이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 FDA의 실태조사를 받으며² 의약품평가연구센터(CDER), 생물의약품평가연구센터(CBER), 동물의약품센터(CVM)가 관할하는 의약품을 제조하는 국내외 사람용·동물용 의약품 제조 시설을 대상으로 한다.^3,4 이 가이던스는 CDER 또는 CBER이 주관 센터인 복합제품의 제조업자도 대상으로 한다.⁵ 이 가이던스의 목적은 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 준수 여부를 평가하는 실태조사가 끝날 때 FDA Form 483 실태조사 지적사항(Inspectional Observations, FDA 483)을 받고 FDA에 회신하기로 한 의약품 제조업자를 돕는 것이다.^6,7

This guidance is intended for foreign and domestic human and animal drug manufacturing establishments inspected by FDA² whose drugs are regulated by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), and the Center for Veterinary Medicine (CVM).^3,4 This guidance is also intended for combination product manufacturers where CDER or CBER is the lead Center.⁵ The purpose of this guidance is to assist drug manufacturers who choose to respond to FDA when they receive an FDA Form 483 Inspectional Observations (FDA 483) at the conclusion of an inspection to assess conformity with current good manufacturing practice (CGMP).^6,7

시설은 여러 요건 가운데 특히, 시설이 FDA 지적사항에 서면으로 회신하는지 또는 FDA가 그 서면 회신에 의견을 주는지와 관계없이, 지적사항을 해결하는 데 필요한 시정조치를 이행하는 등의 방법으로 연방 식품의약품화장품법(FD&C법)상 적용되는 CGMP⁸ 요건을 준수하도록 보장하여야 한다. FDA는 규제 조치 여부를 결정할 때 일반적으로 시정조치와 그 밖의 요소를 고려하지만, 일부만 이행되었거나 약속만 된 시정조치가 있다고 해서 FDA가 언제든지 규제 조치를 하지 못하는 것은 아니다.

Among other requirements, establishments must ensure compliance with applicable CGMP⁸ requirements under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), such as through implementing needed corrective actions to address observations, regardless of whether the establishment responds to FDA’s observations in writing or whether FDA provides feedback on such written response. Although FDA generally considers corrective actions and other factors in determining whether to pursue regulatory action, partially implemented or promised corrective actions do not preclude FDA from taking regulatory action at any time.

FDA 483 회신의 구성과 내용에 관한 권고는 명확한 의사소통을 돕기 위한 것이다.

Recommendations regarding the structure and content of a response to an FDA 483 are intended to support clear communication.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 의무를 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 의무라는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

일반적으로 FDA는 FDA 규제 대상 제품과 관련하여 조사관이 판단하기에 FD&C법 위반에 해당할 수 있는 문제 있는 상태나 관행을 확인하면, 실태조사를 마칠 때 실태조사를 받은 시설의 소유자, 운영자 또는 책임 대리인에게 FDA 483을 발부한다. FDA 483에는 실태조사 중 FDA 담당자가 확인한 지적사항이 담기지만, 이는 시설의 FD&C법상 CGMP 요건 또는 그 밖의 적용 요건 준수에 관한 FDA의 최종 판단이나 결론이 아니다.

Typically, when FDA identifies objectionable conditions or practices with respect to an FDA-regulated product that in the investigator’s judgment may constitute violations of the FD&C Act, it issues an FDA 483 to an inspected establishment’s owner, operator, or agent in charge on completion of the inspection. An FDA 483 contains inspectional observations made by FDA representative(s) during the inspection but does not represent the Agency’s final findings or conclusions regarding an establishment’s compliance with CGMP requirements under the FD&C Act or other applicable requirements.

시설은 FDA 483에 회신하면서 특히 다음과 같은 것을 제시할 기회를 얻는다.

