이 초안 가이던스가 최종 확정되면, 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스가 최종 확정되면, 배치 균일성과 완제의약품 완전성을 보장하기 위한 21 CFR 211.110 요건을 준수하기 위한 고려사항을 설명하게 된다. 또한 이 가이던스는 첨단 제조로 제조되는 완제의약품에 관련된 품질 고려사항을 다룬다. 아울러 제조업자가 공정 모델을 상업 제조 관리전략에 어떻게 포함할 수 있는지도 다룬다.^2,3

This guidance, when finalized, will describe considerations for complying with the requirements in 21 CFR 211.110 to ensure batch uniformity and drug product integrity. In addition, this guidance discusses related quality considerations for drug products that are manufactured using advanced manufacturing. It also discusses how manufacturers can incorporate process models into commercial manufacturing control strategies.^2,3

이 가이던스는 생물의약품을 포함한 사람용 의약품과 동물용 의약품의 제조에 적용되며, 이 가이던스에서는 이를 통틀어 완제의약품이라 한다. 이 가이던스는 유효성분의 제조에는 적용되지 않는다.

This guidance applies to the manufacture of human drug products, including biological products, and animal drug products; these will be collectively referred to as drug products in this guidance. This guidance does not apply to the manufacture of active ingredients.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제·법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

배치 균일성과 완제의약품 완전성을 보장하기 위해, CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정⁴은 무엇보다도 공정중 물질이 미리 정한 품질 요건을 일관되고 신뢰성 있게 충족하도록 제조공정을 설계하고 관리할 것을 요구한다.⁵ 이 가이던스는 § 211.110 의 완제의약품 제조 요건을 설명한다. 이 가이던스는 또한 첨단 제조(예: 3D 프린팅, 연속 제조)⁶의 사용과 상업 제조 관리전략의 일부로서 공정 모델의 사용에 관한 고려사항을 설명한다. FDA는 환자를 위한 완제의약품의 전반적인 품질과 공급 가능성을 높이는 기반으로서 첨단 제조의 도입을 지원한다.

To ensure batch uniformity and drug product integrity, the current good manufacturing practice (CGMP) regulations⁴ require, among other things, that manufacturing processes are designed and controlled to ensure that in-process materials consistently and reliably meet predetermined quality requirements.⁵ This guidance explains the requirements for drug product manufacturing in § 211.110. This guidance also describes considerations for the use of advanced manufacturing (e.g., 3D printing, continuous manufacturing)⁶ and the use of process models as a part of commercial manufacturing control strategies. FDA supports the adoption of advanced manufacturing as a foundation for improving the overall quality and availability of drug products for patients.

첨단 제조는 제조공정과 공급망의 신뢰성과 완건성을 높이고 미국 국민이 양질의 의약품을 적시에 이용할 수 있게 할 잠재력이 있는 혁신적 의약품 제조 기술이나 접근 방법을 일컫는 용어이다. 첨단 제조는 새로운 기술적 접근 방법을 통합하거나, 기존 기법을 혁신적인 방식으로 사용하거나, 경험이 제한적이거나 정해진 모범 사례가 없는 새로운 분야에 생산 방법을 적용할 수 있다. 첨단 제조는 신규 또는 현재 시판 중인 대분자·저분자 의약품에 사용될 수 있다.⁷

Advanced manufacturing is a term for an innovative pharmaceutical manufacturing technology or approach that has the potential to improve the reliability and robustness of the manufacturing process and supply chain and increase timely access to quality medicines for the American public. Advanced manufacturing can integrate novel technological approaches, use established techniques in an innovative way, or apply production methods in a new domain where there may be limited experience or no defined best practices. Advanced manufacturing can potentially be used for new or currently marketed large or small molecule drugs.⁷

첨단 제조를 사용하는지와 관계없이 모든 제조업자는 공정을 관리하고 완제의약품 품질을 보장하는 데 과학과 위험에 근거한 접근 방법을 적용하여야 한다. 이 접근 방법은 탄탄한 제품·공정 이해에 근거하여야 한다. 제조업자는 원자재, 설비, 생산 환경, 인원, 제조 절차가 바뀌더라도 완제의약품 품질을 보장하기 위해 공정의 수명 동안 공정을 관리 상태로 유지하여야 한다.⁸ 공정 성능과 완제의약품 품질을 모니터링하는 체계를 계획하고 실행하면 관리 상태 유지를 보장하는 데 도움이 된다.

