug Products with Therapeutic Evaluations, 오렌지북)에 지정된 대조약(reference standard)의 전신 노출 프로파일과 비교한다.^9,10 대조약은 ANDA 허가를 받으려는 신청자가 ANDA 허가를 위한 생체내 BE 시험을 수행할 때 사용하여야 하는, FDA가 선정한 의약품이다.^11,12

For most products, the focus of BE studies is on the release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation. During such BE studies, an applicant compares the systemic exposure profile of a test drug product to that of the reference standard designated in FDA’s Approved Drug Products with Therapeutic Evaluations (the Orange Book).^9,10 A reference standard is the drug product selected by FDA that an applicant seeking approval of an ANDA must use in conducting an in vivo BE study for approval of the ANDA.^11,12

BE에 관한 규정은 21 CFR 320에 있다. 21 CFR 320.24에 명시된 바와 같이, BE 입증에는 생체내 방법, 시험관내 방법 또는 둘 다를 사용할 수 있다. 이러한 방법에는 약동학(PK) 평가변수를 사용하는 생체내 BE 시험, 사람의 생체내 생체이용률(BA)을 예측하는 시험관내 시험(예: 시험관내-생체내 상관관계(IVIVC)), 약력학(PD) 평가변수를 사용하는 생체내 BE 시험, 비교 임상 평가변수 BE 시험, 시험관내 BE 시험이 포함될 수 있다.¹³

The regulations governing BE are provided at 21 CFR part 320. As noted in 21 CFR 320.24, in vivo methods, in vitro methods, or both can be used to establish BE. These methods can include in vivo BE studies with pharmacokinetic (PK) endpoints, in vitro tests predictive of human in vivo bioavailability (BA) (e.g., in vitro-in vivo correlation (IVIVC)), in vivo BE studies with pharmacodynamic (PD) endpoints, comparative clinical endpoint BE studies, and in vitro BE studies.¹³

위에서 제시한 바와 같이, 약물의 흡수 속도와 정도로 표현되는 BE의 법적 정의는 의약품으로부터 유효성분 또는 활성 부분(active moiety)이 전신 순환으로 방출되는 것을 나타내기 위해 접근 가능한 생체 매트릭스(전혈, 혈장 또는 혈청 등)에서 PK 평가변수를 사용하는 것을 강조한다.¹⁴ BE는 흡수 속도와 정도를 반영하는 C_max¹⁵ 및 AUC 같은 PK 평가변수에 의존하는 경우가 많다.

As provided above, the statutory definition of BE, expressed in terms of rate and extent of absorption of the drug, emphasizes the use of PK endpoints in an accessible biological matrix (such as whole blood, plasma, or serum) to indicate release of the active ingredient or active moiety from the drug product into the systemic circulation.¹⁴ BE frequently relies on PK endpoints such as C_max¹⁵ and AUC that are reflective of the rate and extent of absorption.

혈장, 혈청 또는 전혈에서 약물이나 그 대사체를 연속 측정할 수 없으면 요중 배설량 측정을 BE 입증에 사용할 수 있다.

If serial measurements of the drug or its metabolites in plasma, serum, or whole blood cannot be obtained, measurement of urinary excretion can be used to demonstrate BE.

ANDA 신청자는 신청 의약품과 같은 처방으로 수행한 모든 BE 시험(예비시험과 실패한 시험 포함)의 정보를 제출하여야 한다.¹⁶ 실패한 시험에 대해서는 ANDA 신청자가 실패 사유를 제시하여야 한다.

ANDA applicants are required to submit information from all BE studies, including pilot studies and failed studies, conducted with the same formulation of the proposed drug product.¹⁶ For failed studies, ANDA applicants should provide the reason(s) for the failure.

신청자가 원하면 본시험(pivotal BE 시험)을 진행하기 전에 소수의 시험대상자로 예비시험을 수행할 수 있다. 이 예비시험은 분석 방법의 밸리데이션, PK 변동성 평가, 적절한 검정력 확보를 위한 시험대상자 수 추정, 검체 채취 시간 간격의 최적화, 그 밖의 정보 제공에 활용할 수 있다.

If the applicant chooses, a pilot study in a small number of subjects can be carried out before proceeding with a pivotal BE study. This pilot study can be used to validate analytical methodology, assess PK variability, estimate sample size to achieve adequate power, optimize sample collection time intervals, and provide other information.

PK 평가변수에 근거한 표준 BE 시험에 관한 일반 권고사항은 부록 A에 제시한다.

General recommendations for a standard BE study based on PK endpoints are provided in Appendix A.

FDA는 BE 시험에 (1) 단회 투여 비반복 교차 설계, (2) 단회 투여 평행 설계, 또는 (3) 단회 투여 반복 교차 설계를 사용할 것을 권장한다.

FDA recommends that applicants use (1) a single-dose, nonreplicate crossover study design, (2) a single-dose, parallel study design, or (3) a single-dose, replicate crossover study design for BE studies.

일반적으로 BE 시험은 건강한 시험대상자를 대상으로 수행하여야 하며(III.A.5항 시험대상자 참조), 판매 예정 최고 함량으로 수행하여야 한다. 시험을 설계할 때에는 부록에 제시한 시험 설계에 관한 일반 권고사항을 고려하여야 한다. FDA는 이러한 시험 설계에서 평균 BE 접근법으로 분석할 것을 권장한다.

In general, BE studies should be conducted in healthy subjects (see section III.A.5, Study Population) and should be conducted on the highest to-be-marketed strength. The general recommendations for study designs provided in the Appendix should be considered in designing studies. FDA recommends that applicants use the average BE approach for analysis with these study designs.

전신으로 이용되도록 의도된 약물을 방출하는 대부분의 제형에 대하여, FDA는 건강한 시험대상자 또는 적절한 경우 다른 집단을 대상으로 단회 투여 교차시험을 수행할 것을 권장한다. 이 설계에서 각 시험대상자는 각 처치(시험약과 대조약)를 무작위 순서로 받아야 한다.

For most dosage forms that release a drug intended to be systemically available, FDA recommends that applicants perform a single-dose, crossover study using either healthy subjects or other populations, as appropriate. In this design, each subject should receive each treatment (the test product and the reference standard) in a random order.

안전성 또는 내약성 이유로 판매 예정 최고 함량을 건강한 시험대상자에게 투여할 수 없으면, 건강한 시험대상자 대상 단회 투여 시험에서 더 낮은 함량을 투여할 수 있다. 또는 판매 예정 최고 함량을 사용하여 해당 제품의 적응 질환 또는 상태를 가진 환자를 대상으로 단회 투여 시험을 수행하는 것을 고려할 수 있다.

If the highest to-be-marketed strength cannot be administrated to healthy subjects for safety or tolerability reasons, a lower strength may be administered in a single-dose study in healthy subjects. Alternatively, applicants could consider conducting a single-dose study in patients with the disease or condition for which the product is indicated, using the highest to-be-marketed strength.

안전성 및/또는 내약성 이유로 건강한 시험대상자에게, 또는 윤리적 이유로 환자에게 단회 투여 시험을 수행할 수 없으면 환자를 대상으로 반복 투여 항정상태 시험을 수행할 수 있다. 반복 투여 시험의 경우 시험계획서에 항정상태에 도달하기 위한 적절한 투여 횟수를 포함하여야 하며, 이는 적절한 검체 채취 계획으로 타당성을 입증할 수 있다. 즉, 투여 간격 끝 시점의 농도를 C_tau가 안정될 때까지 연속하여 채취하여야 한다.

A multiple-dose, steady-state study may be conducted in patients if a single-dose study cannot be conducted in either healthy subjects for safety and/or tolerability reasons or in patients for ethical reasons. For a multiple-dose study, the study protocol should include an appropriate number of dosage administrations to reach steady-state, which can be justified using an appropriate sampling scheme, i.e., concentrations at the end of the dosing interval should be sampled sequentially until C_tau is stable.

반복 교차 설계(부분 반복 또는 완전 반복)는 고변동성 의약품¹⁷뿐 아니라 고변동성이 아닌 의약품에도 적절하다. 반복 설계는 비반복 설계에 비해 더 적은 시험대상자를 사용할 수 있다는 장점이 있지만, 반복 설계 시험의 각 시험대상자는 더 많은 처치를 받게 된다.

A replicate crossover study design (either partial or fully replicate) is appropriate for highly variable drugs¹⁷ as well as non-highly variable drugs. A replicate design can have the advantage of using fewer subjects compared to a nonreplicate design, although each subject in a replicate design study would receive more treatments.

FDA는 특히 다음 상황에서 반복 설계를 사용할 것을 권장한다.

FDA specifically recommends that a replicate design be used under the following scenarios:

• 시험대상자 내 변동이 큰, 치료역이 좁지 않은(non-NTI) 의약품에는 반복 설계가 비반복 설계보다 유리하다. 부분 반복 설계와 완전 반복 설계 모두 사용할 수 있으나, 대조약 척도화(reference-scaled) BE 분석 접근법은 본시험에서 대조약의 시험대상자 내 변동이 큰 특정 PK 지표에만 적용하여야 한다. 고변동성 의약품의 대조약 척도화 평균 BE 분석 접근법에 관한 통계 분석은 산업계 가이던스 생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근법(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)(2026년 5월)을 참조한다.
• 치료역이 좁은(NTI) 의약품에는 완전 반복 설계가 권장되며, 이 설계에서는 대조약과 시험약 모두의 시험대상자 내 변동을 계산할 수 있고 BE 허용기준을 적절히 조정하기 위한 대조약 척도화 평균 BE 분석을 수행할 수 있다. NTI 의약품의 대조약 척도화 평균 BE 분석 접근법에 관한 통계 분석은 산업계 가이던스 생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근법(2026년 5월)을 참조한다.

• A replicate design is advantageous over a nonreplicate design for non-narrow therapeutic index (NTI) drugs with a high intrasubject variability. Either a partial or fully replicate design may be used, but a reference-scaled BE analysis approach should only be applied to specific PK metrics that exhibit a high within-subject variability for the reference standard in the pivotal BE study. Refer to the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026) for the statistical analysis for the reference-scaled average BE analysis approach for highly variable drugs.
• A fully replicate design is recommended for NTI drugs, where within-subject variability for both the reference standard and test product can be computed and a reference scaled-average BE analysis can be conducted to properly adjust the BE acceptance criteria. Refer to the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026) for the statistical analysis for the reference-scaled average BE analysis approach for NTI drugs.

비반복 시험 설계, 반복 시험 설계 및 평균 BE 접근법에 관한 추가 정보와 권고사항은 산업계 가이던스 생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근법(2026년 5월)에서 찾을 수 있다.

Additional information and recommendations for nonreplicate study designs, replicate study designs, and the average BE approach can be found in the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026).

신청자는 PSG나 일반 가이던스의 권고사항에서 벗어나는 BE 시험 설계 또는 분석 방법(예: 순차 설계)에 대한 평가를, 시험을 시작하기 전에 대체 접근법에 관한 구체적인 질문과 함께 서면 질의(controlled correspondence)¹⁸를 제출하거나 적절한 경우 회의를 요청하여 받을 수 있다.¹⁹

Applicants can request an evaluation of a BE study design or analysis method (e.g., a sequential design) that deviates from the recommendations in a PSG or general guidance by submitting a controlled correspondence¹⁸ or requesting a meeting, as appropriate, with specific questions about their alternative approach before starting the study.¹⁹

일반적으로 PSG에서 달리 권장하지 않는 한 다음과 같다.

In general, unless otherwise recommended in a PSG:

• 건강한 시험대상자²⁰를 모집하여야 한다.

  Healthy subjects²⁰ should be recruited.

• 생체내 BE 시험에 모집하는 시험대상자는 18세 이상이어야 하며, 체질량지수가 18.5~30.0 kg/m²인 것이 바람직하다.

  Subjects recruited for in vivo BE studies should be 18 years of age or older and preferably have a body mass index between 18.5 and 30.0 kg/m².

• 의약품이 남녀 모두에게 사용하도록 의도된 경우 신청자는 시험에 남성과 여성 시험대상자를 모두 포함하는 것을 고려하여야 한다. 의약품이 한 성별에만 사용하도록 의도된 경우, FDA는 해당 성별의 시험대상자만 시험에 포함할 것을 권장한다.

  If a drug product is intended for use in both sexes, the applicant should consider including male and female subjects in the study. If a drug product is intended for use in a single sex, then FDA recommends that the study only include subjects of that sex.

• 가임 가능성이 있는 여성 시험대상자²¹는 임신 중이거나 수유 중이어서는 안 된다.

  Female subjects of reproductive potential²¹ should not be pregnant or lactating.