Responding to an FDA 483 gives an establishment an opportunity to provide, among other things:

FDA 483 회신에서는 FDA 483에 기재되지 않았지만 실태조사 중 FDA 담당자가 언급한 구두 지적사항(보고 대상이 아닌 지적사항과 논의 사항 포함)도 다룰 수 있다.⁹

The FDA 483 response can also address observations of a verbal nature (including non-reportable observations and discussion items) that are not listed on the FDA 483, but which FDA representatives discussed during the inspection.⁹

FDA 483에 대한 서면 회신을 제출하면, 이는 FDA가 후속 조치가 필요한지 평가할 때 검토의 주된 또는 핵심 요소가 될 수 있다. FDA 483 회신은 시설의 입장을 전달하는 데 필요한 만큼 정확하고, 명확하고, 간결하고, 잘 정리되어 있어야 한다. FDA는 시설이 실태조사 지적사항에 회신할 수 있는 이 자발적 기회를 활용할 것을 권장한다.

If a written FDA 483 response is submitted, it may be the primary or a key component in FDA’s review when evaluating whether subsequent Agency action is warranted. FDA 483 responses should be as accurate, clear, concise, and well-organized as necessary to convey an establishment’s position. FDA recommends that establishments take advantage of this voluntary opportunity to respond to inspectional observations.

FDA 483 회신은 시설이 FDA 483에서 확인된 지적사항과 그 근본 문제를 해결하였거나 적극적으로 해결하고 있음을 보여 주어야 한다.¹⁰ 시설은 FDA 483 회신을 작성할 때 관련된 모든 정보(예: 조사, 시정 및 예방조치(CAPA)¹¹ 또는 그 밖의 조치에서 얻은 정보)를 고려하였음을 보장하도록 포괄적으로 접근하여야 한다.

The FDA 483 response should show that an establishment has addressed or is actively addressing observations identified in the FDA 483 and underlying issue(s).¹⁰ The establishment should take a comprehensive approach to ensure that it has considered all relevant information (e.g., derived from investigations, corrective action and preventative actions (CAPAs),¹¹ or any other actions) when drafting the FDA 483 response.

FDA 483 회신에는 목차와 최소한 다음 요소가 포함되어야 한다.

The FDA 483 response should include a table of contents and at least the following elements:

요약에서 이 정보를 정리할 때 표를 사용할 수 있으며, 예를 들면 다음과 같다.

Tables could be used to organize this information in the executive summary, for example:

FDA가 FDA 483 회신을 충분히 평가할 수 있도록, 시설은 모든 서신을 영어로 제출하여야 한다. 문서의 영어 번역본을 제공하는 경우, 외국어로 된 원본 문서의 사본도 FDA에 제출하여야 하며, 번역자의 이름, 주소, 자격에 관한 간단한 진술과 함께 번역이 완전하고 정확함을 확인받아야 한다. 외국어 문서의 영어 번역본이 제공되지 않으면, FDA는 일반적으로 그 문서를 회신 또는 뒷받침 증거 검토에 포함하지 않을 것이다.

For FDA to fully evaluate any FDA 483 response, establishments should submit all correspondence in English. If an English translation of a document is provided, a copy of the original document in the foreign language should be submitted to FDA, and verified as complete and accurate, with the name, address, and a brief statement of the translator’s qualifications. If an English translation of a document in a foreign language is not provided, FDA generally does not intend to include these documents in the Agency’s review of the response or supporting evidence.

완료되지 않은 개선 활동에 대해서는, 시설은 회신과 후속 회신의 일부로 예비 결과와 완료 일정, 그리고 CAPA가 완료될 때까지 마련해 둔 중간 조치를 제출하는 것을 고려하여야 한다.

For any remediation activities that are not complete, establishments should consider submitting, as part of the response and follow-up responses, preliminary results with a timeline for completion, along with interim measures they have put in place until the CAPA is completed.

FDA는 시설이 진행 중인 모든 개선 활동에 대한 의사소통 계획을 수립할 것을 권장한다. 의사소통 계획에는 단계별 산출물과 FDA에 내는 서면 후속 보고서를 넣어야 하며, 시설이 첫 회신에서 한 약속사항에 관한 후속 보고서를 언제 제출할 계획인지와 그 보고서에 어떤 정보를 담을지도 포함하여야 한다.

