이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 허가되었거나 시판 중인 의약품에서 착색제²를 교체하는 데 관한 권고를 제시한다. 의약품에 착색제를 사용하는 경우, 그 착색제는 FDA의 착색제 규정에 적합하여야 한다.³ FDA가 착색제를 안전하지 않다고 판단하고⁴ 해당 착색제 규정을 폐지하면⁵ 그 착색제는 제거하거나 교체하여야 한다. 착색제는 다른 이유(예: 경영상 결정)로도 교체될 수 있다.

This guidance provides recommendations for replacing color additives² in approved or marketed drug products. If a color additive is used in a drug product, the color additive must conform to FDA’s color additive regulations.³ If FDA deems the color additive unsafe⁴ and repeals⁵ the color additive regulation, the color additive must be removed or replaced. Color additives can also be replaced for other reasons (e.g., as a business decision).

이 가이던스는 변경 사유와 관계없이 착색제를 교체할 때 고려할 사항을 설명하며, 다음을 포함한다.

This guidance describes considerations for replacing a color additive, regardless of the reason for the change, including:

허가신청 제품에 대해서는, 착색제를 FDA 착색제 규정에 적합한 착색제로 교체하는 것을 일반적으로 30일 후 시행 변경(CBE-30) 변경신청이 적절한 중등도 변경으로 볼 수 있는 이유도 이 가이던스에서 설명한다. 이 권고는 산업계 가이던스 SUPAC-IR Questions and Answers about SUPAC-IR Guidance(1997년 2월)의 성분 및 조성 변경(Component and Composition Changes) 질문 1과 2를 대체한다.⁹

For application products, this guidance also explains why replacing a color additive with one that conforms to FDA’s color additive regulations can generally be considered a moderate change for which a changes being effected in 30 days (CBE-30) supplement is appropriate. This recommendation supersedes Component and Composition Changes Questions 1 and 2 in the guidance for industry SUPAC-IR Questions and Answers about SUPAC-IR Guidance (February 1997).⁹

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정 또는 법적 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 권고는 신청자와 제조업자의 두 집단에 적용된다. 이 가이던스에서 신청자라는 용어는 의약품평가연구센터(CDER)가 규제하는 의약품에 대해 허가된 신약 허가신청(NDA)과 허가된 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 보유자를 말한다.¹⁰ 이 가이던스에서 제조업자라는 용어는 다음의 제조업자를 말한다.

These recommendations apply to two groups: applicants and manufacturers. In this guidance, the term applicants refers to holders of approved new drug applications (NDAs) and approved abbreviated new drug applications (ANDAs) for drug products that are regulated by the Center for Drug Evaluation and Research.¹⁰ In this guidance, the term manufacturers refers to manufacturers of:

어떤 업체는 신청자이면서 제조업자일 수 있다. 이러한 업체는 각각의 구체적 상황에서 자신의 역할에 맞는 권고를 따라야 한다.

Some entities may be both applicants and manufacturers. These entities should follow the appropriate recommendations for their roles in each specific situation.

이 가이던스의 권고는 착색제가 유효성분인 의약품(예: 메틸렌블루(methylene blue))에는 적용되지 않는다. 또한 이 권고는 FD&C법 505(b)(2)항¹⁴에 따라 허가된 의약품 가운데 착색제를 교체하면 다른 의약품이 되는 경우에도 적용되지 않는다.¹⁵ 아울러 생물의약품에는 착색제가 거의 들어가지 않으므로, 이 가이던스의 권고는 생물의약품 허가신청(BLA)이 허가된 제품에는 적용되지 않는다. 그러나 생물의약품에 착색제를 비활성 성분으로 사용하는 경우, 그 착색제는 착색제 규정에 등재되어 있어야 하고 그 사용은 규정에 적합하여야 한다.¹⁶

The recommendations in this guidance do not apply to drug products in which a color additive is the active pharmaceutical ingredient (e.g., methylene blue). The recommendations also do not apply to drugs approved under section 505(b)(2) of the FD&C Act¹⁴ for which replacing a color additive would create a different drug.¹⁵ Additionally, because biological products rarely include color additives, the recommendations in this guidance do not apply to products that have an approved biologics license application (BLA). However, if a color additive is used as an inactive ingredient in a biological product, the additive must be listed in the color additive regulations and its use must conform to the regulations.¹⁶

