I. 서론I. INTRODUCTION

• 특정 변이와 질환 적응증 사이에 명확한 연관이 있는 특정 유전적·세포적·분자적 이상을 확인한다
• 근본적이거나 직접적인 병인성 생물학적 변화를 표적으로 하는 치료제를 개발한다
• 치료받지 않은 집단에서 잘 특성분석된 질환의 자연경과에 근거한다
• 표적이 성공적으로 약물로 조절되었거나 편집되었거나 두 가지 모두임을 확인한다
• 임상 결과 또는 경과의 개선을 입증한다

• Identifying a specific genetic, cellular, or molecular abnormality with a clear connection between specific alteration and disease indication
• Developing a therapy that targets the underlying or proximate pathogenic biological alterations
• Relying on a well-characterized natural history of the disease in an untreated population
• Confirming that the target was successfully drugged or edited or both
• Demonstrating improvement in clinical outcomes or course

• 신약 허가신청(NDA)/생물의약품 허가신청(BLA) 제출 자료의 분야별 내용과 형식
• 환자 집단, 평가변수 또는 구체적 허가 경로(가속승인 대 정규 승인)를 포함한 특정 개발 프로그램

• Discipline-specific content and format of an NDA/BLA submission
• Specific development programs, including patient populations, endpoints, or specific approval pathways (accelerated vs. traditional)

II. 배경II. BACKGROUND

III. 논의III. DISCUSSION

A. 규제 경로A. Regulatory Pathway

• 유효성의 실질적 증거는 확증적 증거를 갖춘 하나의 적절하고 잘 통제된 임상시험이라는 접근 방법을 사용하여 이 가이던스 III.B항에서 논의하는 기준에 따라 제공될 수 있다.
• FDA는 이러한 맥락에서 적절하고 잘 통제된 임상시험의 표본 크기가 작을 것임을 인식하며, 따라서 임상시험 결과는 유효성을 잘못 시사할 수 있는 우연한 결과를 배제할 만큼 견고하여야 한다.
• 확증적 증거는 임상 또는 비임상 데이터 출처에서 나올 가능성이 높으며, 다음을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

• Substantial evidence of effectiveness may be provided in accordance with the criteria discussed in section III.B. of this guidance using an approach of a single adequate and well-controlled clinical investigation with confirmatory evidence.
• FDA recognizes that an adequate and well-controlled clinical investigation in this context will include a small sample size, therefore, investigation results should be robust to exclude chance findings that may incorrectly suggest effectiveness.
• Confirmatory evidence would likely come from clinical or nonclinical data sources and may include but are not limited to:

• 기전 또는 약력학 데이터

  Mechanistic or pharmacodynamic data

• 비임상 또는 임상 데이터에 근거한 표적 결합 확인

  Confirmation of target engagement based on nonclinical or clinical data

• 바이오마커와 임상 결과에 대한 노출-반응

  Exposure-response on biomarkers and clinical outcomes

• 이 문서에서 설명하는 개인 맞춤형 치료제의 허가는 임상시험에 사용된 평가변수에 따라 정규 허가 경로 또는 가속승인 경로로 이루어질 수 있다. 가속승인을 받으려는 의약품 개발 프로그램의 경우, FDA는 일반적으로 가속승인 조치 전에 확증 임상시험이 진행 중일 것을 요구할 계획이다.¹⁶
• 판매 허가신청 제출 시점에는 치료받은 환자 수가 적어 안전성 데이터가 제한적이겠지만, FDA는 시판 후 단계에서 안전성 데이터를 계속 수집하도록 요구할 수 있다.¹⁷ 시간이 지남에 따라 유효성이 상실될 가능성의 근거가 있다면 유효성 결과의 수집도 여기에 포함될 수 있다. 자세한 내용은 이 가이던스 III.B항을 참조한다.
• FDA는 또한 임상시험의 이상사례 보고와 시판 후 단계에서 예상하지 못한 이상사례나 지연성 이상사례의 신호를 면밀히 모니터링할 계획이다. 안전성 신호가 나타나면 FDA는 그 신호를 조사하여 조치가 필요한지 판단할 것이다.
• 유익성-위해성 평가는 판매 허가신청 심사 중에 고려될 것이다.

• Approval of an individualized therapy as described in this document may occur through the traditional approval pathway or the accelerated approval pathway depending on the endpoints used in the clinical investigation. For drug development programs intending to seek accelerated approval, FDA generally intends to require that the confirmatory study be underway prior to the accelerated approval action.¹⁶
• At the time of submission of a marketing application, safety data will be limited by the small number of patients treated; however, FDA may require that data on safety continue to be collected in the post-marketing setting.¹⁷ This may also include collection of efficacy outcomes if there is evidence of a potential for loss of efficacy over time. Refer to section III.B in this guidance for more details.
• FDA also intends to closely monitor reports of adverse events from the trial and any signals of unexpected or delayed adverse events in the post-market setting. If a safety signal emerges, FDA will investigate the signal to determine if any action is warranted.
• Benefit-risk assessment will be considered during the review of a marketing application.

B. 비임상B. Nonclinical

• 비임상 프로그램의 전반적 목적은 최초 인체 적용(FIH) 시험 개시를 뒷받침하도록 개념 증명(POC)과 안전성을 입증하는 것이다. 비임상시험은 제안된 임상 투여 경로의 실현 가능성을 확립하고, 제품 투여의 과학적 근거를 뒷받침하며, 잠재적 위험을 확인하여야 한다.
• 21 CFR 312.23(a)(8)에 따라 의뢰자는 제안된 임상시험을 실시하는 것이 합리적으로 안전하다고 결론 내린 근거가 된 약리·독성 시험에 관한 적절한 정보를 제공하여야 한다.
• 21 CFR 50.52에 따라 FIH 임상시험에 소아 시험대상자를 등록하는 데 필요한 직접적 유익의 가능성을 입증하기 위해 비임상 데이터를 제출할 수 있다.
• FDA는 희귀질환에 대해 특이적이고 잘 특성분석된 작용기전을 가진 GE 또는 ASO 제품을 사용하는 개인 맞춤형 치료제의 경우, 시험 기간, 필요한 시험의 종류, 모델 선정을 포함한 비임상 프로그램 설계에 규제상 유연성을 발휘할 수 있다.

