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FDA

항생제의 불순물 기준 설정

Establishing Impurity Specifications for Antibiotics

분야
FDA
단계
초안
발행일
2026년 4월
FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 발효나 반합성으로 만드는 항생제의 불순물 기준을 어떻게 정할지 FDA가 권고하는 문서예요. 아직 의견 수렴 중인 초안이라 최종본에서 바뀔 수 있어요.

핵심은 ICH Q3A·Q3B·M7의 원칙을 항생제에도 적용하되, 유효성분과 생물학적 활성이 비슷한 '항생제 관련 유사체'는 불순물과 따로 본다는 점이에요.

III장 C에서는 NDA, ANDA, OTC 모노그래프 의약품마다 허용기준을 정하는 방법이 다르게 나와 있어서, 내 제품이 어느 신청 유형인지 먼저 확인해 두면 좋아요.

안전성 확인 역치를 넘는 허용기준을 쓰려면 14~90일 반복투여 일반독성시험 같은 근거가 필요하다는 부분은 실무에서 가장 자주 찾게 될 거예요.

용어 정의의 지정·비지정 불순물 개념은 ICH Q3A(R2), Q3B(R2)와 같으니 함께 펼쳐 놓고 읽어 보세요.

이 초안 가이던스가 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

1 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(CDER) 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality)이 작성하였다.

1 This guidance has been prepared by the Office of Pharmaceutical Quality in the Center for Drug Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 발효 및 반합성으로 제조되는 항생제의 불순물2에 대한 기준 및 시험방법 설정에 관하여 업계에 권고사항을 제공한다.3 이 권고사항은 불순물 시험에 대한 일관된 기준을 세우고 항생제 완제의약품4 배치가 적절한 불순물 기준에 맞도록 보장하는 데 활용할 수 있다.5 이 가이던스는 다음을 포함한 항생제 의약품에 적용된다.

This guidance provides recommendations to industry for establishing specifications for impurities2 in antibiotics manufactured by fermentation and semi-synthesis.3 These recommendations can be used to establish consistent standards for impurity testing and ensure that batches of antibiotic drug products4 meet appropriate impurity specifications.5 This guidance applies to antibiotic drugs, including:

  • 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505항(21 U.S.C. 355)에 따라 제출된 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)으로 승인을 받아야 하는 항생제 의약품, 그리고 항생제 제품의 NDA와 ANDA에서 인용하는 관련 II형 원료의약품6 원료의약품 등록자료(DMF)
  • FD&C법 505G항7에 따라 판매되는 비처방 항생제 의약품으로, 흔히 일반의약품(OTC) 모노그래프 의약품8이라 부르는 것
  • Antibiotic drugs subject to approval under new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) submitted under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355) and associated type II drug substance6 drug master files (DMFs) referenced in NDAs and ANDAs for antibiotic products
  • Nonprescription antibiotic drugs marketed under section 505G of the FD&C Act,7 often referred to as over-the-counter (OTC) monograph drugs8

2 이 가이던스에서 쓰는 특정 용어는 용어 정의에서 정의한다. 용어 정의에 있는 낱말이나 구절은 처음 나올 때 굵은 글씨로 표시한다.

2 The Glossary defines specific terms used in this guidance. Words or phrases found in the Glossary appear in bold at first mention.

3 ICH 산업계 가이던스 Q11 원료의약품의 개발과 제조(2012년 11월)를 참조한다. FDA는 가이던스를 주기적으로 개정한다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

3 See the ICH guidance for industry Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (November 2012). We update guidances periodically. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.

4 완제의약품(drug product)의 정의는 21 CFR 314.3(b)를 참조한다.

4 See 21 CFR 314.3(b) for the definition of drug product.

5 21 CFR 211.165(d)를 참조한다.

5 See 21 CFR 211.165(d).

6 21 CFR 314.3(b)와 210.3(b)(7)(원료의약품과 유효성분의 정의)를 참조한다. 또한 ICH 산업계 가이던스 Q7 원료의약품 GMP 가이던스(2016년 9월)(원료의약품(API)의 정의)를 참조한다. 이 가이던스에서 원료의약품(drug substance), 유효성분(active ingredient), API라는 용어는 같은 뜻으로 섞어 쓴다.

6 See 21 CFR 314.3(b) and 210.3(b)(7) (defining drug substance and active ingredient). See also the ICH guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016) (defining active pharmaceutical ingredient (API)). The terms drug substance, active ingredient, and API are used interchangeably in this guidance.

7 21 U.S.C. 355h.

7 21 U.S.C. 355h.

8 FD&C법 744L(5)항(21 U.S.C. 379j-71(5))을 참조한다.

8 See section 744L(5) of the FD&C Act (21 U.S.C. 379j-71(5)).

21 CFR 312에 따라 제출되는 항생제 의약품의 임상시험계획(IND)은 이 가이던스에 제시된 일반 원칙을 따라야 한다.

Investigational new drug applications (INDs) for antibiotic drugs submitted under 21 CFR part 312 should follow the general principles outlined in this guidance.

이 가이던스의 권고사항은 허가신청서나 그 변경신청(supplement)으로 제출된 항생제 의약품, 또는 이 가이던스가 확정되기 전에 판매된 항생제 의약품에 소급 적용하려는 것이 아니다. 이는 판매 중인 항생제 의약품의 제조 중단이나 차질이 공급망 붕괴로 이어지는 일을 막기 위해서이다. 다만 판매 중인 항생제 의약품의 신청자와 제조업자는 유효성분 공급원 교체와 같은 중대한 변경을 할 때, 그리고 의약품이 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건에 맞게 제조되도록 보장하기 위하여, 이 가이던스에 따라 불순물 기준을 갱신하는 것을 고려하여야 한다.

The recommendations in this guidance are not intended to be applied retrospectively to antibiotic drugs submitted in applications or their supplements, or to antibiotic drugs marketed before finalization of this guidance. This is to prevent potential manufacturing discontinuances or interruptions of marketed antibiotic drugs that could lead to supply chain disruptions. However, applicants and manufacturers of marketed antibiotic drugs should consider updating impurity specifications in accordance with this guidance when making major changes, such as replacing a source of active ingredient(s), and to ensure the drugs are manufactured in compliance with Current Good Manufacturing Practice (CGMP) requirements.

다음 유형의 불순물은 이 가이던스에서 다루지 않는다.