FDA encourages establishments to develop a communication plan for all ongoing remediation activities. A communication plan should incorporate milestone deliverables and written follow-up reports to FDA, including when an establishment intends to submit follow-up reports regarding commitments it made in the initial response or responses, as well as what information would be included in these reports.

FDA는 이 보고서를 검토하여 시정조치 진행 상태에 따른 위험을 주기적으로 평가할 수 있으며, 환자와 공중보건을 보호하는 데 필요하면 해당 권한에 따라 추가 조치를 취할 것이다.

FDA can review these reports to periodically assess the risk associated with the status of the corrective actions and will take additional actions, in accordance with our applicable authorities, as necessary to protect patient and public health.

일반적으로 시설은 FDA 483에 적힌 이메일 주소로 회신을 전자적으로 제출하여야 한다. 100메가바이트가 넘는 파일은 작은 파일로 나누어 여러 이메일로 제출하거나 다른 전자 제출 경로를 통해 제출할 수 있다. 전자적으로 제출할 수 없는 첨부 자료(예: 큰 동영상 파일)가 있으면, FDA 483에 적힌 이메일 주소로 FDA에 연락하여 다른 방법을 문의한다.

In general, establishments should electronically submit responses to the email address provided on the FDA 483. Files greater than 100 megabytes may be submitted as smaller files in separate emails or can be submitted through an alternative electronic gateway. If there are any attachments that cannot be submitted electronically (e.g., large video files), please contact FDA at the email address listed on the FDA 483 for additional options.

시설이 FDA 483에 기재된 FDA 지적사항에 회신할 의무는 없지만, FDA는 회신하기로 한 시설이 FDA 483¹⁶ 발부 후 15영업일¹⁵ 이내에 회신을 제출할 것을 권장한다. 일반적으로 FDA는 FDA 483 발부 후 15영업일 이내에 회신을 받으면, 후속 조치 여부를 결정하기 전에 회신을 자세히 검토할 계획이다.¹⁷ FDA는 시설이 개별 지적사항마다 따로 회신하기보다는 이 15일 기간 안에 FDA 483에 대한 단일 회신을 제출하여 모든 지적사항¹⁸을 다룰 것을 권장한다. 15영업일 안에 완전히 해결되지 않는 복잡한 지적사항의 경우, FDA는 시설이 15영업일 이내에 CAPA 계획과 지적사항에 대한 실질적 회신의 예정 일정을 제출할 것을 권장한다.

Although establishments are not required to respond to FDA’s observations listed in an FDA 483, FDA recommends that those establishments that choose to respond submit their responses within 15 business days¹⁵ after the FDA 483¹⁶ was issued. Generally, if FDA receives a response to an FDA 483 within 15 business days after the FDA 483 was issued, FDA plans to conduct a detailed review of the response before determining whether to pursue subsequent action.¹⁷ FDA recommends establishments address all observations¹⁸ within this 15-day time period by submitting a single response to an FDA 483, rather than multiple responses to individual observations. In the case of complex observations that are not fully addressed within 15 business days, FDA recommends establishments submit a CAPA plan and a proposed time frame for substantive responses to the observations within 15 business days.

FDA는 FDA 483 발부 후 15영업일이 지나서 받은 FDA 483 회신을 검토하기 위해 경고장 발부 같은 규제 조치를 통상 미루지 않는다.

FDA will not ordinarily delay regulatory action, such as issuing a warning letter, to review a response to an FDA 483 that is received more than 15 business days after the FDA 483 was issued.

시설은 각 지적사항의 심각도를 고려하여 시정조치의 우선순위를 정하여야 하며, 여기에는 문제를 묶거나 시정조치에 시스템적으로 접근하는 것이 포함될 수 있다. 일부 지적사항은 일반 범주(예: 조사, 청정실, 직원 역량)나 시스템(품질, 생산, 시설 및 설비, 포장 및 표시, 원자재, 시험실 관리)별로 묶을 수 있다. 시설은 과거 실태조사와 내부 감사도 검토하여 반복 지적사항이나 비슷한 지적사항 경향이 있는지 확인하여야 한다. 범주와 경향을 파악하면 제조소 또는 조직 안의 시스템적 문제가 드러날 수 있다. 지적사항을 묶고 우선순위를 정하는 데 도움이 될 수 있는 품질위험관리¹⁹ 도구가 있다(예: 원인-결과 분석).

