이 문서는 이 주제에 관한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며 FDA 또는 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법률 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 문의한다.

This represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 세포·유전자치료(cellular and gene therapy, CGT) 제품 개발 과정에서 생기는 자주 묻는 질문(FAQ)과 흔히 마주치는 문제에 대한 답변을 업계에 제공하고, 안전하고 유효하며 고품질인 CGT 제품의 개발을 촉진하는 데 도움을 주기 위한 것이다. 이 FAQ는 FDA에 자주 들어오는 질문을 담고 있으며, 규제 심사, 화학·제조 및 품질관리(CMC), 약리·독성(PT), 임상, 임상약리 등 여러 분야에 걸쳐 있다.

This guidance is intended to provide industry with answers to frequently asked questions (FAQs) and commonly faced issues that arise during the development of cellular and gene therapy (CGT) products and is intended to help facilitate the development of safe, effective, and high-quality CGT products. The FAQs represent common questions directed to the Agency and span multiple disciplines, including regulatory review, chemistry, manufacturing, and controls (CMC), pharmacology/toxicology (PT), clinical, and clinical pharmacology.

일반적으로 이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 기술한 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권장된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

2022년 9월 30일 「2022년 FDA 사용자 수수료 재승인법(FDA User Fee Reauthorization Act of 2022)」이 서명되어 법률로 제정되었다. 이 법에는 「처방의약품 사용자 수수료법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)」의 여섯 번째 재승인인 PDUFA VII: 2023–2027 회계연도 FDA가 포함되어 있으며,² 이는 사람용 의약품 및 생물의약품에 대해 예측 가능하고 효율적인 심사 절차를 유지하는 데 도움이 되는 자원을 FDA에 제공한다.

On September 30, 2022, the FDA User Fee Reauthorization Act of 2022 was signed into law. The Act includes the sixth reauthorization of the Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), PDUFA VII: Fiscal Years 2023 – 2027 FDA,² which provides FDA with resources to help maintain a predictable and efficient review process for human drug and biological products.

이 가이던스는 CGT 제품 개발의 효율을 높이겠다는 PDUFA VII 약속에 대한 FDA 대응의 일환으로 작성되었다. 미국에서 CGT 관련 연구개발은 빠른 속도로 계속 성장하고 있으며, 이미 다수의 제품이 승인되었고 더 많은 제품이 임상 개발 단계를 밟고 있다. 이 가이던스는 의뢰자와 그 밖의 주요 이해관계자가 생물의약품평가연구센터(CBER) 치료제실(OTP)에 제기한 흔한 질문을 모아 제공함으로써 CGT 제품 개발을 지원하기 위한 것이다. 이 가이던스를 만들기 위해 FDA는 개발 프로그램에서 의뢰자와의 상호작용, FDA 직원의 공개 발표 후 받은 질문, CBER의 Industry.Biologics@fda.hhs.gov 이메일 주소를 통해 공공 이해관계자로부터 받은 질문, OTP의 온라인 행사 시리즈 등 다양한 출처에서 받은 FAQ를 취합하였다.

This guidance was created as part of FDA’s response to the PDUFA VII commitment to increase efficiency in the development of CGT products. CGT-related research and development in the United States continues to grow at a fast rate, with a number of products already approved and many more advancing in clinical development. This guidance is intended to support the development of CGT products by providing a repository of common questions posed to the Office of Therapeutic Products (OTP) in the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) by sponsors and other key stakeholders. To develop this guidance, the Agency compiled FAQs received from a variety of sources, including FDA interactions with sponsors in development programs, questions received following public presentations by FDA staff, questions received from public stakeholders via CBER’s Industry.Biologics@fda.hhs.gov email address, and OTP’s virtual events series.

