이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 소규모 집단, 즉 일반적으로 FD&C법 526(a)(2)항(21 U.S.C. 360bb(a)(2))의 희귀 질환 또는 상태 정의에 해당하는 질환 또는 상태에 사용하려는 세포·유전자치료제(CGT)의 임상시험을 계획하는 의뢰자에게 권고 사항을 제시한다. 이 가이던스는 FDA 요건을 설명하고, 제품 허가를 뒷받침할 임상적 근거를 만들기 위해 다양한 임상시험 설계와 평가변수를 사용할 때 고려할 사항을 제시한다. 이 가이던스는 이 주제와 관련된 기존 FDA 가이던스 문서에 기술된 원칙을 확장하여,^{2, 3} FDA가 제품 유효성을 평가하기 쉽도록 세포·유전자치료제 임상시험의 계획, 설계, 수행, 분석에 관한 추가 권고 사항을 제시한다.⁴

This guidance provides recommendations to sponsors who are planning clinical trials of cell and gene therapy (CGT) products intended for use in a disease or condition that affects a small population—generally one that meets the definition of a rare disease or condition under section 526(a)(2) of the FD&C Act (21 U.S.C. 360bb(a)(2)). It describes FDA requirements and provides considerations for the use of various clinical trial designs and endpoints to generate clinical evidence to support product licensure. This guidance expands on principles described in FDA’s existing guidance documents related to this topic,^{2, 3} by providing additional recommendations for the planning, design, conduct, and analysis of cell and gene therapy trials to facilitate FDA’s assessment of product effectiveness.⁴

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고 사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

2022년 9월 30일, 「FDA 사용자 수수료 재승인법 2022(FDA User Fee Reauthorization Act of 2022)」가 서명되어 법률로 제정되었다. 이 법에는 처방의약품 사용자 수수료법(PDUFA)의 여섯 번째 재승인인 PDUFA VII: 2023–2027 회계연도(PDUFA VII: Fiscal Years 2023 – 2027)가 포함되어 있으며,⁵ 이는 사람용 의약품과 생물의약품에 대한 예측 가능하고 효율적인 심사 절차를 유지하는 데 필요한 재원을 FDA에 제공한다.

On September 30, 2022, the FDA User Fee Reauthorization Act of 2022 was signed into law. The Act includes the sixth reauthorization of the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), PDUFA VII: Fiscal Years 2023 – 2027 FDA,⁵ which provides FDA with resources to help maintain a predictable and efficient review process for human drug and biological products.

이 가이던스는 CGT 제품 개발의 효율을 높이겠다는 PDUFA VII 약속에 대한 FDA 대응의 일환으로 작성되었다.⁶ FDA는 희귀 질환 의약품과 생물의약품 개발에 상당한 어려움이 있음을 인식하고 있다. 규제 결정을 뒷받침할 데이터가 제한된 소규모 환자 수, 부족한 자연경과 지식, 완전히 이해되지 않은 분자 병인 기전, 분자적·표현형적 이질성 등이 그것이다. CGT 제품은 제품 제조, 그리고 제품의 약리·독성 프로파일을 뒷받침할 비임상 근거 확보에 고유한 고려 사항이 있어 이러한 개발상의 어려움이 더 커진다. 한편, 희귀 질환용 CGT 제품은 표현형 질환을 일으키는 것으로 알려진 유전자를 직접 교정하거나 변형하는 경우가 많은 표적 지향적 특성 덕분에 개별 프로그램을 맞춤화하기에 유리한 위치에 있을 수 있다.

This guidance was created as part of FDA’s response to the PDUFA VII commitment to increase efficiency in the development of CGT products.⁶ FDA recognizes the significant challenges in developing drug and biological products for rare diseases, including small population sizes where limited data exist to support regulatory decision-making, sparse natural history knowledge, incompletely understood molecular pathogenetic mechanisms, and molecular and phenotypic heterogeneity. These development challenges are further compounded by unique considerations for product manufacturing and the generation of nonclinical evidence to support a product’s pharmacology and toxicology profile for CGT products. On the other hand, CGT products for rare diseases can be uniquely positioned to allow the tailoring of individual programs, due to the targeted nature of the products, which often directly correct or modify a gene known to cause phenotypic disease.

