이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들거나 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 이 가이던스 시행을 담당하는 FDA 직원에게 연락한다. 담당 FDA 직원을 찾을 수 없으면 이 가이던스 표지에 적힌 해당 전화번호로 연락한다.¹

This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.¹

이 가이던스는 화학적 합성으로 제조되는 원료의약품 중 불순물의 보고, 확인 및 안전성 확인과 관련하여 다음 자료를 제출할 때 포함할 화학, 제조 및 품질관리(CMC) 정보에 관한 개정 권고사항을 제공한다.²

This guidance provides revised recommendations on what chemistry, manufacturing, and controls (CMC) information to include regarding the reporting, identification, and qualification of impurities in drug substances produced by chemical synthesis when submitting²:

이 가이던스는 원료의약품 중 불순물의 허용기준 설정에 관한 권고사항도 제공한다.

The guidance also provides recommendations for establishing acceptance criteria for impurities in drug substances.

다음 종류의 원료의약품은 이 가이던스에서 다루지 않는다.

The following types of drug substances are not covered in this guidance:

이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 구체적인 규정 또는 법률 요건이 인용되지 않는 한 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 1999년 11월에 이 가이던스의 초판을 발행하였다. 국제의약품규제조화위원회(ICH)가 2003년 산업계 가이던스 Q3A 신규 원료의약품의 불순물(개정 1판)(Q3A(R))에 반영한 신약 허가신청(NDA)용 원료의약품 중 불순물에 관한 권고사항의 변경에 따라, FDA는 ANDA용 이 가이던스의 개정 작업을 시작하였다.³ FDA는 2005년 1월 31일(70 FR 4857) 의견 수렴을 위한 개정 초안의 공개를 발표하였다. 의견 제출 기간은 2005년 6월 6일에 종료되었다. 여러 의견이 접수되었으며, FDA는 가이던스 최종화 절차를 시작하면서 이를 신중히 검토하였다.

In November 1999, FDA published the first version of this guidance. As a result of changes to recommendations on impurities in drug substances for new drug applications (NDAs), which the International Conference on Harmonisation (ICH) included in the guidance for industry on Q3A Impurities in New Drug Substances (Revision 1) (Q3A(R)) in 2003, we began an effort to revise this guidance for ANDAs.³ On January 31, 2005 (70 FR 4857), FDA announced the availability of a draft revision for public comment. The comment period closed on June 6, 2005. A number of comments were received, which the agency considered carefully as it began the process of finalizing the guidance.

FDA는 Q3A(R) 가이던스 내용의 상당 부분이 ANDA에 적용된다고 본다. 특히 I항부터 V항까지와 첨부의 역치(Thresholds)를 참조한다.⁴

FDA believes that much of the content of the Q3A(R) guidance applies to ANDAs. See especially sections I through V and the Attachment, Thresholds.⁴

ANDA, 제II형 DMF를 포함한 DMF, 원료의약품의 합성 또는 가공 변경에 대한 ANDA 변경신청을 제출하는 신청자는 원료의약품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보증하는 데 필요한 기준 및 시험방법을 제출하여야 한다.⁵ 제출 자료에는 원료의약품 기준 및 시험방법에 불순물 목록을 기재하고 그 불순물에 대한 허용기준을 설정하여야 한다.

Applicants submitting ANDAs, DMFs, including type II DMFs, and ANDA supplements for changes in the synthesis or processing of a drug substance are required to submit the specifications necessary to ensure the identity, strength, quality, and purity of the drug substance.⁵ Submissions should list impurities and set acceptance criteria for those impurities in the drug substance specifications.

원료의약품의 기준 및 시험방법에는 불순물 목록을 포함하는 것이 권장된다. 안정성 시험, 화학적 개발 연구 및 일상적인 배치 분석을 이용하여 상업용 제품에 생길 가능성이 있는 불순물을 예측할 수 있다. 원료의약품 기준 및 시험방법의 불순물 목록은 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치에서 발견된 불순물에 근거하는 것이 중요하다.

We recommend that the specifications for a drug substance include a list of impurities. Stability studies, chemical development studies, and routine batch analyses can be used to predict those impurities likely to occur in the commercial product. It is important that the list of impurities for the drug substance specification be based on impurities found in the batch(es) manufactured by the proposed commercial process.