All manufacturers, regardless of whether they are using advanced manufacturing, should apply a scientific- and risk-based approach to controlling processes and ensuring drug product quality. This approach should be based on robust product and process understanding. Manufacturers must maintain the process in a state of control over the life of the process to ensure drug product quality, even as materials, equipment, production environment, personnel, and manufacturing procedures change.⁸ Planning and executing a system that monitors process performance and drug product quality helps ensure that a state of control is maintained.

효과적인 모니터링 체계는 여러 방식으로 관리 상태 유지에 도움이 되며, 여기에는 제조업자가 (1) 공정과 관리가 원하는 품질의 완제의약품을 계속 생산할 수 있는 능력을 갖추고 있음을 보장하고, (2) 지속적 개선이 필요한 영역을 파악하도록 돕는 것이 포함된다.⁹ 또한 § 211.110(a)는 제조업자가 "각 배치의 공정중 물질 중 적절한 검체에 대해 실시할 공정중 관리, 시험 또는 검사를 기술한" 문서화된 절차를 수립하고 따를 것을 요구한다. § 211.110(c) 역시 공정중 물질을 "생산 공정 중에, 예를 들어 주요 단계의 시작 또는 완료 시점이나 장기간 보관한 후에, 적절하게 확인, 함량, 품질, 순도에 대해 시험하고 품질관리 부서가 승인 또는 불승인할 것"을 요구한다.

An effective monitoring system helps maintain a state of control in multiple ways, which include helping manufacturers: (1) ensure that processes and controls are continuously capable of producing a drug product of desired quality; and (2) identify areas for continual improvement.⁹ In addition, § 211.110(a) requires that manufacturers establish and follow written procedures “that describe the in-process controls, and tests, or examinations to be conducted on appropriate samples of in-process materials of each batch.” Section 211.110(c) also requires that in-process materials are “tested for identity, strength, quality, and purity as appropriate, and approved or rejected by the quality control unit, during the production process, e.g., at commencement or completion of significant phases or after storage for long periods.”

연방 식품의약품화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항에 따라, CGMP에 맞게 생산되지 않은 의약품은 불량 의약품(adulterated)으로 간주된다. 완제의약품에 대한 CGMP 규정은 21 CFR 210 및 211 에 있으며, FDA는 완제의약품 제조업자가 이 규정을 준수하는지 모니터링한다.¹⁰ CGMP 규정은 완제의약품의 제조, 가공, 포장, 보관에 사용되는 방법, 시설, 관리에 대한 최소 요건을 담고 있다. CGMP 규정은 또한 제조업자가 CGMP 요건을 충족하기 위해 더 낫고 더 효율적인 방법을 사용할 수 있는 유연성을 제공하는데, 이러한 혁신적 방법은 환자에게 이익이 되기 때문이다.¹¹

Under section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, a drug is deemed to be adulterated if it is not produced in accordance with CGMP. The CGMP regulations for drug products are in 21 CFR parts 210 and 211, and FDA monitors drug product manufacturers' compliance with these regulations.¹⁰ The CGMP regulations contain minimum requirements for the methods, facilities, and controls used in manufacturing, processing, packing, and holding of drug products. The CGMP regulations also provide flexibility for manufacturers to use better, more efficient methods to meet CGMP requirements because these innovative methods benefit patients.¹¹