Establishments should consider the severity of each observation and prioritize corrective actions accordingly, which might include grouping issues or taking a systemic approach to corrective actions. Some observations may be clustered, such as in general categories (e.g., investigations, cleanrooms, staff competencies) or systems (quality, production, facilities and equipment, packaging and labeling, materials, and laboratory control). Establishments should also examine past inspections and internal audits for repeat observations or similar observation trends. Identifying categories and trends may highlight a systemic issue at a facility or within an organization. There are quality risk management¹⁹ tools which may be useful to assist in clustering and prioritizing observations (e.g., cause-and-effect analysis).

시설은 지적사항에 기술된 결함이 다른 의약품, 공정 또는 관련 시설과 위탁 기관에 영향을 미치는지 판단하고 그에 따라 조사를 확대하여야 한다. 조사가 진행되면서 추가로 수집하거나 얻은 정보에 따라 최초 위해성 평가와 조사 계획을 변경하여야 할 수도 있다. (IV.C항 「조사 계획 수립과 조사 수행」 참조).

Establishments should determine if deficiencies described in an observation affect other drugs, processes, or associated facilities and contract organizations and expand their investigations accordingly. As investigations proceed, additional gathered or obtained information may indicate that changes should be made to the initial risk assessment and the investigation plan. (see section IV.C, Develop an Investigation Plan and Conduct an Investigation).

FDA 483 지적사항은 시설에 있을 수 있는 모든 결함을 빠짐없이 나열한 목록이 아니다. 시설이 발부된 FDA 483의 지적사항에 대한 조사의 최초 범위를 벗어나는, 추가 후속 조치가 필요한 문제를 확인하면, 시설은 지적되지 않았지만 있을 수 있는 문제 있는 상태를 해결하기 위해 자체 품질경영시스템 안에서 적절한 시정조치를 하여야 한다.

FDA 483 observations are not an exhaustive list of all deficiencies that could be present at an establishment. If an establishment identifies an issue for additional follow-up that is outside the initial scope of the establishment’s investigation of an observation from an issued FDA 483, the establishment should take appropriate corrective action within its quality management system to address any non-cited objectionable conditions that might exist.

실태조사 지적사항을 이해·평가하고 적절한 CAPA 계획을 수립하는 데 컨설턴트가 추가 통찰을 줄 수 있는 상황이 있을 수 있다. 예를 들어, FDA는 지적사항에 데이터 완전성 관련 사항이 포함되면 시설이 CGMP 컨설턴트를 선임할 것을 권장한다.²⁰

There may be situations where a consultant is useful for additional insight to understand and assess inspectional observations and to develop an appropriate CAPA plan. For example, FDA recommends establishments engage a CGMP consultant when observations involve data integrity findings.²⁰

시설은 조치, 조사 결과, 그에 따른 조사 또는 CAPA 계획 변경을 철저히 문서화하여야 한다.²¹ 제안하는 CAPA 계획과 약속사항은 현실적이고, 측정 가능하고, 달성할 수 있어야 한다. FDA는 시설의 다음 실태조사에서 이 활동들이 이행되었고 효과적인지 확인하기 위해 평가할 수 있다.

Establishments must thoroughly document actions, findings, and any resulting changes to their investigations or CAPA plans.²¹ The proposed CAPA plan and commitments should be realistic, measurable, and achievable. FDA may evaluate these activities during the next inspection of an establishment to verify that they have been implemented and are effective.