• 의약품이 고령자에게 사용하도록 의도된 경우, 신청자는 안전성 위험에 대한 감수성이 더 크지 않은 한 65세 이상의 시험대상자를 시험에 포함하는 것을 고려하여야 한다.

  If the drug product is intended for use in older adults, the applicant should consider including subjects at or above age 65 in the study, unless they are associated with greater susceptibility to safety risks.

• 일반적으로 성인에서 시험약과 대조약 간의 BE 평가를 소아 환자에서의 BE 평가를 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 다만 RLD가 주로 6세 미만 소아 환자에게 사용하도록 의도된 경우, 신청자는 성인 시험대상자에서 얻은 BE 시험 결과가 소아 집단에 적용 가능함을 타당하게 입증하여야 한다. FDA는 또한 신청 제품의 비활성 성분(첨가제)이 소아 집단에 사용하기에 적절하다는 근거를 포함할 것을 권장한다.

  In general, a BE assessment in adults between the test product and the reference standard can be used to support a BE assessment in pediatric patients; however, if the RLD is predominantly intended for use in pediatric patients younger than 6 years of age, the applicant should justify that the BE study results obtained from adult subjects are relevant to the pediatric population. FDA also recommends that applicants include justification that the inactive ingredients in the proposed products are appropriate for use in the pediatric population.

• 약물대사효소 또는 수송 단백질의 유전적 다형성은 PK, PD 또는 둘 다에 영향을 줄 수 있다. 확립된 유전적 다형성으로 인해 시험대상자 간 PK 변동이 있는 약물의 경우, 약물유전체학적 접근법을 적용하면 이상사례 위험이 증가한 시험대상자나 PK 이상값을 식별할 수 있다.²² 따라서 일부 의약품에서는 안전성 또는 PK 이유로 시험대상자의 표현형 분석, 유전형 분석 또는 둘 다를 고려하여야 한다.

  Genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes or transport proteins can affect PK, PD, or both. For drugs with intersubject PK variability due to established genetic polymorphisms, the application of a pharmacogenomic approach can identify subjects at increased risk of adverse events or PK outliers.²² Thus, phenotyping of subjects, genotyping of subjects, or both should be considered for safety or PK reasons for certain drug products.

• 시험의 총 시험대상자 수는 제안한 시험 설계에서 BE 입증에 적절한 통계적 검정력을 제공하기에 충분하여야 한다.²³

  The total number of subjects in a study should be sufficient to provide adequate statistical power for a BE demonstration in the proposed study design.²³

안전성 고려사항에 따라 시험 참여가 제한될 수 있다. 예를 들어 안전성 고려사항 때문에 건강한 시험대상자를 대상으로 BE 시험을 수행하지 못하는 경우가 있다. 이러한 경우 신청자는 해당 약물의 사용 대상 환자를 등록하도록 시도하여야 한다. 이러한 환자는 BE 시험 기간 동안 질병 경과와 치료가 안정적이어야 한다. 일부 제품(세포독성 제품 등)에는 임상시험계획(IND)이 필요할 수 있다.²⁴

Admission into a study may be restricted based on safety considerations. For example, safety considerations sometimes preclude conducting the BE study in healthy subjects. In such situations, applicants should attempt to enroll patients for whom the drug is intended. These patients should have stable disease process and treatments for the duration of the BE study. An investigational new drug application may be required for certain products (such as cytotoxic products).²⁴

일반적으로 FDA는 BE 입증을 위하여 속방성 및 조절방출성 의약품 모두에 단회 투여 PK 시험을 권장한다. 이는 의약품으로부터 유효성분 또는 활성 부분이 전신 순환으로 방출되는 정도의 차이를 평가하는 데 단회 투여 시험이 일반적으로 항정상태 시험보다 민감하기 때문이다.

In general, FDA recommends single-dose PK studies for both immediate- and modified-release drug products to demonstrate BE. This is because single-dose studies are generally more sensitive than steady-state studies in assessing differences in the release of the active ingredient or active moiety from the drug product into the systemic circulation.

안전성 고려사항 때문에 이미 약물을 투여받고 있는 환자를 대상으로 BE 시험을 수행하여야 하는 경우, 환자의 진행 중인 치료를 중단하지 않고 항정상태에서 시험을 수행할 수 있다. 항정상태 시험을 사용하는 경우, FDA는 항정상태 도달을 입증할 수 있도록 적절한 투여와 검체 채취를 수행할 것을 권장한다.

When safety considerations necessitate conducting the BE study in patients who are already receiving a medication, the study can be conducted at a steady state without disrupting a patient’s ongoing treatment. If a steady-state study is used, FDA recommends that applicants carry out appropriate dosage administration and sampling to demonstrate the attainment of steady state.

FDA는 BE 시험의 생체시료 분석법이 정확하고, 정밀하며, 선택적이고, 민감하며, 재현성이 있도록 보장할 것을 권장한다. 생체시료 분석법 밸리데이션에 도움이 되도록 산업계 가이던스 M10 생체시료 분석법 밸리데이션 및 시험 검체 분석(Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis)(2022년 11월)이 마련되어 있다.

FDA recommends applicants ensure that their bioanalytical methods for BE studies are accurate, precise, selective, sensitive, and reproducible. The guidance for industry M10 Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis (November 2022) is available to assist applicants in validating bioanalytical methods.

단회 투여 시험과 항정상태 시험 모두에서, FDA는 데이터에서 직접(즉, 보간 없이) 얻은 C_max를 측정하여 흡수 속도를 평가할 것을 권장한다. T_max도 흡수 속도에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 신청자는 시험약과 대조약 간 T_max 차이를 임상적 의미가 있는지, 또는 해당 PSG에 명시된 대로 평가하여야 한다. 어떤 상황에서는(예: 작용의 조기 발현이 임상적으로 중요한 경우) C_max와 AUC_0-t만으로는 시험약과 대조약 간 BE를 적절히 평가하기에 불충분할 수 있다. 이러한 경우 부분 AUC(pAUC) 같은 추가 PK 파라미터를 적용할 수 있다(III.A.9.c항 부분 노출 참조).

For both single-dose and steady-state studies, FDA recommends that applicants assess the rate of absorption by measuring the C_max obtained directly from the data (i.e., without interpolation). T_max can also provide important information regarding the rate of absorption. Applicants should evaluate T_max differences between the test product and the reference standard for any clinical implications or as specified in the applicable PSG. In some situations, C_max together with AUC_0-t may be insufficient to adequately assess the BE between the test product and the reference standard, e.g., when the early onset of action is clinically relevant. In these cases, an additional PK parameter, such as partial AUC (pAUC), may be applied (see section III.A.9.c, Partial exposure).

속방성 제품의 단회 투여 시험에서, FDA는 흡수 정도의 지표로 0시간부터 t시간까지의 혈장, 혈청 또는 혈액 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-t)을 사용할 것을 권장하며, 여기서 t는 농도를 측정할 수 있는 마지막 시점이다.

For single-dose studies for immediate-release products, FDA recommends that the indicator for the extent of absorption be the area under the plasma, serum, or blood concentration-time curve from time zero to time t (AUC_0-t), where t is the last time point with a measurable concentration.

조절방출성 제품의 단회 투여 시험에서, FDA는 흡수 정도의 지표로 다음 두 가지를 모두 사용할 것을 권장한다.

For single-dose studies for modified-release products, FDA recommends that the indicators for the extent of absorption be both of the following:

• AUC_0-t(t는 농도를 측정할 수 있는 마지막 시점)
• 0시간부터 무한대 시간까지의 혈장, 혈청 또는 혈액 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-inf). 여기서 C_t는 측정 가능한 마지막 약물 농도이다.
• λ_z는 적절한 방법으로 계산한 말단 또는 소실 속도 상수이다.

• AUC_0-t, where t is the last time point with a measurable concentration
• Area under the plasma, serum, or blood concentration-time curve from time zero to time infinity (AUC_0-inf), where: C_t is the last measurable drug concentration
• λ_z is the terminal or elimination rate constant calculated according to an appropriate method.

항정상태 시험에서, FDA는 흡수 정도의 지표로 항정상태에서 한 투여 간격 동안의 혈장, 혈청 또는 혈액 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-tau, 여기서 tau는 투여 간격의 길이)을 사용할 것을 권장한다.

For steady-state studies, FDA recommends that the indicator for the extent of absorption be the area under the plasma, serum, or blood concentration-time curve over a dosing interval at steady-state (AUC_0-tau, where tau is the length of the dosing interval).

BE는 일반적으로 C_max와 AUC 측정으로 입증할 수 있지만, FDA는 해당 PSG에 명시된 경우 C_max 및 AUC에 더하여 pAUC를 추가 노출 측정값으로 사용할 것을 권장한다. 예를 들어 방출의 각 단계가 임상 효과에 대응하는 일부 제품에는 pAUC를 사용할 수 있다. pAUC의 시작 시간과 종료 시간은 임상적으로 의미 있는 측정값과 관련되어야 한다. FDA는 pAUC를 적절히 추정할 수 있도록 정량 가능한 검체를 충분히 채취할 것을 권장한다. I항 서론에서 언급한 바와 같이, 특정 제품에 관한 추가 정보가 필요하면 신청자는 FDA 웹사이트에서 신청 제품에 대한 PSG가 있는지 확인하여야 한다.²⁵

Although BE generally can be demonstrated by measurements of C_max and AUC, FDA recommends applicants use a pAUC as an additional exposure measure to C_max and AUC if specified in the applicable PSG. For instance, pAUC(s) may be used for certain products in which the different phases of release correspond to a clinical effect. The beginning and ending times for the pAUC(s) should relate to a clinically relevant measure. FDA recommends that sufficient quantifiable samples be collected to allow adequate estimation of the pAUC(s). As mentioned in section I, Introduction, for further information on specific products, applicants should consult FDA’s website to determine whether a PSG for the proposed product is available.²⁵

소실 반감기가 긴 속방성 의약품에는, 절단 AUC가 흡수 단계 전체를 포함한다면 절단 AUC를 사용할 수 있다.²⁶

For immediate-release drug products with a long elimination half-life, a truncated AUC can be used,²⁶ provided that the truncated AUC covers the complete absorption phase.

BE 시험은 시험약과 대조약 간 잠재적 PK 차이를 더 잘 검출할 수 있도록, 시험 대상 제품 이외의 변동 요인을 최소화하는 표준화된 조건에서 수행하여야 한다.

BE studies should be conducted under standardized conditions that minimize sources of variability outside the products being tested to better detect potential PK differences between the test product and the reference standard.

공복, 식후 또는 두 조건 모두의 사용에 관한 BE 시험 설계는 RLD의 용법 지시와 원료의약품 및 제제 처방의 특성에 따라 달라진다. 신청자는 해당 의약품의 BE 시험 설계에 관한 권고사항은 해당 PSG가 있으면 그것을 참조하여야 한다.

The design of a BE study with regard to the use of fasting, fed, or both conditions depends on the dosing instructions of the RLD as well as the properties of the drug substance and product formulation. Applicants should refer to the applicable PSG, if available, for recommendations on the design of the BE study or studies for that particular drug product.

일부 경구 의약품에서는 음식 병용 투여가, 음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험을 높이는 특별한 특성을 가진 의약품으로부터의 유효성분 또는 활성 부분 흡수에 처방에 따라 서로 다른 영향을 미칠 수 있으며, 그 결과 공복 조건의 BE를 식후 조건으로 외삽할 수 없게 된다. 이러한 경우에는 식후 조건의 BE도 입증하여야 한다.

Co-administration of food with certain oral drug products can have a differential, formulation-dependent impact on the absorption of active ingredients or active moieties from drug products with special characteristics that result in a higher risk of bioinequivalence due to food effects, and hence preclude the extrapolation of BE under fasting conditions to fed conditions. In such cases, BE under fed conditions also needs to be demonstrated.

식후 BE 시험의 설계는 일반적으로 III.A.4항 시험 설계에 기술한 설계 중 하나이어야 한다. 변동성이 (공복 조건과 비교하여) 다른 제품의 식후 BE 시험은 III.A.4항 시험 설계의 고려사항에 근거하여 공복 BE 시험과 다른 설계를 사용할 수 있다. 식사 내용에 관한 정보를 포함한 시험 설계의 세부사항은 부록을 참조한다.

The design of the fed BE study should generally be one of the designs described in section III.A.4, Study Designs. The fed BE study for products where variability is different (i.e., when compared to fasting conditions) may use a different design from the fasting BE study based on the considerations in section III.A.4, Study Designs. Refer to the Appendix for details on study design, including information on meal content.