The following types of impurities are not covered in this guidance:

  • 원료의약품과 완제의약품에 있어서는 안 되는 외부 오염물질9
  • 미생물학적 관리(예: 엔도톡신 한도, 미생물 한도)10
  • 발효로 인한 세포기질 유래 불순물(예: 잔류 숙주세포 단백질, 잔류 숙주세포 DNA)
  • 잔류 용매와 원소 불순물
  • 용기마개 시스템이나 제조 설비에서 나오는 침출물
  • Extraneous contaminants that should not occur in drug substances and drug products9
  • Microbiological controls (e.g., endotoxin limits, microbial limits)10
  • Cell substrate-derived impurities due to fermentation (e.g., residual host cell proteins, residual host cell DNA)
  • Residual solvents and elemental impurities
  • Leachables from container closure systems or manufacturing equipment

9 예를 들어 21 CFR 211.56과 211.65를 참조한다.

9 See, e.g., 21 CFR 211.56 and 211.65.

10 예를 들어 21 CFR 211.113과 211.165(b)를 참조한다.

10 See, e.g., 21 CFR 211.113 and 211.165(b).

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 그 대신 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규제 또는 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 낱말은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

FD&C법 501(a)(2)(B)항11에 따라 CGMP 요건에 맞게 제조되지 않은 의약품은 불량 의약품(adulterated)으로 간주된다. 의약품 생산에 대한 최소 CGMP 요건은 21 CFR 210과 211에 규정되어 있다.12 완제의약품의 신청자와 제조업자는 완제의약품 품질을 보장하기 위하여 적절한 불순물 기준을 설정하여야 한다.13 마찬가지로 원료의약품(API)14 제조업자는 CGMP를 준수하기 위하여 불순물 기준을 설정하여야 한다.15

Under section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act,11 drugs that are not manufactured in accordance with CGMP requirements shall be deemed to be adulterated. The minimum CGMP requirements for drug production are contained in 21 CFR parts 210 and 211.12 Applicants and manufacturers of drug products must establish suitable impurity specifications to ensure drug product quality.13 Likewise, manufacturers of active pharmaceutical ingredients (APIs)14 should establish impurity specifications to comply with CGMP.15

분해산물을 포함한 불순물은 원료의약품으로 정의된 화학적 실체와 다른 화합물이다. 이러한 화합물은 제조공정, 의약품의 분해 또는 보관 중 구성 성분 간 상호작용으로 원료의약품이나 완제의약품에 존재할 수 있다. 원료의약품 중 불순물과 완제의약품 중 분해산물16을 관리하고 모니터링하는 것은 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 보장하는 데 중요하다. ICH 산업계 가이던스 Q3A(R) 신규 원료의약품 중 불순물(2008년 6월)(ICH Q3A(R))과 Q3B(R2) 신규 완제의약품 중 불순물(2006년 8월)(ICH Q3B(R2))은 화학적 합성으로 생산된 원료의약품을 사용하는 경우의 원료의약품 중 불순물과 완제의약품 중 분해산물에 대한 확인, 보고, 안전성 확인 역치에 관한 권고사항을 제공한다.

Impurities, including degradation products, are compounds that differ from the chemical entity defined as the drug substance. These compounds may be present in drug substances or drug products due to manufacturing processes, drug degradation, or interactions among components during storage. Controlling and monitoring impurities in drug substances and degradation products in drug products16 are important for ensuring the safety, efficacy, and quality of medications. The ICH guidances for industry Q3A(R) Impurities in New Drug Substances (June 2008) (ICH Q3A(R)) and Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (August 2006) (ICH Q3B(R2)) provide recommendations on thresholds for the identification, reporting, and qualification of impurities in drug substances and degradation products in drug products using drug substances that are produced by chemical synthesis.

이와 관련하여 ICH 산업계 가이던스 M7(R2) 잠재적 발암 위험을 제한하기 위한 의약품 중 DNA 반응성(돌연변이원성) 불순물의 평가 및 관리(2023년 7월)는 잠재적 발암 위험을 제한하기 위하여 돌연변이원성 불순물을 확인, 분류, 안전성 확인 및 관리하는 체계를 제공한다.

Relatedly, the ICH guidance for industry M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk (July 2023) provides a framework for the identification, categorization, qualification, and control of mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk.

전적으로 화학적 합성으로 생산되는 항생제의 신청자와 제조업자는 불순물과 분해산물 관리에 위 가이던스에 기술된 원칙을 따라야 한다. 그러나 많은 항생제는 화학적 합성이 아니라 발효 공정이나 반합성 방법으로 얻는다. 발효와 반합성 방법에 수반되는 복잡한 공정은 화학적 합성보다 더 다양한 잠재적 불순물을 들여올 수 있다. 항생제 생산에 이러한 방법이 쓰이는데도, 기존 가이던스는 일부 항생제를 포함하여 발효 또는 반합성 공정으로 생산되는 의약품의 불순물과 분해산물 관리에 대한 권고사항을 제공하지 않는다. 이 공백을 메우기 위하여 이 가이던스는 발효 기반 및 반합성 항생제에서 불순물과 분해산물을 확인하고, 안전성을 확인하고, 관리하는 데 대한 권고사항을 제시한다.

Applicants and manufacturers of antibiotics produced entirely by chemical synthesis should follow the principles described in the above guidances for controlling impurities and degradation products. However, many antibiotics are derived through fermentation processes or semi-synthetic methods rather than chemical synthesis. The complex processes involved in fermentation and semi-synthetic methods can introduce a wider variety of potential impurities compared to chemical synthesis. Despite the use of these methods to produce antibiotics, available guidances do not provide recommendations for the control of impurities and degradation products in drugs produced by fermentation or semi-synthetic processes, including certain antibiotics. To address this gap, this guidance outlines recommendations for identifying, qualifying, and controlling impurities and degradation products in fermentation-based and semi-synthetic antibiotics.

FDA는 이러한 권고사항을 제공함으로써 효과적인 관리전략을 명확히 하고, 고품질 항생제 의약품 개발을 지원하며, 품질 기준의 일관성을 높이고자 한다.

By providing these recommendations, FDA intends to clarify effective control strategies, support the development of high-quality antibiotic drugs, and promote consistency in quality standards.

11 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

11 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

12 21 CFR 210은 FD&C법 201(g)항에 정의된 모든 의약품에 적용된다. 21 CFR 211.1(a)도 참조한다.

12 21 CFR 210 applies to all drugs as defined in 201(g) of the FD&C Act. See also 21 CFR 211.1(a).

13 CGMP는 완제의약품이 확인, 함량, 품질, 순도에 대해 요구되는 기준에 맞도록 보장하기 위하여 기준 및 시험방법이 과학적으로 타당하고 적절할 것을 요구한다. 21 CFR 211.160(b)를 참조한다.

13 CGMP requires that specifications be scientifically sound and appropriate to ensure drug products meet the required standards for identity, strength, quality, and purity. See 21 CFR 211.160(b).

14 각주 6을 참조한다.