FDA 483의 지적사항을 이해하는 것은 문제를 바로잡고 재발을 막는 데 중요하다. 종료 회의를 포함한 FDA 실태조사 과정 내내, 시설은 FDA 담당자와 소통하여 조사 결과에 대해 필요한 설명을 이끌어 내야 한다. 실태조사 중과 종료 직후에 시설 경영진은 모든 지적사항을 충분히 이해하고 제품 품질과 환자 안전에 대한 관련 위험을 평가하여야 한다. 시설은 이 위해성 평가를 바탕으로 적시에 적절한 조치를 하여야 한다. 조치에는 고객 통보, 의약품 회수, 추가 시험, 안정성 프로그램에 로트 추가, 설계 개선(예: 공정, 설비 또는 시설), 의약품 허가신청서나 마스터 파일의 보완 또는 변경, 불만 모니터링 강화, 표시기재 개정 등이 포함될 수 있으며 이에 한정되지 않는다.

Understanding the observations on the FDA 483 is important to correcting issues and preventing their recurrence. Throughout the FDA inspection process, including at the closing meeting, an establishment should engage with the FDA representative(s) to elicit any necessary clarification on findings. During and immediately after the close of an inspection, an establishment’s management should fully understand all observations and assess any related risks to product quality and patient safety. Establishments should take timely and appropriate actions based on this risk assessment. Actions may include, but are not limited to, notifying customers, recalling drugs, conducting additional testing, adding lots to stability programs, design improvements (e.g., process, equipment, or facility), amending or supplementing drug application or master files, enhanced complaint monitoring, and labeling revisions.

해당하는 경우, 동물용 의약품을 제조하는 시설은 그 의약품을 투여받는 동물과, 의약품을 취급하는 사람 또는 식용 동물에서 나온 산물을 섭취하는 사람에 대한 위해성 평가를 하여야 한다.²²

If applicable, establishments that manufacture animal drugs should perform a risk assessment of the animals receiving the drug as well as any person handling the drug or humans consuming the products of food-producing animals.²²

다음 요소는 지적사항을 충분히 이해하고 제품 품질과 환자 안전에 대한 범위와 위험을 평가하는 데 도움이 된다.

The following elements are helpful to fully understand the observation and assess the scope and risks to product quality and patient safety:

지적사항이 처음 전달될 때 책임자가 논의에 참석하지 않았다면, FDA는 실태조사 중 예상되는 지적사항을 책임자에게 알리고, FDA가 발부한 실태조사 지적사항 보고서를 책임자에게 서면으로 통보할 것을 권장한다.²³ FDA는 시설 경영진이 제조소 차원에서, 그리고 해당하는 경우 본사 차원에서 FDA 483을 검토할 것을 기대한다. 이 검토를 통해 모든 사람이 실태조사 중 제기된 문제를 알고 이해하도록 하여야 한다.

If the responsible officials are not present for discussion when the observations are first communicated, FDA recommends that the responsible officials are notified of potential inspectional observations during the inspection and that they are notified in writing of reports of inspectional observations issued by FDA.²³ FDA expects that an establishment’s management reviews the FDA 483 at the facility level and, if applicable, at the corporate level. This review should ensure that everyone is aware of and understands the issues raised during the inspection.

시설 경영진은 실태조사 지적사항을 이해하는 것에 더하여, 적절한 자원이 투입되었는지(예: 복잡한 활동, 시설 개선, 규제 제출을 위해 적절히 전담 팀이나 컨설턴트 활용)와, 환자 안전과 제품 품질에 대한 위험을 다루기 위해 중간 CAPA가 필요한지 검토하여야 한다.

In addition to understanding inspection observation(s), an establishment’s management should consider if adequate resources have been committed (e.g., use of a dedicated team or consultants for complex activities, facility upgrades, and regulatory filings as appropriate) and if interim CAPAs are needed to address risks to patient safety and product quality.

시설 경영진은 지적사항을 이해하고 견고한 조사의 토대를 마련하기 위해 역할과 책임이 명확한 다분야 조사팀을 구성하여야 한다. 조사팀은 근본 원인에 대해 객관적이고 효과적인 조사를 수행할 수 있도록 경영진으로부터 정기적인 소통을 포함한 전폭적인 지원을 받아야 한다. 또한 시설 경영진은 회사의 관련된 모든 단계에서 제조 및 품질 거버넌스 전체의 맥락에서 지적사항을 검토하여야 한다.