공정중 관리, 시험 또는 검사가 § 211.110 의 규제 요건을 충족하는지는 주로 완제의약품의 특성(예: 제형)과 제조업자가 사용하는 공정의 유형에 따라 판단한다. 제조업자가 탄탄한 제품·공정 개발을 통해 얻은 지식과 이해는 완제의약품 수명주기 전반에 걸쳐 관리전략을 수립하고 유지하는 중요한 근거이다. 이는 완제의약품이 요구되는 품질특성을 갖추도록 보장하는 데 도움이 된다.¹²

The determination of whether in-process controls, and tests, or examinations meet the regulatory requirements in § 211.110 primarily depends on the nature of the drug product (e.g., dosage form) and the type of process used by the manufacturer. Knowledge and understanding that manufacturers gain from robust product and process development are an important basis for establishing and maintaining control strategies throughout the lifecycle of a drug product. This helps ensure that drug products have the required quality attributes.¹²

완제의약품 품질 요건에 적합함을 보장하기 위해, 제조업자는 어떤 핵심품질특성(CQA)¹³과 공정중 물질 특성을 모니터링하고 관리할지 정하여야 한다. § 211.110 은 공정이 적절한 품질특성을 갖춘 공정중 물질과 완제의약품을 만들어 내도록 보장하기 위해 사용하는 공정중 관리, 시험 또는 검사에 유연성을 허용한다. 완제의약품이 표방하는 특성을 갖추도록 보장하려면, 제조공정 전반에서 사용되는 공정중 물질의 품질이 일관되어야 한다.

To ensure conformance to drug product quality requirements, the manufacturer should identify which critical quality attributes¹³ and in-process material attributes to monitor and control. Section 211.110 allows flexibility in the in-process controls, and testing, or examinations that are employed to ensure that processes deliver in-process materials and drug products with the appropriate quality attributes. To ensure that drug products have the properties that they are represented to possess, the in-process materials used throughout the manufacturing process should be of consistent quality.

어떤 핵심품질특성과 공정중 물질 특성을 모니터링할지 정하는 것에 더해, 제조업자는 그 특성을 모니터링하는 데 사용할 공정중 관리, 시험 또는 검사를 어디서, 언제 실시할지 정하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 이 정의와 타당성 입증은 제조업자의 제품·공정 이해에 근거하여야 한다. § 211.110(c)에 따라 "공정중 물질은 생산 공정 중에, 예를 들어 주요 단계의 시작 또는 완료 시점이나 장기간 보관한 후에, 적절하게 확인, 함량, 품질, 순도에 대해 시험하고 품질관리 부서가 승인 또는 불승인하여야 한다."

In addition to identifying which critical quality attributes and in-process material attributes to monitor, the manufacturer should define and justify where and when the proposed in-process controls, and testing, or examinations that are used to monitor those attributes should occur. The definition and justification should be based on the manufacturer’s understanding of the product and the process. Under § 211.110(c), “[i]n-process materials shall be tested for identity, strength, quality, and purity as appropriate, and approved or rejected by the quality control unit, during the production process, e.g., at commencement or completion of significant phases or after storage for long periods.”

최종 규칙 "Current Good Manufacturing Practice in Manufacture, Processing, Packing, or Holding"의 전문(preamble)에서 밝힌 대로, FDA는 주요 단계(significant phase)라는 용어를 정의하지 않기로 하였다.¹⁴ 대신 FDA는 "완제의약품 가공의 주요 단계는 사용하는 방법과 개별 제품의 특성에 따라 크게 다를 수 있다"고 밝혔다.¹⁵ 따라서 규정은 일반적으로 제조공정과 완제의약품에 따라 주요 단계를 정하는 데 유연성을 허용한다. 제조업자는 자사 제조공정의 주요 단계를 정하여야 하며, FDA는 허가 심사와 실태조사에서 그 결정과 이를 뒷받침하는 과학적 근거가 적절한지 평가한다.