14 See footnote 6.

15 ICH Q7을 참조한다.

15 See ICH Q7.

16 분해산물은 원료의약품에도 존재할 수 있다.

16 Degradation products can also be present in drug substances.

III. 논의III. DISCUSSION

발효나 반합성으로 생산되는 항생제는 화학적 합성만으로 만든 것보다 대개 더 복잡한 원료의약품이 된다. 이러한 복잡성은 제조 중에 여러 화합물의 혼합물을 만들어 내는 생물학적 시스템을 사용하는 데서 비롯된다. 이러한 방법으로 생산된 항생제 원료의약품은 유효성분과 불순물을 포함하는 혼합물을 함유할 수 있다. 유효성분은 일반적으로 단일 분자 실체가 아니라, 함께 유효성분을 이루는 구조적으로 관련되고 생물학적 활성이 있는 유사체들의 집합이다. 이러한 혼합물은 원료의약품 중 불순물과 항생제 관련 유사체17, 그리고 완제의약품 중 분해산물을 확인할 수 있도록 충분히 특성분석하여야 한다.

Antibiotics produced by fermentation or semi-synthesis typically result in more complex drug substances compared to those made solely by chemical synthesis. The complexity stems from the use of biological systems, which generate a mixture of compounds during manufacturing. Antibiotic drug substances produced by these methods can contain a mixture that includes the active ingredient and impurities. The active ingredient is generally not a single molecular entity but rather a collection of structurally related, biologically active analogs that together define the active ingredient. These mixtures should be fully characterized to identify impurities and antibiotic-related analogs17 in the drug substances, as well as degradation products in the drug products.

CGMP 규정을 준수하려면 완제의약품이 확인, 함량, 품질, 순도에 대한 적절한 기준에 맞도록 보장하기 위하여 과학적으로 타당하고 적절한 기준 및 시험방법18을 설정하여야 한다.19 여기에는 분해산물에 대한 시험항목과 허용기준을 정하는 것이 포함된다. 마찬가지로 원료의약품 기준 및 시험방법에는 불순물에 대한 시험항목과 허용기준을 포함하여야 한다.20 이러한 관리를 시행하는 것은 고품질 항생제 의약품을 일관되게 생산하는 데 매우 중요하다.

To comply with CGMP regulations, scientifically sound and appropriate specifications18 must be established to ensure that drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.19 This process includes setting tests and acceptance criteria for degradation products. Likewise, drug substance specifications should include tests and acceptance criteria for impurities.20 Implementing these controls is crucial for ensuring consistent production of high-quality antibiotic drugs.

17 이러한 항생제 관련 유사체는 발효나 반합성으로 생산되는 많은 원료의약품과 완제의약품의 특징이며, 생물학적 활성의 정도가 다양할 수 있다. 항생제 관련 유사체는 생물학적 활성 면에서 유효성분과 비슷한 반면, 불순물은 생물학적 활성 면에서 비슷하지 않다.

17 These antibiotic-related analogs are characteristic of many drug substances and drug products produced by fermentation or semi-synthesis and can have a varying degree of biological activity. Antibiotic-related analogs are comparable to the active ingredient with respect to biological activity, while impurities are not comparable with respect to biological activity.

18 ICH 산업계 가이던스 Q6A 기준 및 시험방법: 신규 원료의약품 및 신규 완제의약품의 시험방법과 허용기준: 화학물질(2000년 12월)에 정의된 바와 같이, 기준 및 시험방법(specification)이라는 용어는 분석절차, 참고자료, 허용기준을 포함한다.

18 As defined in the ICH guidance for industry Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (December 2000), the term specification includes analytical procedures, references, and acceptance criteria.

19 21 CFR 211.160(b)를 참조한다.

19 See 21 CFR 211.160(b).

20 ICH Q7을 참조한다.

20 See ICH Q7.

A. 기준 및 시험방법에 불순물과 분해산물 기재A. Listing of Impurities and Degradation Products in Specifications

항생제 원료의약품과 완제의약품에는 ICH Q3A(R), ICH Q3B(R2), 그리고 ICH 산업계 가이던스 Q6A 기준 및 시험방법: 신규 원료의약품 및 신규 완제의약품의 시험방법과 허용기준: 화학물질(2000년 12월)의 불순물·분해산물 기재 용어를 사용하여야 한다. 기준 및 시험방법에는 다음을 포함하여야 한다.

The terminology for listing impurities and degradation products in ICH Q3A(R), ICH Q3B(R2), and the ICH guidance for industry Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (December 2000) should be used for antibiotic drug substances and drug products. Specifications should include the following:

  • 완제의약품
  • Drug Product

  • 각 지정 확인된 분해산물21

    Each specified identified degradation product21

  • 각 지정 미확인 분해산물

    Each specified unidentified degradation product

  • 허용기준이 확인 역치를 넘지 않는(즉, ≤) 모든 비지정 분해산물

    Any unspecified degradation product with an acceptance criterion that does not exceed (i.e., ≤) the identification threshold

  • 총 분해산물22

    Total degradation products22

  • 원료의약품
  • Drug Substance

  • 각 지정 확인된 불순물23

    Each specified identified impurity23

  • 각 지정 미확인 불순물

    Each specified unidentified impurity

  • 허용기준이 확인 역치를 넘지 않는(즉, ≤) 모든 비지정 불순물

    Any unspecified impurity with an acceptance criterion that does not exceed (i.e., ≤) the identification threshold

  • 총 불순물

    Total impurities

21 완제의약품 중 지정 분해산물은 확인된 것일 수도, 미확인된 것일 수도 있다. 완제의약품 중 분해산물의 보고, 확인 및/또는 안전성 확인에 쓸 수 있는 역치 기반 접근 방법은 ICH Q3B(R2)를 참조한다. 독성은 투여량 수준에 따라 달라지므로 역치는 1일 원료의약품 투여량에 따라 정한다.

21 Specified degradation products in drug products can be identified or unidentified. Refer to ICH Q3B(R2) for the threshold-based approach that could be used for the reporting, identification, and/or qualification of degradation products in drug products. The thresholds are determined according to the amount of drug substance administered per day, as toxicity is dependent on the dosage level.

22 분해산물은 원료의약품 보관 중에도 생길 수 있다. 분해산물은 ICH Q3A(R)와 Q3B(R2)에 기술된 대로 특성분석하여야 한다.

22 Degradation products could also arise during storage of drug substances. Degradation products should be characterized as described in ICH Q3A(R) and Q3B(R2).

23 원료의약품 중 지정 불순물은 확인된 것일 수도, 미확인된 것일 수도 있다. 원료의약품 중 불순물의 보고, 확인 및/또는 안전성 확인에 쓸 수 있는 역치 기반 접근 방법은 ICH Q3A(R)를 참조한다. 독성은 투여량 수준에 따라 달라지므로 역치는 1일 원료의약품 투여량에 따라 정한다.