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높은 경구 투여 속방성 의약품²⁷에 대하여, FDA는 안전성이 허용한다면(예: 공복 및 식후 조건 모두에서 해당 의약품 투여 시 중대한 이상사례가 예상되지 않는 경우) 음식 섭취에 관한 RLD 표시기재와 관계없이 공복과 식후 조건 모두에서 BE 시험을 수행할 것을 권장한다.

For orally administered immediate-release drug products with a high-risk of bioinequivalence due to food effect,²⁷ FDA recommends that applicants conduct BE studies under both fasting and fed conditions, irrespective of the RLD labeling regarding food intake, if safety permits (e.g., when serious adverse events are not anticipated with administration of the drug product under both fasting and fed conditions).

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높지 않은 경구 투여 속방성 의약품²⁸의 경우, 공복 조건에서 수행한 단회 투여 BE 시험이 일반적으로 식후 조건에서 수행한 시험보다 시험약과 대조약의 PK 프로파일을 더 잘 구별한다. 따라서 이러한 의약품 대부분은 공복 조건에서 수행한 단일 시험으로 BE를 입증할 수 있다.

For orally administered immediate-release drug products without a high risk of bioinequivalence due to food effect,²⁸ single-dose BE studies conducted under fasting conditions typically provide greater discrimination between the PK profiles of the test product and the reference standard than studies conducted under fed conditions. Therefore, for the majority of these drug products, BE may be demonstrated in a single study conducted under fasting conditions.

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높지 않은 이러한 경구 투여 속방성 의약품에 대하여, 신청자는 음식과 관련한 BE 시험 조건을 정하기 위해 제품 표시기재도 고려하여야 한다. FDA는 다음과 같이 수행할 것을 권장한다.

For these orally administered immediate-release drug products without a high risk of bioinequivalence due to food effect, applicants should also consider the product labeling to determine BE study conditions with regard to food. FDA recommends that applicants conduct:

• 공복 조건에서만 복용하도록 표시되었거나 공복 또는 식후 조건에서, 즉 음식과 관계없이 복용할 수 있는 의약품은 공복 조건의 단일 BE 시험
• PK상의 이유(즉, 흡수 증가 또는 변동성 감소)로 음식과 함께만 복용하도록 표시된 의약품은 식후 조건의 단일 BE 시험
• 내약성 이유(예: 위 자극 또는 그 밖의 PK 외 이유)로 음식과 함께만 복용하도록 표시된 의약품은 공복 또는 식후 조건 중 하나의 단일 BE 시험²⁹

• A single BE study under fasting conditions for a drug product that is labeled to be taken only under fasting conditions or can be taken under fasting or fed conditions, i.e., without regard to food.
• A single BE study under fed conditions for a drug product that is labeled to be taken only with food due to PK reasons, i.e., enhancing absorption or reducing variability.
• A single BE study under either fasting or fed conditions for a drug product that is labeled to be taken only with food due to tolerability reasons, e.g., stomach irritation or other non-PK reasons.²⁹

FDA는 모든 경구 투여 조절방출 의약품에 대해, 음식 섭취에 관한 참조의약품(RLD) 표시기재와 관계없이 신청자가 공복 및 식후 조건 모두에서 생물학적 동등성(BE) 시험을 실시할 것을 권장한다.

For all orally administered modified-release drug products, FDA recommends that applicants conduct BE studies under both fasting and fed conditions, irrespective of the RLD labeling regarding food intake.

전신 노출 지표에 의존하는 것이 BE 입증에 적합한 비경구 투여 의약품의 경우, 해당되는 때에는 그 의약품에 대해 공복, 식후 또는 두 조건 모두의 사용과 관련한 BE 시험 설계 권고사항을 해당 품목별 가이던스(PSG)에서 참조한다.

For non-orally administered drug products in which reliance on systemic exposure measures is suitable for establishing BE, refer to the applicable PSG for recommendations on the design of a BE study with regard to the use of fasting, fed, or both conditions for that particular drug product when relevant.

안전성 때문에 공복 조건, 식후 조건 또는 두 조건 모두에서 BE 시험을 실시할 수 없는 경우, 신청자는 특정 의약품에 대한 권고사항을 해당 PSG에서 참조하여야 한다. 이용할 수 있는 PSG가 없으면, 신청자는 더 낮은 함량을 사용하거나, 건강한 시험대상자 대신 환자를 대상으로 시험을 실시하거나, 모델링 접근법으로 한 건의 시험으로 BE 입증에 충분한 이유를 타당화하는 등의 대체 접근법을 고려할 수 있다. 신청자는 시험을 시작하기 전에 대체 접근법에 관한 구체적인 질문과 함께 통제된 서신(controlled correspondence)을 제출하거나, 적절한 경우 회의를 요청하여 대체 접근법에 대한 평가를 요청할 수 있다.³⁰

Applicants should refer to the applicable PSG for recommendations for a particular drug product when safety would not permit conducting BE studies under fasting conditions, fed conditions, or both. If no PSG is available, applicants can consider alternative approaches, such as using a lower strength, conducting the studies in patients instead of healthy subjects, or using a modeling approach to justify why one study is sufficient to demonstrate BE. Applicants can request an evaluation of an alternative approach by submitting a controlled correspondence or requesting a meeting, as appropriate, with specific questions about their alternative approach before starting the study.³⁰

조절방출 RLD 제품의 표시기재에 제품을 부드러운 음식에 뿌려 투여할 수 있다고 되어 있으면, FDA는 신청자가 뿌려 투여하는 BE 시험(sprinkle BE study)을 실시할 것을 권장한다. 뿌려 투여하는 BE 시험의 각 투여군에서 제품은 RLD 표시기재에 언급된 부드러운 음식 중 하나, 보통은 사과소스에 뿌려야 한다. 뿌려 투여하는 BE 시험은 의약품을 부드러운 음식에 넣어 투여한다는 점을 제외하고는 부록에 기술된 공복 BE 시험 권고사항을 따라야 한다. 공복 투여 시 중대한 이상사례가 예상되는 경우, 뿌려 투여하는 BE 시험은 부록에 기술된 식후 BE 시험 권고사항을 따라야 한다.

If the labeling of a modified-release RLD product states that the product can be administered sprinkled in soft foods, FDA recommends that applicants conduct a sprinkle BE study. For each treatment arm of a sprinkle BE study, the product should be sprinkled on one of the soft foods mentioned in the RLD labeling, normally applesauce. A sprinkle BE study should follow the recommendations for the fasting BE study described in the Appendix, except that the drug product should be administered in the soft food. When serious adverse events are anticipated with fasting administration, a sprinkle BE study should follow the recommendations for the fed BE study described in the Appendix.

RLD 표시기재에 제품을 특정 음료 하나 또는 여러 음료에 넣어 투여하여야 한다고 명시되어 있으면, 신청자는 BE 시험에서 표시기재에 언급된 음료 중 하나에 제품을 섞어 투여하여야 한다. 표시기재에 추가 음료가 나열되어 있으면, 신청자는 이러한 추가 음료를 사용하더라도 BE 차이가 생기지 않는다는 근거를 제출하여야 한다.

If the RLD labeling specifies that the product must be administered in a specific beverage or beverages, applicants should administer the product mixed with one of the beverages mentioned in the labeling for BE studies. If additional beverages are listed in the labeling, applicants should provide evidence that the use of these additional beverages would not result in BE differences.

다른 투여 매개체의 사용이나 이러한 BE 시험의 설계 또는 분석에 관하여 해당 PSG에서 다루지 않는 질문이 있으면, 신청자는 통제된 서신을 제출하거나 적절한 경우 회의를 요청하여 제네릭의약품실(Office of Generic Drugs)에 문의하여야 한다.³¹

If applicants have questions not addressed in the applicable PSG about the use of other vehicles or about the design or analysis of such BE studies, they should contact the Office of Generic Drugs by submitting a controlled correspondence or requesting a meeting, as appropriate.³¹

특정한 상황에서는 BE를 뒷받침하기 위해 다른 유형의 접근법이 권장된다. 이러한 접근법에 관한 몇 가지 일반 고려사항을 다음 항들에 기술한다. 신청자는 이러한 접근법에 관한 추가 정보를 위해 FDA 산업계 가이던스도 참조하여야 한다.³²

In certain circumstances, other types of approaches are recommended to support BE. Some general considerations regarding these approaches are described in the following sections. Applicants should refer to FDA’s guidances for industry for additional information on these approaches as well.³²

일반적으로 FDA는 전신 흡수를 목적으로 하는 의약품에 대해 시험관내 접근법을 권장하지 않는다. 그러나 특정한 상황에서는 시험관내 접근법이 적절할 수 있으며, 시험관내 접근법(예: 용출/약물 방출 시험)으로 BE를 입증할 수 있다.³³

In general, FDA does not recommend in vitro approaches for drug products that are intended to be systemically absorbed. However, under certain circumstances, in vitro approaches may be appropriate, and BE can be demonstrated using in vitro approaches (e.g., dissolution/drug-release testing).³³

용해도가 높고 용출이 빠르거나 매우 빠른 경구 투여 속방성 의약품의 경우, 산업계 가이던스 M9 생물약제학 분류체계에 근거한 생물학적 동등성시험 면제(Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers)(2021년 5월)에 기술된 대로 생물약제학 분류체계에 근거하여 시험관내 자료가 BE 입증에 허용될 수 있다.

For highly soluble and rapidly or very rapidly dissolving orally administered immediate-release drug products, in vitro data may be acceptable to demonstrate BE based on the biopharmaceutics classification system as described in the guidance for industry M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers (May 2021).

다음 FDA 산업계 가이던스는 속방성 의약품에 대한 용출 시험법 개발, 기준 설정 및 용출 시험의 규제적 활용에 관한 권고사항을 제공한다.

The following FDA guidances for industry provide recommendations on developing dissolution methodology, setting specifications, and the regulatory applications of dissolution testing for immediate-release drug products:

• 속방성 경구용 고형제의 용출 시험(Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms)(1997년 8월)
• 고용해성 원료의약품을 함유한 속방성 경구용 고형 의약품의 용출 시험 및 허용기준(Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances)(2018년 8월)

• Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (August 1997)
• Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances (August 2018)

시험관내-생체내 상관관계(IVIVC)와 경구 흡수에 대한 생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링은 제형의 시험관내 특성(예: 약물 방출 속도 또는 정도)과 관련 생체내 약동학(PK) 파라미터(예: 혈장 약물 농도 또는 흡수된 약물량) 사이의 관계를 기술하는 과학적 접근법이다. IVIVC는 조절방출 제형과, 드물게는 다른 제형의 합리적인 개발과 평가를 용이하게 한다. PBPK 모델링은 속방성, 조절방출 및 기타 제형에 활용할 수 있다. IVIVC 또는 PBPK 모델이 밸리데이션되면, 이를 BE 안전 공간(BE safe space) 설정에 활용할 수 있다.³⁴ 이로써 시험관내 시험이 생체내 생체이용률(BA) 및/또는 BE 시험의 대리 시험이자 의약품 개발의 도구로 쓰일 수 있게 된다.

IVIVC and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling for oral absorption are scientific approaches to describe the relationship between an in vitro attribute of a dosage form (e.g., the rate or extent of drug release) and a relevant in vivo PK parameter (e.g., plasma drug concentration or amount of drug absorbed). IVIVC facilitates the rational development and evaluation of modified-release dosage forms and, less commonly, other dosage forms. PBPK modeling can be utilized for immediate-release, modified-release, and other dosage forms. Once an IVIVC or PBPK model is validated, it can serve to establish a BE safe space.³⁴ This ensures that the in vitro testing can serve as a surrogate for in vivo BA and/or BE testing, as well as a tool for drug product development.

IVIVC의 개발과 밸리데이션에 관한 추가 정보는 산업계 가이던스 서방성 경구 제형: 시험관내/생체내 상관관계의 개발, 평가 및 적용(Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations)(1997년 9월)에서 찾을 수 있다.

Additional information on the development and validation of an IVIVC can be found in the guidance for industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (September 1997).

PBPK 분석에 관한 추가 정보는 산업계 가이던스 생리학 기반 약동학 분석 – 형식 및 내용(Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses – Format and Content)(2018년 8월)과 산업계 가이던스 초안 생리학 기반 약동학 분석의 활용 – 경구용 의약품 개발, 제조 변경 및 관리를 위한 생물약제학적 적용(The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses – Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls)(2020년 9월)에서 찾을 수 있다.³⁵

Additional information on PBPK analyses can be found in the guidance for industry Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses – Format and Content (August 2018) and the draft guidance for industry The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses – Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls (September 2020).³⁵

밸리데이션된 PD 방법을 BE 입증에 사용할 수 있다. 그러나 FDA는 전신 순환으로 흡수되도록 의도되고 PK 또는 시험관내 접근법으로 BE를 입증할 수 있는 의약품에 대해서는 PD 시험을 권장하지 않는다.