As noted in the preamble of the final rule, “Current Good Manufacturing Practice in Manufacture, Processing, Packing, or Holding,” FDA declined to define the term significant phase.¹⁴ Instead, FDA stated that “significant phases in the processing of drug products can vary greatly depending on the methods used and nature of the individual products.”¹⁵ Therefore, the regulations generally allow flexibility in the determination of significant phases depending on the manufacturing process and the drug product. Manufacturers should define the significant phases in their manufacturing processes; however, FDA evaluates the adequacy of these determinations and the supporting scientific rationale during application assessment and on inspection.

제조업자는 과학과 위험에 근거한 접근 방법을 사용하여 무엇이 주요 단계인지 정하고, 주요 단계에 대해 적절한 시험 또는 검사를 언제, 어디서 실시할지 그 타당성을 입증하여야 한다. 공정중 물질의 품질과 제조공정의 성능을 보장하기 위해 적절한 공정중 관리, 시험 또는 검사를 선택하는 것이 중요하다.

The manufacturer should use a scientific- and risk-based approach to determine what constitutes a significant phase and to justify when and where the appropriate tests or examinations should occur relative to a significant phase. It is important to choose the appropriate in-process controls, and tests, or examinations to ensure the quality of in-process materials as well as the performance of the manufacturing process.

경미한 설비·공정 조정으로 이어지는 공정 모니터링·관리 결정은 다음 조건을 모두 충족하면 일반적으로 품질 부서¹⁶의 추가 승인이 필요하지 않다: (1) 조정이 미리 정하고 과학적으로 타당성이 입증된 한계 안에 있고, (2) 그 한계가 제조지시·기록서(master production and control record)와 관리전략에서 품질 부서의 승인을 받았으며, (3) 배치를 승인 또는 불승인하기 전에 품질 부서가 생산 데이터를 검토한다.^17,18

Process monitoring and control decisions that result in minor equipment and process adjustments do not typically need additional quality unit¹⁶ approval if all of the following conditions are met: (1) the adjustments are within the preestablished and scientifically justified limits; (2) these limits have been approved by the quality unit in the master production and control record and the control strategy; and (3) the production data is reviewed by the quality unit before approval or rejection of a batch.^17,18

공정중 시험 전략은 의약품의 특성과 제조공정에 따라 정해져야 한다. 제조업자는 공정중 시험을 간소화하는 혁신적 전략이 제품 품질을 충분히 보증하도록 하여야 한다. 제조업자는 공정의 적절한 지점¹⁹에서 품질특성에 대해 완제의약품 품질을 보장하기에 충분하며 과학적으로 타당하고 적절한 검체 채취·시험 전략을 사용하여야 한다. 제조업자는 적절한 경우 품질특성에 대해 시간 기반 검체 채취 계획을 사용하여야 한다(예: 분말 건조 공정 중 건조기 출구 온도 변화를 시간에 따라 측정하는 것으로, 이는 수분 함량의 대리 측정값으로 사용할 수 있다).

In-process testing strategies should be dictated by the nature of the drug and the manufacturing processes. Manufacturers should ensure that innovative strategies that streamline in-process testing provide sufficient assurance of product quality. The manufacturer should employ a scientifically sound and appropriate sampling and testing strategy for quality attributes at appropriate points¹⁹ in the process that are adequate to ensure drug product quality. The manufacturer should employ time-based sampling plans for quality attributes, where appropriate (e.g., time-based measurement of the change in dryer outlet temperature during powder drying processes, which can be used as a surrogate measurement for moisture content).

공정중 검체 채취와 시험을 어디서, 언제 실시할지에 대한 적절한 유연성에 더해, 규정은 공정중 물질과 완제의약품 시험을 어떻게 실시할지에도 유연성을 제공한다. 최종 규칙 전문은 검체 채취 계획이 "시험을 위해 물리적 단위를 수집하는 계획을 의미할 수도 있고, 어떤 종류의 검사를 실시하는 일정을 의미할 수도 있다"고 밝힌다.²⁰ 공정중 물질에 대한 공정중 관리, 시험 또는 검사는 필수이지만,²¹ 검체 채취에 공정중 물질의 특성을 시험하기 위해 이를 물리적으로 꺼내는 단계가 반드시 필요한 것은 아니다.