23 Specified impurities in drug substances can be identified or unidentified. Refer to ICH Q3A(R) for the threshold-based approach that could be used for the reporting, identification, and/or qualification of impurities in drug substances. The thresholds are determined according to the amount of drug substance administered per day, as toxicity is dependent on the dosage level.

B. 분석절차B. Analytical Procedures

완제의약품의 기준 및 시험방법, 규격, 검체 채취 계획, 시험 절차는 적절한 기준에 맞도록 보장하기 위하여 과학적으로 타당하고 적절하여야 한다.24 신청자와 제조업자는 1) 완제의약품 기준 및 시험방법에 정한 대로 분해산물 시험에 쓰는 분석절차에 대한 기술25과 2) 그 분석절차가 밸리데이션되었으며 실제 사용 조건에서 적합하다는 증거26를 문서화하여야 한다.

Specifications, standards, sampling plans, and testing procedures for drug products must be scientifically sound and appropriate to ensure they conform to appropriate standards.24 Applicants and manufacturers must document: 1) a description of the analytical procedures used to test for degradation products as established in the drug product specification,25 and 2) evidence that the analytical procedures have been validated and are suitable under actual conditions of use.26

24 21 CFR 211.160(b)를 참조한다.

24 See 21 CFR 211.160(b).

25 21 CFR 211.160(b)(1)을 참조한다.

25 See 21 CFR 211.160(b)(1).

26 21 CFR 211.165(e)와 211.194(a)(2)를 참조한다.

26 See 21 CFR 211.165(e) and 211.194(a)(2).

마찬가지로 원료의약품 기준 및 시험방법은 원료의약품이 정해진 품질 및 순도 기준에 맞도록 보장하기 위하여 과학적으로 타당하고 적절하여야 한다.27 신청자와 제조업자는 1) 원료의약품 중 불순물 시험에 쓰는 분석절차에 대한 기술과 2) 그 분석절차가 밸리데이션되었으며 실제 사용 조건에서 적합하다는 증거를 문서화하여야 한다. 불순물과 분해산물 관리를 위한 분석절차에 쓰는 표준품은 그 사용 목적에 따라 평가하고 특성분석하여야 한다.28

Likewise, drug substance specifications should be scientifically sound and appropriate to ensure drug substances meet established standards of quality and purity.27 Applicants and manufacturers should document: 1) a description of the analytical procedures used to test for impurities in drug substances, and 2) evidence that the analytical procedures have been validated and are suitable under actual conditions of use. Reference standards used in the analytical procedures for control of impurities and degradation products should be evaluated and characterized according to their intended uses.28

불순물과 분해산물 평가를 위한 분석절차의 밸리데이션은 ICH 산업계 가이던스 Q2(R2) 분석절차 밸리데이션(2024년 3월)에 따라 수행하여야 한다. 여기에는 특이성, 범위, 정확성, 정밀성, 완건성 같은 여러 항목의 평가가 포함된다. 구체적으로, 보고 범위 평가에는 직선성을 확립하고 검출한계와 정량한계를 포함한 범위 하한을 밸리데이션하는 것이 포함된다. 또한 특이성 평가에는 적절한 경우 가혹시험29에서 얻은 검체를 사용하여 안정성 지시 특성을 입증하는 것이 포함되어야 한다.

The validation of analytical procedures for evaluating impurities and degradation products should be carried out in accordance with the ICH guidance for industry Q2(R2) Validation of Analytical Procedures (March 2024). This entails assessing various parameters such as specificity, range, accuracy, precision, and robustness. Specifically, the reportable range assessment involves establishing linearity and validating lower range limits, including detection limit and quantitation limit. Furthermore, specificity assessment should involve demonstration of stability-indicating properties using samples collected from stress testing,29 if appropriate.

27 ICH Q7을 참조한다.

27 See ICH Q7.

28 ICH Q6A를 참조한다.

28 See ICH Q6A.

29 ICH 산업계 가이던스 Q1A(R2) 신규 원료의약품 및 완제의약품의 안정성시험(2003년 11월)을 참조한다.

29 See the ICH guidance for industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2003).

C. 불순물과 분해산물의 허용기준 설정C. Establishing Acceptance Criteria for Impurities and Degradation Products

불순물과 분해산물의 허용기준 설정은 필요에 따라 임상시험, 비임상시험(예: in silico, 시험관내, 동물 시험), 해당되는 경우 완제의약품과 그 참조의약품(RLD)의 분해산물 비교 분석, 사용 상황(context of use)30, 사전 지식31, 공개 정보32, 분석절차의 정밀성에서 얻은 데이터로 뒷받침되어야 한다.

The establishment of acceptance criteria for impurities and degradation products should be supported by data derived from clinical trials; nonclinical studies (e.g., in silico, in vitro, and animal studies); comparative analysis of degradation products in a drug product with its respective reference listed drug (RLD), when applicable; context of use;30 prior knowledge;31 publicly available information;32 and precision of analytical procedures, as appropriate.

사람에게 발암 가능성이 높거나 발암 가능성이 있는 물질33인 니트로사민 불순물 같은 특정 불순물은 여러 완제의약품에서 확인되었으며 원료의약품에도 존재할 수 있다. 항생제 의약품의 신청자와 제조업자는 원료의약품과 완제의약품에 대해 "우려 집단(cohort of concern)" 범주에 해당하는 잠재적 불순물이 있는지 위해성 평가를 수행하여야 한다.

Certain impurities, such as nitrosamine impurities, which are probable or possible human carcinogens,33 have been identified in many drug products and could be present in drug substances. Applicants and manufacturers of antibiotic drugs should conduct a risk assessment of drug substances and drug products for potential impurities that fall under the "cohort of concern" category.

30 사용 상황에는 제형, 투여 요법, 투여 경로와 기간, 임상 적응증, 대상 환자군 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다.

30 Context of use includes, but is not limited to, dosage forms, dosing regimens, route and duration of drug administration, clinical indications, and the intended patient populations.

31 사전 지식은 회사 고유의 개발 및 분석 경험에서 나온 내부 지식, 과학·기술 문헌 인용 같은 외부 지식, 또는 확립된 과학 원리일 수 있다. ICH 산업계 가이던스 Q14 분석절차 개발(2024년 3월)을 참조한다.

31 Prior knowledge can be internal knowledge from a company’s proprietary development and analytical experience, external knowledge such as reference to scientific and technical publications, or established scientific principles. See the ICH guidance for industry Q14 Analytical Procedure Development (March 2024).

32 공개 정보에는 과학 문헌, FDA 승인 첨부문서, FDA 연구 및 평가 자료 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다.