신청자는 원료의약품 기준 및 시험방법에 불순물을 포함하거나 제외한 근거도 제출 자료에 포함하여야 한다. 이 근거에는 검토 대상 배치에서 관찰된 불순물 프로파일에 대한 논의와 함께, 제안된 상업적 공정으로 제조한 배치의 불순물 프로파일에 대한 고찰이 포함되는 것이 중요하다.

Applicants should also include in their submission a rationale for the inclusion or exclusion of impurities in the drug substance specification. It is important that the rationale include a discussion of the impurity profiles observed in the batch(es) under consideration, together with a consideration of the impurity profile of the batch(es) manufactured by the proposed commercial process.

이 가이던스에서는 원료의약품의 기준 및 시험방법에 개별 허용기준과 함께 포함된 개별 불순물을 지정 불순물이라 한다. 지정 불순물은 확인된 것일 수도 있고 미확인된 것일 수도 있다. 불순물 목록에는 지정된 확인 불순물과 함께, Q3A(R)에 제시된 확인 역치를 초과하는 수준으로 존재하는 것으로 추정되는 지정된 미확인 불순물을 포함하는 것이 권장된다. 이례적으로 강력하거나 독성 또는 예상치 못한 약리 작용을 나타내는 것으로 알려진 불순물의 경우, 분석절차의 정량한계 및/또는 검출한계는 그 불순물을 관리할 것으로 예상되는 수준에 상응하는 것이 권장된다.

In this guidance, individual impurities with a specific acceptance criterion that are included in the specification for a drug substance are referred to as specified impurities. Specified impurities can be identified or unidentified. We recommend that specified identified impurities be included in the list of impurities along with specified unidentified impurities that are estimated to be present at a level greater than the identification threshold given in Q3A(R). For impurities known to be unusually potent or to produce toxic or unexpected pharmacological effects, we recommend that the quantitation and/or detection limit of the analytical procedures correspond to the level at which the impurities are expected to be controlled.

원료의약품 기준 및 시험방법에 지정된 미확인 불순물을 기재하는 경우, 신청자는 시도한 확인 노력도 기술하고 그 불순물의 수준을 정하는 데 사용한 절차와 가정을 명확히 밝히는 것이 권장된다. 지정된 미확인 불순물은 적절한 정성적 분석 기술 명칭(예: 미확인 A, 상대 머무름 0.9의 미확인 불순물)으로 지칭하는 것이 중요하다. 또한 모든 비지정 불순물에 대해 확인 역치 이하의 일반 허용기준과 총 불순물에 대한 허용기준도 포함하는 것이 권장된다(Q3A(R) 첨부 1 참조).

When specified unidentified impurities are listed in the drug substance specification, we recommend that applicants also describe the identification efforts attempted and clearly state the procedure used and assumptions made in establishing the level of the impurity. It is important that specified unidentified impurities be referred to by an appropriate qualitative analytical descriptive label (e.g., unidentified A, unidentified with relative retention of 0.9). We recommend that you also include general acceptance criteria of not more than the identification threshold for any unspecified impurity and the acceptance criteria for total impurities (see Attachment 1, Q3A(R)).

해당하는 경우, 원료의약품 기준 및 시험방법에는 다음 종류의 불순물 목록을 포함하여야 한다.

Where applicable, the drug substance specification should include a list of the following types of impurities:

불순물 허용기준을 정할 때 가장 먼저 고려할 핵심 사항은 그 불순물이 미국약전(USP)에 지정되어 있는지 여부이다. USP에 지정 불순물의 한도를 포함하는 각조가 있으면, 허용기준은 공정서 공식 한도보다 높지 않게 설정하는 것이 권장된다.

In establishing impurity acceptance criteria, the first critical consideration is whether an impurity is specified in the United States Pharmacopeia (USP). If there is a monograph in the USP that includes a limit for a specified impurity, we recommend that the acceptance criterion be set no higher than the official compendial limit.

그러나 지정 불순물의 수준이 USP에 규정된 수준보다 높으면 안전성 확인이 권장된다. 그런 다음 적절한 안전성 확인이 이루어졌다면, 신청자는 USP에 허용기준 개정을 청원할 수 있다.

However, if the level of a specified impurity is above the level specified in the USP, we recommend qualification. Then, if appropriate qualification has been achieved, an applicant can petition the USP for revision of the acceptance criterion.