In addition to appropriate flexibility in where and when in-process sampling and testing should occur, the regulations provide flexibility in how in-process material and drug product testing is conducted. The preamble to the final rule states that a sampling plan “can mean both a plan for collection of physical units for testing, or it can mean a schedule by which an examination of some sort is done.”²⁰ Although in-process controls, and tests, or examinations of in-process materials are required,²¹ sampling does not necessarily require steps for physically removing in-process materials to test their characteristics.

혁신적 기술을 쓰면 실험실 시험을 위해 검체를 물리적으로 꺼내는 대신 인라인(in-line), 앳라인(at-line), 온라인(on-line) 측정을 할 수 있으며,²² 이러한 측정은 공정 모델과 함께 사용할 수 있다.

Innovative technologies allow in-line, at-line, or on-line measurements in place of physical sample removal for laboratory testing,²² and these measurements can be used in conjunction with process models.

FDA는 첨단 제조가 의약품 제조의 현대화를 가능하게 하고 업계와 환자 모두에게 이익을 줄 수 있음을 인식하고 있다. CGMP 규정은 일반적으로 제조업자가 준수를 입증하는 방식에 유연성을 허용한다. 제조업자는 특정 첨단 제조 기술의 도입을 포함하여 다양한 접근 방법을 사용할 수 있다. 고도화된 의약품 개발 접근 방법과 공정중 물질의 실시간 품질 모니터링(예: 공정분석기술(PAT),²³ 공정 모델)은 모두 완제의약품 품질을 높이고 첨단 제조를 뒷받침할 수 있다. 예를 들어 고도화된 공정 모니터링을 포함하는 연속 제조는 일반적으로 공정 이해를 높인다.

FDA recognizes that advanced manufacturing can enable pharmaceutical modernization and deliver benefits to both industry and patients. The CGMP regulations generally allow flexibility in how manufacturers can demonstrate compliance. Manufacturers can use a variety of approaches including incorporation of certain advanced manufacturing technologies. Both enhanced pharmaceutical development approaches and real-time quality monitoring of in-process materials (e.g., process analytical technology (PAT),²³ process models) can improve drug product quality and support advanced manufacturing. For example, continuous manufacturing that incorporates enhanced process monitoring generally results in increased process understanding.

연속 제조와 배치 제조는 배치 균일성과 완제의약품 완전성을 보장하기 위한 관리전략이 서로 다를 수 있다. 연속 제조와 배치 제조는 모두 일반적으로 공정중 물질을 물리적 또는 화학적으로 변환하는 여러 제조 단계를 거친다. 일반적으로 배치 제조공정에서는 각 제조 단계 사이에서 공정중 물질을 쉽게 분리할 수 있다. 그래서 각 단계 전후에 공정중 물질의 검체 채취와 시험에 접근하기가 더 쉽다. 그러나 연속 제조의 공정 설계상 공정중 물질을 분리하는 것이 가능하지 않을 수 있다.

Continuous manufacturing and batch manufacturing could have different control strategies to ensure batch uniformity and drug product integrity. Both continuous manufacturing and batch manufacturing generally involve multiple manufacturing steps that physically or chemically transform in-process materials. Typically, with a batch manufacturing process, in-process materials can be easily isolated between each manufacturing step. This allows greater access for sampling and testing of in-process materials before or after each step. However, given the process design for continuous manufacturing, isolating in-process materials may not be feasible.