32 Publicly available information includes, but is not limited to, scientific literature, FDA approved package inserts, and FDA research and assessment.

33 산업계 가이던스 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs(2024년 9월)와 Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)(2023년 8월)를 참조한다.

33 See the guidances for industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs (September 2024) and Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) (August 2023).

ICH Q3A(R), ICH Q3B(R2), ICH M7(R2)의 원칙은 해당되는 경우 발효 및 반합성으로 제조되는 항생제에 적용하여야 한다. 미국약전(USP) 모노그래프가 있는 항생제 의약품은 원료의약품과 완제의약품 각각의 USP 모노그래프에 제시된 요건을 충족하여야 한다.34 다음 항들은 항생제 불순물과 분해산물의 허용기준 설정에 관한 FDA의 권고사항을 제시한다.

The principles of ICH Q3A(R), ICH Q3B(R2), and ICH M7(R2) should be applied, as applicable, to antibiotics manufactured by fermentation and semi-synthesis. Antibiotic drugs that have United States Pharmacopeia (USP) monographs must meet the requirements outlined in the respective USP monographs for the drug substance and the drug product.34 The following sections outline FDA’s recommendations regarding the establishment of acceptance criteria for antibiotic impurities and degradation products.

34 FD&C법 501(b)항, 502(e)(3)(B)항과 (g)항, 201(j)항(각각 21 U.S.C. 351(b), 352(e)(3)(B)와 (g))을 참조한다. 501(b)항에 따른 불량 의약품 간주를 피하려면, USP-NF에서 인정하는 명칭을 단 의약품은 공정서 기준과 다른 모든 점을 표시하지 않는 한 함량, 품질, 순도에 대한 공정서 기준을 준수하여야 한다.

34 See sections 501(b), 502(e)(3)(B) and (g), and 201(j) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351(b), 352(e)(3)(B) and (g), respectively). To avoid being deemed adulterated under 501(b), a drug which bears the name which is recognized in the USP-NF must comply with compendial standards for strength, quality, and purity, unless labeled to show all respects in which the drug differs from compendial standards.

1.FD&C법 505(b)(1)항 및 505(b)(2)항에 따른 신약 허가신청과 관련 II형 원료의약품 DMF1. New Drug Applications under 505(b)(1) and 505(b)(2) of the FD&C Act and Associated Type II Drug Substance Drug Master Files

불순물과 분해산물의 허용기준은 다음에 근거하여 설정하여야 한다.

The acceptance criteria for impurities and degradation products should be established based on the following:

  • 원료의약품 중 지정 불순물이나 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준이 ICH Q3A(R) 또는 ICH Q3B(R2)에 제시된 안전성 확인 역치를 넘지 않으면 추가 타당성 입증 없이 적절한 것으로 본다. 이 권고는 독성학적 우려가 없는 경우에만 적용된다. 돌연변이원성에 대한 구조 경고나 발암성 신호가 확인되었으면 ICH M7(R2)을 따른다.35
  • 원료의약품 중 지정 불순물이나 완제의약품 중 지정 분해산물에 ICH Q3A(R) 또는 ICH Q3B(R2)의 안전성 확인 역치보다 높은 수준의 허용기준을 쓰려면, 신청자는 제안한 한도에서 그 불순물이나 분해산물이 안전하다는 타당성 근거(예: 적절한 투여 경로와 용량으로, 적응증의 만성 정도에 따라 14~90일간 실시한 반복투여 일반독성시험)를 제출하여야 한다. 신청자는 ICH M7(R2)에 기술된 대로 돌연변이원성 가능성에 대한 위해성 평가도 제출하여야 한다.
  • 505(b)(2) 신청의 경우 신청자는 다음 접근 방법 중 하나를 사용하여야 한다.
  • Acceptance criteria for specified impurities in drug substances or specified degradation products in drug products that do not exceed the qualification thresholds outlined in ICH Q3A(R) or ICH Q3B(R2) are considered appropriate without additional justification. This recommendation remains applicable only if there are no toxicological concerns. If a structural alert for mutagenicity or a signal for carcinogenicity has been identified, follow ICH M7(R2).35
  • To support the use of the acceptance criteria for specified impurities in drug substances or specified degradation products in drug products at levels greater than the qualification thresholds in ICH Q3A(R) or ICH Q3B(R2), applicants should submit a justification for the safety of the impurity or degradation product at the proposed limit (e.g., a repeat-dose general toxicology study using the appropriate route of administration and doses, and of 14–90 days in duration, depending on the chronicity of the indication). Applicants should also submit a risk assessment for mutagenic potential as described in ICH M7(R2).
  • For 505(b)(2) applications, applicants should use any of the following approaches:

  • 관련 USP 모노그래프 또는, USP 모노그래프가 없으면 관련 대체 공정서 모노그래프36에 있는 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준은 독성학적 우려가 없으면 적절한 것으로 본다.37

    The acceptance criteria for specified impurities in drug substances and specified degradation products in drug products in a relevant USP monograph or, if there is no USP monograph, a relevant alternative compendial monograph,36 are considered appropriate if there are no toxicological concerns.37

  • 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준은 사용 목적에 적합함이 입증된 동일한 밸리데이션된 분석방법으로 신청 완제의약품과 등재의약품(listed drug)을 나란히 비교 분석한 결과를 참고하여 정할 수 있다. 비교 분석은 신청 완제의약품과 등재의약품의 여러 배치에 대해 수행하여야 한다.

    Acceptance criteria for specified impurities in drug substances and specified degradation products in drug products can be informed by a side-by-side comparative analysis between the proposed drug product and the listed drug, using the same validated analytical method that has been shown to be suitable for its intended purpose. The comparative analysis should be conducted on multiple batches of the proposed drug product and the listed drug.

  • 원료의약품 중 총 불순물이나 완제의약품 중 총 분해산물의 허용기준은 원료의약품 중 개별 지정(확인 및 미확인) 불순물과 비지정 불순물, 또는 완제의약품 중 개별 지정(확인 및 미확인) 분해산물과 비지정 분해산물의 허용기준 합계를 넘지 않아야 한다.
  • The acceptance criteria for total impurities in drug substances or total degradation products in drug products should not exceed the sum of the acceptance criteria for individual specified (identified and unidentified) and unspecified impurities in drug substances or degradation products in drug products.

35 ICH 산업계 가이던스 M7(R2) 잠재적 발암 위험을 제한하기 위한 의약품 중 DNA 반응성(돌연변이원성) 불순물의 평가 및 관리 질의응답(2023년 7월)도 참조한다.

35 See also the ICH guidance for industry M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Questions and Answers (July 2023).