• The overall objectives of the nonclinical program are to demonstrate proof of concept (POC) and safety to support initiation of the first-in-human (FIH) study. The nonclinical studies should establish the feasibility of the proposed clinical route of administration, support the scientific rationale for product administration, and identify potential risks.
• Per 21 CFR 312.23(a)(8), the sponsor must provide adequate information about pharmacological and toxicological studies on the basis of which the sponsor has concluded that it is reasonably safe to conduct the proposed clinical investigations.
• Nonclinical data may be supplied to demonstrate the prospect of direct benefit required for enrollment of pediatric participants in the FIH investigation in accordance with 21 CFR 50.52.
• FDA may exercise regulatory flexibility regarding the design of the nonclinical program, including the study duration, types of studies needed, and model selection for individualized therapies using GE or ASO products with a specific and well-characterized mechanism of action for rare diseases.

• 비임상 POC 시험과 안전성 시험의 설계에 관한 고려사항은 다음 가이던스 문서를 참조한다.

• For considerations regarding the design of the nonclinical POC and safety studies, please refer to the following guidance documents:

• GE 제품:

  GE products:

• 산업계 가이던스: Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing(2024년 1월)

  Guidance for Industry: Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing (January 2024)

• 산업계 가이던스: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products(2013년 11월)

  Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products (November 2013)

• ASO 제품:

  ASO products:

• 의뢰자-시험자용 초안 가이던스: Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases(2021년 4월)¹⁸

  Draft Guidance for Sponsor-Investigators: Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases (April 2021)¹⁸

GE 제품GE products

FIH 임상시험을 위한 POC 시험 권고사항POC study recommendations for the FIH trial

• POC 시험은 적절한 모델에서 실시하여야 한다. 환자 세포, 조작된 사람 세포, NAMs 같은 시험관내 시스템은 표적 세포/조직을 대표하고 GE가 가능한 유전 서열을 지니고 있어야 한다. POC 시험은 임상에 사용할 제품 또는 종 특이적 유사 GE 제품으로 실시할 수 있다. 유사 GE 제품을 사용하는 경우, 의뢰자는 임상에 사용할 제품과 비교한 유사 제품의 생물학적 관련성을 확립하는 과학적 근거를 제시하여야 한다. 시험은 제안된 임상시험에서 제안된 임상 용량, 투여 경로, 투여 요법으로 의도한 수준의 편집이 이루어진다는 것을 뒷받침하는 충분한 증거를 제공하여야 한다.
• 의도한 편집을 가져온 GE 결과(예: 온타깃 편집 효율 백분율)는 차세대 염기서열 분석(NGS) 기반 방법으로 평가하여야 한다.
• 비임상 개발을 신속히 하기 위해 제품의 안전성과 활성을 평가하는 하나의 통합 확정 POC/안전성/분포 시험을 실시할 수 있다. 확정 통합 시험 설계는 예비 데이터에 근거하여야 하며, 예비 데이터는 시험관내 시험과 생체내 시험에서 얻을 수 있다. 예비 데이터는 적절한 모델 선정을 이끌고, 확정 시험의 용량 범위 설정에 정보를 제공하며, 제품의 작용기전을 뒷받침하여야 한다.

• POC studies should be conducted in an appropriate model. In vitro systems such as patient cells, engineered human cells, or NAMs should be representative of the target cell/tissue and harbor the genetic sequence amenable for GE. POC studies may be conducted with the intended clinical product or a species-specific analogous GE product. If an analogous GE product is used, sponsors should provide scientific justification to establish the biological relevance of the analogous product compared to the intended clinical product. Studies should provide sufficient evidence to support the intended level of editing at the proposed clinical dose levels, route of administration, and dosing regimen, in the proposed clinical trial.
• Evaluation of GE outcomes resulting in intended edits (e.g., percent on-target editing efficiency) should be assessed with next-generation sequencing (NGS)-based methods.
• To expedite nonclinical development, a single hybrid definitive POC/safety/distribution study may be conducted to evaluate product safety and activity. The definitive hybrid study design should be based on pilot data, which may be generated from in vitro and in vivo studies. Pilot data should guide the selection of an appropriate model, inform the dose level range for the definitive study, and support the mechanism of action of the product.

FIH 임상시험을 위한 안전성 평가 권고사항Safety assessment recommendations for the FIH trial

• 생체내 GE 제품의 안전성 평가는 전달 벡터, (해당하는 경우) 전달 구성요소 및/또는 GE 구성요소와 관련된 위험(예: 국소·전신 독성 및 면역원성의 발현과 해소)을 포괄적으로 특성분석하여야 한다. 면역원성 평가는 해당하는 경우 반복 투여 및/또는 환자 내 용량 증량과 관련된 위험도 평가하여야 한다.

  The safety assessments for in vivo GE products should comprehensively characterize the risks (e.g., onset and resolution of local and systemic toxicities and immunogenicity) associated with the delivery vector, delivery components (as applicable), and/or GE components. The immunogenicity assessment should also evaluate risks associated with repeat dosing and/or intra-patient dose escalation, as applicable.

• 생체내 GE 제품은 전달 구성요소(예: 새로운 지질나노입자, 아데노부속바이러스 벡터 캡시드 등)와 GE 구성요소(예: mRNA, 전이유전자, 편집 단백질) 모두의 생체분포(BD)와 배출을 평가하여야 한다. 생체외 GE 제품은 세포 분포, 생존/생착(해당하는 경우), 증식, 표현형을 평가하여야 한다.

  Biodistribution (BD) and elimination of both the delivery components (e.g., novel lipid nanoparticles, adeno-associated vector capsids, etc.) and the GE components (e.g., mRNA, transgene, editor protein) should be evaluated for in vivo GE products. Cell distribution, survival/engraftment (as applicable), proliferation, and phenotype should be evaluated for ex vivo GE products.

• 제품의 BD에 따라 장기별 평가가 사안별로 요구될 수 있다. 예를 들어 제품이 심장, 폐 또는 중추신경계에 분포한다면 안전성 약리 평가가 필요할 수 있으며, 이를 확정 안전성 시험에 포함할 수 있다.

  Organ-specific assessments may be requested on a case-by-case basis, depending on the BD of the product. For example, safety pharmacology assessments may be necessary and may be incorporated into the definitive safety study, if the product distributes to the heart, lungs, or central nervous system.