III항에서 설명한 대로, § 211.110 은 공정중 검체 채취와 시험을 어디서, 언제, 어떻게 실시할지뿐 아니라 무엇을 실시할지에도 유연성을 제공한다. 완제의약품 제조업자는 주요 단계에서 공정중 물질을 의미 있게 평가할 수 있도록 적절한 공정중 관리, 시험 또는 검사 전략을 사용하여야 한다.²⁴ 이 평가를 통해 품질 부서는 생산 공정 중에 공정중 물질의 승인 또는 불승인을 결정할 수 있다.²⁵ 연속 제조공정은 통합된 특성이 있으므로, 품질 부서는 둘 이상의 단위 공정을 하나의 제조 주요 단계로 볼 수 있다고 과학적으로 결정할 수 있다. 이 결정은 제조를 시작하기 전에 내려야 하며, 공정 이해에 근거하여야 한다.

As described in Section III, § 211.110 provides flexibility in what in-process sampling and testing should be done in addition to where, when, and how it should be done. Drug product manufacturers must use appropriate in-process control, and testing, or examination strategies to ensure that in-process materials can be meaningfully evaluated at significant phases.²⁴ This evaluation allows the quality unit to make approval or rejection determinations for in-process materials during the production process.²⁵ Because of the integrated nature of continuous manufacturing processes, the quality unit can make a scientific determination that two or more unit operations can be considered a single significant phase of manufacturing. This decision should be made before initiating manufacturing, and it should be based on process understanding.

예를 들어 경구용 고형제의 배치 제조에서는 일반적으로 공정중 물질이 타정 단계로 넘어가기 전에 혼합 균일성을 평가하여야 한다. 그러나 연속 제조에서는 제조업자가 공정의 적절한 지점(예: 타정기 피드 프레임 또는 타정 후)에서 검체 채취와 시험을 실시하여 배치 균일성과 균질성을 보장하기에 혼합이 적절한지 평가할 수 있다. 그런 다음 품질 부서는 타정 단계 전이나 후에 공정중 물질을 승인할지 불승인할지 결정할 수 있다. 제조업자는 시스템 동특성(system dynamics)을 포함하여 공정을 탄탄하게 이해하여야 한다. 이는 제조업자가 공정중 물질과 완제의약품의 품질에 대해 통계적으로 타당한 결론을 내릴 수 있을 만큼 검체 채취 빈도가 충분히 대표성을 갖추도록 보장하는 데 도움이 된다.

For example, in batch manufacturing of a solid oral drug product, blend uniformity should typically be assessed before in-process materials continue to the compression step. However, in continuous manufacturing, a manufacturer could conduct sampling and testing at an appropriate point in the process (e.g., at the tablet press feed frame or after compression) to evaluate the adequacy of mixing to ensure batch uniformity and homogeneity. Then, the quality unit can determine whether to approve or reject the in-process material either before or after the compression stage. Manufacturers should have robust understanding of the process, including system dynamics. This will help manufacturers ensure that the sampling frequency is sufficiently representative to draw a statistically valid conclusion about the quality of the in-process materials and the drug product.

공정중 물질의 특성을 모니터링하고 변동의 원인이 될 수 있는 제조 단계의 성능을 밸리데이션하는 데 다른 접근 방법도 사용할 수 있다. 이러한 다른 접근 방법은 생산 공정 중 품질 부서의 공정중 물질 승인 또는 불승인을 뒷받침하는 데이터를 제공할 수 있다. 예를 들어 공정 모델을 사용하여 완제의약품의 핵심품질특성에 영향을 주는 공정중 물질 특성의 모니터링을 도울 수 있다. 공정 모델은 연속 제조 같은 첨단 제조를 구현하는 데 유용할 수 있다. 따라서 공정 모델은 전체 관리전략의 한 구성 요소가 될 수 있다. 이 접근 방법은 제조공정의 이해와 관리를 높일 수 있다.

Other approaches can also be used to monitor the characteristics of in-process materials and validate the performance of manufacturing steps that may be responsible for causing variability. These other approaches could provide data that supports the quality unit’s approval or rejection of in-process materials during the production process. For example, a process model can be used to help monitor the attributes of in-process materials that affect the drug product’s critical quality attributes. Process models can be useful for implementing advanced manufacturing, such as continuous manufacturing. Thus, process models can be a component of the overall control strategy. This approach can enhance understanding and control of the manufacturing process.