An establishment’s management should form a multidisciplinary investigation team with clear roles and responsibilities to understand an observation and set the foundation for a robust investigation. The team should have full support, including regular communication, from executive management to conduct an objective and effective investigation into root causes. Also, an establishment’s management should consider an observation in the context of their entire manufacturing and quality governance at all relevant levels of the company.

시설 경영진은 품질시스템이 성공적으로 작동하는 데 필요한 리더십을 발휘하여야 한다. FDA는 관리자가 품질시스템이 문제를 체계적으로 평가할 수 있게 하도록 보장할 것을 권장한다. 궁극적으로 CGMP 요건을 충족할 책임(예: 모든 지적사항이 적절히 개선되도록 보장하는 것)은 시설에 있다.²⁴

Establishment management should provide the leadership needed for the successful functioning of a quality system. The Agency recommends that managers ensure that the quality system facilitates systematic evaluation of issues. Ultimately, the establishment is responsible for meeting CGMP requirements (e.g., ensuring all observations are appropriately remediated).²⁴

FDA는 시설이 조사 계획을 수립하고 여기에 상세한 계획서와 방법론을 포함할 것을 권장한다. 수립한 조사 계획에 따라 포괄적으로 조사하면 시설이 지적사항과 그 근본 문제를 해결하고 있음을 FDA에 보여 줄 수 있다. 이 계획에는 과학적으로 타당하고 위험 기반인 범위가 포함되어야 하며, 조사에서 제외하는 시설 운영 부분이 있으면 그 타당성도 포함하여야 한다.

FDA recommends establishments prepare an investigation plan and include a detailed protocol and methodology. A comprehensive investigation using the prepared investigation plan demonstrates to FDA that an establishment is addressing the observations and the underlying issue(s). This plan should include a scientifically justified and risk-based scope, including justification for any part of an establishment’s operations that is excluded from the investigation.

완제의약품의 경우, 21 CFR 211.192는 설명되지 않는 불일치나 배치 또는 그 구성 성분이 기준에 맞지 않는 경우 같은 문제를 철저히 조사하도록(그리고 그 특정한 부적합이나 불일치와 관련되었을 수 있는 같은 완제의약품의 다른 배치와 다른 완제의약품도 조사하도록) 요구한다. 결론과 후속 조치를 포함한 조사의 서면 기록도 요구된다.²⁵ 이를 위해 FDA 483 지적사항을 다루는 포괄적인 조사 계획에는 일반적으로 관련 경향 파악, 연관된 FDA 483 지적사항 연결, 위험 평가, 근본 원인 분석도 포함된다.^26,27 FDA는 다른 의약품에도 같은 접근 방법을 사용할 것을 권장한다.²⁸

For finished drugs, 21 CFR 211.192 requires a thorough investigation of issues such as an unexplained discrepancy or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications (and investigation of other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy). A written record of the investigation is also required, including its conclusions and follow-up.²⁵ Toward this end, a comprehensive investigation plan addressing FDA 483 observations also generally includes identifying any related trends, linking any connected FDA 483 observations, assessing risks, and analyzing root causes.^26,27 FDA recommends that the same approach should be used for other drugs.²⁸

위해성 평가는 지적사항이 환자 안전, (유통 여부와 관계없이) 제조된 의약품, 향후 의약품 품질에 미칠 수 있는 영향을 시설이 파악하고 이해하는 데 도움이 된다.²⁹

A risk assessment helps establishments identify and understand the potential effect an observation has on patient safety, manufactured drugs (whether or not they have been distributed), and future drug quality.²⁹

예를 들어, 어떤 실태조사 지적사항에서 특정 설비가 부적절하게 세척되었다고 지적하였다. 직원 면담 결과 같은 결함 있는 세척 절차가 여러 설비에 사용되고 있음이 드러났다. 이런 가상의 상황에서는 조사 범위를 그 결함 있는 세척 절차를 사용하는 모든 설비, 그 설비로 제조한 모든 의약품, 그리고 그 설비들의 모든 세척 절차의 적절성까지 넓히는 것이 중요할 것이다.