예를 들어 OTP는 의약품 개발을 진전시키기 위한 규제 정보를 제공할 목적으로, 제품 개발 이해관계자와 소통하고 OTP 규제 대상 제품 관련 주제를 논의하기 위해 질의응답 형식의 온라인 타운홀 회의를 연속으로 개최하였다.³ 이에 따라 이 가이던스는 CGT 제품 개발과 관련된 적절하고 현재적이며 시의성 있는 주제를 다룬다. FDA는 앞으로 적절한 경우 추가 FAQ를 포함하도록 이 가이던스를 개정할 수 있다. 의뢰자는 FDA 웹사이트의 세포·유전자치료 가이던스(Cellular & Gene Therapy Guidances) 웹페이지를 방문하여 CGT 제품 개발과 관련된 최종 가이던스 및 초안 가이던스 전체 목록을 확인할 것이 권장된다.⁴

For example, OTP hosted a series of virtual town hall meetings in a question-and-answer format to engage with product development stakeholders and discuss topics related to OTP-regulated products with the goal of providing regulatory information to advance drug development.³ As such, the guidance covers relevant, current, and timely topics related to the development of CGT products. FDA may update this guidance in the future to include additional FAQs as appropriate. Sponsors are encouraged to visit the Cellular & Gene Therapy Guidances webpage on the FDA website for a full list of finalized as well as draft guidances relevant to the development of CGT products.⁴

비상업용 IND를 제외한 임상시험계획(Investigational New Drug application, IND) 신청의 의뢰자는 일반적으로 FDA 전자제출 게이트웨이(Electronic Submission Gateway, ESG)를 통해 전자 국제공통기술문서(eCTD) 형식으로 IND를 제출하여야 하며, 비상업용 IND(흔히 연구용 IND라고도 한다)의 의뢰자에게는 eCTD 형식이 선택사항이다.⁶ FDA 문서 “Form FDA 1571 작성 안내(Instructions for Filling Out Form FDA 1571)”는 언제 “Research”와 “Commercial” 중 무엇을 선택하여야 하는지 설명하며, 이는 IND 신청에 eCTD 요건이 적용되는 시점과 연결된다.⁷

Sponsors of Investigational New Drug applications (IND), other than noncommercial INDs, are generally required to submit an IND through FDA’s Electronic Submission Gateway (ESG) in electronic common technical document (eCTD) format, whereas the eCTD format is optional for sponsors of noncommercial INDs (also commonly referred to as research INDs).⁶ FDA’s document titled “Instructions for Filling Out Form FDA 1571” discusses when “Research” versus “Commercial” should be selected, which correlates to when eCTD requirements apply for an IND application.⁷

상업용 IND는 일반적으로 의뢰자(보통 법인)가 궁극적으로 품목허가 신청을 제출하여 제품을 상업화하려는 IND이다. 이 경우 의뢰자는 FDA Form 1571의 7B란에서 “Commercial IND”를 선택하여야 한다. 의뢰자가 나중에 제품을 상업화하려는 의도가 분명하면 FDA가 해당 IND를 상업용으로 지정할 수도 있다.

A commercial IND is generally one for which the sponsor (usually a corporate entity) intends to commercialize the product by eventually submitting a marketing application. In this case, the sponsor should select “Commercial IND” on FDA Form 1571 Field 7B. FDA may also designate an IND as commercial if it is clear that the sponsor intends for the product to be commercialized at a later date.

이와 달리 비상업용 IND는 상업적 유통을 의도하지 않은 제품에 대한 IND로, 연구용 IND와 시험자 주도(investigator-sponsored) IND를 포함한다.⁸ 비상업용 IND의 의뢰자는 일반적으로 개인 연구자, 학술기관 또는 비영리 단체일 수 있다. 이러한 IND에서 제안되는 시험은 일반적으로 연구 목적이며, 동료 심사 학술지 게재로 이어질 수 있다.

In comparison, a noncommercial IND is an IND for a product that is not intended for commercial distribution and includes research and investigator-sponsored INDs.⁸ The sponsor of a noncommercial IND may generally be an individual investigator, academic institution, or non-profit entity. The studies proposed in these INDs are generally for research, and may result in publications in peer-reviewed journals.