공정의 거동은 공정 모델로 수학적으로 나타낼 수 있다. 일상적인 상업 운전 동안 공정 모델이 공정중 물질의 품질특성을 예측하는 능력은 모델의 기본 가정이 충분하고 적용 가능한지에 달려 있다. 따라서 공정 모델의 적절성과 관리 상태 유지를 돕는 능력은 모두 기본 가정이 계속 유효한지에 달려 있다.²⁶ 첨단 제조(연속 제조 등)는 일반적으로 제조공정을 더 폭넓게 이해하고 관리하는 데 적합하므로, 일반적으로 관리전략의 일부로 공정 모델을 구현하기에 적합하다.

The behavior of a process can be mathematically represented by a process model. During routine commercial operation, a process model’s ability to predict quality attributes of in-process materials depends upon the sufficiency and applicability of the model’s underlying assumptions. Therefore, both the adequacy of a process model and its ability to facilitate a maintained state of control are dependent upon the underlying assumptions remaining valid.²⁶ Advanced manufacturing (such as continuous manufacturing) generally lends itself to more extensive understanding and control of the manufacturing process; thus, it is generally suitable for implementation of process models as part of the control strategy.

FDA는 § 211.110 요건을 충족하기 위해 공정 모델에만 의존하는 공정중 관리전략을 사용하는 데 업계가 관심이 있음을 알고 있다. 여기에는 연속 제조에서 공정중 물질에 대한 어떠한 시험이나 검사(직접이든 간접이든)도 없이 공정 모델로 공정중 물질의 균일성과 균질성을 예측하는 전략에 대한 관심도 포함된다. 그러나 지금까지 FDA는 (1) 공정 모델의 기본 가정이 일상 제조 동안 계속 유효하다는 것과 (2) 기본 가정이 더 이상 유효하지 않게 되었을 때 제조업자가 이를 검출할 수 있다는 것을 입증하는 공정 모델을 알지 못한다(예: 균일한 혼합을 가정하는 연속 혼합 모델은 혼합기 벽에 물질이 응집되어 더 이상 균일한 혼합이 일어나지 않는다는 것을 검출할 수 없다).

FDA is aware of industry’s interest in using in-process control strategies that rely solely on process models to satisfy the requirements of § 211.110. This includes interest in strategies that use process models in continuous manufacturing to predict in-process material uniformity and homogeneity without any testing or examination of the in-process material (whether direct or indirect). However, to date, FDA has not been made aware of process models that demonstrate that: (1) the underlying assumptions of the process model will remain valid during routine manufacturing; and (2) the manufacturer can detect if an underlying assumption is no longer valid (e.g., a continuous mixing model that assumes uniform mixing would be unable to detect that uniform mixing is no longer occurring due to material agglomeration on the walls of the mixer).

다시 말해, 현재의 공정 모델은 특히 계획되지 않은 특정 교란이 일어나는 동안 모델의 모든 기본 가정이 항상 계속 유효함을 보장할 수 없다. 모델의 기본 가정이 고려하지 않은 계획되지 않은 교란이 일어나면, 이러한 관리전략으로는 부적합한 공정중 물질(예: 균질하지 않은 분말 혼합물)이 생산 과정을 계속 거쳐 "적합하지 않은 제조 또는 가공 작업에" 사용되는 것을 막을 수 없다.^27,28 따라서 현재의 공정 모델에만 의존하는 관리전략은 § 211.110 요건을 충족하기에 충분하지 않다.

In other words, current process models cannot ensure the continued validity of all of the model’s underlying assumptions at all times, particularly during certain unplanned disturbances. In the event of an unplanned disturbance that is not accounted for by the model’s underlying assumptions, such control strategies would be unable to prevent nonconforming in-process materials (e.g., nonhomogeneous powder blend) from continuing through production and being used “in manufacturing or processing operations for which they are unsuitable.”^27,28 Therefore, control strategies that rely solely on current process models would be insufficient to satisfy the requirements of § 211.110.