FD&C법은 착색제를 식품, 의약품, 화장품 또는 인체에 색을 낼 수 있는 모든 염료, 안료 또는 그 밖의 물질로 정의한다.¹⁷ 의약품에 사용하는 착색제는 FDA가 그 사용을 승인한 범위를 제외하고는 안전하지 않은 것으로 간주되어 금지된다.¹⁸ 허가되었거나 시판 중인 의약품에 사용하는 착색제는 착색제 규정에 등재되어 있어야 한다.¹⁹ FDA가 착색제 규정을 변경하면(예: 착색제 삭제) 더 이상 규정에 맞지 않는 의약품은 규정에 적합하도록 갱신하여야 한다.²⁰ FDA가 어떤 착색제를 규정에서 삭제하면, 그 착색제를 함유한 의약품은 불량 의약품(adulterated)으로 간주되어 시판할 수 없다.²¹

The FD&C Act defines a color additive as any dye, pigment, or other substance that can impart color to a food, drug, cosmetic, or the human body.¹⁷ Color additives used in a drug are deemed unsafe and prohibited except to the extent that FDA approves their use.¹⁸ Color additives used in approved or marketed drugs must be listed in the color additive regulations.¹⁹ If FDA changes the color additive regulations (e.g., removing a color additive), drug products that no longer comply with the regulations must be updated to conform with the regulations.²⁰ If FDA removes a color additive from the regulations, any drug product containing that additive will be considered adulterated and cannot be marketed.²¹

불량 의약품을 주(州) 간 거래에 들여오거나 들여오기 위해 인도하는 것은 금지 행위이다.²² 또한 FDA는 의약품이 불량 의약품이거나 미허가 의약품이거나 그 밖에 적용 요건을 충족하지 못하는 경우 또는 그렇게 보이는 경우 그 의약품의 수입을 거부할 수 있다.²³

The introduction or delivery for introduction of an adulterated drug into interstate commerce is a prohibited act.²² Furthermore, FDA may refuse entry of a drug if it is or appears to be adulterated, unapproved, or otherwise fails to meet applicable requirements.²³

의약품이 해당 용도로 등재되지 않은 착색제를 함유하는 경우(예: 국소용 의약품에만 사용이 허가된 착색제를 경구 제제에 사용) 또는 의약품이 법적·규정 요건을 준수하지 않는 경우에도 그 의약품은 불량 의약품으로 간주된다.²⁴ 착색제를 교체하기 위한 생산 및 공정 관리 절차의 변경을 포함하여 의약품 제조는 CGMP 요건을 준수하여야 한다.²⁵ 업체의 변경관리 절차에는 착색제 변경의 영향과 그에 따른 시행 활동을 평가하기 위해 V항과 VI항에 기술된 활동이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않는다.

A drug product is also considered adulterated if the drug product contains a color additive that is not listed for such use (e.g., use of a color additive in an oral formulation when the color additive is only authorized for use in topical drugs) or if the drug product fails to comply with the statutory and regulatory requirements.²⁴ The manufacturing of drug products, including changes to production and process control procedures to replace a color additive, must comply with CGMP requirements.²⁵ The firm’s change control procedures should include, but are not limited to, the activities described in Sections V and VI to evaluate the effects of the color additive change and the associated implementation activities.

“비활성 성분을 포함한 의약품의 정성적 또는 정량적 처방” 변경은 일반적으로 중대한 변경으로 보지만,²⁶ 많은 경우 착색제를 착색제 규정에 등재된 착색제로 교체하는 것은 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 나쁜 영향을 미칠 가능성이 낮다. 따라서 NDA 또는 ANDA에 따라 시판되는 의약품의 경우, 착색제 교체는 일반적으로 신청자가 CBE-30 변경신청으로 제출할 수 있는 중등도 변경으로 볼 수 있다.^27,28 그러나 착색제 교체와 이 항에 기술된 그에 따른 첨가제 함량 조정 외의 변경을 하는 경우에는 CBE-30이 적절하지 않을 수 있으며 사전승인 변경신청(PAS)이 필요할 수 있다.²⁹

Although changes to the “qualitative or quantitative formulation of the drug product, including inactive ingredients,” are generally considered major changes,²⁶ in many cases, replacing a color additive with one that is listed in the color additive regulations is unlikely to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product. Therefore, for a drug product marketed under an NDA or ANDA, replacing a color additive can generally be considered a moderate change that applicants can submit in a CBE-30.^27,28 However, if changes are made other than replacing a color additive and making the associated adjustments in excipient levels described in this section, a CBE-30 may not be appropriate and a prior approval supplement may be warranted.²⁹

CBE-30 변경신청은 변경 후 의약품을 유통하기 최소 30일 전에 제출하여야 한다.³⁰ 착색제 교체에 대해 CBE-30 변경신청을 제출하려면, 그 변경에 다음이 포함되어서는 안 된다.