For example, an inspectional observation cited that a particular piece of equipment was cleaned improperly. Interviews with employees revealed that the same deficient cleaning procedures are used for multiple pieces of equipment. In this hypothetical situation, it would be important to expand the scope of the investigation to include all equipment using the deficient cleaning procedures, all drugs manufactured using that equipment, as well as the adequacy of all of their cleaning procedures.

지적사항의 재발 방지는 근본 원인을 규명하는 데서 출발하며, 가장 눈에 띄는 원인 요소만 다루는 것으로는 충분하지 않은 경우가 많다. 근본 원인을 규명하는 체계적인 접근이 중요하며, 여기에는 잠재 원인 파악(둘 이상일 수 있다), 각 잠재 원인의 개별 조사, 확인을 위해 과학적으로 뒷받침되는 접근 방법으로 제품이나 시스템을 시험하는 것이 포함된다. 시설은 근본 원인을 규명할 때 위험 평가와 의사결정의 편향을 인식하고 최소화하여야 한다. 예를 들어, 처음 가정한 근본 원인만 뒷받침하는 시험은 실제(또는 완전한) 근본 원인을 배제하고 데이터 해석을 편향시킬 수 있다. 그러면 실제(또는 완전한) 근본 원인이 조사되지 않아 추가 CGMP 부적합으로 이어질 수 있다.³⁰

Preventing recurrence of an observation is based on determining the root cause(s); addressing the most obvious causal factor is often not sufficient. A methodical approach to identifying the root cause(s) is important, including identifying potential causes (there may be more than one), investigating each potential cause individually, and testing product or systems using scientifically supported approaches for verification. An establishment should be aware of and minimize bias in risk evaluation and decision-making when determining root cause. For example, testing that only supports the first hypothesized root cause may exclude the real (or complete) root cause and may bias the interpretation of data. The real (or complete) root cause may not be investigated, which could lead to additional CGMP failures.³⁰

조사 중에는 지적사항으로 이어진 문제를 FDA 실태조사 전에 품질부서가 왜 미리 확인하지 못했는지, 또는 시설 경영진이 왜 바로잡지 못했는지 규명하는 것도 가치가 있을 수 있다. 나아가 시설은 품질시스템, 인력 관리, 전반적인 품질 문화³¹의 개선이 조직의 성과를 어떻게 높일 수 있는지 검토하여야 한다.

During an investigation, it may also be valuable for an establishment to determine why the issues leading to the observation were not previously identified by the quality unit or corrected by the establishment’s management before the FDA inspection. Further, the establishment should consider how improvements to the quality system, personnel management, and overall quality culture³¹ may improve organizational performance.

FDA는 시설이 지적사항의 근본 문제를 다루고 그 문제를 바로잡아 재발을 막기 위해, 실태조사 중 또는 종료 직후부터 CAPA 계획 수립을 시작할 것을 권장한다. CAPA 계획은 시설이 문제의 범위를 철저히 조사한 뒤 갱신하여야 한다.

FDA encourages establishments to begin developing a CAPA plan during, or immediately after, the close of an inspection to address issues underlying the observations and correct and prevent the issue(s) from recurring. The CAPA plan should be updated once an establishment has thoroughly investigated the scope of the issue(s).

철저한 CAPA 계획은 조사에서 확인된 근본 원인을 다루고, 위해성 평가에서 확인된 위험 수준에 상응하여야 하며(예: 환자 건강, 안전, 제품 품질에 미칠 수 있는 영향을 고려), 운영 설계, 절차, 시스템이 적절하고 필요에 따라 수정되도록 보장하여야 한다.