공정 모델을 공정중 물질 시험 또는 공정 모니터링(공정 입력과 출력 포함)과 함께 사용하면, 관리 상태를 유지하고 완제의약품 품질을 보장하는 강력한 도구가 될 수 있다. 공정중 물질 시험은 공정에서 꺼낸 물리적 검체의 실험실 시험으로 하거나, 앳라인·온라인·인라인이 될 수 있는 다른 혁신적 기술이나 방법을 구현하여 할 수 있다. 과학적으로 적절한 경우, 일부 공정중 시험의 대안으로 공정 모니터링(예: 대리 측정)이 허용될 수 있다. 공정 모델은 관리 상태를 유지하고, 모델 유지관리를 돕고, 완제의약품 품질을 보장하기 위해 공정 모니터링 또는 공정중 시험을 포함하여야 한다. FDA는 의약품 개발, 제조, 품질보증에서 효과적이고 혁신적인 접근 방법을 개발하고 구현하기 위해 현대적 관리전략을 과학적으로 타당하게 조합하여 사용할 것을 권장한다.

Process models, when paired with in-process material testing or process monitoring (including process inputs and outputs), can be powerful tools for maintaining a state of control and ensuring drug product quality. In-process material testing can be achieved either through laboratory testing of a physical sample removed from the process or implementation of other innovative technologies or methods which can be at-line, on-line, or in-line. As an alternative to certain in-process tests, process monitoring (e.g., surrogate measurements), where scientifically appropriate, could be acceptable. Process models should incorporate process monitoring or in-process testing to maintain a state of control, facilitate model maintenance, and ensure drug product quality. FDA encourages the use of a scientifically valid combination of modern control strategies to develop and implement effective and innovative approaches in pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance.

공중보건을 보호하고 증진한다는 사명의 일환으로, FDA는 의약품 혁신과 현대화를 지원하고 가능하게 하는 데 힘쓰고 있다. 혁신적 공정중 관리 도구와 방법을 뒷받침하는 과학이 계속 발전함에 따라, FDA는 이러한 과학적 진보를 활용하여 공정 모델에 점점 더 의존하는 공정중 관리전략을 추진할 수 있을 것으로 예상한다. 이러한 접근 방법에 따르는 어려움을 고려하여, FDA는 대체 관리전략 사용에 관심이 있는 업계 대표와 제조업자가 FDA에 연락할 것을 권장한다. 업계 대표와 의뢰자는 필요에 따라 CDER 신기술팀(Emerging Technology Team),²⁹ CBER 첨단기술팀(Advanced Technologies Team),³⁰ 또는 CVM³¹에 연락할 수 있다.

As part of FDA’s mission to protect and promote the public health, FDA is committed to supporting and enabling pharmaceutical innovation and modernization. As the science supporting innovative in-process control tools and methods continues to develop, FDA anticipates that these scientific advancements can be leveraged to pursue in-process control strategies that increasingly rely on process models. Based on the challenges associated with these approaches, FDA encourages industry representatives and manufacturers to contact FDA if they are interested in using alternative control strategies. Industry representatives and sponsors can contact the Center for Drug Evaluation and Research’s Emerging Technology Team,²⁹ the Center for Biologics Evaluation and Research’s Advanced Technologies Team,³⁰ or the Center for Veterinary Medicine,³¹ as appropriate.

이러한 전략은 개발 과정에서 가능한 한 일찍 논의하여야 한다. 이러한 논의는 탄탄한 대체 관리전략의 도입을 지원하기 위한 향후 정책 개발에도 도움이 될 것이다.

These strategies should be discussed as early in the development process as possible. These discussions will also help inform future policy development to support the adoption of robust alternative control strategies.