제품 개발 초기에 혁신적 임상시험 설계 요소를 고려하면, 생성되는 데이터의 질을 최적화하면서 개발 과정 전반에 걸쳐 수집되는 각 데이터 포인트의 활용을 극대화하는 데 도움이 될 수 있다.

Consideration of innovative clinical trial design features early in product development can help optimize the quality of data generated while maximizing the use of each data point collected throughout the development process.

소규모 집단의 중대하고 심각하게 쇠약을 일으키는 질환을 치료할 안전하고 유효한 제품이 시급히 필요하므로, FDA는 실행 가능하고 허가에 필요한 근거를 만들어 낼 수 있는 적절한 평가변수의 선택을 포함하여 혁신적이고 효율적인 시험 설계가 중요하다는 점을 인식하고 있다. 이러한 시급한 필요를 충족하려면 새로우면서도 데이터 수집과 해석 가능성에서 높은 수준의 엄격성을 유지하는 시험 설계가 꼭 필요하다. 이 가이던스의 권고 사항은 소규모 집단에 사용할 CGT를 개발하는 의뢰자가 혁신적 시험 설계를 활용하여 의약품 개발을 앞당기는 동시에 유효성의 실질적 증거를 입증하는 데 필요한 데이터를 만들어 내도록 돕기 위한 것이다.

Given the urgent need for safe and effective products to treat serious and severely debilitating diseases in small populations, FDA recognizes the importance of innovative and efficient trial designs, including selection of appropriate endpoints that are feasible and capable of generating the necessary evidence for approval. Trial designs that are novel but maintain a high degree of rigor in data collection and interpretability are essential to meet these urgent needs. The recommendations herein are intended for sponsors developing CGTs intended for use in small populations to leverage the use of innovative trial designs to simultaneously expedite drug development and generate data necessary to demonstrate substantial evidence of effectiveness.

시험 수행에 상당한 방법론적 어려움이 있는 흔한 질환의 경우에도, 아래에서 다루는 혁신적 시험 설계와 시험대상자 선정 고려 사항이 적절할 수 있다. 그러한 경우 의뢰자는 관련 심사 부서에 연락하여 추가로 논의할 것을 권고한다.

In certain cases for common diseases with significant methodological challenges pertaining to conducting trials, the innovative trial designs and participant selection considerations discussed below may be appropriate. We recommend that, in such situations, the sponsor contact the relevant review division to discuss further.

의뢰자는 소규모 집단에서 CGT를 개발하기 위해 다양한 혁신적 임상시험 접근 방법을 고려할 수 있다. 아래 권고 사항은 의뢰자가 소규모 집단에 사용할 CGT 제품을 개발하기 위한 임상시험을 계획할 때 고려할 수 있는 시험 설계를 다루며, 그 목록이 전부는 아니다.⁷ FDA는 의뢰자가 혁신적 임상시험 설계 방안을 가능한 한 일찍 FDA와 논의할 것을 권고한다.^{8, 9, 10}

Sponsors may consider a variety of innovative clinical trial approaches for developing CGTs in small populations. The recommendations below address a non-exhaustive list of trial design(s) that sponsors may consider when planning clinical trials to develop CGT products intended for use in small populations.⁷ FDA recommends that sponsors discuss options for innovative clinical trial designs with the Agency as early as possible.^{8, 9, 10}