A CBE-30 must be submitted at least 30 days before distribution of the postchange drug product.³⁰ To submit a CBE-30 for a color additive replacement, the change should not include:

착색제를 교체하지 않고 제거하는 경우, 이는 신청자가 연차 보고에 기술하여야 하는 경미한 변경으로 본다.³⁵

If a color additive is removed rather than replaced, it is considered a minor change that applicants must describe in an annual report.³⁵

제조업자는 뒷받침 정보를 제조시설에 보관하여야 한다. CGMP 요건을 준수하기 위해, 제조업자와 신청자는 의약품이 사용기한까지 계속 기준에 적합함³⁶을 확인하여야 한다. CGMP 요건 준수를 입증하는 관련 기록과 그 밖의 정보는 실태조사 중에, 또는 FDA가 실태조사에 앞서 또는 실태조사를 대신하여 정보를 요청할 때 FDA에 제공하여야 한다.³⁷

Manufacturers should retain the supporting information at the manufacturing facility. To comply with CGMP requirements, manufacturers and applicants must confirm that drug products continue to meet specifications³⁶ through the expiry date. Relevant records and other information that demonstrates compliance with CGMP requirements must be made available to FDA during inspections or when FDA requests the information in advance of or in lieu of an inspection.³⁷

교체할 착색제를 선택할 때 제조업자와 신청자는 착색제 규정을 검토하여야 한다. 제조업자와 신청자는 착색제 규정에 제안한 색소가 의약품 용도로 등재되어 있고, 제안한 사용량과 용도가 규정에 적합한지 확인하여야 한다.³⁸ 일부 착색제 규정은 착색제의 허용 사용량을 제한한다. 예를 들어 21 CFR 73.1200(c)는 1일 원소 철의 총량을 제한한다. 착색제를 제거하거나 교체하는 제조업자와 신청자는 투약 오류를 예방하는 데 도움이 되도록 의약품의 함량별 제품이 계속 구별될 수 있는지도 확인하여야 한다(예: 정제 같은 의약품이 여러 함량으로 시판되는 경우).

When selecting a replacement color additive, manufacturers and applicants should review the color additive regulations. They must ensure that the color additive regulations list the proposed color for use in drugs and that the proposed level and use conform to the regulations.³⁸ Certain color additive regulations restrict the allowable levels of color additives. For example, 21 CFR 73.1200(c) restricts the total amount of elemental iron per day. Manufacturers and applicants that remove or replace a color additive should also ensure that drug product strengths remain distinguishable to help prevent medication errors (e.g., when drug products such as tablets are marketed in multiple strengths).

제조업자와 신청자는 FDA 허가 의약품에 사용된 착색제의 사용량 등 추가 정보를 비활성 성분 데이터베이스(Inactive Ingredient Database, IID)³⁹에서 확인할 수 있다. 이 정보가 유용할 수는 있지만, IID에 등재되지 않은 착색제와 착색제 사용량이라도 그 착색제가 규정에 등재되어 있고 규정의 제한 범위 안에서 사용된다면 허용될 수 있다.

Manufacturers and applicants can check the Inactive Ingredient Database (IID)³⁹ for additional information, including the levels of color additives that have been used in FDA-approved drug products. Although this information can be useful, color additives and levels of color additives that are not listed in the IID can be acceptable if the color additive is listed in the regulations and is used within the regulation’s restrictions.

제조업자 또는 신청자가 해당 용도로 FDA 착색제 규정에 아직 등재되지 않은 착색제를 사용하려는 경우에는 인체식품프로그램(Human Foods Program)에 청원서를 보내야 한다.⁴⁰ FDA가 그 착색제가 해당 용도에 안전하고 적합하다고 판단하면 그 착색제는 착색제 규정에 등재된다.⁴¹ 새로운 착색제는 착색제 규정에 추가되기 전까지 의약품에 사용할 수 없다.⁴²

If a manufacturer or an applicant intends to use a color additive that is not already listed in FDA’s color additive regulations for the particular use, a petition must be sent to the Human Foods Program.⁴⁰ If FDA finds the color additive safe and suitable for such use, the additive will be listed in the color additive regulations.⁴¹ A new color additive cannot be used in a drug product until it is added to the color additive regulations.⁴²

제조업자와 신청자는 정확한 제조 기록을 작성할 것으로 기대된다.⁴³ 안정성 데이터를 포함하여 다음 항들에 기술된 정보는 제조시설에 보관하여야 한다. 아래 권고는 시험관내 데이터를 포함하여 착색제 교체를 뒷받침하기 위해 작성하여야 하는 문서를 설명한다. 제조업자와 신청자는 해당하는 경우 착색제 교체를 정확히 반영하도록 표시기재⁴⁴도 갱신하여야 한다. 신청자는 변경이 허가된 의약품에 미치는 영향을 평가하여야 하며,⁴⁵ 이 정보를 적절히 CBE-30 변경신청으로 제출하여야 한다.