상업용 IND와 비상업용 IND 제출의 한 가지 차이는, 상업용 IND는 FD&C법 745A(a)(2)항에 따른 eCTD 요건에 맞게 제출하여야 하는 반면 비상업용 IND는 eCTD 형식 제출이 권장되지만 요구되지는 않는다는 점이다.⁹ 다만 연구용 IND의 의뢰자가 제2상 또는 제3상 임상시험 계획서를 제출할 때에는 “Commercial”을 선택하거나, 그렇지 않으면 해당 제2상 또는 제3상 계획서가 여전히 순수하게 연구 목적인 이유를 설명하는 타당성 근거를 계획서와 함께 제출하여야 한다. 제2상 또는 제3상 IND가 비상업용 IND로 간주되지 않으면 eCTD 요건이 적용된다.¹⁰

One difference between the submission of a commercial versus a noncommercial IND is that commercial INDs must be submitted consistent with the eCTD requirements under section 745A(a)(2) of the FD&C Act, whereas noncommercial INDs are encouraged but not required to be submitted in eCTD format.⁹ However, when a sponsor of a research IND submits either a Phase 2 or Phase 3 clinical protocol, the sponsor should select “Commercial” or otherwise submit a justification, along with a protocol, explaining why their Phase 2 or Phase 3 protocol is still solely for research. If the Phase 2 or Phase 3 IND is not considered to be a noncommercial IND, eCTD requirements would apply.¹⁰

FDA는 비상업용 IND 의뢰자가 eCTD 형식으로 신청서를 제출할 수 없는 경우, FDA 가이던스 「M4 사람용 의약품 등록을 위한 국제공통기술문서의 구성(M4 Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Guidance for Industry)」(2017년 10월)[Ref. 1]에 기술된 국제공통기술문서(CTD) 형식으로 제출할 것을 권장한다.

FDA recommends that noncommercial IND sponsors submit their applications in common technical document (CTD) format previously described in FDA’s guidance entitled “M4 Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Guidance for Industry,” October 2017, [Ref. 1] if they cannot submit their application in eCTD format.

CTD 형식에서는 FDA 가이던스 「규제 제출물의 전자 형식 제출 — eCTD 규격을 사용하는 특정 사람용 의약품 신청 및 관련 제출물(Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications: Guidance for Industry)」(2020년 2월)[Ref. 2](이하 “전자 형식 제출 가이던스”)에 기술된 대로, 각 모듈을 CTD 모듈 이름 또는 번호로 이름 붙인 별도의 PDF 파일로 제출하고, 내용으로 연결되는 하이퍼링크가 있는 전용 목차를 갖추어야 한다.

In the CTD format, each module should be submitted as a separate PDF file, named after the CTD module name or number, with a dedicated table of contents with hyperlinks to content as noted in FDA’s guidance entitled “Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Specifications: Guidance for Industry,” February 2020 [Ref. 2] (hereinafter referred to as “Submissions in Electronic Format Guidance”).

“SOPP 8110: eCTD 요건 면제 규제 신청서의 제출(Submission of Regulatory Applications – Exempt from eCTD Requirements)”[Ref. 3]도 참조한다.

Also see “SOPP 8110: Submission of Regulatory Applications – Exempt from eCTD Requirements,” [Ref. 3].

필수¹²인 Form FDA 1571¹³에 더해 제출 공문(cover letter)을 포함하여야 한다. 제출 공문은 특정인의 이름 없이 OTP 앞으로 작성할 수 있다. 공문에는 해당 제출물이 최초 IND 신청임을 굵은 글씨로 밝히고, 시험에 대한 간략한 설명, 제품명(회사 내부 코드명(예: PMN 201, BS648, S103A26)은 권장되지 않는다), 간략한 제품 설명 및 작용 기전을 기재하여야 한다. 계획서 제목과 제안 적응증도 포함하여야 한다. 권한 있는 대리인(Form FDA 1571에 기재된 사람) 외의 사람도 해당 IND에 관해 FDA와 연락할 수 있도록 허용하는 경우, 의뢰자는 IND의 모든 공인 연락 담당자 목록을 포함할 것이 강력히 권장된다.