USP에 지정 불순물의 한도가 없으면, 그 불순물을 참조의약품(RLD)에서 관찰된 불순물의 양과 비교하여 안전성을 확인하는 것이 권장된다. 허용기준은 RLD에서 관찰된 수준과 비슷하여야 한다. 또는 과학 문헌, 대사체 자료 또는 독성 시험으로 타당성이 입증된 안전성 확인 수준에 근거하여 허용기준을 설정할 수 있다.

If a limit for a specified impurity does not exist in the USP, we recommend that you qualify the impurity by comparing it to the observed amounts of the impurity in the reference listed drug product (RLD). Your acceptance criterion should be similar to the level observed in the RLD. Alternatively, the acceptance criterion may be set based on a qualified level that is justified by scientific literature, metabolite data, or toxicity studies.

경우에 따라서는 원료의약품 품질을 보증하기 위해 허용기준을 안전성 확인 수준보다 낮게 설정할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 대사체 불순물의 수준이 너무 높으면 역가 같은 다른 품질 특성이 심각하게 영향을 받을 수 있다. 이 경우 불순물 허용기준은 안전성 확인 수준보다 낮게 설정하는 것이 권장된다.

In some circumstances, the acceptance criterion may need to be set lower than the qualified level to ensure drug substance quality. For example, if the level of a metabolite impurity is too high, other quality attributes, like potency, could be seriously affected. In this case, we recommend that the impurity acceptance criterion be set lower than the qualified level.

ANDA에서 비지정 불순물의 허용기준은 USP 각조에 비지정(기타) 불순물에 대해 더 높은 허용기준이 기재되어 있는 경우에도 Q3A(R) 첨부 1의 확인 역치를 초과하지 않도록 설정하여야 한다. USP 각조의 비지정(기타) 불순물 허용기준이 Q3A(R) 첨부 1의 확인 역치보다 낮으면, 비지정 불순물의 허용기준은 USP 수준으로 설정하여야 한다.

Acceptance criteria for unspecified impurities in ANDAs should be set not to exceed the identification threshold in Attachment 1, Q3A(R), even in the case when higher acceptance criteria for unspecified (other) impurities are listed in the USP monograph. If the acceptance criteria for unspecified (other) impurities in the USP monograph are lower than the identification threshold in Attachment 1, Q3A(R), the acceptance criteria for unspecified impurities should be set to the USP level.

안전성 확인이란 개별 불순물 또는 특정 불순물 프로파일의 검토 대상 수준에서의 생물학적 안전성을 입증하는 자료를 확보하고 평가하는 과정이다. 적절한 경우, 신청자는 안전성 고려사항을 포함한 불순물 허용기준 설정 근거를 제출하는 것이 권장된다.

Qualification is the process of acquiring and evaluating data that establish the biological safety of an individual impurity or a given impurity profile at the level(s) being considered. When appropriate, we recommend that applicants provide a rationale for establishing impurity acceptance criteria that includes safety considerations.

불순물은 다음 조건 중 하나 이상을 충족하면 안전성이 확인된 것으로 본다.

An impurity is considered qualified when it meets one or more of the following conditions:

정량적 구조-활성 관계(QSAR) 프로그램을 개별 불순물 또는 특정 불순물 프로파일의 독성 예측에 사용할 수 있지만, 그 결과는 일반적으로 안전성 확인 목적으로는 결정적인 것으로 보지 않는다.

Although Quantitative Structure Activity Relationships (QSAR) programs may be used for predicting the toxicity of an individual impurity or a given impurity profile, the results are not generally considered conclusive for qualification purposes.

원료의약품의 1일 최대 투여량에 근거한 권장 안전성 확인 역치⁶는 Q3A(R)에 제시되어 있다. 이러한 안전성 확인 역치를 초과하면 불순물 수준의 안전성을 확인하는 것이 권장된다. 경우에 따라서는 불순물 안전성 확인 역치를 높이거나 낮추는 것이 적절할 수 있다. 예를 들어, 특정 약물 계열 또는 치료 계열의 불순물이 이전에 환자의 이상반응과 관련되었다는 증거가 있으면 더 낮은 안전성 확인 역치를 정하는 것이 중요할 수 있다. 반대로, 안전성 우려가 낮은 경우에는 더 높은 불순물 안전성 확인 역치가 적절할 수 있다. 따라서 FDA는 환자군, 약물 계열 효과, 과거 안전성 자료 같은 사항을 고려한 후 사례별로 대체 안전성 확인 역치 제안을 검토할 것이다.