이 설계는 내부 기저치 대조 전략을 활용하여, 어떤 측정 항목에서 시험대상자가 치료에 보인 반응을 같은 측정 항목의 기저 상태와 비교한다. 이렇게 하면 그 측정 항목을 시험 결과를 판정할 하나 이상의 평가변수를 정하는 데 활용할 수 있다. 이 방식은 관련 평가변수에 대한 시험대상자의 기저치를 확립할 수 있는 신뢰할 수 있고 완전한 데이터가 있다는 것을 전제로 한다. 시험대상자의 기저치는 시험약 투여 전 일정 기간의 도입기(lead-in period) 동안 관련 데이터를 전향적으로 수집하여 확립할 수 있다. 또는 관련 평가변수에 대한 데이터가 있고 신뢰할 수 있다면 기저치 데이터를 후향적으로 수집할 수도 있다.

This design leverages an internal, baseline control strategy where a participant’s response to therapy on a given measure is compared to their baseline status on that measure. In this way, the measure could be used to inform one or more endpoint(s) to determine the outcome of the trial. This scenario is predicated on having reliable and complete data to establish the participant’s baseline on the relevant endpoint. Establishing participants’ baselines can be achieved by prospectively collecting relevant data in a lead-in period in the trial over a certain duration before administration of the investigational product. Alternatively, baseline data can be collected retrospectively if data on the relevant endpoint are available and reliable.

이러한 시험 설계를 고려할 때 의뢰자는 질병의 전반적 경과와 치료 목표를 감안하여야 한다. 자기 대조 시험은 영향을 받는 모든 사람에서 질환이 예외 없이 퇴행성이고 중재로 개선이 기대될 때 특히 설득력이 있을 수 있다. 그러나 경과가 악화와 호전을 되풀이하는 질환이거나, CGT가 진행을 되돌리기보다 늦추려는 것이라면, 동시 대조 없이 유효성을 입증하기 어려울 수 있다. 그러한 질환에서는 등록 기준 때문에 시험대상자가 유난히 심한 증상 상태로 시험을 시작하지 않도록 하는 것이 중요하다. 치료 시작 시점에 많은 시험대상자가 증상 중증도의 “정점”에 있으면, 이후의 증상 개선은 치료 자체 때문일 수도 있고, 정점 이후 증상이 더 안정된 수준으로 돌아가는 자연적 경향(평균으로의 회귀라고도 한다) 때문일 수도 있다.

When considering such a study design, sponsors should account for the overall course of the illness and goal of treatment. Self-controlled studies can be particularly persuasive when a condition is universally degenerative in all affected individuals, and the intervention is expected to lead to improvement. However, in conditions that have waxing and waning course, or when the CGT is intended to slow rather than reverse progression, it can be challenging to demonstrate effectiveness without a concurrent control. For such conditions, it is important to ensure that enrollment criteria do not lead to subjects beginning the trial with unusually severe symptoms. If a large number of subjects are at a “peak” of their symptom severity at the time of treatment initiation, any subsequent improvement in symptoms could be due to either the treatment itself or to a natural tendency for symptoms to return to a more stable level after peaking (sometimes called regression to the mean).

이는 특히 관찰된 치료 효과 크기가 아주 크지 않은 경우 시험 결과 해석에 상당한 어려움을 줄 수 있다. 끝으로, 자기 대조 시험이나 그 밖의 비눈가림 시험의 결과를 해석하려면 노력에 좌우되지 않고 객관적으로 측정되는 평가변수를 선택하는 것이 매우 중요하다. 추가적인 방법론적 고려 사항은 관련 ICH 과학 가이드라인¹¹을 참고하기 바란다.

This can create significant challenges to interpretation of trial results, particularly in cases where the observed treatment effect size is not very large. Finally, the selection of objectively measured endpoints that are not effort-dependent is critical to interpreting results from self-controlled or other non-blinded trials. We also direct investigators to relevant ICH scientific guidelines¹¹ for additional methodological considerations.