A validated PD method can be used to demonstrate BE. However, FDA does not recommend PD studies for drug products that are intended to be absorbed into the systemic circulation and for which a PK or in vitro approach can be used to establish BE.

앞서 기술한 방법을 사용할 수 없거나 그 방법으로 충분하지 않은 경우, 환자를 대상으로 비교 임상 평가변수를 사용하는 잘 통제된 BE 시험으로 BE를 입증할 수 있다.³⁶

When it is not possible or sufficient to use the previously described methods, well-controlled BE studies with comparative clinical endpoints in patients can be used to establish BE.³⁶

다음 하위 항들은 특정 제형에 대한 BE 입증 권고사항을 제공한다. 아래에서 설명하듯이, 특정한 경우에는 생체내 BE 시험 요건이 면제되거나³⁷ 대체 접근법이 더 정확하고 민감하며 재현성이 있을 수 있다.³⁸

The following subsections provide recommendations for establishing BE for specific dosage forms. As explained below, in certain cases, a requirement for in vivo BE testing may be waived³⁷ or an alternative approach may be more accurate, sensitive, and reproducible.³⁸

경구용 액제, 엘릭서제, 시럽제, 틴크제 또는 기타 용해된 제형의 경우, 생체내 BE가 자명하면 생체내 BE 시험 요건이 면제될 수 있다.³⁹ 그러한 경우 신청자는 생체내 BE 자료에 관한 모든 요건을 준수하고 충족한 것으로 간주된다.⁴⁰ 예를 들어 경구용 액제는 제제가 RLD와 같은 유효성분을 같은 농도와 제형으로 함유하고 약물 흡수나 이용률에 유의하게 영향을 미치는 첨가제를 함유하지 않으면 생체내 BE 자료 요건이 면제될 수 있다.⁴¹

For oral solutions, elixirs, syrups, tinctures, or other solubilized forms, the in vivo BE testing requirement may be waived if in vivo BE is self-evident.³⁹ In such instances, the applicant would be deemed to have complied with and fulfilled any requirement for in vivo BE data.⁴⁰ For example, an in vivo BE data requirement can be waived for an oral solution if the formulation has the same active ingredient in the same concentration and dosage form as the RLD and does not contain any excipient that significantly affects drug absorption or availability.⁴¹

경구용 액상 제형에 때때로 사용되는 양에서 BA를 변화시킬 수 있는 첨가제가 있다(예: 소르비톨은 약물의 BA를 감소시킬 수 있다⁴²). 제제에 그러한 첨가제가 함유되어 있으면 생체내 BE 시험이 요구될 수 있다.⁴³

There are certain excipients that can alter the BA (e.g., sorbitol can reduce the BA of drugs⁴²) in amounts sometimes used in oral, liquid dosage forms. If the formulation contains such an excipient, an in vivo BE study may be required.⁴³

이 하위 항은 속방성 캡슐제, 정제, 현탁용 산제 또는 과립제, 현탁제에 대한 권고사항을 제공한다.

This subsection provides recommendations for immediate-release capsules, tablets, powder or granules for suspension, and suspensions.

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높지 않은 속방성 의약품의 경우, FDA는 일반적으로 신청자가 시험약과 대조약(reference standard)의 최고 함량을 비교하는 단회 투여 공복 BE 시험을 실시할 것을 권장한다. 음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높은 속방성 의약품의 경우, FDA는 일반적으로 신청자가 다음 시험을 실시할 것을 권장한다: (1) 시험약과 대조약의 최고 함량을 비교하는 단회 투여 공복 BE 시험, (2) 시험약과 대조약의 최고 함량을 비교하는 단회 투여 식후 BE 시험.⁴⁴

For immediate-release drug products without a high risk of bioinequivalence due to food effect, FDA generally recommends that applicants conduct a single-dose, fasting BE study comparing the highest strength of the test product and reference standard. For immediate-release drug products with a high risk of bioinequivalence due to food effect, FDA generally recommends that applicants conduct the following studies: (1) a single-dose, fasting BE study comparing the highest strength of the test product and reference standard; and (2) a single-dose, fed BE study comparing the highest strength of the test product and reference standard.⁴⁴

신청자가 RLD의 최고 함량에 대해 ANDA를 제출할 의도가 없으면, FDA는 일반적으로 BE 시험에 시판 예정 최고 함량을 사용할 것을 권장한다.

If an applicant does not intend to submit an ANDA for the highest strength of the RLD, then FDA generally recommends using the highest to-be-marketed strength for BE studies.

안전성을 이유로 최고 함량이 아닌 함량으로 생체내 BE 시험을 실시하는 것이 적절할 수 있다. 안전성을 이유로 더 낮은 함량을 사용하는 것은 다음 조건을 충족하면 일반적으로 허용된다.

Conducting an in vivo BE study on a strength other than the highest may be appropriate for reasons of safety. Use of a lower strength for reasons of safety is generally acceptable if the following conditions are met:

• 치료 용량 범위에 걸쳐 PK의 용량 비례성이 문서화되어 있다.
• 이 가이던스 IV.B.2항, 'BE 입증: 추가 함량'의 권고사항을 따른다.

• Dose proportionality in PK has been documented over the therapeutic dose range.
• The recommendations in section IV.B.2, Demonstration of BE: Additional Strengths in this guidance are followed.

그 밖의 경우(PK가 용량 비례성을 보이지 않는 경우 등), 해당 PSG가 없거나 제안한 함량이 해당 PSG에서 권장하는 것과 다르면 신청자는 통제된 서신으로 제네릭의약품실에 문의할 수 있다.⁴⁵

In other cases (such as non-dose proportionality in PK), applicants may contact the Office of Generic Drugs via a controlled correspondence if there is no applicable PSG or if the proposed strength differs from what is recommended in the applicable PSG.⁴⁵

하나 이상의 함량에 대한 생체내 BE 요건은 (1) 지정된 함량에 대한 허용 가능한 BE 시험, (2) 모든 함량에 대한 허용 가능한 시험관내 용출 시험, (3) 모든 함량에 걸친 제제의 비례적 유사성에 근거하여 면제될 수 있다.⁴⁶

An in vivo BE requirement for one or more strength(s) can be waived based on (1) acceptable BE study or studies on the designated strength, (2) acceptable in vitro dissolution testing of all the strengths, and (3) proportional similarity of the formulations across all strengths.⁴⁶

이 가이던스에서 제제의 비례적 유사성이란 다음 중 어느 하나를 말한다.

In this guidance, proportional similarity of the formulations means any of the following:

• 모든 유효성분과 비활성 성분이 함량 간에 비슷한 비율로 들어 있다(예: 50밀리그램(mg) 함량 정제는 유효성분과 비활성 성분이 100 mg 함량 정제의 거의 절반이고 25 mg 함량 정제의 거의 두 배이다).
• 역가가 높아 제형 중 유효 원료의약품의 양이 비교적 적은(즉, 유효 성분의 양이 정제 핵 무게 또는 캡슐 내용물 무게의 5퍼센트 미만인) 원료의약품의 경우: (1) 제형의 총 무게가 모든 함량에서 거의 같고(생체시험을 실시한 함량의 총 무게의 +/- 10퍼센트 이내), (2) 모든 함량에 같은 비활성 성분을 사용하며, (3) 각 함량의 변화는 유효성분의 양과 하나 이상의 비활성 성분의 양을 바꾸어 얻는다.
• 위에서 말한 바와 같이 함량 간에 비슷한 비율이 아닌 유효성분과 비활성 성분도 적절한 타당성이 있으면 비례적으로 유사한 것으로 볼 수 있다. 특정 의약품에 대한 적절한 타당성을 논의하려면 신청자는 통제된 서신을 제출할 수 있다. FDA는 ANDA 심사 중에 비례성을 평가한다.

• All active and inactive ingredients are in similar proportion between different strengths (e.g., a tablet of 50-milligram (mg) strength has for the active and inactive ingredients almost half that of a tablet of 100-mg strength, and almost twice that of a tablet of 25-mg strength).
• For drug substances with high potency where the amount of the active drug substance in the dosage form is relatively low (i.e., the amount of the active substance is less than 5 percent of the tablet core weight or the weight of the capsule content), then: (1) the total weight of the dosage form remains nearly the same for all strengths (within +/- 10 percent of the total weight of the strength on which a biostudy was performed), (2) the same inactive ingredients are used for all strengths, and (3) the change in any strength is obtained by altering the amount of the active ingredients and one or more of the inactive ingredients.
• Active and inactive ingredients that are not in similar proportion between different strengths as stated above can be considered proportionally similar with adequate justification. To discuss adequate justification for a particular drug product, applicants can submit a controlled correspondence. FDA will evaluate proportionality during the ANDA assessment.

위 어느 시나리오에서든, FDA는 생체내 BE 시험에 선택한 품질관리 시험법으로 각 제품의 모든 함량에 대한 시험관내 용출 프로파일을 함께 제출할 것을 권장한다. 자세한 정보는 V.F항, '시험관내 용출 시험'을 참조한다. FDA는 용출 프로파일 비교에 유사성 인자(f2) 시험 또는 기타 적절한 통계적 접근법(예: 다변량 모델 비의존적 접근법 또는 모델 의존적 접근법)을 사용할 것을 권장한다.

Under any of the above scenarios, FDA recommends that in vivo BE studies be accompanied by in vitro dissolution profiles on all strengths of each product in the selected quality control method. See section V.F, In Vitro Dissolution Testing for more information. FDA recommends that the similarity factor (f2) test or other appropriate statistical approach (e.g., multivariate model-independent approach or a model-dependent approach) be used to compare dissolution profiles.

특정 제품의 BE 시험에 지정된 함량과 BE 입증에 관한 정보는 그 의약품에 해당하는 PSG를 참조할 것을 FDA는 권장한다.⁴⁷

For information on the designated strength for the BE study or studies and demonstration of BE for a specific product, FDA recommends that applicants refer to the applicable PSG for that particular drug product.⁴⁷

허가 후 변경의 경우, FDA는 일반적으로 신청자가 변경 전 제품과 변경 후 제품을 시험관내에서 비교할 것을 권장한다. FDA는 용출 프로파일 비교에 f2 시험 또는 기타 적절한 통계적 접근법(예: 다변량 모델 비의존적 접근법 또는 모델 의존적 접근법)을 사용할 것을 권장한다. ANDA 제품의 허가 후 변경을 뒷받침하기 위해 생체내 BE 시험이 권장되는 경우, FDA는 신청자가 변경 후 ANDA 제품을 변경 전 ANDA 제품이 아닌 대조약과 비교할 것을 권장한다. 음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높은 경구 투여 속방성 의약품의 경우, 신청자는 공복 및 식후 조건 모두에서 BE 시험을 실시하여야 한다.⁴⁸

For postapproval changes, FDA generally recommends that applicants make an in vitro comparison between the prechange and postchange products. FDA recommends that the f2 test or other appropriate statistical approach (e.g., multivariate model-independent approach or a model-dependent approach) be used to compare dissolution profiles. When in vivo BE studies are recommended to support a postapproval change for an ANDA product, FDA recommends that applicants compare the postchange ANDA product to the reference standard and not to the pre-change ANDA product. For orally administered immediate-release drug products with a high-risk of bioinequivalence due to food effect, applicants should conduct BE studies under both fasting and fed conditions.⁴⁸

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높지 않은 경구 투여 속방성 의약품의 경우, 신청자는 공복 또는 식후 조건 중 하나에서 단일 BE 시험을 실시하여야 한다.⁴⁹

For orally administered immediate-release drug products without a high risk of bioinequivalence due to food effect, applicants should conduct a single BE study under either fasting or fed conditions.⁴⁹

특정 유형의 허가 후 변경에 권장되는 BE 시험에 관한 추가 정보는 산업계 가이던스 속방성 경구용 고형제: 스케일업 및 허가 후 변경: 화학, 제조 및 관리, 시험관내 용출 시험 및 생체내 생물학적 동등성 문서화(Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation)(1995년 11월)를 참조한다.

For additional information regarding the BE testing recommended for specified types of postapproval changes, refer to the guidance for industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995).

조절방출 의약품에는 지연방출 의약품과 서방성(제어방출 또는 지속방출) 의약품이 포함된다.

Modified-release drug products include delayed-release drug products and extended-release (controlled-release or sustained-release) drug products.