36 MAPP 5310.7 Rev. 1 Acceptability of Standards from Alternative Compendia를 참조한다.

36 See MAPP 5310.7 Rev. 1 Acceptability of Standards from Alternative Compendia.

37 ICH M7(R2)을 참조한다.

37 See ICH M7(R2).

신청자는 신청서를 제출하기 전에 FDA와 접촉하여(예: NDA 신청 전 회의나 2상 종료 회의)38 불순물과 항생제 관련 유사체의 성질과 수준을 논의하고 구체적인 권고를 받아야 한다.

Before application submission, applicants should contact the Agency (such as in a pre-NDA or an end-of-phase 2 meeting)38 to discuss the nature and level of impurities and antibiotic-related analogs and receive specific recommendations.

38 산업계 초안 가이던스 Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products(2023년 9월)를 참조한다. 이 가이던스가 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

38 See the draft guidance for industry Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products (September 2023). When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

2.FD&C법 505(j)항에 따른 제네릭의약품 허가신청과 관련 II형 원료의약품 DMF2. Abbreviated New Drug Applications under 505(j) of the FD&C Act and Associated Type II Drug Substance Drug Master Files

불순물과 분해산물의 허용기준은 다음에 근거하여 설정하여야 한다.

The acceptance criteria for impurities and degradation products should be established based on the following:

  • 신청자는 다음 세 가지 접근 방법 중 하나를 사용할 수 있다.
  • Applicants can use any of the following three approaches:

  • 관련 USP 모노그래프 또는, USP 모노그래프가 없으면 관련 대체 공정서 모노그래프39에 있는 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준은 독성학적 우려가 없으면 적절한 것으로 본다.40

    The acceptance criteria for specified impurities in drug substances and specified degradation products in drug products in a relevant USP monograph or, if there is no USP monograph, a relevant alternative compendial monograph,39 are considered appropriate if there are no toxicological concerns.40

  • 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준은 사용 목적에 적합함이 입증된 동일한 밸리데이션된 분석절차로 신청 완제의약품과 RLD를 나란히 비교 분석한 결과를 참고하여 정할 수 있다. 비교 분석은 신청 완제의약품과 RLD의 여러 배치에 대해 수행하여야 한다.41

    The acceptance criteria for specified impurities in drug substances and specified degradation products in drug products can be informed by a side-by-side comparative analysis between the proposed drug product and the RLD using the same validated analytical procedure that has been shown to be suitable for its intended purpose. The comparative analysis should be conducted on multiple batches of the proposed drug product and the RLD.41

  • 원료의약품 중 지정 불순물이나 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준이 ICH Q3A(R) 또는 ICH Q3B(R2)의 안전성 확인 역치를 넘지 않으면 추가 타당성 입증이 필요하지 않다. 이 권고는 독성학적 우려가 없는 경우에만 적용된다.42 위험 기반 접근 방법을 사용하여 더 높은 허용기준을 제안할 수 있으며, 이는 증거 전체를 바탕으로 평가한다.

    If the acceptance criteria for specified impurities in drug substances or specified degradation products in drug products do not exceed the qualification thresholds in ICH Q3A(R) or ICH Q3B(R2), no additional justification is needed. This recommendation remains applicable only if there are no toxicological concerns.42 Proposals for higher acceptance criteria using a risk-based approach can be provided and will be evaluated based on the totality of evidence.

  • ICH Q3A(R) 또는 ICH Q3B(R2)의 안전성 확인 역치를 넘는 원료의약품 중 새로운 불순물이나 완제의약품 중 새로운 분해산물, 또는 RLD보다 높은 불순물 수준에 대해 제안한 허용기준을 뒷받침하려면, 신청자는 제안한 한도에서 그 불순물이 안전하다는 타당성 근거(예: 적절한 투여 경로와 용량으로, 적응증의 만성 정도에 따라 14~90일간 실시한 반복투여 일반독성시험)를 제출하여야 한다. RLD에서 확인되지 않은 새로운 불순물이나 분해산물에 대해 돌연변이원성에 대한 구조 경고나 발암성 신호가 확인되면 ICH M7(R2)의 권고사항을 따른다. 신청자는 ICH M7(R2)에 기술된 대로 돌연변이원성 가능성에 대한 위해성 평가도 제출하여야 한다.
  • 원료의약품 중 총 불순물이나 완제의약품 중 총 분해산물의 허용기준은 원료의약품 중 개별 지정(확인 및 미확인) 불순물과 비지정 불순물, 또는 완제의약품 중 개별 지정(확인 및 미확인) 분해산물과 비지정 분해산물의 허용기준 합계를 넘지 않아야 한다.
  • To support proposed acceptance criteria for new impurities in drug substances or for new degradation products in drug products that exceed the qualification thresholds in ICH Q3A(R) or ICH Q3B(R2), or impurity levels higher than those of the RLD, applicants should submit a justification for the safety of the impurity at the proposed limit (e.g., a repeat-dose general toxicology study using the appropriate route of administration and doses, and of 14–90 days in duration, depending on the chronicity of the indication). If a structural alert for mutagenicity or a signal for carcinogenicity is identified for a new impurity or degradation product not identified in the RLD, follow the recommendations in ICH M7(R2). Applicants should also submit a risk assessment for mutagenic potential as described in ICH M7(R2).
  • The acceptance criteria for total impurities in drug substances or total degradation products in drug products should not exceed the sum of the acceptance criteria for individual specified (identified and unidentified) and unspecified impurities in drug substances or degradation products in drug products.

39 MAPP 5310.7 Rev. 1을 참조한다.

39 See MAPP 5310.7 Rev. 1.

40 ICH M7(R2)을 참조한다.

40 See ICH M7(R2).

41 산업계 가이던스 ANDAs: Impurities in Drug Substances(2009년 7월)와 ANDAs: Impurities in Drug Products(2010년 11월)를 참조한다.

41 See the guidances for industry ANDAs: Impurities in Drug Substances (July 2009) and ANDAs: Impurities in Drug Products (November 2010).

42 ICH M7(R2)을 참조한다.

42 See ICH M7(R2).

ANDA 신청자는 불순물과 항생제 관련 유사체에 관한 구체적인 권고를 받기 위해 공식 질의(controlled correspondence)43를 제출할 수 있다.

ANDA applicants can submit a controlled correspondence43 to receive specific recommendations regarding impurities and antibiotic-related analogs.

43 산업계 가이던스 Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development(2024년 3월)를 참조한다.

43 See the guidance for industry Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development (March 2024).

3.FD&C법 505G항에 따른 일반의약품(OTC) 모노그래프 의약품3. Over-the-Counter Monograph Drugs under 505G of the FD&C Act

불순물과 분해산물의 허용기준은 다음에 근거하여 설정하여야 한다.