Recommended qualification thresholds⁶ based on the maximum daily dose of the drug substance are provided in Q3A(R). When these qualification thresholds are exceeded, we recommend that impurity levels be qualified. In some cases, it may be appropriate to increase or decrease the threshold for qualifying impurities. For example, when there is evidence that an impurity in certain drug classes or therapeutic classes has previously been associated with adverse reactions in patients, it may be important to establish a lower qualification threshold. Conversely, a higher threshold for qualifying impurities may be appropriate when the concern for safety is low. Therefore, we will consider proposals for alternative qualification thresholds on a case-by-case basis after considering issues such as patient population, drug class effects, and historical safety data.

이 가이던스 첨부의 의사결정도는 Q3A(R)에서 권장하는 통상의 안전성 확인 역치를 초과한 경우 불순물의 안전성 확인을 위해 고려할 사항을 기술한다. 경우에 따라서는 추가 자료를 제출하기보다 불순물 수준을 역치 아래로 낮추는 것이 가장 간단한 조치일 수 있다. 또는 불순물의 안전성을 확인할 수 있는 적절한 자료가 과학 문헌에 있을 수도 있다. 불순물의 안전성 확인에 적절하다고 보는 시험은 환자군, 1일 투여량, 투여 경로 및 투여 기간을 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 이러한 시험은 관리 대상 불순물을 함유한 원료의약품으로 수행할 수 있으나, 분리한 불순물을 사용한 시험이 적절한 경우도 있다. 다음은 불순물의 안전성 확인 방법에 대한 설명이다.

The decision tree in the Attachment to this guidance describes what to consider for the qualification of an impurity when the usual qualification threshold recommended in Q3A(R) is exceeded. In some cases, decreasing the level of the impurity below the threshold rather than providing additional data can be the simplest course of action. Alternatively, adequate data could be available in the scientific literature to qualify the impurity. The studies considered appropriate to qualify the impurity will depend on a number of factors, including the patient population, daily dose, and route and duration of drug administration. Such studies can be conducted on the drug substance containing the impurities to be controlled, although studies using isolated impurities can sometimes be appropriate. The following are descriptions of methods for qualifying impurities.

ANDA 대상 원료의약품에 존재하는 불순물은 밸리데이션된 동일한 안정성 지시 분석절차(예: HPLC 비교 시험)를 사용하여 그 원료의약품의 분석 프로파일을 RLD의 분석 프로파일과 비교함으로써 안전성을 확인할 수 있다.

An impurity present in a drug substance covered by an ANDA can be qualified by comparing the analytical profiles of the drug substance with those in the RLD using the same validated, stability-indicating analytical procedure (e.g., comparative HPLC studies).

ANDA 원료의약품에 존재하는 지정 불순물은 ANDA 원료의약품 중 그 불순물의 양이 RLD에서 관찰된 수준과 비슷하면 안전성이 확인된 것으로 본다.

A specified impurity present in the ANDA drug substance is considered qualified if the amount of the impurity in the ANDA drug substance is similar to the levels observed in the RLD.

지정된 확인 불순물의 수준이 과학 문헌으로 적절히 타당성이 입증되면 추가 안전성 확인은 필요하지 않은 것으로 본다. 또한 원료의약품의 주요 대사체이기도 한 불순물은 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 본다.

If the level of the specified identified impurity is adequately justified by the scientific literature, no further qualification is considered necessary. In addition, an impurity that is also a significant metabolite of the drug substance is generally considered qualified.

독성 시험은 불순물의 안전성 확인에 가장 덜 선호되는 방법이다. 이 시험은 위의 어느 절차(IV.B.1항 또는 2항)로도 불순물의 안전성을 확인할 수 없는 경우에만 사용하는 것이 권장된다. 이 시험은 실험계에서 일반 독성 또는 유전독성 영향을 유발하는 화합물을 검출하도록 설계된다. 이러한 시험을 수행하는 경우 관리 대상 불순물을 함유한 완제의약품 또는 원료의약품으로 수행하여야 하나, 분리한 불순물을 사용한 시험도 사용할 수 있다.

Toxicity tests are the least preferred method to qualify impurities. We recommend the tests be used only when impurities cannot be qualified by either of the above procedures (section IV.B.1 or 2). The tests are designed to detect compounds that induce general toxic or genotoxic effects in experimental systems. If performed, such studies should be conducted on the drug product or drug substance containing the impurities to be controlled, although studies using isolated impurities may also be used.