지연방출 의약품은 투여 직후보다 늦은 시점에 유효성분 또는 활성 부분(active moiety)을 방출하는 제형이다(예: 정량 가능한 혈장 농도가 나타나기까지 지연 시간을 보이는 의약품). 일반적으로 지연방출 제품의 코팅(예: 장용 코팅)은 제형이 위의 산성 매질을 통과할 때까지 약물 방출을 지연시키도록 설계되어 있다. 지연방출 의약품의 생체내 시험은 아래에 기술하는 서방성 의약품의 시험과 비슷하다. FDA는 이러한 제품의 시험관내 용출 시험에서 제품이 산성 조건에서 안정하고 중성 매질(예: pH 6.8)에서만 약물을 방출함을 문서화할 것을 권장한다.

A delayed-release drug product is a dosage form that releases the active ingredient or active moiety at a time later than immediately after administration (e.g., the drug product exhibits a lag time in quantifiable plasma concentrations). Typically, the coatings (e.g., enteric coatings) of delayed-release products have been designed to delay the release of the medication until the dosage form has passed through the acidic medium of the stomach. In vivo tests for delayed-release drug products are similar to those for extended-release drug products, described below. FDA recommends that in vitro dissolution tests for these products document that they are stable under acidic conditions and that they release the drug only in a neutral medium (e.g., a pH of 6.8).

일부 지연방출 제품의 경우, 시험약과 RLD 사이의 지연방출 코팅 고분자 차이가 산성과 중성 사이의 pH에서 PK 프로파일에 영향을 미쳐 임상적으로 바람직하지 않을 수 있으므로, 추가 pH/매질에서 용출 시험을 실시할 필요가 있을 수 있다. FDA는 신청자가 추가 pH/매질에서 용출 시험을 실시할 필요성에 관한 품목별 권고사항이 들어 있는 해당 PSG와 함께 이 가이던스를 참고할 것을 권장한다.⁵⁰

For certain delayed-release products, differences in the delayed-release coating polymer(s) between the test product and RLD can impact the PK profiles at a pH between acidic and neutral which may be clinically undesirable, thus dissolution testing in additional pH/media may be warranted. FDA recommends that applicants consult this guidance in conjunction with any applicable PSGs that contain product-specific recommendations for a need to conduct dissolution testing in additional pH/media.⁵⁰

서방성 의약품은 속방성 제형과 비교하여 투여 빈도를 줄일 수 있고 혈장 농도의 변동도 줄이는 제형이다. 서방성 제품은 캡슐제, 정제, 과립제, 펠릿 또는 현탁제로 제제화할 수 있다. 의약품의 어느 부분이라도 서방성 구성 요소를 포함하면, 그 제품은 IV.C.3항 'BE 시험 설계 및 용량'과 IV.C.4항 'BE 입증: 추가 함량'에 명시된 대로 BE 입증 시 조절방출 제형으로 취급하여야 한다.

An extended-release drug product is a dosage form that both allows a reduction in the dosing frequency and reduces fluctuations in plasma concentrations when compared to an immediate-release dosage form. Extended-release products can be formulated as capsules, tablets, granules, pellets, or suspensions. If any part of a drug product includes an extended-release component, the product should be treated as a modified-release dosage form to establish BE, as specified in sections IV.C.3, BE Study Designs and Dose and IV.C.4, Demonstration of BE: Additional Strengths.

조절방출 의약품의 경우, FDA는 일반적으로 다음 시험을 권장한다: (1) 시험약의 최고 함량을 대조약과 비교하는 단회 투여 공복 BE 시험, (2) 시험약의 최고 함량을 대조약과 비교하는 단회 투여 식후 BE 시험. 단회 투여 시험이 BE의 주된 질문(예: 의약품에서 원료의약품이 전신 순환으로 방출되는 것)을 다루는 데 더 민감한 것으로 간주되므로, 반복 투여 시험은 일반적으로 권장되지 않는다.

For modified-release drug products, FDA generally recommends the following studies: (1) a single-dose, fasting BE study comparing the highest strength of the test product with the reference standard and (2) a single-dose, fed BE study comparing the highest strength of the test product with the reference standard. Because single-dose studies are considered more sensitive in addressing the primary question of BE (e.g., release of the drug substance from the drug product into the systemic circulation), multiple-dose studies are generally not recommended.

안전성을 이유로 최고 함량이 아닌 함량으로 생체내 BE 시험을 실시하는 것이 적절할 수 있다. 안전성을 이유로 더 낮은 함량을 사용하는 것은 다음 조건을 충족하면 일반적으로 허용된다.

Conducting an in vivo BE study on a strength other than the highest may be appropriate for reasons of safety. Use of a lower strength for reasons of safety is generally acceptable if the following conditions are met:

• 치료 용량 범위에 걸쳐 PK의 용량 비례성이 문서화되어 있다.
• IV.C.4항, 'BE 입증: 추가 함량'의 권고사항을 따른다.

• Dose proportionality in PK has been documented over the therapeutic dose range.
• The recommendations in section IV.C.4, Demonstration of BE: Additional Strengths are followed.

그 밖의 경우(PK가 용량 비례성을 보이지 않는 경우 등), 해당 PSG가 없거나 제안한 함량이 해당 PSG에서 권장하는 것과 다르면 신청자는 통제된 서신으로 제네릭의약품실에 문의할 수 있다.

In other cases (such as non-dose proportionality in PK), applicants can contact the Office of Generic Drugs via a controlled correspondence if there is no applicable PSG or the proposed strength differs from what is recommended in the applicable PSG.

조절방출 의약품의 추가 함량은 다음 조건을 모두 충족하면 21 CFR 320.24(b)(6)에 따라 대응하는 RLD 함량과 생물학적으로 동등함을 입증할 수 있다.

Additional strengths of modified-release drug products may be demonstrated to be bioequivalent to the corresponding RLD strengths under 21 CFR 320.24(b)(6) if all the following conditions have been met:

• RLD가 함량 간 제형 동등성을 보이고 함량 간에 비슷한 용출 성능을 보인다.
• 시험약이 함량 간에 같은 첨가제를 포함하고, 시험약의 함량 간 약물과 첨가제의 비율이 타당하며 시험약의 약물 방출 기전에 적절하다(예: 함량 간 약물과 첨가제의 양은 적절한 타당성이 있으면 비례하거나 비례하지 않을 수 있다).
• 시험약의 추가 함량이, 대조약과 비교한 생체내 BE 시험에서 허용 가능한 결과를 얻은 시험약 함량과 같은 약물 방출 기전을 가진다.
• 모든 함량의 용출 시험 결과가 허용 가능하다. 의약품은 적어도 세 가지 용출 매질(예: pH 1.2, 4.5, 6.8)과 품질관리 매질(그 매질이 용출 매질 중 하나와 같은 경우는 제외)에서, 유사성 인자(f2) 시험 또는 기타 적절한 통계적 접근법(예: 다변량 모델 비의존적 접근법 또는 모델 의존적 접근법)에 근거하여 BE 시험을 실시한 함량과 다른 함량 사이에 비슷한 용출 프로파일을 보여야 한다.⁵¹

• The RLD demonstrates dosage form equivalence among different strengths and demonstrates similar dissolution performance across different strengths.
• The test product includes the same excipients for different strengths and the ratios of drug and excipients among different strengths of the test product is justified and appropriate for the drug release mechanism of the test product (e.g., drug and excipients of different strengths can be either proportional or not proportional in quantity, with appropriate justification).
• The additional strength of the test product has the same drug release mechanism as the strength of the test product that underwent an acceptable in vivo BE study compared to the reference standard.
• Dissolution testing of all strengths is acceptable. The drug products should exhibit similar dissolution profiles between the strength on which the BE testing was conducted and other strengths, based on the similarity factor (f2) test or other appropriate statistical approaches (e.g., a multivariate model-independent approach or a model-dependent approach) in at least three dissolution media (e.g., pH of 1.2, 4.5, and 6.8) and in the quality control medium (unless the medium is identical to one of the dissolution media).⁵¹

FDA는 시험약과 RLD 사이의 방출 기전을 더 잘 이해하기 위해 신청자가 시험약과 RLD의 모든 함량에 대한 용출 프로파일을 생성할 것을 권장한다. 자세한 정보는 V.F항, '시험관내 용출 시험'을 참조한다. 비례적이지 않게 제제화된 함량의 경우 BE 입증을 위해 생체내 BE 시험이 필요한 경우가 있을 수 있다는 점에 유의한다. 이 접근법의 허용 여부는 ANDA 심사 중에 (용출 자료와 더불어) 증거의 총체성에 근거하여 결정한다.

FDA recommends that applicants generate dissolution profiles on all strengths of the test product and RLD to better understand the release mechanism between the test product and the RLD. See section V.F, In Vitro Dissolution Testing for more information. To note, there may be instances in which an in vivo BE study for nonproportionally formulated strengths may be necessary to demonstrate BE. The decision of the acceptability of the approach will be made during ANDA assessment based on the totality of evidence (in addition to the dissolution data).

허가 후 변경의 경우, FDA는 신청자가 변경 전 제품과 변경 후 제품을 시험관내에서 비교할 것을 권장한다. 적절한 경우, FDA는 용출 프로파일 비교에 f2 시험을 사용할 것을 권장한다. 용출 프로파일 비교에서 f2 시험 요건을 충족하지 못하면, 신청자는 다른 적절한 통계적 접근법(예: 다변량 모델 비의존적 접근법 또는 모델 의존적 접근법)을 사용하여야 한다. 용출 프로파일이 유사함을 보이지 못하면 생체내 BE 시험이 필요할 수 있다. ANDA 제품의 허가 후 변경을 뒷받침하기 위해 생체내 BE 시험이 권장되는 경우, FDA는 신청자가 변경 후 ANDA 의약품을 변경 전 ANDA 제품이 아닌 대조약과 비교할 것을 권장한다.

For postapproval changes, FDA recommends that applicants perform an in vitro comparison between the prechange product and the postchange product. If appropriate, FDA recommends that the f2 test be used to compare dissolution profiles. If the f2 test requirements are not met for the comparison of the dissolution profiles, applicants should use another appropriate statistical approach (e.g., a multivariate model-independent approach or a model-dependent approach). An in vivo BE study may be needed if dissolution profiles are not shown to be similar. When an in vivo BE study is recommended to support a postapproval change for an ANDA product, FDA recommends that applicants compare the postchange ANDA drug product to the reference standard and not to the prechange ANDA product.

조절방출 제형의 특정 유형의 허가 후 변경에 권장되는 BE 시험에 관한 정보는 FDA 산업계 가이던스 SUPAC-MR: 조절방출 경구용 고형제: 스케일업 및 허가 후 변경: 화학, 제조 및 관리; 시험관내 용출 시험 및 생체내 생물학적 동등성 문서화(SUPAC-MR: Modified-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation)(1997년 10월)를 참조한다.

Refer to FDA’s guidance for industry SUPAC-MR: Modified-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (October 1997) for information regarding BE testing recommended for specified types of postapproval changes for modified-release dosage forms.

신청자는 BE 시험에서 RLD 표시기재의 지시에 따라 츄어블정을 투여하여야 한다.

Applicants should administer chewable tablets in BE studies according to the directions in the RLD labeling.

RLD 표시기재에 츄어블정을 물과 함께 또는 물 없이 복용할 수 있다고 되어 있으면, 물 없이 복용하는 것이 더 변별력 있는 시나리오로 간주되므로 BE 시험에서 시험약과 대조약을 물 없이 투여하여야 한다. 그러면 물과 함께 복용한 시험약과 대조약의 BE는 추론할 수 있다.

If the RLD labeling states that the chewable tablets can be taken with or without water, the test product and reference standard should be administrated in the BE study without water, as this is considered to be the more discriminating scenario. BE of the test product and reference standard taken with water can then be inferred.

표시기재에 정제를 삼키기 전에 반드시 씹어야 한다고 되어 있으면, BE 시험에서 투여할 때 제품을 씹어야 한다. 표시기재에서 제품을 씹거나 통째로 삼키는 것 중 선택할 수 있게 하고 있으면, BE 시험에서 투여할 때 제품을 물 150~250밀리리터와 함께 통째로 삼켜야 한다. FDA는 또한 신청자가 츄어블 의약품의 온전한 정제에 대해 시험관내 용출 시험을 실시할 것을 권장한다.

If the labeling states that the tablet must be chewed before swallowing, the product should be chewed when administered in BE studies. If the labeling gives the option of either chewing the product or swallowing it whole, the product should be swallowed whole, with 150 to 250 milliliters of water, when administered in BE studies. FDA also recommends that applicants conduct in vitro dissolution testing on intact tablets of the chewable drug product.

