이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 초안 가이던스는 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)항에 따라 제출하는 생물의약품 허가신청(BLA)에서 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위한, 유효성 평가변수를 갖는 비교 임상시험(“비교 유효성 시험” 또는 “CES”)에 관한 고려사항을 설명한다. PHS법 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))은 FDA가 허가한 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 생물의약품에 대한 간략 허가 경로를 마련하고, 351(k)항에 따라 제출하는 BLA(“351(k) BLA”)의 요건을 정한다.

This draft guidance describes considerations regarding a comparative clinical study or studies with efficacy endpoints (a “comparative efficacy study” or “CES”) to support a demonstration of biosimilarity in a biologics license application (BLA) submitted under section 351(k) of the Public Health Service (PHS) Act. Section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)) provides an abbreviated licensure pathway for biological products shown to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed reference product and sets forth the requirements for a BLA submitted under section 351(k) (a “351(k) BLA”).

바이오시밀러 후보 제품의 의뢰자는 무엇보다도, 임상적으로 비활성인 성분의 사소한 차이에도 불구하고 후보 제품이 참조의약품과 매우 유사하며, 안전성·순도·역가 면에서 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 입증하여야 한다.² 351(k) BLA에는 무엇보다도, 분석 시험, 독성 평가, 임상시험³에서 얻은 자료를 근거로 해당 생물의약품이 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 정보가 들어 있어야 한다. 다만 FDA가 재량으로 PHS법 351(k)(2)(A)(i)(I)항에 기술된 요소가 351(k) BLA에 불필요하다고 판단하는 경우는 예외이다.⁴

The sponsor of a proposed biosimilar product must, among other things, demonstrate that the proposed product is highly similar to the reference product, notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and that there are no clinically meaningful differences between the proposed product and the reference product in terms of safety, purity, and potency.² A 351(k) BLA must contain, among other things, information demonstrating that the biological product is biosimilar to a reference product based upon data derived from analytical studies, an assessment of toxicity, and a clinical study or studies,³ unless the Agency determines, in its discretion, that an element described in section 351(k)(2)(A)(i)(I) of the PHS Act is unnecessary in a 351(k) BLA.⁴

351(k) 경로는 일반적으로 모든 생물의약품에 적용되지만, 이 가이던스는 치료용 단백질 제품에 초점을 맞추어, CES가 바이오시밀러성 입증에 정보를 줄 수 있는 경우를 판단하기 위한 중요한 과학적 고려사항을 개괄한다.^5,6

Although the 351(k) pathway generally applies to all biological products, this guidance focuses on therapeutic protein products, providing an overview of important scientific considerations for determining when a CES may inform a demonstration of biosimilarity.^5,6

2015년 4월 FDA는 산업계 가이던스 「Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product」(2015년 4월)(과학적 고려사항 가이던스)를 발행하였다. 이 가이던스는 무엇보다도, PHS법 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))에 따른 허가신청을 제출할 목적으로 치료용 단백질 후보 제품(이 가이던스에서는 후보 제품, 바이오시밀러 후보 또는 바이오시밀러 후보 제품이라 한다)이 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하는 것을 뒷받침하기 위한 비교 임상시험의 일반적 고려사항을 설명하였다.⁷

In April 2015, the agency published the guidance for industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (April 2015) (Scientific Considerations Guidance) which described, among other things, general considerations for comparative clinical studies intended to support a demonstration that a proposed therapeutic protein product (for the purposes of this guidance, these will be referred to as proposed product, proposed biosimilar, or proposed biosimilar product) is biosimilar to a reference product for the purpose of submitting a marketing application under section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)).⁷

그 가이던스는 과학적인 관점에서, 비교 분석 시험, 독성 평가, 사람 대상 비교 약동학(PK)·약력학(PD) 시험(관련 PD 지표가 있는 경우), 임상 면역원성 평가를 근거로 하여도 후보 제품과 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지에 대해 잔여 불확실성이 있으면, 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하기 위해 비교 임상시험이 필요할 것이라고 권고하였다. 그 가이던스는 또한 의뢰자가 비교 임상시험이 필요하지 않다고 판단하면 과학적 타당성을 제시하여야 한다고 밝혔다. 비교 임상시험은 일반적으로 후보 제품과 참조의약품 사이의 임상 유효성 결과나 그 밖의 관련 치료 효과를 분석하고 비교하도록 설계되어 왔다.

The guidance recommended that, as a scientific matter, a comparative clinical study will be necessary to support a demonstration of biosimilarity if there is residual uncertainty about whether there are clinically meaningful differences between the proposed product and the reference product based on comparative analytical studies, an assessment of toxicity, comparative human PK and PD studies (if there is a relevant PD measure(s)), and a clinical immunogenicity assessment. The guidance also stated that a sponsor should provide a scientific justification if it believes that a comparative clinical study is not necessary. Comparative clinical studies typically have been designed to analyze and compare a clinical efficacy outcome or other relevant therapeutic effect between the proposed product and the reference product.

과학적 고려사항 가이던스가 발행된 이후 CES 필요성을 판단하는 과학적 접근 방법이 발전하였고, FDA는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 사용된 비교 분석 시험과 비교 임상시험의 자료를 평가한 상당한 경험을 쌓았다. 이에 따라 FDA는 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 CES가 필요하지 않을 수 있는 경우를 판단하기 위한 개정된 체계를 설명하고자 이 초안 가이던스를 발행한다.

Since the publication of the Scientific Considerations Guidance, the scientific approach to determine the need for CES has evolved, and FDA has gained significant experience in evaluating data from comparative analytical and clinical studies used to support a demonstration of biosimilarity. Accordingly, FDA is issuing this draft guidance to describe an updated framework for determining when a CES may not be necessary to support a demonstration of biosimilarity.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

PHS법 351항은 신청자가 생물의약품이 참조의약품과 바이오시밀러임을 입증하기 위한 요건을 정한다.

Section 351 of the PHS Act sets forth the requirements for an applicant to demonstrate that a biological product is biosimilar to a reference product.

생물의약품을 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 제품으로 허가받으려고 PHS법 351(k)항에 따라 제출하는 신청서에는 무엇보다도, “참조의약품이 허가되어 사용되도록 되어 있고 해당 생물의약품이 허가를 신청하는 하나 이상의 적절한 사용 조건에서 안전성, 순도 및 역가를 입증하기에 충분한 임상시험(면역원성 평가와 약동학 또는 약력학 평가를 포함)”의 자료가 들어 있어야 한다.⁸

An application submitted under section 351(k) of the PHS Act seeking licensure of a biological product as biosimilar or interchangeable must contain, among other things, data from “a clinical study or studies (including the assessment of immunogenicity and pharmacokinetics or pharmacodynamics) that are sufficient to demonstrate safety, purity, and potency in [one] or more appropriate conditions of use for which the reference product is licensed and intended to be used and for which licensure is sought for the biological product[.]”⁸

FDA는 바이오시밀러 후보 제품과 그 참조의약품 사이의 분석적 차이를 평가하고, 그러한 분석적 차이가 임상 성능에 미치는 영향을 이해하는 데 상당한 경험을 쌓았다.^9,10,11 또한 현재 이용할 수 있는 분석 기술은 고도로 정제된 치료용 단백질의 구조를 특성분석할 수 있고, 시험관내 생물학적·생화학적 시험을 사용하여 생체내 기능적 효과를 높은 특이성과 민감도로 모델링할 수 있다. 비교 분석 평가(CAA)는 일반적으로, 바이오시밀러성 입증을 가로막을 수 있는 두 제품 사이의 차이가 있다면 그것을 검출하는 데 CES보다 더 민감하다.^12,13,14

FDA has gained significant experience in evaluating analytical differences between proposed biosimilar products and their reference products and understanding the impact of those analytical differences on clinical performance.^9,10,11 Moreover, currently available analytical technologies can structurally characterize highly purified therapeutic proteins and model in vivo functional effects with a high degree of specificity and sensitivity using in vitro biological and biochemical assays. A comparative analytical assessment (CAA) is generally more sensitive than a CES to detect differences between two products, should any exist, that may preclude a demonstration of biosimilarity.^12,13,14

CES의 민감도가 부족한 것은 여러 요인 때문일 수 있다. 예를 들어 약리학적 표적 포화와 치료 효과 정체기(plateau)에 이르도록 흔히 정하는 치료 용량 범위의 선택, 그리고 선정한 임상시험 대상 집단의 특성과 선택한 일차 평가변수(예: 바닥 효과와 천장 효과) 등이 있다. 이에 따라 CES가 바이오시밀러성 입증에 정보를 줄 수 있는 경우에 관한 FDA의 과학적 접근 방법은 발전하고 있다.

The lack of sensitivity of a CES is potentially due to a number of factors, such as therapeutic dose range selection that is commonly chosen to reach pharmacologic target saturation and the therapeutic plateau, as well as characteristics of the clinical study population chosen and primary endpoint selected (e.g., floor and ceiling effects). Accordingly, FDA’s scientific approach is evolving as to when a CES may inform a demonstration of biosimilarity.

FDA는 의뢰자가 개발 프로그램을 설계할 때 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 어떤 임상시험이 필요할지 신중하게 검토할 것을 권고한다.

FDA recommends that sponsors carefully consider what clinical study(ies) would be necessary to support a demonstration of biosimilarity when designing their development programs.

일반적으로, 임상적으로 비활성인 성분의 사소한 차이에도 불구하고 바이오시밀러 후보가 그 참조의약품과 매우 유사하다는 입증을 CAA가 뒷받침한다면, 적절하게 설계된 사람 대상 약동학 유사성 시험과 면역원성 평가만으로도 안전성·순도·역가 면에서 바이오시밀러 후보와 참조의약품 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 있는지 평가하기에 충분할 수 있다.¹⁵ 그러한 경우 FDA는 의뢰자가 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 CES가 필요하지 않을 수 있는 간소화된 접근 방법을 고려할 것을 권고한다. 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 CAA 자료, 약동학 유사성 자료, 면역원성 평가의 적절성은 생물의약품 허가신청에 제출된 증거의 총체성(totality of the evidence)을 바탕으로 평가된다.

Generally, if the CAA supports a demonstration that the proposed biosimilar is highly similar to its reference product, notwithstanding minor differences in clinically inactive components, an appropriately designed human pharmacokinetic similarity study and an assessment of immunogenicity may be sufficient to evaluate whether there are clinically meaningful differences between the proposed biosimilar and the reference product in terms of safety, purity, and potency.¹⁵ In such an instance, FDA recommends that sponsors consider a streamlined approach where a CES may not be necessary to support a demonstration of biosimilarity. The adequacy of the data from a CAA, pharmacokinetic similarity data, and immunogenicity assessment to support a demonstration of biosimilarity, would be evaluated based on the totality of the evidence submitted in the biologics license application.

다음의 경우에는 간소화된 접근 방법을 고려하여야 한다.

A streamlined approach should be considered when:

다만 CES가 바이오시밀러성 입증에 정보를 줄 수 있는 상황은 여전히 남아 있다. 예를 들어 유리체강 내 투여 제품처럼 국소 작용 제품이어서 비교 약동학 평가를 실시할 수 없거나 임상적으로 의미가 없는 경우이다. 또한 유효성 평가변수가 아닌 다른 임상적으로 의미 있는 평가변수를 갖는 비교 임상시험이 바이오시밀러성 입증을 뒷받침하는 데 유용할 수 있는 상황도 있을 수 있다. 두 상황 모두 의뢰자는 제품 개발 초기에, 그리고 임상시험을 시작하기 전에 제안하는 접근 방법을 FDA와 협의하는 것이 권장된다.

We note there remain circumstances when a CES may inform a demonstration of biosimilarity, e.g., for locally acting products such as intravitreally administered products where comparative pharmacokinetics is not feasible or clinically relevant. Also, there may be circumstances where a comparative clinical study with a clinically relevant endpoint other than an efficacy endpoint may be useful to support a demonstration of biosimilarity. In both situations, sponsors are encouraged to discuss their proposed approaches with the Agency early in product development and prior to initiating clinical studies.