• 표적 부위의 의도하지 않은 편집 결과, 오프타깃 편집 위험, GE가 염색체 완전성에 미치는 영향을 평가하는 비임상시험은 적절한 표적 사람 세포와 BD 시험에서 얻은 데이터를 근거로 선정한 다른 사람 세포 유형에서 실시하여야 한다. 이 시험에는 낮은 빈도의 오프타깃 편집 사건과 유전체 완전성 변화를 검출하고 보고하기 쉽도록 NGS 기반 방법을 사용하여야 한다. FDA는 임상시험용 사람 GE 제품의 임상시험 개시를 뒷받침하는 데 필요할 수 있는 NGS 기반 방법을 사용한 비임상시험에 관한 추가 권고사항을 가까운 시일 안에 제공할 계획이다.

  Nonclinical studies to evaluate unintended editing outcomes at the target site, off-target editing risk, and impact of GE on chromosomal integrity should be conducted in appropriate target human cells and other human cell types selected based on data obtained from BD studies. These studies should use NGS-based methods to facilitate detection and reporting of low frequency off-target editing events and changes to genome integrity. FDA intends to provide additional recommendations on nonclinical studies using NGS-based methods that may be needed to support the initiation of clinical trials of investigational human GE products in the near future.

데이터 활용 기회Opportunities for leveraging data

• 여러 gRNA 및/또는 서로 다른 버전의 유전체 편집기를 사용하는 임상 프로그램 사이에서 POC·안전성 데이터와 생물정보학 지식을 활용할 기회가 있을 수 있다. 의뢰자는 자기 프로그램에 특유한 데이터 활용 기회를 논의하기 위해 비임상 개발 계획에 대해 조기에 의견을 구하여야 한다.
• 데이터와 지식의 활용이 예상되는 경우, 각 제품 변이체에 대해 표적 부위의 편집 활성과 오프타깃 편집 위험을 평가하여야 한다. 의뢰자는 서로 다른 gRNA와 편집기 조합을 포함할 수 있는 다양한 제품 변이체의 편집 활성을 신뢰성 있게 평가할 수 있도록 적절한 세포 시스템 및/또는 분석법을 개발하는 것이 권장된다. 예를 들어 표적 유전체 서열(들)을 발현하는 조작 세포주를 사용하여 각 제품 변이체를 평가할 수 있다. 또한 사람에게 투여하기 전에 모든 제품 변이체의 용량을 뒷받침하는 충분한 데이터를 제공하여야 한다. 의뢰자는 초기 개발 중에 다양한 제품 변이체의 용량을 정할 수 있도록 적절한 용량 선정 전략을 개발하는 것이 권장된다.

• There may be opportunities to leverage POC and safety data and bioinformatics knowledge between clinical programs using multiple gRNAs and/or different versions of a genome editor. Sponsors should seek early feedback on their nonclinical development plans to discuss data leveraging opportunities specific to their program.
• If leveraging data and knowledge is anticipated, editing activity at the target site and off-target editing risk should be evaluated for each product variant. Sponsors are encouraged to develop appropriate cell systems and/or assays to facilitate reliable evaluation of editing activity for a range of product variations that may include different gRNA and editor combinations. For example, an engineered cell line expressing the target genomic sequence(s) may be used to evaluate each product variant. In addition, sufficient data should be provided to support the dose level for all product variants prior to human administration. Sponsors are encouraged to develop an appropriate dose selection strategy that will facilitate identification of the dose level for a range of product variants during early development.

허가 및 BLA에 새 표적 추가를 뒷받침하는 시험Studies to support approval, and to add new targets to a BLA

• BD 프로파일, 환자 집단, 제품과 관련된 위험에 따라 BLA 허가를 뒷받침하기 위해 생식·발생 독성시험이 필요할 수 있다.
• 임상시험에서 평가되지 않은 돌연변이를 표적으로 하는 제품 변이체를 BLA에 추가하려면, 표적 부위의 편집 활성을 뒷받침하도록 해당 제품 변이체의 시험관내 활성 데이터를 제공하고, 안전성을 뒷받침하도록 오프타깃 편집 활성 평가를 수행하여야 한다.²⁰

• Depending on the BD profile, patient population, and the risks associated with the product, Developmental and Reproductive Toxicology studies may be warranted to support BLA approval.
• To add a product variant that targets a mutation that has not been evaluated in the clinical trial to the BLA, in vitro activity data should be provided for the specific product variant to support editing activity at the target site, and an off-target editing activity assessment should be performed to support safety.²⁰

ASOASOs

FIH 임상시험을 위한 POC 시험 권고사항POC study recommendations for the FIH trial

• 일차 약리 시험은 원하는 치료 표적과 관련하여 ASO의 작용 양식 및/또는 효과를 조사하여야 한다.
• 특정 유전 돌연변이가 질환 병태생리의 원인임을 뒷받침하는 기전적 증거.
• 유전 표적의 발현 소실과 과발현의 결과를 포함하여, 알려진 유전자 표적 생물학을 설명하는 과학적으로 타당한 정보.
• 표적 조직에서 ASO에 의한 생물학적 반응과 질환 원인 돌연변이의 교정에 대한 증거를 제공하는, 시험관내 분석법이나 NAMs를 포함한 시험.
• 관련 모델에서 얻은 POC 데이터가 있으면 이를 제출하여야 한다(과학 문헌에 발표된 시험이나 공개적으로 공유된 정보일 수 있다).

• Primary pharmacology studies should investigate the mode of action and/or effects of an ASO in relation to its desired therapeutic target.
• Mechanistic evidence supporting that a specific genetic mutation is the cause of the disease pathophysiology.
• Scientifically valid information describing the known gene target biology inclusive of the consequence of the loss of expression as well as over-expression of the genetic target.
• Studies, including in vitro assays or NAMs, that provide evidence of a biological response due to the ASO and correction of the disease-causing mutation in the target tissue(s).
• When POC data are available from any relevant model, these should be submitted (can be studies published in the scientific literature or publicly shared information).