Manufacturers and applicants are expected to prepare accurate manufacturing records.⁴³ The information described in the following sections, including stability data, should be retained at the manufacturing facility. The recommendations below describe the documentation that should be generated to support a color additive replacement, including in vitro data. Manufacturers and applicants should also update labeling⁴⁴ to accurately reflect the color additive replacement, as applicable. Applicants must evaluate the effects of the change on their approved drug product,⁴⁵ and they should submit this information in a CBE-30, as appropriate.

제조업자와 신청자는 변경 후 의약품이 의약품의 사용기한까지 설정된 기준에 계속 적합하도록 아래 권고를 따라야 한다. 변경 평가의 일부로서 제조업자와 신청자는 다음을 수행하여야 한다.

Manufacturers and applicants should follow the recommendations below to ensure that the postchange drug product continues to meet established specifications through the drug product’s expiry date. As part of evaluating the change, manufacturers and applicants should do the following:

위의 시험관내 데이터 권고는 생체내 생물학적 동등성 시험이 필요한 다른 변경이 없다는 것을 전제로 한다.⁴⁹ 이전 착색제가 추가 기능을 제공했다면 변경 평가에 제제 개발 시험을 포함하여야 한다. 이러한 시험은 교체 착색제가 같은 기능을 제공하고 의약품이 적용 품질 기준을 충족하는지 확인하기 위해 수행하여야 한다. 예를 들어 착색제의 불투명성이 유효성분 또는 의약품을 광분해로부터 보호한다면, 제제의 안정성을 평가하는 적절한 시험방법에는 교체 착색제가 비슷한 보호 효과를 제공하는지 확인하는 시험이 포함될 것이다.⁵⁰

The in vitro data recommendations above assume that no other changes are made that would necessitate in vivo bioequivalence studies.⁴⁹ If the previous color additive provided additional functions, the assessment of the change should include pharmaceutical development studies. These studies should be done to ensure that the replacement color additive provides the same functions and that the drug product meets applicable quality standards. For example, if the color additive’s opacity protects the active pharmaceutical ingredient or drug product from light degradation, appropriate test methods to assess the stability of the formulation would include tests to ensure that the replacement color additive provides similar protection.⁵⁰

일반의약품 모노그래프 의약품의 제조업자는 착색제 교체가 출하 시험이나 안정성시험처럼 의약품 품질의 일관성을 보증하기 위해 일상적으로 사용하는 분석 방법을 방해하지 않도록 하여야 한다.⁵¹ 마찬가지로 그 밖의 제조업자와 신청자도 착색제가 분석 방법을 방해하지 않는지 확인하여야 한다.

Manufacturers of over-the-counter monograph drug products must ensure that the replacement of the color additive does not interfere with analytical methods routinely used to ensure consistent drug product quality, such as release or stability tests.⁵¹ Similarly, other manufacturers and applicants should also ensure that the color additive does not interfere with the analytical methods.

제조업자와 신청자는 제조 기록을 갱신하고 이 정보를 제조시설에 보관하여야 한다. 다음을 갱신하여야 한다.

Manufacturers and applicants should update manufacturing records and retain this information at the manufacturing facility. They should update the following:

신청자는 갱신된 조성 기재와 의약품 성상을 국제공통기술문서(CTD) 3.2.P.1 항에 제출하여야 한다.⁵⁴ 갱신 내용에는 의약품의 모든 성분과 단위당 함량 목록이 포함되어야 한다. 신청자는 또한 의약품 조성이 제출자료 전체에 걸쳐 정성적·정량적으로 일관되는지 확인하여야 한다.

Applicants should submit an updated composition statement and drug product description in section 3.2.P.1 of the common technical document (CTD).⁵⁴ The updates should include a list of all of the ingredients in the drug product and their amounts on a per unit basis. Applicants should also ensure that the drug product composition is qualitatively and quantitatively consistent throughout the submission.

이 표는 착색제 교체 시 권장되는 문서를 요약한 것이다. 신청자와 제조업자 모두 이 정보를 제조소에 보관하여야 하며, 신청자는 이 정보를 적절히 CBE-30 변경신청으로 제출하여야 한다.⁵⁵ 자세한 논의는 VI.A~B항을 참조한다.

This table summarizes the recommended documentation for replacing a color additive. Both applicants and manufacturers should retain this information at the manufacturing site, and applicants should submit this information in a CBE-30, as appropriate.⁵⁵ For detailed discussion refer to sections VI.A-B.