신청자는 물 섭취에 관한 RLD 표시기재의 지시에 따라 구강붕해정(ODT)을 투여하여야 한다.

Applicants should administer orally disintegrating tablets (ODT) according to the directions in the RLD labeling with regard to water intake.

RLD 표시기재에 ODT를 물과 함께 또는 물 없이 투여할 수 있다고 되어 있으면, 물 없이 투여하는 것이 더 변별력 있는 시나리오로 간주되므로 BE 시험에서 시험약과 대조약을 물 없이 투여하여야 한다.

If the RLD labeling states that the ODT can be administered with or without water, the test product and reference standard should be administrated in the BE study without water, as this is considered to be the more discriminating scenario.

물 없이 ODT를 평가하는 시험에서는 ODT를 혀에 올려놓기 직전에 소량의 물(예: 20 mL)을 삼켜 시험대상자의 입안을 적셔야 한다. FDA는 투여 후 1시간 이전에는 수분 섭취를 허용하지 않을 것을 권장한다.

In studies evaluating ODTs without water, the subject’s mouth should be wet by swallowing a small amount of water, e.g., 20 mL, directly before applying the ODT to the tongue. FDA recommends not allowing fluid intake earlier than one hour after administration.

설하정은 삼켜서는 안 된다. 정제는 녹을 때까지 혀 밑에 두어야 한다. 투여 방법에 관한 추가 정보는 RLD 표시기재의 지시 또는 해당 PSG를 따른다.

Sublingual tablets should not be swallowed. The tablets should be placed under the tongue until they are dissolved. Follow the RLD labeling instruction or the applicable PSG for additional information on the method of administration.

경피 의약품은 피부에 투여되며, 약물을 피부에(to) 전달하는 것이 아니라 피부를 통해(through) 전달하도록 설계된다. 대부분의 경피 제품은 서방성 필름 제형으로, 흔히 경피 전달 시스템(transdermal delivery systems)으로 알려져 있다. 이들은 정해진 기간 동안 제어된 속도로 약물을 전신 순환으로 전달한다. 경피 전달 시스템의 BE를 입증하려면 PK 평가변수를 사용하는 생체내 단회 투여 교차 BE 시험이 권장된다.

Transdermal drug products are administered to the skin and designed to deliver the drug through (rather than to) the skin. Most transdermal products are extended-release film dosage forms, more commonly known as transdermal delivery systems. These deliver drugs into the systemic circulation at a controlled rate for a specified duration. To demonstrate the BE of a transdermal delivery system, an in vivo single-dose, crossover BE study with PK endpoints is recommended.

부착성과 피부 자극/감작에 관한 비열등성 시험 권고사항은 산업계 가이던스 초안 ANDA를 위한 경피 및 국소 전달 시스템의 부착성 평가(Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs)(2023년 4월)와 ANDA를 위한 경피 및 국소 전달 시스템의 자극 및 감작 가능성 평가(Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs)(2023년 4월)⁵² 및 해당 PSG를 참조한다.

Refer to the draft guidances for industry Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs (April 2023) and Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs (April 2023)⁵² and the applicable PSG for recommendations on noninferiority studies on adhesion and skin irritation/sensitization.

RLD 표시기재에 달리 명시되어 있지 않으면 경피 전달 시스템은 손상되지 않은 피부에 투여하여야 한다. 해당 PSG에서 달리 권장하지 않으면 경피 전달 시스템은 RLD 표시기재의 지시대로 부착하여야 한다. 저장소형(reservoir) 경피 전달 시스템은 부착 전에 자르거나 달리 변형해서는 안 된다. 전신 작용을 목적으로 하는 크림제, 겔제, 연고제, 로션제 또는 기타 제제 등 반고형 제제는 표시기재상 용법에 맞는 체표면적에 걸쳐 지시대로, 또는 해당 PSG의 권고사항에 따라 도포하여야 한다. 경피 전달 시스템과 국소 제제에 대해 전신 BE 평가를 할 수 있다. 제품을 여러 신체 부위에 바꾸어 가며 투여할 수 있는 경우, 일반적으로 신청자는 BE 입증에 단일 투여 부위를 사용하거나 해당 PSG의 권고사항을 참조할 것이 제안된다.

Administration of transdermal delivery systems should be to the intact skin unless the RLD labeling indicates otherwise. Transdermal delivery systems should be applied as directed in the RLD labeling unless recommended otherwise in the applicable PSGs. Reservoir transdermal delivery systems should not be cut or otherwise altered before application. Semisolid formulations such as creams, gels, ointments, lotions, or other formulations intended for a systemic effect should be applied as directed over a body surface area consistent with the labeled use or in accordance with the recommendations in the applicable PSG. Systemic BE assessments can be made for transdermal delivery systems and topical formulations. If a product can be administered interchangeably to multiple body sites, it is generally suggested that applicants use a single administration site to demonstrate BE or refer to recommendations in the applicable PSGs.

다음 하위 항들에서는 여러 특정 주제를 다룬다. FDA의 제네릭의약품 개발을 위한 품목별 가이던스(Product-Specific Guidances for Generic Drug Development) 웹페이지에 PSG가 있으면,⁵³ 일반적으로 그 PSG의 권고사항이 이 항에 기술된 권고사항보다 우선한다.

A number of specific topics are addressed in the following subsections. If a PSG is available on FDA’s Product-Specific Guidances for Generic Drug Development web page,⁵³ the recommendations in that PSG generally supersede those described within this section.

모약물의 농도-시간 프로파일은 대체로 대사체보다 제제 성능 변화에 더 민감한 것으로 간주되고, 대사체는 대사체의 생성, 분포 및 소실을 더 많이 반영하므로, FDA는 일반적으로 신청자가 대사체가 아닌 모약물만 측정할 것을 권장한다. 최신 기술로도 정확한 정량 분석이 불가능한 경우가 아니면, BE 시험에서 채취한 생체 시료에서 모약물을 측정하여야 한다. FDA는 신청자가 측정한 모약물을 신뢰구간 접근법으로 분석할 것을 권장한다.

FDA generally recommends that applicants measure only the parent drug, rather than metabolites, because the concentration-time profile of the parent drug is usually considered more sensitive to changes in formulation performance than a metabolite, which is more reflective of metabolite formation, distribution, and elimination. The parent drug should be measured in the biological fluids collected in BE studies, unless accurate assay quantitation is not possible using state-of-the-art-technology. FDA recommends that applicants analyze the parent drug measured using a confidence interval approach.

드물게는 모약물만으로 BE를 입증하는 것이 충분하지 않아 대사체에 대한 BE가 필요할 수 있다. 주요 활성 대사체가 (1) 전신 순환 전 대사(즉, 장벽 또는 장관 내강 대사)를 통해 상당량 생성되고 (2) 제품의 안전성 및/또는 유효성에 유의하게 기여한다면 이를 측정하여야 한다. 이 접근법은 전구약물을 포함한 모든 의약품에 적용하여야 한다. 신청자는 대사체 자료를 비슷한 치료 결과를 뒷받침하는 근거로 제시할 수 있다.

In rare cases, demonstration of BE based on the parent drug alone may not be sufficient and BE on metabolites may be necessary. Primary active metabolite(s) should be measured if they (1) are formed substantially through presystemic metabolism (i.e., gut wall or gut lumen metabolism) and (2) contribute significantly to the safety and/or efficacy of the product. This approach should be used for all drug products, including prodrugs. Applicants can use the metabolite data to provide supportive evidence of a comparable therapeutic outcome.

빠르게 대사되는 일부 전구약물처럼 모약물의 농도가 너무 낮아 적절한 기간 동안 혈액, 혈장 또는 혈청에서 신뢰할 수 있는 분석 측정이 불가능하면, 모화합물을 측정하지 않고 주요 대사체, 즉 모약물의 1단계 대사체에 근거하여 BE를 입증하는 것이 허용된다. 이러한 시험에서 얻은 대사체 자료에는 BE 입증을 위한 신뢰구간 접근법을 적용하여야 한다.

If the parent drug concentrations are too low to allow reliable analytical measurement in blood, plasma, or serum for an adequate length of time, such as some prodrugs that are rapidly metabolized, it is acceptable to demonstrate BE based on a primary metabolite, a first-step metabolite of the parent drug, without measurement of the parent compound. The metabolite data obtained from these studies should be subject to the confidence interval approach for BE demonstration.

BE 시험에서 FDA는 비키랄 생체시료 분석법으로 라세미체를 측정할 것을 권장한다. FDA는 다음 조건을 모두 충족하는 경우에만 BE 시험에서 개별 거울상이성질체를 측정할 것을 권장한다: (1) 거울상이성질체들이 서로 다른 PD 특성을 보이고, (2) 거울상이성질체들이 서로 다른 PK 특성을 보이며, (3) 거울상이성질체의 노출(AUC) 비가 흡수 속도의 차이에 의해 변한다. 한 거울상이성질체가 안전성과 유효성 모두에 대해 비활성인(또는 기여도가 낮은) 경우에는 활성 거울상이성질체에 대해서만 BE를 입증하면 충분하다.

For BE studies, FDA recommends using an achiral bioanalytical assay to measure the racemate. FDA recommends measuring individual enantiomers in BE studies only when all the following conditions have been met: (1) the enantiomers exhibit different PD characteristics, (2) the enantiomers exhibit different PK characteristics, and (3) the exposure (AUC) ratio of enantiomers is modified by a difference in the rate of absorption. It is sufficient to demonstrate BE for only the active enantiomer in cases where one enantiomer is inactive (or makes a low contribution) with respect to both safety and efficacy.

일부 의약품은 복합 원료의약품(예: 여러 합성 및/또는 천연 유래 성분의 혼합물인 활성 부분(active moiety) 또는 유효성분)을 함유하며, 이러한 복합 원료의약품의 성분 일부 또는 전부는 화학 구조 및/또는 생물학적 활성 측면에서 완전히 특성분석될 수 없다. 이러한 복합 의약품에 대하여 FDA는 약동학(PK) 시험에서 활성 성분 또는 잠재적 활성 성분 전부를 정량하는 것을 권장하지 않는다. 대신 FDA는 신청자가 흡수 속도 및 정도를 나타내는 소수의 표지자(marker)에 근거하여 생물학적 동등성(BE) 시험을 수행할 것을 권장한다. 표지자는 의약품의 특성과 작용기전에 근거하여 선정하여야 한다.

Certain drug products contain complex drug substances (e.g., active moieties or active ingredients that are mixtures of multiple synthetic and/or natural source components), where some or all the components of these complex drug substances cannot be fully characterized with regard to chemical structure and/or biological activity. For these complex drug products, FDA does not encourage quantification of all active or potentially active components in PK studies. Rather, FDA recommends that applicants base BE studies on a small number of markers of rate and extent of absorption. Selection of the markers should be based on the characteristics and mechanism of action of the drug product.

표지자 선정 기준에는 제형의 생물약제학적 특성, 제형 중 해당 부분(moiety)의 양, 해당 부분의 생체액 중 농도, 복합 혼합물 내 다른 부분 대비 해당 부분의 생물학적 활성이 포함될 수 있다.

Criteria for marker selection can include the biopharmaceutics of the dosage form; the amount of the moiety in the dosage form; the biological fluid concentrations of the moiety; and the biological activity of the moiety relative to other moieties in the complex mixture.

소실 반감기가 긴 약물(즉, 24시간 이상)을 함유한 제품의 경우, 충분한 휴약기간을 둔다면 신청자는 단회 투여 교차시험을 실시할 수 있다. 교차시험 실시가 현실적으로 어려우면 신청자는 평행설계 BE 시험을 실시하여야 한다. 교차시험이든 평행시험이든 검체 채취 시점은 의약품의 위장관 통과와 원료의약품의 흡수(보통 72시간 이내에 일어난다)가 완료되도록 충분하여야 한다.

For a product with a long elimination half-life drug (i.e., 24 hours or longer), applicants can conduct a single-dose, crossover study, provided an adequate washout period is used. If conducting the crossover study is impractical, applicants should conduct a BE study with a parallel design. For either a crossover or parallel study, sample collection times should be adequate to ensure completion of gastrointestinal transit of the drug product and absorption of the drug substance (which usually occurs within 72 hours).

경구 투여 속방성 의약품의 경우, 신청자는 최고 및 총 약물 노출을 각각 나타내기 위하여 C_max와 적절히 절단한 AUC(예: 72시간에서 절단한 AUC(AUC_{0-72 hr}))를 사용할 수 있다. 소실 반감기가 긴 경구 투여 속방성 의약품에서 AUC를 절단하면 장기간의 검체 채취와 추적관찰에 따르는 임상적 어려움이 줄어든다. 다만 검체 채취는 약물 흡수 단계 전체를 포괄하고 특성분석할 수 있도록 하여야 한다.

For orally administered immediate-release drug products, applicants can use C_max and a suitably truncated AUC (for instance, an AUC truncated at 72 hours (AUC_{0-72 hr})) to characterize peak and total drug exposure, respectively. Truncating AUC for orally administered immediate-release drug products with a long elimination half-life mitigates the clinical challenge of prolonged sampling and follow-up. However, sampling should ensure that the complete drug absorption phase is covered and characterized.

보고된 t_1/2가 24시간을 초과하고 플립플롭(flip-flop) 동태를 보이는 약물의 경우 AUC 절단이 적절하지 않을 수 있다.

For drugs exhibiting flip-flop kinetics with reported t_1/2 >24 hours, truncation of AUC may not be appropriate.

BE 시험에서 농도-시간 곡선의 첫 시점이 가장 높은 시점인 경우가 있으며, 이는 초기 검체 채취 시점이 불충분하여 C_max 추정에 편향이 생겼다는 의문을 낳는다. 검체 채취 일정에는 C_max를 신뢰성 있게 추정할 수 있도록 예상 T_max 전후의 빈번한 채취가 포함되어야 한다. 특히 약물의 알려진 PK 특성을 신중히 고려하고 적절한 초기 검체 채취 일정을 선정하여, 투여 후 첫 채취 시점에서 C_max가 나타나는 일을 피하여야 한다. 예를 들어 흡수가 빠른 제품의 경우, 최고 약물 농도를 평가하기 위하여 투여 후 5~15분 사이의 이른 시점에 혈액 검체를 채취하고, 이어서 투여 후 첫 1시간 동안 추가 검체(예: 2~5개)를 채취하는 것이 적절할 수 있다.

The first point of a concentration-time curve in a BE study is sometimes the highest point, which raises questions of bias in the estimation of C_max because of insufficient early sampling times. The sampling schedule should include frequent sampling around the anticipated T_max to provide a reliable estimate of C_max. In particular, the occurrence of C_max at the first postdose sampling time point should be avoided by careful consideration of the known PK properties of the drug and selection of a suitable early sampling schedule. For example, for products with rapid absorption, collection of blood samples at an early time point, between 5 and 15 minutes after dosing, followed by additional sample collections (e.g., two to five samples) in the first hour after dosing might be appropriate to assess peak drug concentrations.

투여 후 첫 채취 시점에서 C_max가 나타난 시험대상자의 경우, 실제 C_max는 그보다 이른 시점에 나타났을 수 있으므로 놓쳤을 수 있다. 이 경우 놓쳤을 가능성이 있는 C_max와 관련하여 시험 결과의 완건성을 논의하여야 한다. 여기에는 해당 시험대상자의 데이터를 제외한 추가 분석이 포함될 수 있다.

For subjects where C_max occurs at the first postdose sampling time, the actual C_max may have been missed as it could have occurred at an earlier time point. When this occurs, the robustness of the study results in relation to the potential missed C_max should be discussed. This could include additional analysis where data from the affected subjects are removed from the analysis.

알코올 음료 섭취는 조절방출 제제로부터의 유효성분 또는 활성 부분 방출에 영향을 줄 수 있다. 제제가 조절방출 특성을 잃어 약물이 더 빠르게 방출되고 전신 노출이 달라질 수 있으며, 이는 약물의 안전성, 유효성 또는 둘 다에 해로운 영향을 미칠 수 있다.

The consumption of alcoholic beverages can affect the release of active ingredient or active moiety from a modified-release formulation. The formulation can lose its modified-release characteristics, leading to a more rapid drug release and an altered systemic exposure, which can have deleterious effects on the drug’s safety, efficacy, or both.

FDA는 특정 조절방출 경구용 고형 의약품을 개발하는 신청자가 생체내에서 일어날 수 있는 알코올에 의한 용량 덤핑(dose dumping) 가능성을 확인하기 위하여 시험관내 시험을 실시할 것을 권장한다. 다양한 알코올 농도의 매질을 사용하여 의약품으로부터의 약물 방출을 시험관내에서 평가하는 것이 권장될 수 있다. 시험관내 시험에서 알코올과 함께 투여할 때 약물 방출 차이가 있는 것으로 나타나면, 경우에 따라 알코올과 함께 투여한 의약품의 생체내 BE 시험이 적절할 수 있다.

FDA recommends that applicants developing certain modified-release solid oral drug products conduct in vitro studies to determine the potential for dose dumping in alcohol, which may occur in vivo. In vitro assessments of the drug release from the drug product using media with various alcohol concentrations may be recommended. If the in vitro testing suggests drug release differences exist when administered with alcohol, then an in vivo BE study of the drug product when administered with alcohol may be appropriate in some cases.

개별 제품에 관한 정보는 해당되는 개별 의약품 가이던스(PSG)를 참조하여야 한다.⁵⁴

For information on specific products, applicants should refer to any applicable PSG.⁵⁴

내인성 화합물은 신체가 생성하거나 정상적인 식사에 들어 있기 때문에 이미 체내에 존재한다. 이러한 화합물은 투여되는 약물과 동일하므로, 제형으로부터 방출되어 각 시험대상자에게 흡수된 약물의 양을 결정하기 어려울 수 있다. FDA는 신청자가 생체 매트릭스(예: 혈액, 혈장 또는 소변) 중 기저 내인성 농도를 측정·근사하고, 의약품 투여 후 각 시험대상자에서 측정한 총 농도에서 이 농도를 빼서 의약품으로부터의 실제 약물 이용률 추정값을 얻을 것을 권장한다. 내인성 화합물이 신체에서 자연적으로 생성되는지 식사에 들어 있는지에 따라, BE 결정에 권장되는 접근 방법은 다음과 같이 다르다.

Endogenous compounds are already present in the body either because the body produces them or because they are present in a normal diet. Because these compounds are identical to the drug that is being administered, determining the amount of drug released from the dosage form and absorbed by each subject can be difficult. FDA recommends that applicants measure and approximate the baseline endogenous concentrations in biological matrices, e.g., blood, plasma, or urine and subtract these concentrations from the total concentrations measured from each subject after the drug product is administered to achieve an estimate of the actual drug availability from the drug product. Depending on whether the endogenous compound is naturally produced by the body or is present in the diet, the recommended approaches for determining BE differ as follows:

위 두 접근 방법 모두에 대하여, FDA는 신청자가 각 투여 기(period)마다 기저 농도를 결정하고 기별로 기저값 보정을 수행할 것을 권장한다. 기저값 보정 결과 혈장 농도값이 음수가 되면, 기저값 보정 AUC를 계산하기 전에 그 값을 0으로 두어야 한다. PK 분석 및 통계 분석은 보정하지 않은 데이터와 보정한 데이터 모두에 대하여 수행하여야 한다. BE 판정은 기저값 보정 데이터에 근거하여야 한다.

For both approaches above, FDA recommends that applicants determine baseline concentrations for each dosing period and perform baseline corrections that are period specific. If a baseline correction results in a negative plasma concentration value, the value should be set equal to 0 before calculating the baseline-corrected AUC. PK and statistical analyses should be performed on both uncorrected and corrected data. Determination of BE should be based on the baseline-corrected data.

다음 산업계 가이던스는 용출 시험방법 개발과 허용기준 설정에 관한 권고사항을 제시하고, 용출시험에 관한 규제상 고려사항을 설명한다.

The following guidances for industry provide recommendations for developing a dissolution methodology and setting acceptance criteria/criterion, and describe the regulatory considerations for dissolution testing:

용출 시험방법과 허용기준은 의약품마다 고유하다. 따라서 FDA는 속방성 및 조절방출 의약품 모두에 대하여 신청자가 용출 시험방법 개발 및 밸리데이션 보고서를 포함할 것을 권장한다. 이 보고서에는 의약품 성능에 영향을 줄 수 있는 핵심품질특성(CQA)의 변화를 구별하는 능력 등, 제안한 용출 시험방법과 허용기준의 적절성을 입증하는 정보와 데이터가 포함되어야 한다. 가능하다면 신청자는 시험방법과 허용기준이 안정성 지시적이고 임상적으로 의미 있음을 보여주는 데이터(예: 생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링 등의 접근 방법을 활용한 BE 안전 공간(safe space) 구축, 참조의약품(RLD)과 생물학적으로 동등하지 않은 의약품의 배제)를 제출하여야 한다.⁵⁵

The dissolution methods and acceptance criteria are specific to each drug product. Therefore, for both immediate- and modified-release drug products, FDA recommends that applicants include a dissolution method development and validation report. The report should contain information and data that demonstrate the appropriateness of the proposed dissolution method and acceptance criteria, such as the ability to discriminate changes in critical quality attributes that could potentially impact drug product performance. If available, applicants should submit data showing the method and acceptance criteria are stability indicating and clinically relevant (e.g., building a BE safe space using approaches including PBPK modeling, and rejecting drug products that are bioinequivalent to the RLD).⁵⁵

신청자는 미국약전(USP) 의약품 모노그래프에 규정된 용출 시험방법, FDA 용출 데이터베이스의 시험방법⁵⁶ 또는 신청자가 개발한 다른 구별력 있는 용출 시험방법을 사용할 수 있다.

Applicants can use the dissolution method set forth in the U.S. Pharmacopeia (USP) drug product monograph, FDA’s dissolution database method,⁵⁶ or another discriminating dissolution method developed by the applicant.

생물약제학적 분류체계(BCS) Class I 또는 III 원료의약품을 함유하고 신속 또는 매우 신속 용출 기준을 충족하는 속방성 경구 의약품의 경우,⁵⁷ 일반적으로 구별력 입증이 필요하지 않다는 점에 유의한다.

Note that for immediate-release oral drug products containing biopharmaceutics classification system Class I or III drug substances that meet the rapidly or very rapidly dissolving criteria,⁵⁷ generally, the demonstration of discriminating ability is not necessary.

승인된 RLD 표시기재에 해당 제품을 경장영양관(예: 비위관 또는 위관)으로 투여할 수 있다고 되어 있으면, 신청자는 시험약의 성능을 대조약(reference standard)과 비교하는 시험관내 비교시험을 실시하여야 하며, 이 비교시험은 경장영양관을 통한 약물 투여를 뒷받침한다.⁵⁸ 개별 제품에 관한 권고사항은 PSG를 참조한다.⁵⁹

If the approved RLD labeling states that the product may be administered by an enteral feeding tube (e.g., a nasogastric or a gastric tube), the applicant should conduct in vitro comparative testing to compare the performance of the test product to that of the reference standard; this comparative testing supports the administration of drugs via enteral feeding tubes.⁵⁸ Refer to PSGs for individual product recommendations.⁵⁹

용해도가 pH에 의존하는 원료의약품의 흡수는 위 내 pH의 영향을 받을 수 있다. 약물 흡수에 대한 이러한 영향은 예를 들어 제제에 pH 조절 첨가제를 사용함으로써 달라질 수 있다. 또한 RLD 제제는 광범위한 제제 개발 프로그램의 결과로서, 예를 들어 위 내 pH 차이로 인한 약물 흡수 영향이 없는 특정 제제를 얻은 것일 수 있다. 따라서 특정 상황에서 다음 기준을 모두 충족하면 일반적으로 pH 조절 의약품을 병용 투여하는 추가 BE 평가가 필요하다.

The absorption of drug substances with pH-dependent solubility may be influenced by the gastric pH. This impact on drug absorption can be altered due to the use of, for instance, pH-modifying excipients in the formulation. Moreover, the formulation of the RLD may be the result of an extensive formulation development program, obtaining, for instance, a specific formulation without an effect on drug absorption due to gastric pH differences. Therefore, in certain situations, an additional BE assessment with concomitant treatment with a pH-modifying drug product would generally be necessary if all of the following criteria are met:

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높지 않은 속방성 의약품의 경우, pH 조절 의약품을 병용 투여하는 추가 시험은 III.A.10항(공복 및 식후 BE 시험 조건)에 규정된 것과 같은 조건(공복 또는 식후)에서 실시하여야 한다.

For immediate-release drug products without a high risk of bioinequivalence due to food effect, the additional study with concomitant treatment with a pH-modifying drug product should be conducted under the same condition (with regard to fasting or fed) as stipulated in section III.A.10, Fasting and Fed BE Study Conditions.

음식 영향으로 인한 생물학적 비동등성 위험이 높은 속방성 의약품의 경우, 일반적으로 공복 및 식후 BE 시험에 더하여 pH 조절 의약품을 병용 투여하는 공복 BE 시험이 필요하다. 다만 음식과 함께만 복용하도록 표시기재된 의약품의 경우, pH 조절 의약품을 병용 투여하는 추가 시험은 식후 조건에서 실시하여야 한다.

For immediate-release drug products with a high-risk of bioinequivalence due to food effect, in general, a fasting BE study with concomitant treatment with a pH-modifying drug product would be necessary in addition to fasting and fed BE studies. However, for drug products labeled to be taken only with food, the additional study with concomitant treatment with a pH-modifying drug product should be conducted under fed conditions.

신청자는 위 내 pH가 변화된 상황에서의 BE 시험이 필요하지 않을 수 있음을 입증하는 과학적 타당성 근거를 제시할 수 있다. 이러한 타당성 근거는 원료의약품의 pH-용해도 프로파일, 첨가제의 영향, 제제 및 제조 설계(예: pH 영향을 극복하도록 설계된 제제), 시험약과 RLD 간 차이의 정도, 여러 pH에서의 비교 용출시험을 참고한 증거의 총체에 근거하여야 한다. 생물학적 비동등성 위험을 추가로 평가하기 위하여 모델링 및 시뮬레이션(예: 적절히 밸리데이션된 PBPK 모델링 또는 반기전적 흡수 모델)과 가상 BE 시뮬레이션을 사용할 수 있다.

Applicants can provide a scientific justification to demonstrate that a BE study in a gastric pH-altered situation may not be needed. Such a justification should be based on the totality of evidence with reference to the pH-solubility profile of the drug substance, impact of excipients, formulation and manufacturing design, e.g., formulation designed to overcome pH effects, extent of the differences between the test product and RLD, and comparative dissolution testing at multiple pHs. Modeling and simulation, e.g., appropriately validated PBPK modeling or semi-mechanistic absorption models, and virtual BE simulation can be used to further assess the risk of bioinequivalence.

약동학(PK) 평가변수를 이용한 반복(replicate) 및 비반복 생체내 생물학적 동등성(BE) 시험 모두에 대하여, FDA은 다음과 같은 일반적 접근 방법을 권장한다. 다만 특정 원료의약품 및 의약품에 대하여는 각 요소를 조정할 수 있다.

For both replicate and nonreplicate in vivo bioequivalence (BE) studies with pharmacokinetic (PK) endpoints, the Food and Drug Administration (FDA) recommends the following general approaches. However, elements can be adjusted for certain drug substances and drug products.

통상적인 경우 신청자는 소변이나 조직이 아닌 혈액을 채취하여야 한다. 대부분의 경우 약물 또는 대사체는 혈청 또는 혈장에서 측정한다. 그러나 경우에 따라 전혈이 분석에 더 적절할 수 있다. 신청자는 약물의 흡수, 분포, 소실 단계를 기술할 수 있도록 적절한 시점에 혈액 검체를 채취하여야 한다. 대부분의 약물에 대하여 신청자는 시험대상자당, 투여당 투여 전 검체를 포함하여 12~18개의 검체를 채취하여야 한다. 이 검체 채취는 약물의 최종 소실 반감기의 최소 3배 이상 동안 계속하여야 한다. 정확한 검체 채취 시점은 약물의 성질, 투여한 제형으로부터의 유입 속도 등의 요인에 따라 달라진다.

Under normal circumstances, applicants should sample blood, rather than urine or tissue. In most cases, drug or metabolites are measured in serum or plasma. However, in certain cases, whole blood may be more appropriate for analysis. Applicants should draw blood samples at appropriate times to describe the absorption, distribution, and elimination phases of the drug. For most drugs, applicants should collect 12 to 18 samples, including a pre-dose sample, per subject, per dose. This sampling should continue for at least three or more terminal elimination half-lives of the drug. The exact timing for sample collection depends on factors such as the nature of the drug and the rate of input from the administered dosage form.

검체 채취 간격은 C_max⁶³와 λ_z를 정확히 추정할 수 있도록 정하여야 한다. 선형 회귀로 λ_z를 정확히 추정하기 위하여 최종 로그-선형 단계에서 최소 3개의 검체를 얻어야 한다. 신청자는 검체를 채취한 실제 시각과 약물 투여 후 경과 시간을 기록하여야 한다.

The sample collection should be spaced in such a way that the C_max⁶³ and λ_z can be estimated accurately. At least three samples should be obtained during the terminal log-linear phase to obtain an accurate estimate of λ_z from linear regression. Applicants should record the actual clock time when samples are drawn as well as the elapsed time related to drug administration.

시험대상자의 투여 전 농도가 해당 기의 그 시험대상자 C_max 값의 5% 이하이면, 신청자는 모든 PK 측정 및 계산에 그 시험대상자의 데이터를 조정 없이 포함할 수 있다. 투여 전 값이 C_max의 5%를 초과하면, 신청자는 해당 기의 그 시험대상자를 BE 시험 평가에서 제외하여야 한다.

If a subject’s pre-dose concentration is ≤5 percent of the C_max value for the subject in that period, applicants can include the subject’s data without any adjustments in all PK measurements and calculations. If the pre-dose value is >5 percent of the C_max, applicants should drop the subject of the affected period from BE study evaluations.

속방성 제품의 경우, BE 시험 중 구토한 시험대상자의 데이터는 그 구토가 T_max 중앙값의 2배 시점 또는 그 이전에 일어났으면 통계 분석에서 삭제하여야 한다. 조절방출 제품의 경우, BE 시험 중 구토한 시험대상자의 데이터는 그 구토가 RLD 표시기재에 명시된 투여 간격 이하의 기간 동안 일어났으면 통계 분석에서 삭제하여야 한다. 구토한 시험대상자의 농도 데이터는 보고하여야 한다.

For immediate-release products, data from subjects who experience vomiting during a BE study should be deleted from statistical analysis if that vomiting occurred at or before two times median T_max. For modified-release products, data from subjects who experience vomiting during a BE study should be deleted from statistical analysis if the vomiting occurred during a period of time less than or equal to the dosing interval stated in the labeling of the RLD. The concentration data for the subject who vomited should be reported.

데이터 세트의 통계적 이상값은 BE 시험 결과에 큰 영향을 미칠 수 있다. 통계적 검정으로 통계적 이상값을 식별할 수 있더라도, 신청자는 데이터가 통계적 이상값으로 식별되었다는 이유만으로 BE 시험의 통계 분석에서 그 데이터를 제거하여서는 안 된다. 이상값 데이터는 BE 시험의 임상 단계, 분석 단계 또는 둘 다에서 계획서 위반이 있었음을 입증하는 실시간 문서가 있는 경우에만 BE 통계 분석에서 제거할 수 있다.⁶⁴ 신청자는 BE 통계 분석에서 계획서 일탈 또는 위반과 관련된 이상값을 처리하기 위한, 과학적 근거를 갖춘 사전 계획을 BE 시험계획서에 포함하여야 한다(예: 임상의가 시험대상자의 구강 점검에 근거하여 시험대상자가 정제를 삼키지 않았다고 증례기록서에 기록한 경우).

A statistical outlier in the dataset can have a large impact on the outcome of the BE study. Although statistical tests may identify statistical outliers, applicants should not remove data from the statistical analysis of BE studies solely because those data are identified as statistical outliers. Outlier data may only be removed from the BE statistical analysis if there is a real-time documentation demonstrating a protocol violation during the clinical phase, analytical phase, or both of the BE study.⁶⁴ Applicants should include a prospective plan with scientific rationale in the BE study protocol for handling outliers related to protocol deviation or violation in the BE statistical analysis (e.g., a clinician documents in a case report form that the subject did not swallow the tablet, based on a mouth check of the subject).

재투여 시험, 즉 원래 시험의 시험대상자 일부 집단에 다시 투여하는 시험의 데이터는 통계 분석에서 이상값 데이터를 제거하는 것을 뒷받침하는 증거로 인정되지 않는다.

Data from redosing studies, i.e., studies where a subgroup of subjects from the original study is dosed again, are not considered evidence to support removal of outlier data from the statistical analysis.

모든 시험대상자 데이터를 제출하여야 하며, 잠재적 이상값은 적절한 문서와 함께 표시하여 제출 자료의 일부로 제출하여야 한다는 점에 유의한다.

Note that all subject data should be submitted and potential outliers flagged with appropriate documentation as part of the submission.

신청자는 제출 자료에 다음 PK 정보를 제공하여야 한다.

Applicants should provide the following PK information in their submissions:

속방성 제품의 경우, FDA는 신청자가 AUC_0-t 및 C_max에 대하여 다음 통계 정보를 제공할 것을 권장한다.

For immediate-release products, FDA recommends that applicants provide the following statistical information for AUC_0-t and C_max:

조절방출 제품의 경우, FDA는 신청자가 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대하여 다음 통계 정보를 제공할 것을 권장한다.

For modified-release products, FDA recommends that applicants provide the following statistical information for AUC_0-t, AUC_0-inf, and C_max:

FDA는 또한 신청자가 원척도 데이터에 더하여 BE 입증에 사용하는 측정값의 로그 변환값을 제공하고, 산업계 가이던스 생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근 방법(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)(2026년 5월)을 참고할 것을 권장한다.

FDA also recommends that in addition to original scale data, applicants provide logarithmic transformation for measures used for BE demonstration and consult the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026).

비보정 평균 BE 분석에서 신뢰구간 한계 80~125%를 통과하려면, 반올림한 신뢰구간 값이 80.00% 이상이고 125.00 이하이어야 한다. 따라서 FDA는 신청자가 개발 프로그램 중 비보정 평균 BE 분석으로 BE를 평가하기 위하여 신뢰구간을 산출할 때, 신뢰구간 값을 소수점 이하 둘째 자리까지 반올림할 것을 권장한다.

For unscaled average BE analyses, to pass a confidence interval limit of 80 to 125 percent, the rounded confidence interval value should be at least 80.00 percent and not more than 125.00. FDA thus recommends that when applicants evaluate the confidence interval to assess BE using an unscaled average BE analysis during the development program, applicants round confidence interval values to two digits after the decimal point.

치료역이 좁지 않으면서 개체 내 변동성이 높은 약물의 경우, 신청자는 대조약 변동성 보정 평균 BE(reference-scaled average BE) 접근 방법의 사용을 고려할 수 있다. 이 접근 방법을 사용하는 경우, 신청자는 BE 평가를 위한 AUC 및/또는 C_max 등 PK 파라미터의 높은 변동성에 대한 증거를 제공하여야 한다. 고변동성 약물에 대한 대조약 변동성 보정 평균 BE 접근 방법을 이용한 통계 분석은 산업계 가이던스 생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근 방법(2026년 5월)과 개별 제품 권고사항을 담은 개별 의약품 가이던스를 참조한다.⁶⁷

For non-narrow therapeutic index drugs exhibiting high intra-subject variability, applicants may consider using a reference-scaled average BE approach. If using this approach, the applicant should provide evidence of high variability in the PK parameters including AUC and/or C_max for BE assessment. For the statistical analysis using the reference-scaled average BE approach for highly variable drugs, refer to the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026) and product-specific guidances for individual product recommendations.⁶⁷

치료역이 좁은 약물(NTI 약물)은 용량 또는 혈중 농도의 작은 차이가 중대한 치료 실패 및/또는 생명을 위협하거나 지속적 또는 중대한 장애나 기능 상실을 초래하는 약물이상반응으로 이어질 수 있는 약물로 정의된다.⁶⁸ NTI 약물의 BE 평가에 대하여, FDA는 시험약과 대조약의 평균 및 개체 내 변동성을 동시에 동등성 비교할 수 있는 4기 완전 반복 교차설계 시험으로 대조약 변동성 보정 평균 BE 접근 방법을 사용할 것을 권장한다.⁶⁹ NTI 약물에 대한 대조약 변동성 보정 평균 BE 접근 방법을 이용한 통계 분석은 산업계 가이던스 생물학적 동등성 입증을 위한 통계적 접근 방법(2026년 5월)과 개별 제품 권고사항을 담은 개별 의약품 가이던스를 참조한다.⁷⁰

Narrow therapeutic index (NTI) drugs are defined as those drugs where small differences in dose or blood concentration may lead to serious therapeutic failures and/or adverse drug reactions that are life-threatening or result in persistent or significant disability or incapacity.⁶⁸ For BE assessment for NTI drugs, FDA recommends a reference-scaled average BE approach with a four-way, fully replicated, crossover design study that permits the simultaneous equivalence comparison of the mean and within-subject variability of the test product and reference standard.⁶⁹ For the statistical analysis using the reference-scaled average BE approach for NTI drugs, refer to the guidance for industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026) and product-specific guidances for individual product recommendations.⁷⁰