FIH 임상시험을 위한 안전성 평가 권고사항Safety assessment recommendations for the FIH trial

• 높은 수준의 시험 설계 요소에는 다음을 포함하여야 한다: 투여 경로에 따라 핵심 안전성 약리 평가변수를 포함하고, 표준 독성 평가변수 세트를 포함하며, 사람 용량 증량의 안전성을 뒷받침하도록 최대 내약 용량(MTD) 또는 최대 투여 가능 용량(MFD)까지 전체 용량 범위를 탐색하여야 한다. 비임상시험은 가능한 경우 사람에게 사용하는 것과 같은 투여 경로, 제형, 투여 요법을 적용하여야 한다. 과학적으로 관련성 있는 ASO 및 유전 질환 관련 독성 데이터가 공개되어 있다면(또는 참조 권한에 따라 이용할 수 있다면) 그 제출을 권장한다.
• FDA는 의뢰자가 시험관내 세포 기반 시험과 NAMs 같은 방법론을 고려할 것을 권장한다.
• 혼성화 의존적 오프타깃 평가: 의뢰자는 가능한 오프타깃 결합을 평가하기 위해 적절한 in silico 및/또는 시험관내 접근 방법을 포함하여 제품 개발 시점에 이용할 수 있는 적합한 방법론을 사용하여야 한다.
• 잘 특성분석된 ASO 화학 구조는 사람에게 이어질 수 있는 독성 위험이 사람 이외의 모델에서 관찰되었으므로, 이러한 평가변수는 사람에서 일상적으로 모니터링하여야 한다(예: 신장 또는 간 독성, 급성기 반응 가능성).
• 잘 특성분석된 화학 계열에 속하지 않는 ASO 제품은 좀 더 전통적인 비임상 프로그램이 필요할 수 있으며, 이를 심사 부서와 논의하여야 한다.

• High level study design elements should incorporate the following: core safety pharmacology endpoints are included depending on the route of administration, a standard battery of toxicologic endpoints, and exploration of a full dose range to the MTD or MFD should be explored to support the safety of human dose escalation. The nonclinical study should incorporate the same route of administration, formulation, and dosing regimen as used in humans, when feasible. If scientifically relevant ASO and genetic disease related toxicity data is publicly available (or is available by right of reference), we encourage its submission.
• FDA encourages Sponsors to consider methodologies such as in vitro cell-based studies and NAMs.
• Hybridization-dependent off-target assessment: Sponsors should use suitable methodologies available at the time of their product development including appropriate in silico and/or in vitro approaches to assess possible off-target binding.
• Well-characterized ASO chemistries have been observed to have toxicologic risks in non-human models that may translate to humans, and these endpoints should be routinely monitored in humans (e.g., kidney or liver toxicities, potential for acute phase reactions).
• For those ASO products that are not from a well-characterized chemical class, a more traditional nonclinical program may be needed, and should be discussed with the review division.

허가를 뒷받침하는 시험Studies to support approval

• ASO 안전성 프로파일을 처음 평가한 후, 예상하지 못한 독성이나 유의한 독성이 관찰되거나, 유익성-위해성 프로파일을 바꾸는 새로운 정보가 있거나, 새로운 투여 경로가 독성 프로파일을 바꿀 가능성이 있는 경우(예: 잘 특성분석된 ASO의 알려진 위험에서 예상되는 독성이 아닌 경우) 추가 비임상시험이 필요할 수 있다. FDA는 이러한 경우 적절한 NAMs의 사용을 권장한다.
• 환자 집단과 ASO의 유익성-위해성 프로파일에 따라, 허가를 뒷받침하기 위해 배·태자 발생(EFD) 시험이나 생식 독성 가능성을 보여 주는 증거 가중(WoE) 평가가 필요할 수 있다.

• Following initial evaluation of the ASO safety profile, additional nonclinical studies may be warranted if unexpected or significant toxicity is observed, there is new information available that changes the benefit-risk profile, or if a new route of administration has the potential to alter the toxicity profile (e.g., not the expected toxicity due to the known risks of well-characterized ASOs). FDA encourages the use of appropriate NAMs in these cases.
• Depending on the patient population and the benefit-risk profile of the ASO, Embryo-Fetal Development (EFD) studies or a weight-of evidence (WoE) assessment showing potential for reproductive toxicity, may be warranted to support approval.

C. 임상C. Clinical

윤리 및 시험대상자 보호 고려사항Ethical and Human Subject Protection Considerations

• FDA 규정에 따라, 임상시험용 제품을 사람 시험대상자에게 투여하는 임상시험계획서는 진행하기 전에 임상시험심사위원회(IRB)의 심사와 승인을 받아야 한다(21 CFR 56).
• 임상시험계획서에 소아를 포함하려면 21 CFR 50 subpart D(Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations)의 요건도 충족하여야 한다.

• Under FDA regulations, a protocol under which the investigational product is administered to a human subject must be reviewed and approved by an institutional review board (IRB) before it is allowed to proceed (21 CFR part 56).
• If children are to be included in the protocol, the requirements in 21 CFR part 50, subpart D (Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations) also must be met.

• 21 CFR 50.20에 따라 의뢰자는 임상시험용 제품을 투여하기 전에 시험대상자 또는 시험대상자의 법적 대리인으로부터 21 CFR 50.25(a)에 따른 필수 기본 요소를 모두 포함한 법적으로 유효한 동의를 받아야 한다.
• 개인 맞춤형 치료제의 윤리적 고려사항에 대한 추가 논의는 의뢰자-시험자용 초안 가이던스 IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Clinical Recommendations(2021년 12월)를 참조한다.²⁴

• In accordance with 21 CFR 50.20, the sponsor must obtain legally effective informed consent that includes all the required basic elements under 21 CFR 50.25(a) from the trial participant, or the participant’s legally authorized representative, before administration of the investigational product.
• For additional discussion of ethical considerations for individualized therapies, see to the Draft Guidance for Sponsor-Investigators: IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Clinical Recommendations (December 2021).²⁴

임상시험 설계Design of the clinical investigation

• 임상시험계획서는 임상 유효성·안전성 결과와 관련 바이오마커를 표준화되고 사전에 정한 방식으로 평가하도록 설계하여야 한다.
• 대조와 비교하는 데이터 분석 계획은 사전에 정하여야 한다.
• 도입기 기저치를 확립하기 위해 치료 시작 전 관찰 기간에 데이터를 수집하는 것이 권장된다.
• 일반적으로 연구 대상 질환은 치료받지 않은 집단에서 잘 특성분석된 자연경과를 가지고 있을 것이다. 이 자연경과 데이터는 치료 효과를 질환 표현형의 자연적 변동과 합리적으로 구별할 수 있을 만큼 적절하다면 외부 대조로 쓸 수 있다.²⁵
• FDA는 일부 질환은 경과가 더 다양하거나 삽화적일 수 있음을 인식하며, 치료 효과의 입증을 뒷받침할 수 있는 임상시험 설계(예: 더 긴 추적 기간)나 유익성 척도(예: 대리 평가변수)를 고려할 것이다.
• 산업계 가이던스 E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials(2001년 5월)에서 설명한 바와 같이, 치료 효과가 극적이거나 자명하고, 치료 후 빠르게 나타나며, 자연적으로 일어났을 가능성이 낮다면, 일부 상황에서는 기저치로부터의 변화를 해당 중재 치료가 없었을 경우 환자에게 일어났을 일의 추정치와 비교하는 것이 허용될 수 있다. 이 추정치는 이용 가능한 자연경과 데이터, 질환에 대한 일반 지식 또는 기저치 도입기에 근거할 수 있다.

• Protocols should be designed with standardized, prespecified assessments of clinical efficacy and safety outcomes and relevant biomarkers.
• Analysis plans for the data compared to a control should be pre-specified.
• It is recommended that data be collected in an observational period prior to the initiation of the treatment to establish a lead-in baseline.
• In general, the disease under study will have a well-characterized natural history in the untreated population. This natural history data may serve as an external control if it is adequate to allow for the treatment effect to be reasonably distinguished from natural variability in the phenotype of the disease.²⁵
• FDA recognizes that some diseases may have a more variable or episodic course and will consider investigation designs (e.g., longer duration of follow-up) or measures of benefit (e.g., surrogate endpoints) that may support demonstration of a treatment effect.
• As described in the Guidance for Industry: E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (May 2001), if the effect of a treatment is dramatic or self-evident, occurs rapidly following treatment, and is unlikely to have occurred spontaneously, it may be acceptable in some situations to compare a change from baseline to an estimate of what would have happened to the patient in the absence of the treatment with the intervention. This estimate may be based on available natural history data, general knowledge of the disease, or the baseline lead-in period.

• 의약품이 임상 결과에 미치는 효과가 분명하지 않은 경우(예: 기능 상실이 더 느리게 진행하기 때문에), 외부 대조로 쓰려면 견고한 자연경과 데이터가 필요할 가능성이 높다.
• FDA는 같은 질환에서 서로 다른 유전적 변화를 표적으로 하는 치료제를 평가하기 위해 마스터 프로토콜(예: 엄브렐러 또는 플랫폼 임상시험)을 사용하는 데 열려 있다.²⁶ 마스터 프로토콜은 절차를 간소화하고 과학 발전을 위해 더 큰 규모의 데이터 수집과 공유를 가능하게 할 잠재력이 있다. 마스터 프로토콜의 사용 계획은 임상시험 시작 전에 해당 심사 부서와 논의하여야 한다.

• When the effects of the drug on clinical outcomes are not obvious (e.g., because functional losses are more slowly progressive), robust natural history data will likely be necessary to serve as an external control.
• The Agency is open to the use of master protocols (e.g., umbrella or platform trials) for the evaluation of therapies that target different genetic changes for the same disease.²⁶ Master protocols have the potential to streamline processes and allow for larger scale data collection and sharing to advance science. Plans for the use of a master protocol should be discussed with the appropriate review division prior to initiation of the study.

유전 돌연변이/진단 확립²⁷Establishing genetic mutation/diagnosis²⁷

• 의뢰자는 적절한 실험실 검사(예: 염기서열 분석, 생화학적 또는 효소 검사, 영상)로 환자의 진단을 확인하여야 하며, 분석법을 의도한 용도에 맞게 밸리데이션하고 모든 결과를 NDA/BLA 제출 자료에 포함하여야 한다.
• 의뢰자는 치료를 시작하기 전에 표적 유전 변이(들)가 질환에서 원인 역할을 한다는 증거를 제시하여야 한다.
• 의뢰자는 질환 집단 내 유병률 추정치와 분자유전학적 특성에 근거한 신규 환자의 예상 발생률을 포함하여, 표적 유전 변이(들)가 해당 환자(들)에게 고유하다는 것을 입증하여야 한다.

• Sponsors should confirm the patient’s diagnosis using appropriate laboratory testing (e.g., sequencing, biochemical or enzymatic tests, imaging) and should validate assays for their intended use and include all results in the NDA/BLA submission.
• Sponsors should provide evidence that the targeted genetic variant(s) play a causal role in the disease before initiating treatment.
• Sponsors should demonstrate that the targeted genetic variant(s) are unique to the patient(s), including prevalence estimates in the disease population and projected incidence in new cases based on molecular genetic characteristics.

용량²⁸Dosing²⁸

• 의뢰자는 비임상 데이터, 종간 환산, 관련 ASO 또는 GE 제품 계열이나 임상 경험에 근거하여 약리학적으로 활성인 시작 용량을 선정하여야 한다.
• 반복 투여가 필요한 치료제의 경우, 의뢰자는 약력학(PD), 약동학(PK), 조직 분포, 예상 독성에 근거하여 투여 간격, 증량 계획, 부하 용량 또는 유지 용량의 타당성을 제시하여야 한다.

• Sponsors should select a pharmacologically active starting dose based on nonclinical data, interspecies scaling, and relevant ASO or GE product class or clinical experience.
• For therapies that require multiple doses, sponsors should justify dosing interval, escalation scheme, and any loading or maintenance doses based on pharmacodynamic (PD), pharmacokinetic (PK), tissue distribution, and anticipated toxicities.

• ASO의 경우, 유지요법의 용량과 투여 간격을 최적화하는 것을 뒷받침하려면 PD 바이오마커가 필수적일 가능성이 높다.
• 일부 직접 PD 바이오마커(예: 표적 서열의 RNA 또는 단백질 산물)는 정량하기 어려울 수 있지만(예: 중추신경계의 막 결합 단백질), 의뢰자는 이용 가능한 방법론을 사용하여 표적 결합을 정량하여야 한다.
• GE 치료제의 경우, 치료가 단회 투여로 이루어질지 반복 투여가 필요할 수 있는지를 고려하여야 한다. 이는 표적 조직과 제품 지향성, 나이 같은 환자 요인(예: 뇌 무게나 예상 간 성장에 근거하여 조정한 용량), 제품에 대한 예상 면역 반응(예: 추가 투여를 불가능하게 할 수 있는 항약물항체)에 따라 정하여야 한다.
• 환자 내 용량 증량은 개인 맞춤형 ASO 제품에 일반적으로 권장되며, 일부 GE 제품에서도 상황에 따라 적절할 수 있다.

• For ASOs, PD biomarkers are likely essential to support optimization of the dose and administration interval for maintenance therapy.
• Some direct PD biomarkers (e.g., RNA or protein products of the targeted sequence) may be difficult to quantify (e.g., membrane-bound proteins in the CNS); however, sponsors should use available methodologies to quantify target engagement.
• For GE therapies, it is expected that consideration be given to whether treatment will consist of a single dose or if repeat administration may be necessary. This should be guided by tissue target(s) and product tropism, patient factors such as age (e.g., scaled doses based on brain weight or expected liver growth), and expected immune responses to the product (e.g., anti-drug antibodies that may preclude further dosing).
• Intra-patient dose escalation is generally recommended for individualized ASO products and may be appropriate in some circumstances for select GE products.

임상시험 결과Trial Outcomes

임상 결과Clinical Outcomes

• 산업계 가이던스 Rare Diseases: Considerations for the Development of Drugs and Biological Products(2023년 12월)에서 설명한 바와 같이, 개발자는 임상적으로 의미 있는 개념을 확인하고 이를 임상적 유익(예: 증상 개선, 질환 진행의 안정화 또는 지연, 또는 치료하지 않은 상태의 질환 경과와 일치하지 않는 삽화적 중대 질환 관련 사건의 빈도나 중증도 감소)을 입증할 수 있도록 표준화되고 엄밀한 방식으로 측정하여야 한다. 측정할 개념은 임상시험계획서 작성 중에 질환 분야 전문가와 환자/가족의 의견을 반영하여 사전에 정하여야 한다. 가능하면 해당 상태에 적합한 기존 척도를 활용한다.
• 치료 효과를 평가하기 위해 여러 종류의 결과를 수집하는 것을 고려한다.
• 결과는 해당 질환의 자연경과 연구와 관찰 기저치 도입기에 수집한 것과 유사하여야 한다.

• As described in the Guidance for Industry: Rare Diseases: Considerations for the Development of Drugs and Biological Products (December 2023), developers should identify clinically meaningful concepts and measure them in a standardized and rigorous manner that would demonstrate clinical benefit (e.g., improvement in symptoms, stabilization or slowing of disease progression, or decrease in frequency or severity of episodic serious disease-related events that is inconsistent with the course of the disease in the untreated state). Determination of concepts to be measured should be done a priori during protocol development with input from disease subject matter experts and patients/families. When possible, leverage existing scales, if they are appropriate for the condition.
• Consider collecting multiple types of outcomes to evaluate for treatment effects.
• Outcomes should be similar to what has been collected in the natural history studies for the disease and the observational baseline lead-in period.

바이오마커 평가Biomarker Assessments

• 바이오마커는 대리 평가변수 또는 확증적 증거로서 유효성을 뒷받침하는 증거를 제공할 수 있다. 바이오마커는 또한 개념 증명을 뒷받침하고, 표적 결합을 확인하며, 용량 증량의 필요성에 정보를 제공하고(이 가이던스의 ‘용량’ 부분 참조), 안전성 문제를 확인할 수 있다.

  Biomarkers may potentially provide evidence to support effectiveness as either surrogate endpoints or as confirmatory evidence. Biomarkers may also support proof of concept, confirm target engagement, inform the need for dose escalation (see Dosing section in this guidance), and identify safety issues.

• 바이오마커 평가는 임상적 유익을 예측하는 것으로 확립된 경우(즉, 검증된 대리 평가변수) 정규 허가를, 임상적 유익을 예측할 가능성이 합리적으로 높다고 판단된 경우(즉, 합리적 가능성이 있는 대리 평가변수) 가속승인을 뒷받침하는 유효성 증거로 사용될 수 있다.²⁹

  Biomarker assessments may be used to provide evidence of effectiveness to support traditional approval if they are established to predict clinical benefit (i.e., validated surrogate endpoint) or accelerated approval if they are found to be reasonably likely to predict clinical benefit (i.e., reasonably likely surrogate endpoint).²⁹

• 질환 병리를 직접 반영하거나 이전에 의약품 허가를 뒷받침하는 데 사용된³⁰ 바이오마커가 일반적으로 유익 입증에 가장 유용하다. 바이오마커가 임상적 유익을 예측하는지(또는 예측할 가능성이 합리적으로 높은지)는 질환의 인과 경로에서 바이오마커가 하는 역할과, 의약품의 효과와 질환 과정 사이의 관계에 대한 이해에 달려 있다.³¹

  Biomarkers that directly reflect disease pathology or that have been previously used to support drug approval³⁰ are generally the most informative with respect to demonstrating benefit. Determining whether a biomarker predicts clinical benefit (or is reasonably likely to predict clinical benefit) depends on an understanding of the role of the biomarker in the causal pathway of the disease and of the relationship between the drug’s effect and the disease process.³¹

• 유효성 입증에 사용하는 바이오마커 평가는 분석적으로 밸리데이션된 방법/분석법으로 수행하는 것이 이상적이며, 분석 전 검체 취급은 정해진 절차를 따라야 한다.

  Biomarker assessments used for demonstrating efficacy should ideally be performed using analytically validated methods/assays and preanalytical specimen handling should follow defined procedures.

• 표적 결합이나 일차 약력학을 직접 측정하는 바이오마커 평가는 필수적일 가능성이 높다(이 가이던스의 ‘용량’ 부분 참조). 탐색적 바이오마커 평가(예: 대사체 연구)도 고려하여야 한다.

  Assessment of biomarker(s) that directly measure target engagement or primary pharmacodynamics is likely essential (see Dosing section in this guidance). Exploratory biomarker assessments (e.g., metabolomic studies) should also be considered.

• 의뢰자는 치료 기간 내내 포괄적인 바이오마커 평가(예: 분자적, 생리적, 영상의학적)를 계획하고, 표준화된 절차로 검체나 데이터를 확보하여야 한다.

  Sponsors should plan for comprehensive biomarker assessments (e.g., molecular, physiological, radiologic) throughout the course of treatment and procure specimens or data using standardized procedures.

안전성 결과Safety Outcomes

• 안전성 모니터링은 비임상 독성 결과, 생물정보학 도구로 예측한 잠재적 오프타깃 유전자 넉다운 효과, 다른 프로그램에서 유사 제품 사용과 관련하여 이미 확인된 안전성 위험 또는 질환 특이적 위험을 근거로 하여야 한다.
• 시험대상자 수준의 중단 규칙을 사용하되 임상의의 어느 정도 임상적 판단을 허용하는 것을 고려한다(예: 치료하지 않으면 빠르게 사망하는 질환에서는, 3등급 약물 유발 간 손상(DILI)을 겪는 환자라도 유익을 얻고 있고 면역억제 강화로 DILI를 쉽게 관리할 수 있다면 치료를 계속하는 것이 여전히 합리적일 수 있다).

• Safety monitoring should be informed by nonclinical toxicology findings, potential off-target gene knockdown effects predicted by bioinformatic tools, and previously identified safety risks associated with the use of similar products in other programs or disease-specific risks.
• Consider use of subject-level stopping rules and allowing for some clinical judgment of clinicians (e.g., in a rapidly fatal disease if left untreated, it may still be reasonable to continue treating a patient who experiences a Grade 3 Drug-induced liver injury (DILI) if they are deriving benefit and the DILI is easily manageable with increased immunosuppression).

• GE 제품의 경우 GE 제품에 의한 지연성 이상반응 데이터를 수집하기 위해 장기 추적조사 연구가 요구될 수 있다.³²

• Long-term follow-up studies may be required for GE products for the collection of data on delayed adverse reactions with GE products.³²

유익성-위해성 평가Benefit-risk assessment

• 유익성-위해성 평가는 수집된 데이터에 근거하며, 입증된 유익과 이상사례를 고려하고 질환의 중증도와 환자의 위험 감수 정도를 함께 고려한다.

• A benefit-risk assessment will be based on the data collected, considering demonstrated benefits and adverse events, with consideration of the severity of the disease and patient tolerance for risk.

시판 후 고려사항Post-marketing considerations

• FDA는 이 가이던스에서 설명하는 제품의 허가 시점에 이용 가능한 안전성 데이터가 제한적일 것으로 예상한다.
• 따라서 FDA는 시판 후 단계에서 추가 안전성 정보를 제공하도록 시판 후 요구사항(PMR)을 부과하거나 시판 후 약속(PMC)을 발부할 가능성이 높으며, 안전성 신호가 확인되면 적절한 조치를 취할 것이다.
• 제품이 가속승인을 받으면, 의약품의 임상적 유익을 확인하고 기술하기 위한 추가 연구를 하도록 PMR이 부과될 것이다. FDA는 일반적으로 가속승인 조치 전에 임상적 유익을 확인하고 기술하기 위한 임상시험이 진행 중일 것을 요구할 계획이다. FDA는 또한 예를 들어 의뢰자가 상당한 주의를 기울여 확증 임상시험을 실시하지 않거나 확증 임상시험이 임상적 유익을 확인하고 기술하지 못하는 경우 등에 신속 철회 권한을 행사할 수 있다.³³

• FDA expects that the amount of safety data available at the time of approval for the products described in this guidance will be limited.
• As such, FDA will likely require a PMR or issue a PMC to provide additional safety information in the post marketing setting and take appropriate action should a safety signal be identified.
• If a product receives accelerated approval, a PMR will be issued to study the drug further to verify and describe its clinical benefit. FDA generally intends to require that the trial to verify and describe clinical benefit be underway prior to the accelerated approval action. FDA may also use expedited withdrawal authorities if, for example, the sponsor fails to conduct a confirmatory trial with due diligence or a confirmatory trial fails to verify and describe its clinical benefit, among other reasons.³³

D. CMCD. CMC

• 일반적으로 제1상 임상시험에 사용할 임상시험용 완제의약품의 생산은 21 CFR 211 규정의 준수에서 면제된다.³⁴ 이 면제는 일반적으로 완제의약품의 유효성보다는 기본적인 안전성을 확립하도록 설계된 시험에 적용된다.
• 의뢰자-시험자용 초안 가이던스 IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Clinical Recommendations(2021년 12월)³⁵는 이 문서에서 설명하는 RNA 표적 치료제에 적용될 수 있는 권고사항을 제안한다.
• 허가를 뒷받침하는 임상시험에서 치료받는 시험대상자 수가 제한적이므로 CMC 개발은 빠르게 진행될 것으로 예상된다. 해당하는 경우, 제품의 성능에 핵심적인 서열, 구조(예: 각종 변형, 접합), 입체화학, 그 밖의 물리화학적 특성은 일관성을 보장하도록 명확히 정의하고 확인하며 관리하여야 한다. 이를 위해 최초 IND를 뒷받침하는 제조공정을 개발할 때 상업용 제조공정의 여러 측면(예: 규모, 밸리데이션, 상업적 실현 가능성 등)을 고려하여야 한다. 견고한 제조공정과 관리전략을 효과적으로 개발하기 위해 사전 지식을 가능한 한 활용하여야 한다. 구체적인 예는 다음과 같다.

• In general, the production of an investigational drug product for use in a Phase 1 clinical trial is exempt from compliance with the regulations in 21 CFR Part 211.³⁴ This exemption generally applies to studies that are designed to establish basic safety, rather than efficacy of the drug product.
• The Draft Guidance for Sponsor-Investigators: IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases: Clinical Recommendations (December 2021)³⁵ proposes recommendations that would be applicable for the RNA-targeted therapies described in this document.
• Due to the limited number of subjects being treated in clinical trials to support approval, it is expected that CMC development will occur rapidly. The sequence, structures (e.g., various modifications, conjugations), stereochemistry, and other physicochemical characteristics critical to the performance of the product should be well-defined, confirmed, and controlled to ensure consistency, where applicable. To this end, multiple aspects of the commercial manufacturing process should be considered when developing the manufacturing process to support the initial IND (e.g. scale, validation, commercial feasibility, etc.). Prior knowledge should be leveraged to the extent possible to effectively develop robust manufacturing process and control strategies. Some specific examples include the following:

• 임상시험용 제품 개발을 위해 잘 관리되는 제조공정을 확립하는 데 사전 제조 지식을 활용한다.

  The use of prior manufacturing knowledge to establish a well-controlled manufacturing process for investigational product development.

• 최적의 제형, 투여 경로, 처방(조성) 선정, 제품의 특성분석, 핵심품질특성의 관리를 예측하는 데 사전 개발 경험을 활용한다.

  The use of prior development experience to anticipate the best dosage form, route of administration, formulation (composition) selection, characterization of the product, and control of critical quality attributes.

• NDA 또는 BLA를 뒷받침하는 제조공정은 적절히 밸리데이션되어야 한다.³⁶

• The manufacturing process to support an NDA or BLA must be appropriately validated.³⁶

• 공정 밸리데이션을 뒷받침하는 데 사전 지식을 활용할 수 있다. 예를 들어 한 제품의 공정 성능 적격성 평가(PPQ)를 같은 제조소에서 같은 제조공정을 사용하는 유사 제품의 제조공정 밸리데이션을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 또한 완제의약품 변이체가 있는 GE 제품의 경우, 제품 변이체 사이에서 CMC 정보를 활용할 수 있다.

  The use of prior knowledge can be leveraged to support process validation for example, process performance qualification from one product may be used to support manufacturing process validation of a similar product using the same manufacturing process at the same manufacturing site. Additionally, for GE products with drug product variants, CMC information can be leveraged between product variants.

• 공정 밸리데이션의 핵심 원칙은 여러 FDA 가이던스 문서에서 찾을 수 있다.³⁷

  Key principles on process validation can be found in several FDA guidance documents.³⁷

• 제조 변경을 최소화하면 포괄적인 비교동등성 시험이 필요하지 않을 수 있다.³⁸

  Minimizing manufacturing changes can avoid the need for comprehensive comparability studies.³⁸

• 밸리데이션된 제조공정을 갖추는 것 외에, 출하 시험과 안정성시험에 사용하는 모든 분석법은 관련 허가신청 관련 규정과 CGMP 규정을 준수하여야 한다.³⁹

• In addition to having a validated manufacturing process, all assays used for release and stability testing must comply with the relevant application-related and CGMP regulations.³⁹

• NDA 또는 BLA에서 출하 시험에 사용하는 분석방법은 밸리데이션되어야 한다.⁴⁰ 분석방법 밸리데이션에 관한 정보는 여러 FDA 가이던스 문서에서 찾을 수 있다.⁴¹

  Analytical methods used for release testing in an NDA or BLA must be validated.⁴⁰ Information on method validation can be found in several FDA guidance documents.⁴¹

• 밀접하게 관련된 제품이나 제품 변이체에 대해 이미 적격성 평가 또는 밸리데이션을 마친 분석방법은 제품 간 차이에 초점을 맞춘 적합성 평가를 거쳐 적절하게 사용할 수 있다.

  Analytical methods that have already been qualified or validated for a closely related product or product variant may be appropriate with a suitability evaluation focused on product differences.

• 생물의약품 허가에는 21 CFR 610.10에서 설명하는 역가시험이 요구된다.

  For licensure of biological products, a potency assay as described in 21 CFR 610.10 is required.

• GE 제품의 역가시험에 관한 고려사항은 산업계 가이던스 Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing(2024년 1월)과 산업계 초안 가이던스 Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products(2023년 12월)에 설명되어 있다.⁴²

  Considerations for potency assays for GE products are described in the Guidance for Industry: Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing (January 2024) and the Draft Guidance for Industry: Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products (December 2023).⁴²

• 서로 다른 돌연변이에 대응하는 데 필요한 완제의약품 변이체로 구성된 GE 제품의 경우, 역가시험은 서로 다른 돌연변이에 맞게 조정할 수 있는 돌연변이 특이적 시험으로 설계하여야 한다.

  For a GE product composed of drug product variants needed to address different mutations, the potency assay should be designed as a mutation-specific assay that can be adapted to address different mutations.

• 제조될 배치 수가 제한적일 것으로 예상되므로, 의뢰자는 개발 초기에 해당 제품의 유효기간을 설정하는 전략을 수립하여야 한다. 여기에는 적절히 밸리데이션된 안정성 지시 분석법으로 제조한 모든 배치의 안정성 데이터를 수집하고, 제안된 유효기간을 뒷받침하고 타당성을 입증하기 위해 관련 제품 데이터를 활용할 기회를 조사하는 것이 포함되어야 한다.

  Due to the limited number of batches expected to be manufactured, sponsors should develop a strategy for establishing a shelf life for the intended product early in development. This should include collecting stability data for all batches manufactured using appropriately validated and stability-indicating assays and investigating opportunities to leverage related product data to support and justify the proposed shelf life.

• IND, NDA 또는 BLA에서 사용 중 안정성과 전달 기구 적합성을 뒷받침하기 위해 다른 관련 제품(예: 같은 처방을 갖거나 같은 전달 기구로 투여되는 유사 제품)의 관련 정보를 활용할 수 있다.

  Relevant information from other related products (e.g., similar products that have the same formulation or are administered using the same delivery device) can be leveraged to support in-use stability and delivery device compatibility in an IND, NDA or BLA.

E. 기타 고려사항E. Other Considerations

데이터 공유의 중요성Importance of Data Sharing

• FDA는 희귀 유전 질환에서 개인 맞춤형 치료제의 역할이 더 넓은 범위의 희귀 유전 질환에 대한 유효한 치료제의 성공적 개발에 어떻게 기여할 수 있는지를 이해하기 위한 지속적인 연구를 강력히 지지하고 장려한다.
• 적절한 데이터 공유를 통한 공동 학습은 지속적인 연구를 촉진할 수 있는 한 가지 기회이다.
• 의뢰자는 적절한 경우 향후 연구를 위해 시험대상자 데이터를 공유할 수 있도록 하는 문구를 동의서에 넣는 것을 고려하여야 한다.

• FDA strongly supports and encourages continued research in understanding how the role of an individualized therapy in rare genetic diseases can inform the successful development of effective treatments for broader rare genetic diseases.
• Shared learning through appropriate data sharing is one opportunity to facilitate continued research.
• Sponsors should consider incorporating language into the informed consent document, as appropriate, that would allow sharing participant data for future research.