질병 진행 모델링은 바이오마커 궤적, 임상 평가변수, 환자 이질성 같은 요인을 반영하여 시간에 따른 질병의 자연경과를 특성분석하고, 이를 임상시험 설계와 규제 결정에 활용하는 정량적 접근 방법이다. 주요 고려 사항으로는 적절한 수학적 프레임워크의 선택, 질병 진행과 상관관계가 있는 의미 있는 임상 평가변수의 정의, 그리고 진행 속도에 영향을 줄 수 있는 기저 질병 중증도, 인구통계학적 특성, 병용 치료 같은 공변량의 반영이 있다. 주요 어려움으로는 환자 간 질병 진행의 본질적 변동성, 의미 있는 변화를 포착하는 데 흔히 필요한 긴 관찰 기간, 표준 치료의 변화로 인한 잠재적 교란, 그리고 다양한 집단에 걸쳐 모델을 검증하는 통계적 복잡성(특히 모델링 데이터세트에 충분히 대표되지 않은 하위군으로 외삽하는 경우)이 있다.¹²

Disease progression modeling is a quantitative approach that characterizes the natural history of a disease over time, incorporating factors such as biomarker trajectories, clinical endpoints, and patient heterogeneity to inform clinical trial design and regulatory decision-making. Key considerations include selecting appropriate mathematical frameworks, defining meaningful clinical endpoints that correlate with disease progression, and accounting for covariates such as baseline disease severity, demographics, and concomitant treatments that may influence progression rates. Major challenges include the inherent variability in disease progression across patients, the often lengthy observation periods required to capture meaningful changes, potential confounding from standard-of-care evolution, and the statistical complexity of validating models across diverse populations, particularly if extrapolating to subgroups not well-represented in the modeling dataset.¹²

외부 대조 임상시험은 같은 시험계획서 안에서 동시 대조군을 등록하는 대신 또는 그에 더하여, 시험약을 투여받지 않은 환자의 과거 데이터나 실사용 데이터를 비교군으로 활용한다. 외부 대조 집단과 시험 집단은 기저 특성, 질병 중증도, 표준 치료, 예후 인자 등 결과 변수에 영향을 줄 수 있는 알려진 요인에서 가능한 한 비슷하여야 하며, 동시에 데이터세트 간 데이터 수집 방법, 결과 정의, 추적 절차의 차이도 반영하여야 한다.

Externally controlled clinical trial studies utilize historical or real-world data from patients who did not receive the investigational treatment as the comparator group, rather than or in addition to enrolling a concurrent control arm within the same study protocol. External control and trial populations should be as similar as possible regarding known factors that can affect the outcome variable, including baseline characteristics, disease severity, standard of care, and prognostic factors, while also accounting for differences in data collection methods, outcome definitions, and follow-up procedures between datasets.

중요한 점은, 외부 대조군을 비교군으로 하는 임상시험을 수행하기로 정하기 전에 의뢰자와 시험책임자는 그러한 시험 설계로 관심 결과에 영향을 주는 다른 요인과 약물의 효과를 구별할 수 있을 가능성을 고려하여야 한다는 것이다. 외부 대조 시험 설계가 적합한지는 질병의 이질성(예: 임상 양상, 중증도, 예후), 시험 중인 의약품에 관한 예비 근거, 관심 결과를 확인하는 방법, 시험 목표가 우월성 입증인지 비열등성 입증인지 등을 근거로 사례별로 평가하여야 한다. 자세한 내용은 외부 대조 활용에 관한 FDA 가이던스를 참조한다.¹³

Importantly, before choosing to conduct a clinical trial using an external control arm as a comparator, sponsors and investigators should consider the likelihood that such a trial design would be able to distinguish the effect of a drug from other factors that impact the outcome of interest. The suitability of an externally controlled trial design warrants a case-by-case assessment, informed by issues including heterogeneity of the disease (e.g., clinical presentation, severity, prognosis), preliminary evidence regarding the drug product under investigation, the approach to ascertaining the outcome of interest, and whether the goal of the trial is to show superiority or non-inferiority. For additional information, see FDA guidance on using external controls.¹³

적응형 임상시험¹⁴ 설계는 시험대상자에게서 누적되는 데이터를 바탕으로 설계의 하나 이상의 측면을 전향적으로 계획된 대로 수정할 수 있게 한다. CGT의 안전성과 유효성을 입증하려는 임상시험에는, 상황에 따라 견실한 데이터를 만들어 내고 의약품 개발을 앞당기는 데 적절할 수 있는 다양한 적응형 요소를 넣을 수 있다. 이러한 요소는 다음과 같다.

Adaptive clinical trial¹⁴ designs allow for prospectively planned modifications to one or more aspects of the design based on accumulating data from participants in the trial. Clinical trials that are intended to demonstrate the safety and effectiveness of a CGT can contain a variety of adaptive features that may be appropriate in different circumstances to generate robust data and expedite drug development. These include:

이러한 적응형 요소는 모두 누적된 시험 데이터를 사용하여 전향적으로 정한 계획에 따라 시험 설계를 수정한다. 따라서 적응형 설계는 경험적 근거로부터 배울 수 있게 하므로, 시험 전 임상 데이터가 제한된 상황에서 시험 성공 가능성을 높일 수 있다. 시험의 완전성을 지키기 위해 엄격한 계획, 신중한 실행, 접근 방법의 포괄적 문서화를 갖추면 시험이 정해진 목적을 제때 신뢰성 있게 달성하는 데 도움이 될 수 있다.¹⁷ 많은 적응형 기법은 단일군 시험과 대조 시험 모두에 적용할 수 있다. 모든 적응형 설계에서는 잘못된 결론에 이를 가능성이 부풀려지지 않도록 적응 절차를 충분히 사전에 정하는 데 각별히 주의하여야 하며, 이는 단일군 시험이나 그 밖의 공개(open label) 시험에서 적응을 하는 경우 특히 중요하다.

All these adaptive features use accumulating trial data to modify the trial design according to a prospectively defined plan. As such, adaptive designs can improve the chance of trial success in situations with limited pre-trial clinical data by allowing learning from empirical evidence. To preserve trial integrity, rigorous planning, careful implementation, and comprehensive documentation of approaches can support the ability of the trial to reliably achieve the stated objective in a timely manner.¹⁷ Many adaptive techniques are potentially applicable to both single arm and controlled trials. With all adaptive designs, great care should be taken to adequately prespecify the adaptative procedure to avoid a potentially inflated chance of erroneous conclusions; this is particularly critical in the case of adaptations in single arm or other open label trials.

베이지안 설계는 시험 외부의 임상 데이터를 분석에 명시적으로 반영하여, 이용 가능한 관련 정보를 효과적으로 활용할 수 있다. 여기에는 기존 대조 데이터를 사용하여 동시 대조군을 보강함으로써 동시 대조군에 필요한 표본 크기를 줄이는 것이 포함될 수 있다. 드물게는 대조 시험의 전체 표본 크기를 줄이는 데 활용할 수 있는 관련 비교 사전 정보가 있을 수 있다. 베이지안 접근 방법은 복잡한 적응형 설계를 쉽게 하고, 성인에서 유효성이 입증된 뒤 소아 집단에서 유효성을 확립하는 데 도움을 주며, 하위군에서 치료 효과 추정을 개선하는 데에도 사용할 수 있다.

Bayesian designs can explicitly incorporate clinical data external to the trial in analyses, effectively leveraging available relevant information. This can include use of existing control data to augment a concurrent control group, thereby reducing the sample size needed for the concurrent controls. In rare cases, there may be relevant comparative prior information available that can be leveraged to reduce the overall sample size of a controlled trial. Bayesian approaches can also be used to facilitate complex adaptive designs, to aid in establishing effectiveness in pediatric populations after effectiveness has been demonstrated in adults, and to improve estimates of treatment effects in subgroups.

베이지안 설계는 또한 유익성-위해성 고려 사항에 근거한 대안적 시험 성공 기준, 또는 제품 위험 및/또는 의학적 필요의 전체 맥락에서 임상적 이익의 가능성과 크기를 평가하는 결정이론적 접근 방법을 반영할 수도 있다.

Bayesian designs can also potentially incorporate alternative trial success criteria based on benefit-risk considerations or decision theoretic approaches that evaluate the likelihood and magnitude of clinical benefit in the overall context of product risk and/or medical need.

마스터 프로토콜¹⁸은 여러 하위 시험으로 설계된 시험계획서이다. 마스터 프로토콜을 사용하는 시험 유형의 예로는 공통 대조군과 함께 여러 중재를 동시에 연구할 수 있는 플랫폼 설계나 엄브렐라 설계, 그리고 하나의 CGT 제품을 여러 질환이나 질병 아형에서 평가할 수 있는 바스켓 설계가 있다. 이러한 설계에는 질병의 발현 양상이 서로 다른 코호트를 넣어, 임상 양상이 매우 이질적인 질병 환경에서 치료 효과를 측정하는 어려움에 대응할 수 있다.

Master protocols¹⁸ are protocols designed with multiple substudies. Examples of trial types that use a master protocol include platform or umbrella designs in which multiple interventions can be studied concurrently with a common control group, and basket designs in which a single CGT product can be evaluated in multiple conditions or disease subtypes. Such designs could incorporate cohorts with different manifestations of a disease to potentially address challenges in measuring the treatment effect in a disease setting with very heterogenous clinical presentations.

CGT 개발 프로그램은 미충족 의료 수요가 큰 희귀 질환 또는 상태에 사용하려는 경우가 많다. 기존 치료법은 증상을 관리하거나 질병의 근본 병태생리를 다루더라도 효능이 제한적인 경우가 많다. 따라서 시험대상자가 기존 치료법을 모두 써 보았을 것을 요구하는 시험 참여 기준은 적절하지 않거나 불필요하게 배타적일 수 있다. 의뢰자는 시험을 기존 치료에 더 이상 반응하지 않는 사람으로 제한하는 것이 적절한지, 그리고 제품이 허가될 경우 그러한 접근 방법이 시험 결과의 일반화 가능성을 높일지 판단하기 전에 치료 환경과 기존 치료법의 유효성을 신중히 검토할 것을 권장한다.

CGT development programs are often intended for use in a rare disease or condition that presents a significant unmet medical need. Often, any available therapy manages symptoms or addresses the underlying pathophysiology of the disease with limited efficacy. As such, trial entry criteria that require participants to have exhausted available therapies may not be appropriate or may be unnecessarily exclusive. Sponsors are encouraged to carefully consider the treatment landscape and the effectiveness of available therapies prior to determining whether restriction of the trial to those who are no longer responding to available treatments is appropriate, and whether such an approach would facilitate generalizability of study results should the product be approved.

일부 유전 질환의 초기 단계에서는 증상이 경미하거나 없을 수 있다. 경우에 따라서는 영향을 받은 모든 환자에게 증상이 나타날지, 어느 시점에 나타날지, 시간이 지나면서 어떻게 진행하거나 변할지 불확실할 수 있다. 의뢰자는 시험 설계 단계에서, 특히 유효성 평가변수 선택과 시험 분석 계획과 관련하여 이 점을 신중히 고려하여야 한다. 해당하는 경우 의뢰자는 증상 발현 전에 대리 평가변수, 바이오마커, 중간 임상 평가변수를 반영하는 시험 설계를 고려할 수 있다. 의뢰자는 유효성 평가변수를 논의하기 위해 FDA와 일찍 소통할 것을 강력히 권장한다. 경우에 따라서는 디지털 헬스 기술¹⁹(DHT)로 측정한 평가변수가 임상 기능의 의미 있는 변화를 더 잘 포착할 수 있다.

In the early phase of some genetic diseases, symptoms may be mild or absent. In some cases, there may be uncertainty regarding whether all affected patients will develop symptoms, at what timepoint, and how those may progress or change over time. Sponsors should carefully account for this at the study design phase, specifically with respect to efficacy endpoint selection and the study analysis plan. Sponsors may consider trial designs that incorporate surrogate endpoints, biomarkers, or intermediate clinical endpoints prior to symptom onset if applicable. Sponsors are strongly encouraged to interact with FDA early to discuss efficacy endpoints. In some cases, endpoints measured with digital health technologies¹⁹ (DHTs) may be better able to capture meaningful changes in clinical function.

대부분의 경우 CGT 초기 임상시험에서는 의뢰자가 그 질병의 영향을 받는 집단을 폭넓게 대표하는 사람들의 등록을 허용하는 것이 적절하다. 이렇게 하면 안전성을 평가하고 이후 시험에서 연구하기에 적절할 수 있는 제품 용량을 찾는 데 참여할 수 있는 시험대상자 풀을 늘리는 데 도움이 될 수 있다. 등록 집단의 폭넓은 대표성은 또한 핵심 임상시험(pivotal study)에 등록된 집단 밖의 집단으로 외삽하는 데 근거로 삼을 수 있는 데이터를 수집할 수 있게 할 수 있다. 적절한 경우, 일반적으로 제품의 작용기전을 근거로, 흔한 유전 변이와 표현형을 가진 사람들이 폭넓게 등록될 수 있도록 하여야 한다.

In most cases, it is appropriate in early trials of CGT for sponsors to permit enrollment of broadly representative populations affected by the disease. This can help increase the pool of participants available to evaluate safety and identify product dosages that may be appropriate to investigate in future studies. Broad representativeness in the enrolled population may also permit the collection of data that may be relied upon to extrapolate to populations beyond those enrolled in pivotal study(ies). When appropriate, generally based on the product’s mechanism of action, broad representation of those with common genetic variants and phenotypes should be allowed to enroll.

소아 질환 또는 상태를 치료할 CGT 제품을 개발하는 의뢰자는 임상시험에서 소아 시험대상자를 위한 추가 보호 조치를 넣을지, 넣는다면 어떻게 넣을지 고려하여야 한다.²⁰ FDA 규정 21 CFR 50 subpart D²¹는 부모/보호자의 허락과 적절한 경우 아동의 승낙, 시험대상자인 아동에게 주는 위험 수준, 추가 보호 조치에 관한 요건을 다룬다. 21 CFR 50.50에 따라, 아동을 시험대상자로 하는 임상시험을 심사하는 임상시험심사위원회(IRB)는 21 CFR 50.51, 50.52 또는 50.53에 기술된 기준과 Subpart D의 그 밖의 모든 해당 조항의 요건을 충족하는 임상시험만 승인하여야 한다.

Sponsors who are developing CGT products to treat pediatric diseases or conditions should consider whether and how they will incorporate additional safeguards for pediatric subjects in clinical investigations.²⁰ FDA regulations at 21 CFR part 50, subpart D²¹ address requirements for permission by parents/guardians and, where appropriate, assent by children, the level of risk posed to children as subjects, and additional safeguards. In accordance with 21 CFR 50.50, an Institutional Review Board (IRB) reviewing a clinical investigation involving children as subjects must approve only those clinical investigations that satisfy the criteria described in 21 CFR 50.51, 50.52, or 50.53 and the requirements of all other applicable provisions of Subpart D.

IRB는 임상시험에 포함된 중재와 시술이 소아 시험대상자에게 주는 위험 수준을 평가하여, 그것이 최소 위험을 넘지 않는지(21 CFR 50.51), 최소 위험을 넘지만 개별 시험대상자에게 직접적 이익의 가능성이 있는지(21 CFR 50.52), 또는 최소 위험보다 약간 증가한 정도를 넘지 않고 개별 시험대상자에게 직접적 이익의 가능성은 없지만 시험대상자의 장애나 상태에 관해 일반화할 수 있는 지식을 얻을 가능성이 있는지(21 CFR 50.53)를 판단하여야 한다. IRB가 판단한 위험 수준에 따라 추가 요건이 적용될 수 있다. IRB가 임상시험이 이들 조항의 요건을 충족하지 않는다고 결론 내리면, 추가 기준을 충족하는 경우 21 CFR 50.54에 따른 별도 절차를 적용할 수 있다.

The IRB must assess the level of risk that the interventions and procedures included in a clinical trial would present to pediatric subjects to determine whether they involve no greater than minimal risk (21 CFR 50.51), greater than minimal risk but present the prospect of direct benefit to individual subjects (21 CFR 50.52), or no more than a minor increase over minimal risk and no prospect of direct benefit to individual subjects but likely to yield generalizable knowledge about the subjects’ disorder or condition (21 CFR 50.53); depending on the level of risk found by the IRB, additional requirements may apply. If the IRB concludes that a clinical investigation does not meet the requirements of these provisions, a further process under 21 CFR 50.54 may be applicable if additional criteria are met.

CGT 제품 임상시험은 최소 위험보다 약간 증가한 정도를 넘는 위험을 줄 수 있으며, 그러한 경우 21 CFR 50.52 또는 50.54의 요건을 충족하여야 한다.

Trials of CGT products may present more than a minor increase over minimal risk, and in such cases would need to meet the requirements of 21 CFR 50.52 or 50.54.

임상시험에 소아 시험대상자를 포함할지 결정하는 것을 뒷받침하기 위해, 의뢰자는 아동의 질병 또는 상태를 치료할 CGT를 안전하게 신속히 개발할 수 있는 접근 방법을 취하여야 한다. CGT 임상 개발 프로그램을 계획할 때 의뢰자는 그 질병이 같은 질병을 가진 성인과 다르게 소아 집단에 영향을 주는지, 성인에서 얻은 데이터가 그 상태를 가진 소아 집단과 관련이 있는지, 그리고 자사의 임상 개발 프로그램과 다른 출처에서 얻은 어떤 데이터와 정보가 소아 환자에서 임상적 이익 가능성 평가를 뒷받침할 수 있는지를 고려하여야 한다. 그러한 데이터는 비임상 평가(예: 동물시험, 시험관내 시험, in silico)와 임상 평가(예: 임상약리시험, 임상시험)에서 얻을 수 있다.

To support determinations on including pediatric participants in a clinical investigation, sponsors should take an approach that would expedite safe development of CGT to treat diseases or conditions in children. When planning a CGT clinical development program, sponsors should consider whether the disease affects the pediatric population differently than adults with the same disease; whether the data generated in adults would be relevant to the pediatric population with the condition; and what available data and information from their clinical development program and from other sources can support an assessment of the prospect of clinical benefit in pediatric patients. Such data could be derived from nonclinical (e.g., animal studies, in vitro studies, in silico), and clinical evaluation (e.g., clinical pharmacology studies, clinical trials).

과학적 필요성이 평가되었고, 적절한 안전성 모니터링을 갖춘 적절한 임상시험 설계를 마련하여 IRB의 승인을 받고 필요에 따라 FDA의 검토를 받을 수 있다면, 성인 대상 선행 연구 없이 CGT 시험에 소아를 등록하는 것을 고려할 수 있다.^{22, 23}

Pediatric enrollment into studies for CGTs without prior investigation in adults may be considered, provided scientific necessity has been assessed, and an appropriate clinical trial design with adequate safety monitoring can be developed and approved by the IRB and reviewed by the FDA, as appropriate.^{22, 23}