A thorough CAPA plan should address the root cause or causes identified during the investigation and be commensurate with the level of the risks identified through a risk assessment (e.g., consider the potential effect on patient health, safety, and product quality), as well as ensure that operational design, procedures, and systems are adequate and modified as necessary.

CAPA 계획에는 완료까지의 명확한 단계, 일정, 산출물을 담은 의사소통 계획이 포함되어야 한다. 시정조치는 영향을 받는 모든 영역에서 이행하고, 효과가 있으며 의도하지 않은 결과가 없는지 확인하여야 한다.

A CAPA plan should include a communication plan with clear steps toward completion, timelines, and deliverables. Corrective actions should be implemented in all affected areas and verified to ensure effectiveness and that there are no unintended consequences.

CAPA의 효과성을 판단하는 것은 시설이 취한 조치가 관련 문제와 그 근본 원인을 성공적으로 해결하는지 평가하는 데 기본이 되는 부분이다.³² 적절한 효과성 확인은 일상적인 검체 채취와 시험 이상의 것으로 이루어져야 한다.

Determining the effectiveness of CAPA is a fundamental part of evaluating whether the actions establishments take successfully address the associated issues and associated root cause or causes.³² An adequate effectiveness check should consist of more than routine sampling and testing.

효과성 평가에서 CAPA 조치가 문제를 적절히 해결하지 못한다고 나타나면, 시설은 조사와 CAPA 계획을 다시 검토하여야 한다. 근본 원인을 잘못 규명했거나 근본 원인이 둘 이상일 수 있으며, CAPA 계획의 수정 사항을 찾기 위해 추가 조사가 필요할 수 있다.

If the effectiveness evaluation indicates that CAPA measures do not adequately address the issue, the establishment should revisit the investigation and CAPA plan. The root cause may have been incorrectly identified, or more than one root cause exists, and additional investigations may be warranted to identify modifications to the CAPA plan.

FDA는 시설이 모니터링 시스템을 사용하여 전체 CAPA 효과성을 추적하고, 조사 및 CAPA 시스템을 주기적으로 평가하여 변경과 개선이 필요한지 파악할 것을 권장한다.

FDA recommends that establishments use a monitoring system to track overall CAPA effectiveness and periodically evaluate their investigation and CAPA systems to identify the need for changes and improvements.

FDA 실태조사 중 과학적 또는 기술적 문제와 관련된 이견이 생길 수 있다. 시설은 실태조사 중 FDA 담당자와 이러한 이견에 대해 설명을 구할 것을 권장받는다.

Disagreements related to scientific or technical issues may arise during an FDA inspection. Establishments are encouraged to seek clarification of these disagreements with the FDA representative(s) during the inspection.

이의가 있는 지적사항이 포함된 FDA 483이 발부되기 전에 중대한 과학적 또는 기술적 이견이 FDA 담당자와 해소되지 않은 경우, 시설은 FDA 483 회신에서 그 우려를 추가로 전달하여야 한다. 회신에는 이의가 있는 사실관계를 기술하고, FDA가 그 문제를 평가할 수 있도록 과학적 데이터와 뒷받침 정보를 제공하여야 한다. FDA는 시설이 회신에 적용되는 FDA 법률, 규정 또는 가이던스를 인용할 것도 권장한다.³³

In the event that a significant scientific or technical disagreement is not resolved with the FDA representative(s) before issuance of an FDA 483 that includes the contested observations, establishments should further communicate those concerns in the FDA 483 response. The response should describe the contested facts and provide scientific data and supporting information to allow FDA to evaluate the issue. FDA also recommends that establishments reference any applicable FDA statutes, regulations, or guidance as part of their response.³³

추가 우려가 있으면 시설은 FDA 옴부즈맨³⁴ 또는 실태조사를 지휘하는 해당 부서에 연락할 수 있다.

With any additional concerns, establishments may contact the FDA Ombudsman³⁴ or the appropriate office directing the inspection.

이 가이던스에서는 다음 용어를 아래와 같은 특정한 의미로 사용한다.

For purposes of this guidance, we use certain terms with the following specific meanings: