이 가이던스 초안이 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 질환¹을 치료하기 위한 재생의학 치료제(regenerative medicine therapies)를 개발하는 의뢰자에게, 21세기 치유법(21st Century Cures Act, 이하 "치유법") 3033조로 추가된 연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 506(g)항에 규정된 내용을 포함하여 이러한 치료제의 신속 개발과 신속 심사에 관한 FDA의 권고를 제공한다.² FD&C법 506(g)항에 따라 재생의학 치료제는 일정한 기준을 충족하면 재생 첨단치료제(regenerative advanced therapy)로 지정될 수 있다.

This guidance provides sponsors engaged in the development of regenerative medicine therapies for serious or life-threatening diseases or conditions¹ with our recommendations on the expedited development and review of these therapies, including as provided under section 506(g) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), as added by section 3033 of the 21st Century Cures Act (Cures Act).² Under section 506(g) of the FD&C Act, a regenerative medicine therapy can be designated as a regenerative advanced therapy if it meets certain criteria.

FDA는 이 지정을 "재생의학 첨단치료제(regenerative medicine advanced therapy, RMAT)" 지정이라 부른다(이 문서의 III.C항 참조). 이 가이던스는 RMAT로 지정된 제품을 포함하여 중대한 질환을 위한 재생의학 치료제의 의뢰자가 이용할 수 있는 신속 프로그램(expedited programs)을 설명한다. 이를 위해 이 가이던스는 RMAT 지정을 받은 재생의학 치료제에 가속승인(accelerated approval) 경로를 적용하는 것에 관한 치유법 규정을 안내한다. 끝으로, 이 가이던스는 재생의학 치료제의 임상 개발에서 고려할 사항과 이러한 제품의 의뢰자가 생물의약품평가연구센터(CBER) 심사 담당자와 협의할 수 있는 기회를 설명한다.

FDA refers to such designation as “regenerative medicine advanced therapy” (RMAT) designation (see section III.C of this document). This guidance describes the expedited programs available to sponsors of regenerative medicine therapies for serious conditions, including those products designated as RMATs. To that end, the guidance provides information about the provisions in the Cures Act regarding the use of the accelerated approval pathway for regenerative medicine therapies that have been granted designation as an RMAT. Finally, the guidance describes considerations in the clinical development of regenerative medicine therapies and opportunities for sponsors of such products to interact with the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) review staff.

일반적으로 이 가이던스는 FD&C법, 공중보건법(PHS법) 351조(42 U.S.C. 262) 및 관련 규정에 따라 CBER가 생물의약품으로 규제하는 재생의학 치료제를 다룬다.

As a general matter, this guidance addresses regenerative medicine therapies regulated by CBER as biological products under the FD&C Act, section 351 of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262), and applicable regulations.

이 가이던스 초안이 확정되면 2019년 2월자 같은 제목의 최종 가이던스를 대체한다. FDA는 2022년 FDA 사용자 수수료 재승인법(FDA User Fee Reauthorization Act)에 따른 처방의약품 사용자 수수료법 재승인(PDUFA VII)에 명시된 약속에 따라 이 가이던스를 발행한다.³

This draft guidance, when finalized, will supersede the final guidance of the same title dated February 2019. FDA is issuing this guidance in accordance with a commitment outlined in the reauthorization of the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA VII) under the 2022 FDA User Fee Reauthorization Act.³

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

재생의학은 빠르게 확장되고 있는 분야로, 중대한 질환, 특히 충족되지 않은 의료 수요(unmet medical need)가 있는 환자의 질환을 치료할 잠재력이 있다. CBER는 재생의학 치료제의 중요성을 인식하고 있으며, 안전성과 유효성이 확인되는 대로 이러한 치료제가 허가⁴되어 중대한 질환이 있는 환자가 사용할 수 있도록 돕는 데 힘쓰고 있다. 이 가이던스에 설명된 프로그램은 중대한 질환이 있는 환자의 충족되지 않은 의료 수요를 해결하기 위한 재생의학 치료제의 개발과 심사를 촉진하기 위한 것이다. 이 가이던스에 설명된 프로그램 외에, 재생의학 치료제는 FDA의 플랫폼 기술 지정 프로그램(Platform Technology Designation Program)의 대상이 될 수도 있다.⁵

Regenerative medicine is a rapidly expanding field that has the potential to treat serious conditions, particularly in patients with unmet medical needs. CBER recognizes the importance of regenerative medicine therapies and is committed to helping ensure they are licensed⁴ and available to patients with serious conditions as soon as it can be determined they are safe and effective. The programs described in this guidance are intended to facilitate development and review of regenerative medicine therapies intended to address an unmet medical need in patients with serious conditions. In addition to the programs described in this guidance, regenerative medicine therapies may also be eligible for FDA’s Platform Technology Designation Program.⁵

의뢰자는 과학적으로 타당하고 법적으로 허용되는 경우, 플랫폼 기술 지정 프로그램 밖에서도 정보와 관련 사전 지식을 활용할 수 있다.

Sponsors may be able to leverage information and relevant prior knowledge, when scientifically justified and legally permissible, outside of the platform technology designation program.

특히 이 가이던스는 FD&C법 506(g)(8)항에서 세포치료제⁶, 치료용 조직공학 제품, 인체 세포·조직 제품, 그리고 이러한 치료제나 제품을 사용하는 복합제품을 포함하는 것으로 정의한 재생의학 치료제를 다루며, PHS법 361조(42 U.S.C. 264)와 연방규정집 21편 1271부(21 CFR 1271)에 따라서만 규제되는 것은 제외한다. FDA의 506(g)항 해석에 따르면, 유전자 변형 세포를 포함한 인체 유전자치료제⁷는 일반적으로 재생의학 치료제의 정의⁸에 해당한다(참고문헌 1).

In particular, this guidance addresses regenerative medicine therapies which are defined in section 506(g)(8) of the FD&C Act as including cell therapies⁶, therapeutic tissue engineering products, human cell and tissue products, and combination products using any such therapies or products, except for those regulated solely under section 361 of the PHS Act (42 U.S.C. 264) and Title 21 of the Code of Federal Regulations Part 1271 (21 CFR Part 1271). Based on FDA’s interpretation of section 506(g), human gene therapies⁷, including genetically modified cells, generally meet the definition of a regenerative medicine therapy⁸ (Ref. 1).

또한 FDA의 506(g)항 해석에 따르면 이종이식(xenotransplantation) 제품도 재생의학 치료제의 정의에 해당할 수 있다(참고문헌 1). 아울러 복합제품(생물의약품-의료기기, 생물의약품-의약품, 생물의약품-의료기기-의약품)은 그 생물의약품 구성 요소가 재생의학 치료제이고 복합제품의 전체 의도된 치료 효과에 가장 크게 기여하는 경우(즉, 복합제품의 주된 작용 방식(primary mode of action)이 생물의약품 구성 요소에 의해 나타나는 경우) RMAT 지정 대상이 될 수 있다.⁹

Further, as FDA interprets section 506(g), xenotransplantation products may also meet the definition of a regenerative medicine therapy (Ref. 1). Additionally, a combination product (biologic-device, biologic-drug, or biologic-device-drug) can be eligible for RMAT designation when the biological product constituent part is a regenerative medicine therapy and provides the greatest contribution to the overall intended therapeutic effects of the combination product (i.e., the primary mode of action of the combination product is conveyed by the biological product constituent part).⁹

1988년 FDA는 유망한 치료제를 중대한 질환이 있는 환자가 더 빨리 사용할 수 있도록 하는 규정을 21 CFR 312(Subpart E)¹⁰로 발표하였다. 이 규정은 이러한 질환의 치료에 가능성을 보이는 의약품에 더 일찍 관심을 기울이도록 하며, 여기에는 그러한 제품의 의뢰자가 FDA와 조기에 상담하는 것이 포함된다. 그 뒤 몇 해에 걸쳐 FD&C법은 여러 차례 개정되어 신속심사(fast track) 지정, 가속승인, 혁신치료제(breakthrough therapy) 지정 등 제품 개발과 심사를 신속하게 하는 여러 새로운 프로그램이 추가되었다.

In 1988, FDA issued regulations in 21 CFR Part 312 (Subpart E)¹⁰ on expediting the availability of promising therapies to patients with serious conditions. The regulations call for earlier attention to drugs that have promise in treating such conditions, including early consultation with FDA for sponsors of such products. In subsequent years, the FD&C Act has been amended several times to include several new programs for expedited product development and review, including fast track designation, accelerated approval, and breakthrough therapy designation.

2016년 12월에 의회는 FD&C법 506조(21 U.S.C. 356)를 개정하여 RMAT로 지정된 일부 재생의학 치료제의 신속 개발과 신속 심사를 구체적으로 다루는 506(g)항을 새로 추가하였다.

In December 2016, Congress amended section 506 of the FD&C Act (21 U.S.C. 356) by adding new section 506(g), which specifically addresses the expedited development and review of certain regenerative medicine therapies designated as RMATs.

중대한 질환을 치료·조절·역전·완치하기 위한 재생의학 치료제는 신속심사 지정, 혁신치료제 지정, RMAT 지정, 가속승인, 우선심사(priority review) 지정을 포함한 FDA의 신속 프로그램의 기준을 충족하면 그 대상이 된다. 이 가이던스는 이러한 프로그램을 재생의학 치료제에 적용하는 데 관한 추가 정보와 함께, CBER가 해당하는 경우 다른 신속 프로그램과 일관되게 운영하려는 RMAT 지정 프로그램에 관한 정보를 제공한다.

Regenerative medicine therapies intended to treat, modify, reverse, or cure serious conditions are eligible for FDA’s expedited programs, including fast track designation, breakthrough therapy designation, RMAT designation, accelerated approval, and priority review designation, if they meet the criteria for such programs. This guidance provides additional information about the application of those programs to regenerative medicine therapies, as well as information about the RMAT designation program, which CBER intends to administer in a manner that is consistent with the other expedited programs, where applicable.

의뢰자는 신속심사 지정, 혁신치료제 지정, 가속승인, 우선심사 지정의 기준과 혜택을 비롯한 일반적인 정보는 2014년 5월자 「Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics」(이하 "신속 프로그램 가이던스")(참고문헌 2)를 참조하여야 한다.¹¹ 다른 생물의약품과 마찬가지로, 신속심사 지정, 혁신치료제 지정, RMAT 지정을 받은 재생의학 치료제도 (가속승인을 받든 일반 승인을 받든) 안전성과 유효성 입증을 포함한 승인의 증거 기준을 충족하여야 한다.¹²

Sponsors should consult the “Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics” dated May 2014 (Expedited Programs Guidance) (Ref. 2) for generally applicable information, including the criteria for, and benefits of, fast track designation, breakthrough therapy designation, accelerated approval, and priority review designation.¹¹ As with other biological products, regenerative medicine therapies receiving fast track designation, breakthrough therapy designation, and RMAT designation must meet the evidentiary standards for approval, including demonstrating safety and effectiveness (regardless of whether the product receives accelerated or traditional approval).¹²

신속심사 지정, 혁신치료제 지정, RMAT 지정은 프로그램 요건이 서로 다른 별개의 지정 프로그램이다. 의뢰자는 한 제품에 대해 둘 이상의 지정을 신청하고 받을 수 있으나, 지정마다 따로 신청하여야 한다. 둘 이상의 지정을 뒷받침하는 정보는 각각의 지정 요청서에 제출할 수 있다.

Fast track designation, breakthrough therapy designation, and RMAT designation are distinct designation programs with different programmatic requirements. Sponsors may apply for and receive more than one designation for a given product, but sponsors should apply for each designation separately. Information that supports more than one designation may be submitted in each separate designation request.

희귀질환의 경우처럼, 소규모 연구 집단을 대상으로 하는 초기 단계 임상 연구는 안전성 평가에 중점을 두는 것 외에 유효성의 초기 증거를 제공할 수도 있다. 초기 단계 임상 연구를 판매허가 신청을 뒷받침하는 유효성 증거를 확립하는 데 사용하는 경우, 의뢰자는 초기 임상 개발 단계 동안 임상시험용 제품에 적절한 품질관리가 시행되도록 하여야 한다. 이러한 품질관리는 제품의 핵심품질특성(CQA)과 제조 핵심공정변수(CPP)에 대한 철저한 평가에 근거하여야 한다. 또한 어느 신속 프로그램에 따른 지정을 받더라도 승인을 위해 제품 품질을 보증하는 데 필요한 화학·제조·품질관리(CMC) 정보(해당 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준에 대한 제조시설의 준수 포함)는 달라지지 않는다.

Early-phase clinical studies involving small study populations may also provide early evidence of effectiveness in addition to focusing on safety assessments, such as for rare diseases. In cases where early-phase clinical studies are used to establish evidence of effectiveness in support of a marketing application, sponsors should ensure that appropriate quality controls for the clinical products are implemented during the early clinical development phase. Such quality controls should be based on a thorough evaluation of the product’s critical quality attributes (CQAs) and manufacturing critical process parameters (CPPs). Additionally, a designation under any of the expedited programs does not change the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information required to assure product quality (including manufacturing facility compliance with applicable current good manufacturing practices) for approval.

승인을 받으려면 제품의 함량, 역가, 확인, 순도에 대해 미리 정한 CQA를 갖춘 일관된 제품을 보장하는 공정 관리를 입증하는 것이 중요하다. 임상 개발 활동이 신속하게 진행되는 재생의학 치료제는 더 빠른 임상 일정에 맞추어 제품 개발 활동을 앞당기는 데 고유한 어려움을 겪을 수 있다. 신속 개발에 대비한 CMC 준비를 갖추기 위해, 재생의학 치료제의 의뢰자는 빨라진 임상 프로그램 속도에 맞추어 더 빠른 CMC 개발 프로그램을 추진해야 할 수 있다. CMC 준비를 보장하기 위해 고려할 요소에는 관련 CQA에 대한 충분한 이해에 근거한 제품 품질 관리전략 설계, 분석법 밸리데이션과 상업 공정 밸리데이션 계획, 그리고 스케일업과 스케일아웃 제조를 포함한 제조 변경 관리를 위한 위험 기반 전략 수립 등이 있을 수 있다.

For approval it is important to demonstrate process control to ensure a consistent product with predefined CQAs for product strength, potency, identity, and purity. Regenerative medicine therapies with expedited clinical development activities may face unique challenges in expediting product development activities to align with faster clinical timelines. To ensure CMC readiness for expedited development, sponsors of regenerative medicine therapies may need to pursue a more rapid CMC development program to accommodate the faster pace of the clinical program. Elements to consider for assuring CMC readiness may include designing the product quality control strategy based on a good understanding of relevant CQAs, planning for analytical assay validation and commercial process validation, and developing a risk-based strategy for managing manufacturing changes including scale-up and scale-out manufacturing.

예를 들어, 관련 CQA를 파악하지 못하고 제품 품질을 신뢰성 있게 보장하지 못해 제품 개발 프로그램이 나중에 지연되는 일을 막기 위해, 의뢰자는 개발 초기부터 개발 전 기간에 걸쳐 제품 특성분석 연구를 수행하는 것이 권장된다. 의뢰자는 이러한 신속 프로그램의 틀 안에서 FDA와 더 자주 협의하여, 예상되는 제조상의 어려움을 포함한 CMC 준비 상황을 논의할 것이 강력히 권장된다.

For example, sponsors are encouraged to perform product characterization studies early and throughout development to prevent future delays in the product development program due to an inability to identify relevant CQAs and reliably ensure product quality. Sponsors are strongly encouraged to discuss CMC readiness, including any perceived manufacturing challenges, through increased interactions with FDA under the auspices of these expedited programs.

이 가이던스에서 중대한 질병 또는 질환, 충족되지 않은 의료 수요, 대리 평가변수(surrogate endpoint), 중간 임상 평가변수(intermediate clinical endpoint), 임상적으로 유의한 평가변수(clinically significant endpoint)라는 용어는 신속 프로그램 가이던스(참고문헌 2)에 설명된 것과 같은 뜻을 가진다. 이 용어들을 간단히 요약하면 다음과 같다.

For the purposes of this guidance, the terms serious disease or condition, unmet medical need, surrogate endpoint, intermediate clinical endpoint, and clinically significant endpoint have the same meanings as described in the Expedited Programs Guidance (Ref. 2). These terms are summarized briefly as follows:

중대한 질병 또는 질환은 일상 기능에 상당한 영향을 미치는 이환(morbidity)과 관련된 질병 또는 질환이다. 일시적이고 저절로 낫는 이환은 대개 충분하지 않지만, 지속적이거나 재발하는 이환이라면 비가역적일 필요는 없다. 질병 또는 질환이 중대한지는 생존, 일상 기능, 또는 치료하지 않으면 덜 심한 상태에서 더 중대한 상태로 진행할 가능성 등의 요인에 미치는 영향에 근거한 임상적 판단의 문제이다.¹³ 참고로, 21 CFR 312.81(a)에 규정된 생명을 위협하는 질환의 정의를 충족하는 질환은 모두 중대한 질환에도 해당한다.

A serious disease or condition is a disease or condition associated with morbidity that has substantial impact on day-to-day functioning. Short-lived and self-limiting morbidity will usually not be sufficient, but the morbidity need not be irreversible if it is persistent or recurrent. Whether a disease or condition is serious is a matter of clinical judgment, based on its impact on such factors as survival, day-to-day functioning, or the likelihood that the disease, if left untreated, will progress from a less severe condition to a more serious one.¹³ Of note, all conditions meeting the definition of life-threatening as set forth in 21 CFR 312.81(a) would also be serious conditions.

충족되지 않은 의료 수요는 현재 이용할 수 있는 치료법으로는 치료나 진단이 적절히 이루어지지 않는 질환이다. 충족되지 않은 의료 수요에는 특정 집단의 당면한 수요(즉, 치료법이 없거나 제한적인 중대한 질환의 치료)나 사회의 장기적인 수요(예: 항균제 내성 발생에 대한 대응)가 포함된다.

An unmet medical need is a condition whose treatment or diagnosis is not addressed adequately by available therapy. An unmet medical need includes an immediate need for a defined population (i.e., to treat a serious condition with no or limited treatment) or a longer-term need for society (e.g., to address the development of resistance to antibacterial drugs).

대리 평가변수는 임상적 유익성을 예측하는 것으로 여겨지지만 그 자체가 임상적 유익성의 척도는 아닌 표지자로, 실험실 측정값, 방사선 영상, 신체 징후 또는 그 밖의 측정값 등이 있다.

A surrogate endpoint is a marker such as a laboratory measurement, radiographic image, physical sign, or other measure, that is thought to predict clinical benefit, but is not itself a measure of clinical benefit.

중간 임상 평가변수는 비가역적 이환 및 사망(irreversible morbidity and mortality, IMM)에 대한 효과보다 먼저 측정할 수 있는 치료 효과의 측정값으로, 의약품이 IMM 또는 그 밖의 임상적 유익성에 미치는 효과를 합리적으로 예측할 가능성이 있다고 여겨지는 것이다.

An intermediate clinical endpoint is a measurement of a therapeutic effect that can be measured earlier than an effect on irreversible morbidity and mortality (IMM) and is considered reasonably likely to predict the drug’s effect on IMM or other clinical benefit.

임상적으로 유의한 평가변수는 일반적으로 IMM 또는 질병의 중대한 결과를 나타내는 증상에 대한 효과를 측정하는 평가변수를 말한다. IMM 또는 중대한 증상에 대한 효과를 시사하는 결과를 가리킬 수도 있다.

Clinically significant endpoint generally refers to an endpoint that measures an effect on IMM or on symptoms that represent serious consequences of a disease. It can also refer to findings that suggest an effect on IMM or serious symptoms.

이 가이던스에서 "질환(condition)"과 "질병(disease)"이라는 용어는 같은 뜻으로 쓰며, 중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 질환, 또는 질병이나 질환의 중대한 측면을 이하 '중대한 질환'이라 한다. 신속 프로그램과 관련하여, 이 가이던스에서 의약품 또는 완제의약품이라고 할 때는 달리 명시하지 않는 한 생물의약품인 의약품을 포함한 사람용 의약품을 말한다. 다만 일반적으로 이 가이던스는 FD&C법, PHS법 351조(42 U.S.C. 262) 및 관련 규정에 따라 CBER가 생물의약품으로 규제하는 재생의학 치료제를 다룬다.

In this guidance, the terms “condition” and “disease” are used interchangeably, and any serious or life-threatening disease or condition, or serious aspect of a disease or condition, is further referred to as a ‘serious condition’ hereafter. With respect to the expedited programs, for the purposes of this guidance, all references to drugs or drug products refer to human drugs, including drugs that are biological products, unless otherwise specified. As a general matter, however, this guidance addresses regenerative medicine therapies regulated by CBER as biological products under the FD&C Act, section 351 of the PHS Act (42 U.S.C. 262), and applicable regulations.

중대한 질환을 치료하기 위한 임상시험용 신약으로서, 비임상 또는 임상 데이터가 그 질환 환자의 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력을 보여 주는 경우 신속심사 지정을 받을 수 있다.¹⁴ 신속심사 지정의 이점에는 제품의 개발을 촉진하고 심사를 신속하게 하기 위한 조치가 포함되며, 예를 들어 의뢰자가 제출한 임상 데이터를 FDA가 예비 평가한 뒤 신속심사 제품이 유효할 수 있다고 판단하면 순차 심사(rolling review)가 가능하다. 또한 이러한 제품은 완전한 판매허가 신청서 제출물에 임상 데이터를 포함한 적절하고 과학적으로 타당한 정보가 뒷받침되면 우선심사 대상이 될 수 있다.

An investigational new drug that is intended to treat a serious condition, and for which nonclinical or clinical data demonstrate the potential to address an unmet medical need in patients with such condition, can receive fast track designation.¹⁴ Advantages of fast track designation include actions to facilitate development and expedite review of the product, such as the possibility for rolling review if FDA determines, after preliminary evaluation of clinical data submitted by a sponsor, that the fast track product may be effective. In addition, such a product could be eligible for priority review if supported by adequate scientifically valid information, including clinical data, in the complete marketing application submission.

CBER는 제품이 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력이 있음을 보여 주는 비임상 또는 임상 데이터에 근거하여 신속심사 지정 여부를 결정한다. 예를 들어, 개발 초기 단계에서는 관련 시험관내 모델이나 동물 모델에서 제품의 효과를 보여 주는 증거가 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 제품의 잠재력에 대한 충분한 증거가 될 수 있다. 비임상 또는 임상 데이터가 그러한 잠재력을 보여 주고, 제품 개발 프로그램이 그 재생의학 치료제가 중대한 질환 환자의 충족되지 않은 의료 수요를 해결할지 판단할 수 있도록 적절히 설계되어 있으면, CBER는 신속심사 지정을 검토할 것이다.

CBER bases the decision to grant fast track designation on nonclinical or clinical data demonstrating that the product has the potential to address an unmet medical need. For example, at an early stage of development, evidence of the product’s effect in a relevant in vitro or animal model could constitute sufficient evidence of the product’s potential to address an unmet medical need. If nonclinical or clinical data demonstrate such potential, and the product development program is adequately designed to determine whether the regenerative medicine therapy will address an unmet medical need in those with a serious condition, then CBER would consider granting fast track designation.

혁신치료제 프로그램에서는 중대한 질환을 치료하기 위한 임상시험용 신약으로서, 예비 임상 증거가 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음을 나타내는 경우 혁신치료제 지정 대상이 될 수 있다. 이 지정의 이점에는 신속심사 지정의 모든 혜택이 포함되며, 그 밖에 효율적인 의약품 개발에 관한 FDA의 집중적인 지도와 제품 개발 프로그램 촉진에 고위 관리자가 참여하는 기관 차원의 약속이 포함된다.

Under the breakthrough therapy program, an investigational new drug that is intended to treat a serious condition, and for which preliminary clinical evidence indicates that the product may demonstrate substantial improvement over available therapies on one or more clinically significant endpoints, may qualify for breakthrough therapy designation. Advantages of this designation incorporate all the benefits of fast track designation and also include intensive FDA guidance on efficient drug development, as well as an organizational commitment to involve senior management in facilitating the product’s development program.

혁신치료제 지정에 필요한 증거 수준은 신속심사 지정보다 높다는 점에 유의하여야 한다. 구체적으로, 신속심사 지정은 비임상 또는 임상 데이터가 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력을 보여 주기만 하면 되지만, 혁신치료제 지정은 예비 임상 증거가 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 보일 수 있음을 나타내야 한다.

It should be noted that the level of evidence required for breakthrough therapy designation is higher than for fast track designation. Specifically, fast track designation requires only that nonclinical or clinical data demonstrate the potential to address an unmet medical need, whereas for breakthrough therapy designation, preliminary clinical evidence must indicate that the product may demonstrate a substantial improvement over existing therapies on one or more clinically significant endpoints.

다음은 CBER가 혁신치료제 지정을 검토할 수 있는 재생의학 치료제의 가상 예이다.

The following are hypothetical examples of regenerative medicine therapies that CBER may consider for breakthrough therapy designation:

위의 각 예에서, 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 보인다는 예비 임상 증거는 일반적으로 1상 또는 2상 임상시험에서 얻을 수 있다.

In each of the above examples, the preliminary clinical evidence of substantial improvement over available therapies on a clinically significant endpoint could generally be derived from Phase 1 or Phase 2 trials.

임상시험용 의약품은 다음의 경우 RMAT 지정 대상이 된다.

An investigational drug is eligible for RMAT designation if:

RMAT 지정의 이점에는 FDA와의 조기 협의를 비롯한 신속심사 지정 프로그램과 혁신치료제 지정 프로그램의 모든 혜택이 포함된다(혁신치료제 지정과 RMAT 지정의 주요 공통점과 차이점을 정리한 아래 「혁신치료제 지정과 재생의학 첨단치료제 지정의 비교」 표 참조). FD&C법 506(g)(5)항은 이러한 조기 협의를 가속승인을 뒷받침할 수 있는 대리 평가변수나 중간 평가변수를 논의하는 데 활용할 수 있다고 명시한다(이 가이던스의 III.E항 참조).

Advantages of the RMAT designation include all the benefits of the fast track and breakthrough therapy designation programs, including early interactions with FDA (see Comparison of Breakthrough Therapy Designation and Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation table below, which sets forth key similarities and differences between breakthrough therapy designation and RMAT designation). Section 506(g)(5) of the FD&C Act specifies that these early interactions may be used to discuss potential surrogate or intermediate endpoints to support accelerated approval (see section III.E in this guidance).

재생의학 치료제가 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력을 보여 주는 예비 임상 증거와 관련하여, FDA는 일반적으로 그러한 증거가 중대한 질환에 대한 치료제의 효과를 평가하기 위해 특별히 수행한 임상 연구에서 얻어질 것으로 예상한다. 이러한 임상 연구가 항상 동시 대조군을 둔 전향적 임상시험이 아닐 수도 있다. 어떤 경우에는 적절히 선정한 외부 대조군(external control)¹⁶을 둔 관련 임상 연구에서 얻은 임상 증거가 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력에 대한 충분한 예비 임상 증거가 될 수 있다. 다른 경우에는 잘 설계된 후향적 연구나, 치료 의사가 체계적으로 수집한 데이터를 제공하는 임상 증례 집적(case series)에서 예비 임상 증거를 얻을 수 있다.

Regarding the preliminary clinical evidence to demonstrate the potential of a regenerative medicine therapy to address unmet medical needs, we generally expect that such evidence would be obtained from clinical investigations specifically conducted to assess the effects of the therapy on a serious condition. Such clinical investigations may not always be prospective clinical trials with a concurrent control. In some cases, clinical evidence obtained from relevant clinical investigations with appropriately chosen external controls¹⁶ may provide sufficient preliminary clinical evidence of the potential to address an unmet medical need. In other cases, preliminary clinical evidence could come from well-designed retrospective studies or clinical case series that provide data systematically collected by treating physicians.

이러한 임상 증거는 미국 밖에서 수행한 연구¹⁷에서 얻은 것일 수 있다(참고문헌 4). 예비 임상 증거가 승인에 필요한 유효성의 실질적 증거까지 입증할 필요는 없지만, 그러한 정보는 순전히 가설에 그쳐서는 안 되며 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력을 보여 주어야 한다. 예를 들어, 예비 임상 증거에는 재생의학 치료제가 중대한 질환에 대해 임상적 유익성을 달성할 잠재력을 보여 주는 관련 임상 연구의 정보가 포함될 수 있다. 또한 예비 임상 증거는 재생의학 치료제가 다루려는 중대한 질환과 임상적으로 관련이 있어야 한다.

Such clinical evidence may be from studies conducted outside of the United States¹⁷ (Ref. 4). While preliminary clinical evidence does not need to demonstrate the substantial evidence of effectiveness that would be necessary for approval, such information should not be purely hypothetical and should show the potential to address an unmet medical need. For example, preliminary clinical evidence may include information from relevant clinical studies that show potential for the regenerative medicine therapy to achieve clinical benefit for the serious condition. Additionally, preliminary clinical evidence should be clinically relevant to the serious condition that the regenerative medicine therapy is intended to address.

어떤 경우든 예비 임상 증거는 의뢰자가 임상 개발에 사용하려는 제품¹⁸을 사용하여 얻은 것이어야 한다. 예비 임상 증거를 수집하는 데 사용한 제품과 임상 개발에 사용할 예정인 제품 사이에 제조 변경으로 인한 차이가 있으면, 의뢰자가 비교동등성 데이터를 제출하여 예비 임상 증거의 관련성을 입증하는 것이 권장된다. 임상 개발에 사용하려는 제품과 예비 임상 증거를 얻는 데 사용한 제품 사이의 비교동등성을 입증할 수 없으면, 그 예비 임상 증거는 일반적으로 RMAT 지정을 뒷받침하지 못한다. RMAT 지정을 받은 뒤 제품 제조 변경을 하는 경우, 예비 임상 증거를 얻는 데 사용한 변경 전 제품과의 비교동등성을 입증할 수 없으면 변경 후 제품은 더 이상 RMAT 지정 기준을 충족하지 않을 수 있다(참고문헌 5).

In any case, it is essential that the preliminary clinical evidence be generated using the product¹⁸ that the sponsor intends to use for clinical development. If there are differences between the product used to collect the preliminary clinical evidence and the product planned for clinical development due to manufacturing changes, then it is recommended that the sponsor provide comparability data to establish relevance of the preliminary clinical evidence. If comparability between the intended clinical product and the product used to generate preliminary clinical evidence cannot be established, then the preliminary clinical evidence would generally not be supportive of an RMAT designation. If product manufacturing changes are made after receiving the RMAT designation, the post-change product may no longer meet the qualifying criteria for RMAT designation if comparability cannot be established with the pre-change product that was used to generate preliminary clinical evidence (Ref. 5).

제품 제조공정의 변경을 계획하거나 예상하는 경우, 의뢰자는 제품 품질에 미치는 영향에 대해 위해성 평가를 수행하고, 위해성 평가 결과 필요하다고 판단되면 비교동등성 연구를 수행하여야 한다.

When changes to the product manufacturing process are planned or anticipated, sponsors should conduct a risk assessment of the impacts on product quality and, if deemed necessary based on the risk assessment, perform a comparability study.

예비 임상 증거가 RMAT 지정을 뒷받침하기에 충분한지 판단할 때 CBER는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 요인을 고려하려 한다. 데이터 수집의 엄밀성, 결과의 일관성과 설득력, 데이터에 기여한 환자 또는 시험대상자의 수와 시험기관 수, 질환의 중증도·희귀성·유병률, 그리고 예비 임상 증거를 얻는 데 사용한 제품이 개발 중인 제품과 동등한지 여부. 또한 CBER는 RMAT 지정을 뒷받침하기 위해 제출된 증거에 치우침(bias)(예: 연구 설계, 치료 배정 또는 결과 평가에서의 치우침)이 작용했을 가능성을 고려하려 한다. CBER는 각 지정 요청서의 예비 임상 증거를 검토하고 사례별로 지정 여부를 결정한다.

When determining whether the preliminary clinical evidence is sufficient to support RMAT designation, CBER intends to consider factors, including but not limited to: the rigor of data collection; the consistency and persuasiveness of the outcomes; the number of patients or subjects, and the number of sites, contributing to the data; the severity, rarity, or prevalence of the condition; and whether the product used to generate the preliminary clinical evidence is comparable to the product under development. In addition, CBER intends to consider the potential that bias (e.g., bias in the study design, treatment assignment, or outcome assessment) may be a factor in the evidence provided in support of RMAT designation. CBER will review the preliminary clinical evidence in each designation request and will make designation decisions on a case-by-case basis.

혁신치료제 지정과 달리, RMAT 지정은 의약품이 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존 치료법보다 상당한 개선을 제공할 수 있음을 나타내는 증거를 요구하지 않는다. 혁신치료제 지정과 마찬가지로, RMAT 지정은 승인과 같지 않으며 판매 승인에 필요한 안전성과 유효성 입증에 관한 법정 기준을 바꾸지 않는다.¹⁹

As opposed to breakthrough therapy designation, RMAT designation does not require evidence to indicate that the drug may offer a substantial improvement over available therapies on one or more clinically significant endpoints. As with breakthrough therapy designation, an RMAT designation is not the same as an approval and does not change the statutory standards for demonstration of safety and effectiveness needed for marketing approval.¹⁹

다음은 CBER가 제품이 중대한 질환 환자의 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력이 있음을 보여 주기에 충분하다고 볼 예비 임상 증거의 가상 예이다.

The following are hypothetical examples of preliminary clinical evidence that CBER would consider sufficient to demonstrate a product has the potential to address unmet medical needs in those with a serious condition:

위의 각 예에서, 예비 임상 증거는 그 재생의학 치료제가 중대한 질환의 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력이 있다는 판단을 뒷받침할 수 있다.

In each of the above examples, the preliminary clinical evidence could support a determination that the regenerative medicine therapy has potential to address unmet medical needs for a serious condition.

RMAT 지정을 신청하려면 의뢰자는 새로운 임상시험계획(IND) 신청서와 함께 또는 IND 변경으로 CBER에 요청서를 제출하여야 한다. CBER는 비활성 상태인 IND에 대한 RMAT 지정 요청은 검토하거나 승인하지 않는다. RMAT 지정 요청을 접수한 시점에 IND가 임상 보류(clinical hold) 또는 부분 임상 보류 중이거나, 요청을 최초 IND 제출과 함께 접수하였는데 최초 30일 검토 기간 중에 임상 보류가 내려지면, 보류 또는 부분 보류의 경위가 RMAT 지정 요청 검토에 어떤 영향을 미칠 수 있는지, 예를 들어 보류 사유 때문에 예비 임상 증거가 그 제품이 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 잠재력이 있음을 나타내는지 판단할 수 없게 되는지를 고려한다.

In order to apply for RMAT designation, a sponsor should submit a request to CBER either with a new investigational new drug application (IND) or in an IND amendment. CBER will not review or grant requests for RMAT designation for INDs that are inactive. If the IND is on clinical hold, or partial clinical hold, at the time the RMAT designation request is received or if the request was received with the original IND submission and it is placed on clinical hold during the initial 30 day review period, the circumstances of the hold or partial hold will be considered to determine how they may affect the review of the request for RMAT designation, e.g., whether the hold issues preclude a determination of whether preliminary clinical evidence indicates the product has the potential to address an unmet medical need.

RMAT 지정 요청을 IND 변경으로 제출하는 경우, 제출 공문(cover letter)에 그 제출물에 RMAT 지정 요청이 들어 있음을 명시하여야 한다. 요청은 다음과 같이 굵은 대문자로 적어야 한다. REQUEST FOR REGENERATIVE MEDICINE ADVANCED THERAPY DESIGNATION. 요청을 최초 IND와 함께 제출하는 경우, 제출 공문에 그 제출물에 최초 IND와 RMAT 지정 요청이 모두 들어 있음을 명시하여야 한다. 요청은 다음과 같이 굵은 대문자로 적어야 한다. INITIAL INVESTIGATIONAL NEW DRUG SUBMISSION 및 REQUEST FOR REGENERATIVE MEDICINE ADVANCED THERAPY DESIGNATION.²⁰

If you submit an RMAT designation request as an amendment to your IND, the cover letter should specify that the submission contains an RMAT designation request. The request should be in bold, uppercase letters as follows: REQUEST FOR REGENERATIVE MEDICINE ADVANCED THERAPY DESIGNATION. If the request is submitted with an initial IND, the cover letter should specify that the submission contains both an initial IND and a request for RMAT designation. The request should be in bold uppercase letters as follows: INITIAL INVESTIGATIONAL NEW DRUG SUBMISSION and REQUEST FOR REGENERATIVE MEDICINE ADVANCED THERAPY DESIGNATION.²⁰

일반적으로 이러한 요청서에는 RMAT 지정을 뒷받침하는 정보의 간결한 요약이 들어 있어야 하며, 여기에는 다음이 포함된다.

In general, such a request should contain a concise summary of information that supports the RMAT designation, including:

RMAT 지정 요청서에는 지정을 뒷받침하는 예비 임상 증거를 기술하여야 한다. 예비 임상 증거에 대한 기술에는 예를 들어 제품 투여·결과 평가·환자 모니터링 조건, 의약품을 투여받은 환자 수를 포함한 환자와 그 결과에 대한 설명, 그리고 모든 임상 연구의 설계·수행·분석이 포함되어야 한다.

A request for designation as an RMAT should describe the preliminary clinical evidence supporting designation. A description of the preliminary clinical evidence should include, for example, the conditions for product administration, outcome assessment, and patient monitoring; a description of the patients and their outcomes, including the number of patients who have received the drug; and the design, conduct, and analyses of any clinical investigations.

CBER는 지정 요청서를 접수한 날부터 역일 기준 60일 이내에 그 재생의학 치료제가 RMAT 지정을 받았는지 의뢰자에게 통보한다. CBER가 그 재생의학 치료제가 RMAT 지정 기준을 충족하지 않는다고 판단하면, 그 판단의 근거를 서면으로 설명한다. 다른 신속 개발 프로그램과 마찬가지로, RMAT 지정을 받았으나 개발 후반에 제품이 더 이상 지정 기준을 충족하지 않으면 CBER는 RMAT 지정을 취소할 수 있다. 이는 FDA가 프로그램의 지정 기준을 계속 충족하는 RMAT 제품 개발 프로그램에 자원을 집중해야 하기 때문이다.

No later than 60 calendar days after receipt of the designation request, CBER will notify the sponsor as to whether the regenerative medicine therapy has received the RMAT designation. If CBER determines that the regenerative medicine therapy does not meet the criteria for RMAT designation, CBER will include a written description of the rationale for the determination. As with other expedited development programs, if RMAT designation has been granted but, later in development, the product no longer meets the qualifying criteria, then CBER may rescind the RMAT designation. This is because FDA needs to focus its resources on RMAT product development programs that continue to meet the program’s qualifying criteria.

혁신치료제 지정과 재생의학 첨단치료제 지정의 주요 특징을 아래 표에서 비교한다.

A comparison of the key features of Breakthrough Therapy Designation and Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation is provided in the table below:

신속심사, 혁신치료제 또는 RMAT 지정을 받은 제품을 포함하여 어떤 제품이든 판매허가 신청서를 제출하는 시점에 우선심사 기준을 충족하면 우선심사 대상이 될 수 있다. 신속 개발 프로그램 대상 제품을 포함한 재생의학 치료제의 의뢰자는 CBER와의 생물의약품 허가신청 전(pre-BLA) 회의에서 우선심사 대상 여부를 논의하는 것을 고려하여야 한다. 예를 들어, 재생의학 치료제가 중대한 질환을 치료하고, 승인되면 그 질환 치료의 안전성이나 유효성을 유의하게 개선할 것이라면 우선심사를 받을 수 있다.

A product, including those that received fast track, breakthrough therapy, or RMAT designation, may be eligible for priority review, if it meets the criteria for priority review at the time the marketing application is submitted. At the time of a pre-biologics license application (pre-BLA) meeting with CBER, sponsors of regenerative medicine therapies, including those under expedited development programs, should consider discussing their eligibility for priority review. For example, a regenerative medicine therapy may receive priority review if it treats a serious condition, and, if approved, would provide a significant improvement in the safety or effectiveness of the treatment of the condition.

우선심사 부여 여부는 판매허가 신청서 또는 유효성 변경신청서(efficacy supplement)를 접수한 날부터 역일 기준 60일 이내에 결정한다. 우선심사가 부여되면 CBER는 생물의약품 허가신청(BLA) 또는 유효성 변경신청서를 접수 완료(filing) 후 6개월 안에 심사하는 것을 목표로 한다.²¹

A decision about granting priority review is made within 60 calendar days of receipt of the marketing application or efficacy supplement. If priority review is granted, CBER has a 6-month goal for reviewing the biologics license application (BLA) or efficacy supplement after filing.²¹

2024년 12월자 「Draft Guidance for Industry: Expedited Program for Serious Conditions — Accelerated Approval of Drugs and Biologics」²²(이하 "가속승인 가이던스 초안")(참고문헌 3)에서 설명하듯이, 가속승인은 주로 질병 경과가 길어 의약품의 의도된 임상적 유익성을 측정하는 데 오랜 기간이 필요한 상황에서 사용되어 왔다.

As explained in the “Draft Guidance for Industry: Expedited Program for Serious Conditions — Accelerated Approval of Drugs and Biologics”²² dated December 2024 (Accelerated Approval Draft Guidance) (Ref. 3), accelerated approval has been used primarily in settings in which the disease course is long and an extended period of time would be required to measure the intended clinical benefit of a drug.

FD&C법 506(c)항은 FDA가 재생의학 치료제를 포함한 제품²³에 대해 "중대하거나 생명을 위협하는 질병 또는 질환에 대하여… 질환의 중증도, 희귀성 또는 유병률과 대체 치료법의 유무를 고려하여, 그 제품이 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 대리 평가변수, 또는 비가역적 이환이나 사망보다 먼저 측정할 수 있고 비가역적 이환이나 사망 또는 그 밖의 임상적 유익성에 대한 효과를 합리적으로 예측할 가능성이 있는 임상 평가변수에 효과가 있다고 판단되면" 가속승인을 부여할 수 있다고 규정한다.

Section 506(c) of the FD&C Act provides that FDA may grant accelerated approval of a product,²³ including regenerative medicine therapies, “for a serious or life-threatening disease or condition… upon a determination that the product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit, or on a clinical endpoint that can be measured earlier than irreversible morbidity or mortality, that is reasonably likely to predict an effect on irreversible morbidity or mortality or other clinical benefit, taking into account the severity, rarity, or prevalence of the condition and the availability or lack of alternative treatments.”

가속승인을 받은 제품의 의뢰자는 비가역적 이환 및 사망 또는 그 밖의 임상적 유익성에 대한 제품의 예상 효과를 확인하고 기술하기 위해 승인 후 확증 연구를 수행하도록 요구받아 왔다(참고문헌 3).²⁴

Sponsors of products that have been granted accelerated approval have been required to conduct post-approval confirmatory studies to verify and describe the anticipated effects of their products on irreversible morbidity and mortality or other clinical benefit (Ref. 3).²⁴

FD&C법 506(g)(6)항은 FDA가 RMAT 지정을 받은 제품에 가속승인을 부여할 수 있다고 설명한다. 이 조항에 따라 RMAT는 적절한 경우 다음에 근거하여 가속승인 대상이 될 수 있다.

Section 506(g)(6) of the FD&C Act explains that FDA may grant accelerated approval to products that have received RMAT designation. Under this provision, as appropriate, RMATs may be eligible for accelerated approval based on:

가속승인을 뒷받침하기 위해 장기적인 임상적 유익성을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 대리 평가변수나 중간 평가변수를 사용하는 것은 가속승인 가이던스 초안(참고문헌 3)에서 더 자세히 다룬다.

The use of surrogate or intermediate endpoints that are reasonably likely to predict long-term clinical benefit to support accelerated approval is discussed in greater detail in the Accelerated Approval Draft Guidance (Ref. 3).

의미 있는 수의 임상시험기관에서 얻은 데이터에 의존하는 것과 관련하여, FDA는 임상시험기관 수가 제한적이더라도 그 수가 "의미 있는지"는 유효성 증거가 시험기관 특이적 또는 시험자 특이적 치우침의 영향을 받아 제품의 유효성에 관한 결론을 다른 시험기관에 신뢰성 있게 일반화할 수 없을 가능성이 있는지와 같은 요인에 따라 판단될 것으로 예상한다. 따라서 FDA는 이 판단이 사례별로 검토될 BLA 심사 사안이 될 것으로 예상한다. RMAT가 이 조항에 근거하여 가속승인을 받으면, 의뢰자가 추가 시험기관으로의 확대를 통해 제품에 관한 승인 후 임상 증거를 제공하는 것이 적절할 수 있다.

Regarding reliance upon data obtained from a meaningful number of investigational sites, we expect that the determination of whether the number of investigational sites, even if limited, is “meaningful” will depend on factors such as whether the evidence of effectiveness is likely to be affected by a site-specific or investigator-specific bias, such that any conclusions regarding the product’s effectiveness could not be reliably generalized to other sites. Thus, we anticipate that this determination will be a BLA review issue that will be considered on a case-by-case basis. If an RMAT receives accelerated approval based on this provision, it may be appropriate for the sponsor to provide post-approval clinical evidence about the product through expansion to additional sites.

FD&C법 506(g)(7)항에 더 구체적으로 규정된 바와 같이, RMAT 지정을 받고 가속승인을 받은 제품의 의뢰자는 전통적인 확증 임상시험이 아닌 다른 출처에서 얻은 임상 증거로 승인 후 요건을 이행할 수 있다. 이 조항에 따라, 적절한 경우 가속승인을 받은 RMAT의 승인 후 요건은 다음으로 충족될 수 있다.

As further specified in section 506(g)(7) of the FD&C Act, sponsors of products that have been granted RMAT designation and which receive accelerated approval may be able to fulfill the post-approval requirements from clinical evidence obtained from sources other than the traditional confirmatory clinical trials. Under this provision, as appropriate, the post-approval requirements for RMATs receiving accelerated approval may be satisfied by the following:

BLA를 심사할 때 CBER는 가속승인을 받은 RMAT의 임상적 유익성을 확인하는 데 어떤 유형의 승인 후 요건(예: 확증 임상시험, 환자 레지스트리, 전자의무기록 또는 그 밖의 데이터 수집)이 필요한지 결정한다. 필요한 승인 후 요건의 유형을 결정할 것으로 CBER가 예상하는 고려사항에는 제품과 그 투여의 특성, 판매 승인을 뒷받침하는 증거, 예상 유익성의 성격과 크기, 대상 집단의 규모, 확증 증거 확보의 실현 가능성 등이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 따라서 CBER는 특정 유형의 실사용 증거(RWE)²⁵를 포함하여 임상적 유익성 확인을 위한 승인 후 요건을 사례별로 결정하려 한다. FDA는 적절한 경우 해당 제품의 승인 전에, 또는 승인일 이후 정해진 기간 안에 하나 이상의 연구가 진행 중일 것을 요구할 수 있다.

Upon review of a BLA, CBER will determine what type(s) of post-approval requirements (e.g., confirmatory clinical trials, patient registries, electronic health records, or other data collections) will be necessary to confirm the clinical benefits of an RMAT that receives accelerated approval. Considerations that CBER anticipates will determine the type of post-approval requirements that are necessary include, but are not limited to, the nature of the product and its administration, the evidence supporting marketing approval, the nature and magnitude of the anticipated benefit, the size of the target population, and the feasibility of obtaining confirmatory evidence. Thus, CBER intends to determine post-approval requirements for verification of clinical benefit, including certain types of real-world evidence (RWE)²⁵, on a case-by-case basis. FDA may require, as appropriate, a study or studies to be underway prior to approval, or within a specified time period after the date of approval, of the applicable product.

가속승인을 받은 제품의 승인 후 요건을 이행하기 위한 임상 증거는 적시에, 그리고 성실하게 수집하여야 한다.²⁶ 제한된 일부 경우에는, RMAT 지정을 받고 가속승인으로 승인된 재생의학 치료제의 임상적 유익성을 확인하고 기술하기 위한 확증 증거의 공백을 RWE로 채울 수 있다. 이러한 경우에는 관찰 연구에서 치료군과 비교군으로, 또는 외부 대조 연구에서 대조군(예: 자연경과 데이터)으로 쓰이는 실사용 데이터(RWD)에서 생성한 RWE를 사용할 수 있다.

The clinical evidence for fulfilling post-approval requirements for products granted accelerated approval should be collected timely and with due diligence.²⁶ In certain limited instances, RWE may be used to fulfill gaps in confirmatory evidence to verify and describe the clinical benefit of a regenerative medicine therapy granted RMAT designation and approved via accelerated approval. Such cases may involve the use of RWE generated from real-world data (RWD) serving as a treatment and comparator in an observational study or as a control arm (e.g., natural history data) in an externally controlled study.

확증 증거로서 RWE를 받아들일 수 있는지는 다음과 같은 여러 요인에 따라 달라진다.

The acceptability of RWE as confirmatory evidence will depend on multiple factors, such as:

가속승인 경로로 승인된 다른 생물의약품과 마찬가지로, FDA는 FD&C법 506(c)(3)항에 따라 RMAT를 포함한 재생의학 치료제의 판매 승인을 철회할 수 있다.

As with any biological product approved under the accelerated approval pathway, FDA may withdraw such marketing approval of a regenerative medicine therapy, including an RMAT, as described in section 506(c)(3) of the FD&C Act.

RMAT로 지정된 제품을 포함한 재생의학 치료제의 의뢰자는 가속승인과 일반 승인 중 어느 쪽이든 추진할 수 있다. 승인 경로의 선택에는 유효성의 주요 증거를 제공하는 연구의 설계, 수행, 결과에 대한 검토가 포함된다. CBER는 재생의학 치료제의 가속승인을 추진하려는 의뢰자에게 개발 초기에 FDA와 상의할 것을 권장한다. 이러한 협의에서는 가속승인이 적절한지, 제안하는 대리 평가변수나 중간 임상 평가변수, 의미 있는 수의 연구기관에서 데이터를 수집하는 계획, 그 밖의 임상시험 설계 문제, 그리고 제품 품질과 제조에 관한 고려사항을 논의할 수 있다.

Sponsors of regenerative medicine therapies, including products designated as RMATs, may pursue either accelerated approval or traditional approval. The selection of the pathway to approval will include review of the design, conduct, and results of the studies that provide the primary evidence of effectiveness. CBER encourages sponsors interested in pursuing accelerated approval for their regenerative medicine therapies to consult with the Agency early in development. These interactions can be used to discuss whether accelerated approval is appropriate, proposed surrogate or intermediate clinical endpoints, plans to collect data obtained from a meaningful number of study sites, other clinical trial design issues, and any considerations related to product quality and manufacturing.

많은 재생의학 치료제가 희귀질환을 포함한 중대한 질환 환자의 충족되지 않은 의료 수요를 해결하기 위해 개발되고 있다. 이러한 제품의 안전성과 유효성을 입증할 데이터 확보를 돕기 위해 CBER는 의뢰자와 협력하고 임상시험 설계의 유연성을 장려할 것이다. FDA는 적응적 설계(adaptive designs)(참고문헌 6), 강화 전략(enrichment strategies)(참고문헌 7) 또는 새로운 평가변수를 도입한, BLA를 뒷받침하는 임상시험을 검토할 것이다.

Many regenerative medicine therapies are being developed to address unmet medical needs in patients with serious conditions, including rare diseases. To help facilitate the development of data to demonstrate the safety and effectiveness of these products, CBER will work with sponsors and encourage flexibility in clinical trial design. We will consider clinical trials in support of a BLA that incorporate adaptive designs (Ref. 6), enrichment strategies (Ref. 7), or novel endpoints.

CBER는 희귀질환을 위한 재생의학 치료제의 경우 흔한 질환에서는 실현 가능한 의약품 개발의 일부 측면이 실현 가능하지 않을 수 있으며, 질환이 희귀할수록 개발상의 어려움이 커질 수 있음을 인식하고 있다. 예를 들어, 일부 희귀질환에서는 임상시험에 등록할 수 있는 환자 수가 제한적일 가능성이 높다. 여러 임상시험용 약물을 서로 비교하고 공통 대조군과도 비교하는 임상시험 같은 혁신적인 시험 설계는 희귀질환을 치료하는 재생의학 치료제 연구에서 특히 유용할 수 있다. 적절한 경우 과거 대조군(historical control)을 고려할 수 있다. 자연경과²⁸ 데이터는 과거 대조군의 근거가 될 수 있지만, 대조 집단과 치료 집단이 인구통계학적 특성, 병용 치료, 질병 상태 및 그 밖의 관련 요인 면에서 적절히 맞추어진 경우에만 그렇다.

CBER recognizes that, for regenerative medicine therapies for rare diseases, certain aspects of drug development that are feasible for common diseases may not be feasible, and that development challenges can be greater with increasing rarity of the disease. For example, in some rare diseases, there will likely be a limited number of affected individuals eligible to enroll in clinical trials. Innovative trial designs, such as trials that compare several different investigational agents to each other and a common control, may be particularly useful in studies of regenerative medicine therapies to treat rare diseases. Historical controls may be considered, if appropriate. Natural history²⁸ data may provide the basis of a historical control, but only if the control and treatment populations are adequately matched, in terms of demographics, concurrent treatment, disease state, and other relevant factors.

전통적인 다기관 임상시험의 대안으로, 여러 임상시험기관이 재생의학 치료제를 연구하는 임상시험에 참여하고 통합된 임상시험 데이터를 공유하여 개별 센터·기관 각각의 BLA를 뒷받침하는 혁신적인 시험 설계를 고려할 수 있다. 이러한 임상시험에서는 공통의 제조 프로토콜과 제품 품질시험 기준을 사용하여 모든 임상시험기관에서 제조를 수행할 수 있다. 예를 들어, 쇠약을 일으키는 골관절염 치료에 지방조직 유래 줄기세포를 사용하면서 정해진 수의 정형외과 의원에서 임상시험을 수행하는 경우에 이 시험 설계를 고려할 수 있다. 이 경우 각 의원은 개별 의원의 데이터와 임상시험에 참여한 모든 의원의 통합 데이터에 모두 근거한 BLA를 제출할 수 있다.

As an alternative to a traditional multi-center clinical trial, innovative trial designs whereby multiple clinical sites participate in a trial investigating a regenerative medicine therapy with the intent of sharing the combined clinical trial data to support BLAs from each of the individual centers/institutions could be considered. In such trials, manufacturing may be performed at all clinical sites using a common manufacturing protocol and product quality testing specifications. For example, this type of trial design could be considered for the use of stem cells derived from adipose tissue for the treatment of debilitating osteoarthritis, whereby the trials are conducted at a specified number of orthopedic practices. In this situation, each practice could submit a BLA that relies on both the data from the individual practice and the combined data from all practices that participated in the clinical trial.

각 의원은 BLA 요건도 충족하여야 하며, 제품 제조는 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 충족하여야 한다. FDA는 이 시험 설계를 고려하는 잠재적 의뢰자에게 FDA와 조기에 논의할 것을 권장한다.

Each practice would also be required to meet the BLA requirements, and product manufacturing would be required to meet current good manufacturing practice (CGMP) requirements. We encourage potential sponsors who are considering this trial design to engage in early discussions with FDA.

나아가 CBER는 의뢰자와 협력하여 임상 개발의 여러 단계에 적절할 수 있는 평가변수의 유형을 정할 것이다. FDA는 의뢰자가 임상적으로 의미 있을 수 있는 평가변수에 관해 해당 환자 공동체의 의견을 구할 것을 권장한다.²⁹ 다음은 CBER가 재생의학 치료제에 새로운 평가변수의 사용을 검토할 수 있는 방식의 예이다.

Furthermore, CBER will work with sponsors to determine the types of endpoints that might be appropriate for various phases of clinical development. We encourage sponsors to obtain input from the affected patient communities regarding the endpoints that might be clinically meaningful.²⁹ The following are examples of how CBER could consider the use of novel endpoints for regenerative medicine therapies:

재생의학 치료제는 고유한 특성 때문에 장기 안전성 모니터링이 도움이 되는 독특한 안전성 고려사항을 일으킬 가능성이 높다. 많은 재생의학 치료제는 1회 투여하도록 되어 있고 생물학적 활성이 오래 지속되도록 설계된다. 많은 재생의학 치료제의 생물학적 활성은 기존 의약품(예: 저분자 의약품)과 비교하여 다르게 발현되거나 나타날 수 있으므로, 임상 연구의 모니터링 계획에는 안전성과 함께 제품 특이적 안전성 우려를 일으키는 약리 활성에 대한 평가를 모두 포함하여야 한다. 의뢰자는 구체적인 모니터링 계획에 단기 및 장기 안전성 모니터링을 모두 포함할 것이 권장되며, 장기 안전성 모니터링 기간은 재생의학 치료제 제품의 유형에 근거하여 정하여야 한다.³⁰

Due to their distinctive features, regenerative medicine therapies are likely to raise unique safety considerations that would benefit from long-term safety monitoring. Many regenerative medicine therapies are intended to be administered once and designed to achieve prolonged biological activity. Since the biological activity of many regenerative medicine therapies may develop or manifest differently when compared to conventional pharmaceuticals (e.g., small molecules), monitoring plans for clinical studies should include assessments for both safety and any pharmacologic activity that presents product-specific safety concerns. We recommend that sponsors include in their specific monitoring plans both short-term and long-term safety monitoring, where the duration of long-term safety monitoring should be based on the type of the regenerative medicine therapy product.³⁰

의뢰자는 모니터링과 추적조사의 목표를 달성하는 데 필요한 안전성 정보를 수집하기 위해 디지털 헬스 기술을 활용하는 방안의 실현 가능성을 검토하는 것이 권장된다.³¹

Sponsors are encouraged to explore the feasibility of leveraging digital health technologies for collecting the safety information necessary for achieving the goals of monitoring and follow up.³¹

FDA는 재생의학 치료제의 의뢰자가 적절한 연구 대상 집단과 안전성·유효성의 충분한 증거를 제공하는 데 필요할 수 있는 시험대상자 수를 포함한 임상시험 설계에 관해 CBER와 조기에 논의할 것을 권장한다(참고문헌 8).

We encourage sponsors of regenerative medicine therapies to have early discussions with CBER about clinical trial design (Ref. 8), including the appropriate study population and the number of study subjects that might be necessary to provide sufficient evidence of safety and effectiveness.

CBER는 재생의학 치료제의 의뢰자가 제품 개발 초기에 치료제국(Office of Therapeutic Products, OTP) 심사 담당자와 논의할 것을 권고한다(참고문헌 9). 「Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products; Draft Guidance for Industry」라는 가이던스 초안(참고문헌 10)은 처방의약품 사용자 수수료법(PDUFA) 대상 제품의 의뢰자와 FDA 간 공식 회의를 요청·준비·일정 수립·진행·기록하는 표준 절차를 설명한다.³²

CBER recommends that sponsors of regenerative medicine therapies engage in discussions with the Office of Therapeutic Products (OTP) review staff early during product development (Ref. 9). The draft guidance entitled “Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products; Draft Guidance for Industry” (Ref. 10) describes standardized procedures for requesting, preparing, scheduling, conducting, and documenting formal meetings between sponsors of Prescription Drug User Fee Act products and the FDA.³²

특히 여기에 설명된 IND 제출 전(pre-IND) 회의, 2상 종료 또는 3상 개시 전(pre-phase 3) 회의, BLA 제출 전(pre-BLA) 회의를 포함한 B형(Type B) 회의는 제품 개발 수명주기의 중요한 시점이다.

In particular, the Type B meetings described, including the pre-IND, end-of-phase 2 or pre-phase 3, and pre-BLA meetings, represent critical points in the product development life cycle.

일부 재생의학 치료제의 경우 OTP가 CBER의 다른 부서나 FDA의 다른 센터 담당자와 협의 심사(consultative review)를 해야 할 수 있다. 예를 들어, CBER는 직원 매뉴얼 지침(Staff Manual Guide, SMG) 4101(참고문헌 11)에 따라 복합제품인 재생의학 치료제의 심사에 관해 다른 센터와 협의할 수 있다. 더 일반적으로 말하면, 재생의학 치료제도 다른 제품과 마찬가지로 제품의 적응증, 제형, 설계 또는 성능의 고유한 측면이 다른 부서나 센터의 심사가 필요한 우려를 일으키거나, 제품의 특정 측면을 심사할 전문성이 다른 부서나 센터에 있을 때 협의 심사가 이루어질 수 있다. OTP는 협의 심사가 필요하다고 판단하면 해당 부서나 센터에 먼저 연락하여 구체적인 질문이나 문제에 대한 자문을 구한다.

For some regenerative medicine therapies, it may be necessary for OTP to engage in consultative review with staff from other CBER offices or other FDA Centers. For example, CBER may consult with other Centers on review of regenerative medicine therapies that are combination products, in accordance with the Staff Manual Guide (SMG) 4101 (Ref. 11). More generally speaking, for regenerative medicine therapies, as for other products, a consultative review may occur when a unique aspect of a product’s indication, formulation, design, or performance raises concerns that require review by another Office or Center or when the expertise to review a particular aspect of the product resides in another Office or Center. If OTP determines that a consultative review is necessary, OTP will initiate contact with the appropriate Office or Center and seek advice on specific questions or issues.

협의 심사는 제품에 대한 종합적인 심사를 보장하기 위해 활용된다.

The consultative review is used to ensure a comprehensive review of the product.

* 이 가이던스가 확정되면 해당 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다.

* When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.