The acceptance criteria for impurities and degradation products should be established based on the following:

  • 관련 USP 모노그래프 또는, USP 모노그래프가 없으면 관련 대체 공정서 모노그래프44에 있는 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준은 일반적으로 적절한 것으로 본다.

    The acceptance criteria for specified impurities in drug substances and specified degradation products in drug products in a relevant USP monograph or if a USP monograph is not available, a relevant alternative compendial monograph44 are generally considered appropriate.

    USP 모노그래프나 대체 공정서 모노그래프에 원료의약품 중 지정 불순물이나 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준이 없으면, 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물의 허용기준은 해당되는 경우 USP<476> Control of Organic Impurities in Drug Substances and Drug Products, USP<466> Ordinary Impurities, USP<1086> Impurities in Drug Substances and Drug Products의 원칙을 따라야 한다. 이 권고사항은 독성학적 우려가 없는 경우에만 적용된다.45

    If a USP monograph or an alternative compendial monograph does not list acceptance criteria for specified impurities in drug substances or specified degradation products in drug products, the acceptance criteria for the specified impurities in drug substances and the specified degradation products in drug products should follow the principles of USP<476> Control of Organic Impurities in Drug Substances and Drug Products, USP<466> Ordinary Impurities, and USP<1086> Impurities in Drug Substances and Drug Products, as applicable. These recommendations remain applicable only if there are no toxicological concerns.45

    독성학적 우려가 있으면 원료의약품 중 지정 불순물과 완제의약품 중 지정 분해산물에 대해 제안하는 허용기준은 독성학적 우려 역치(threshold of toxicological concern)를 넘지 않아야 한다. 원료의약품 중 지정 불순물이나 완제의약품 중 지정 분해산물에 대해 제안한 허용기준에 관하여 잠재적 위험이 확인되면, 제조업자는 제안한 한도에서 그 불순물이 안전하다는 타당성 입증(예: 적절한 투여 경로와 용량으로, 적응증의 만성 정도에 따라 14~90일간 실시한 반복투여 일반독성시험)을 수행하고 문서화하여야 한다. 제조업자는 ICH M7(R2)에 기술된 대로 돌연변이원성 가능성에 대한 위해성 평가도 수행하고 문서화하여야 한다.

    If there are toxicological concerns, the proposed acceptance criteria for the specified impurities in drug substances and the specified degradation products in drug products should not exceed the threshold of toxicological concern. If any potential risks are identified regarding the proposed acceptance criteria for specified impurities in drug substances or for specified degradation products in drug products, the manufacturer should conduct and document a justification for the safety of the impurity at the proposed limit (e.g., a repeat-dose general toxicology study using the appropriate route of administration and doses, and of 14–90 days in duration, depending on the chronicity of the indication). Manufacturers should also conduct and document a risk assessment for mutagenic potential as described in ICH M7(R2).

  • 원료의약품 중 총 불순물이나 완제의약품 중 총 분해산물의 허용기준은 원료의약품 중 개별 지정(확인 및 미확인) 불순물과 비지정 불순물, 또는 완제의약품 중 개별 지정(확인 및 미확인) 분해산물과 비지정 분해산물의 허용기준 합계를 넘지 않아야 한다.46

    The acceptance criteria for total impurities in drug substances or total degradation products in drug products should not exceed the sum of the acceptance criteria for individual specified (identified and unidentified) and unspecified impurities in drug substances or degradation products in drug products.46

44 MAPP 5310.7 Rev. 1을 참조한다.

44 See MAPP 5310.7 Rev. 1.

45 ICH M7(R2)을 참조한다.

45 See ICH M7(R2).

46 기준 및 시험방법 설정과 관련된 기록은 보존하여야 하며(예: 21 CFR 211.160(a)와 211.180(c)), 실태조사 중에 검토되거나 FDA가 FD&C법 704(a)(4)항에 따라 요청할 수 있다.

46 Records related to the establishment of specifications must be maintained (e.g., 21 CFR 211.160(a) and 211.180(c)) and may be reviewed during an inspection or requested by FDA pursuant to section 704(a)(4) of the FD&C Act.

용어 정의GLOSSARY

이 가이던스에서 쓰는 주요 용어는 다음과 같이 정의한다.1

For purposes of this guidance,1 key terms are defined as follows:

항생제 관련 유사체Antibiotic-Related Analog

항생제 제조 중에 생성되는 유효성분의 분자 변이체. 이 변이체는 생물학적 활성이 있으며 완제의약품의 안전성과 유효성에 해로운 영향을 주지 않는다. 이러한 변이체는 생물학적 활성 면에서 유효성분과 비슷한 성질을 지닌다.

A molecular variant of the active ingredient formed during the manufacture of antibiotics. This variant has biological activity and does not have deleterious effects on the safety and efficacy of the drug product. These variants possess properties comparable to the active ingredient with respect to biological activity.

분해산물Degradation Product

완제의약품의 제조 및/또는 보관 중에 빛, 온도, pH, 물 등의 영향이나 첨가제 및/또는 직접 용기마개 시스템과의 반응으로 원료의약품에 일어난 화학적 변화로 생긴 불순물. (ICH Q3B(R2))

An impurity resulting from a chemical change of the drug substance brought about during manufacture and/or storage of the drug product by the effect of, for example, light, temperature, pH, water, or by reaction with an excipient and/or the immediate container closure system. (ICH Q3B(R2))

확인된 분해산물Identified Degradation Product

구조 특성분석이 이루어진 분해산물. (ICH Q3B(R2))

A degradation product for which a structural characterization has been achieved. (ICH Q3B(R2))

확인된 불순물Identified Impurity

구조 특성분석이 이루어진 불순물. (ICH Q3A(R), ICH Q6A)

An impurity for which a structural characterization has been achieved. (ICH Q3A(R), ICH Q6A)

불순물Impurity

원료의약품의 성분 중 원료의약품으로 정의된 화학적 실체가 아닌 모든 화합물, 또는 완제의약품의 성분 중 원료의약품이나 첨가제가 아닌 모든 화합물. (ICH Q3A(R), ICH Q3B(R2), ICH Q6A) 불순물은 유효성분과 비슷한 생물학적 활성이 없으며, 항생제 관련 유사체도 아니다.

Any compound of the drug substance that is not the chemical entity defined as the drug substance or an excipient in the drug product. (ICH Q3A(R), ICH Q3B(R2), ICH Q6A) An impurity does not have comparable biological activity to the active ingredient, nor is it an antibiotic-related analog.

반합성Semi-Synthesis

화학적 합성과, 발효로 얻거나 식물성 원료에서 추출한 것과 같은 생물 기원 요소를 조합하여 물질에 구조 구성 요소를 도입하는 공정.

A process that introduces structural constituents to substances through a combination of chemical synthesis and elements of biological origin, such as those obtained from fermentation or extracted from botanical material.

지정 분해산물Specified Degradation Product

완제의약품 기준 및 시험방법에 개별적으로 기재되고 특정 허용기준으로 제한되는 분해산물. 지정 분해산물은 확인된 것일 수도, 미확인된 것일 수도 있다. (ICH Q3B(R2))

A degradation product that is individually listed and limited with a specific acceptance criterion in the drug product specification. A specified degradation product can be either identified or unidentified. (ICH Q3B(R2))

지정 불순물Specified Impurity

원료의약품 기준 및 시험방법에 개별적으로 기재되고 특정 허용기준으로 제한되는 불순물. 지정 불순물은 확인된 것일 수도, 미확인된 것일 수도 있다. (ICH Q3A(R))

An impurity that is individually listed and limited with a specific acceptance criterion in the drug substance specification. A specified impurity can be either identified or unidentified. (ICH Q3A(R))

가혹시험(완제의약품)Stress Testing (drug product)

가혹한 조건이 완제의약품에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행하는 시험. 이러한 시험에는 광안정성 시험과 특정 제품(예: 정량 분무 흡입제, 크림제, 유제, 냉장 보관 수성 액제)에 대한 특정 시험이 포함된다. (ICH Q1A(R2))

Studies undertaken to assess the effect of severe conditions on the drug product. Such studies include photostability testing and specific testing of certain products (e.g., metered dose inhalers, creams, emulsions, refrigerated aqueous liquid products). (ICH Q1A(R2))

가혹시험(원료의약품)Stress Testing (drug substance)

원료의약품 고유의 안정성을 밝히기 위해 수행하는 시험. 이러한 시험은 개발 전략의 일부이며, 보통 가속시험에 쓰는 조건보다 더 가혹한 조건에서 수행한다. (ICH Q1A(R2))

Studies undertaken to elucidate the intrinsic stability of the drug substance. Such testing is part of the development strategy and is normally carried out under more severe conditions than those used for accelerated testing. (ICH Q1A(R2))

1 여기의 정의는 이 가이던스에서만 쓰기 위한 것이다. 같은 용어가 다른 맥락에서는 다른 뜻을 가질 수 있다.

1 The definitions provided here are intended solely for purposes of this guidance. The same terms may have different meanings in other contexts.

구조 경고Structural Alert

돌연변이원성과 관련된 화학 그룹이나 분자 (부분)구조로서, ICH M7(R2)에 따라 그리고 ICH M7(R2) 질의응답의 원칙에 따라 확인된 것.

A chemical grouping or molecular (sub)structure that is associated with mutagenicity and has been identified following ICH M7(R2) and according to principles in the ICH M7(R2) Q&As.

미확인 분해산물Unidentified Degradation Product

구조 특성분석이 이루어지지 않았으며 정성적 분석 특성(예: 크로마토그래피 머무름 시간)으로만 정의되는 분해산물. (ICH Q3B(R2))

A degradation product for which a structural characterization has not been achieved and that is defined solely by qualitative analytical properties (e.g., chromatographic retention time). (ICH Q3B(R2))

미확인 불순물Unidentified Impurity

구조 특성분석이 이루어지지 않았으며 정성적 분석 특성(예: 크로마토그래피 머무름 시간)으로만 정의되는 불순물. (ICH Q3A(R))

An impurity for which a structural characterization has not been achieved and that is defined solely by qualitative analytical properties (e.g., chromatographic retention time). (ICH Q3A(R))

비지정 분해산물Unspecified Degradation Product

완제의약품 기준 및 시험방법에서 일반 허용기준으로 제한되지만 고유의 특정 허용기준과 함께 개별적으로 기재되지는 않는 분해산물. (ICH Q3B(R2))

A degradation product that is limited by a general acceptance criterion, but not individually listed with its own specific acceptance criterion, in the drug product specification. (ICH Q3B(R2))

비지정 불순물Unspecified Impurity

원료의약품 기준 및 시험방법에서 일반 허용기준으로 제한되지만 고유의 특정 허용기준과 함께 개별적으로 기재되지는 않는 불순물. (ICH Q3A(R))

An impurity that is limited by a general acceptance criterion, but not individually listed with its own specific acceptance criterion, in the drug substance specification. (ICH Q3A(R))

자주 묻는 질문

FDA 항생제 불순물 기준 가이던스는 어떤 문서인가요?

발효나 반합성으로 만드는 항생제의 원료의약품 중 불순물과 완제의약품 중 분해산물에 대해 기준 및 시험방법과 허용기준을 어떻게 정할지 권고하는 FDA 초안 가이던스입니다. 화학적 합성 의약품을 전제로 한 ICH Q3A(R)·Q3B(R2)가 다루지 못한 공백을 메우려는 것입니다.

항생제 관련 유사체(antibiotic-related analog)와 불순물은 어떻게 다른가요?

항생제 관련 유사체는 항생제 제조 중 생기는 유효성분의 분자 변이체로, 생물학적 활성이 유효성분과 비슷하고 안전성·유효성에 해로운 영향을 주지 않습니다. 불순물은 유효성분과 비슷한 생물학적 활성이 없으며 항생제 관련 유사체도 아닌 화합물입니다.

허용기준이 ICH 안전성 확인 역치를 넘으면 무엇을 내야 하나요?

NDA의 경우 신청자는 제안한 한도에서 불순물이나 분해산물이 안전하다는 근거(예: 적응증의 만성 정도에 따라 14~90일간의 반복투여 일반독성시험)와 ICH M7(R2)에 따른 돌연변이원성 위해성 평가를 제출하여야 합니다. ANDA는 역치를 넘는 새로운 불순물이나 RLD보다 높은 수준일 때 같은 근거를 냅니다.

ANDA는 허용기준을 어떻게 정할 수 있나요?

세 가지 중 하나를 쓸 수 있습니다. USP(없으면 대체 공정서) 모노그래프의 허용기준, 같은 밸리데이션된 분석절차로 신청 제품과 RLD 여러 배치를 나란히 비교 분석한 결과, 또는 ICH Q3A(R)·Q3B(R2)의 안전성 확인 역치 이내 허용기준입니다. 모두 독성학적 우려가 없을 때에 해당합니다.

이미 판매 중인 항생제에도 적용되나요?

아닙니다. 공급 차질을 막기 위해 이미 제출되었거나 가이던스 확정 전에 판매된 항생제에는 소급 적용하지 않습니다. 다만 유효성분 공급원 교체 같은 중대한 변경을 할 때는 이 가이던스에 따라 불순물 기준을 갱신하는 것을 고려하라고 권고합니다.