In addition to the required¹² Form FDA 1571,¹³ a cover letter should be included. The cover letter can be addressed to OTP without a specific name. The letter should identify in bold font that the submission is an original IND application and should provide a brief explanation of the study, product name (company monikers (e.g., PMN 201, BS648, S103A26) are discouraged), brief product description, and mode of action. The title of the protocol and the proposed indication should also be included. We highly encourage sponsors to include a list of all authorized contacts for the IND if individuals other than authorized representatives (those identified in Form FDA 1571) are allowed to communicate with the FDA regarding the IND.

IND 제출 전에 INTERACT(INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs) 회의 및/또는 IND 신청 전(pre-IND) 회의를 가졌다면, 제출 공문에 해당 회의를 언급하여야 한다.

If an INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs (INTERACT) and/or a pre-IND meeting was held prior to IND submission, then that/those meeting(s) should be referenced in the cover letter.

다른 IND 또는 다른 신청에 제출된 정보를 교차 인용하는 IND의 경우, 의뢰자는 교차 인용되는 IND 또는 파일(예: 마스터 파일(Master File, MF))의 의뢰자가 발행한 인용 허가서(Letter of Authorization, LOA)를 IND 제출물에 포함하여야 한다.¹⁴ 이를 통해 FDA는 새 IND에 대해 관련 정보를 검토할 수 있는 허가를 얻는다. LOA에서 교차 인용을 허용하는 의뢰자 또는 MF 보유자는 인용되는 자료를 이름, 참조 번호(예: IND, MF 또는 그 밖의 번호(예: 생물의약품 허가신청(Biologics License Application, BLA))), 그리고 교차 인용이 허가된 정보의 위치와 성격으로 기술하여야 한다.¹⁵

For INDs cross-referencing other INDs or information submitted in other applications, sponsors must include a Letter of Authorization (LOA) from the sponsor of the cross-referenced IND or file (e.g., Master File (MF)) in the IND submission.¹⁴ This gives FDA permission to review the relevant information for the new IND. In the LOA, sponsors or MF holders allowing cross-reference must describe the incorporated material by name; reference number (e.g., IND, MF, or other number (e.g., Biologics License Application (BLA)); and location and nature of the information authorized for cross reference.¹⁵

LOA에는 또한 인용 허가를 받는 의뢰자의 이름, 해당 정보를 인용하는 참조 번호, 그리고 가능한 경우 뒷받침 정보를 사용하는 제품의 이름 또는 설명과 같은 정보를 포함하여야 한다. LOA는 원래의 IND 또는 MF에도 변경 제출(amendment)로 제출하여야 한다.

The LOA should also include information such as the name of sponsor being authorized; reference number incorporating the information; and name or description of the product using the supportive information, when available. The LOA should also be submitted as an amendment to the originating IND or MF.

활성 파일과 비활성 파일 모두 교차 인용할 수 있으나, 의뢰자는 항상 정보의 원래 출처를 교차 인용하여야 한다는 점에 유의한다.¹⁶ 즉 의뢰자가 인용되는 정보가 다른 제출물에 들어 있는 IND를 교차 인용하기로 한 경우, 의뢰자는 교차 인용되는 IND와 정보의 원래 출처를 담고 있는 IND 또는 MF 양쪽 모두의 LOA를 포함하여야 한다.¹⁷

Please note that both active and inactive files may be cross-referenced, but sponsors must always cross-reference the original source of information.¹⁶ This means that if a sponsor chooses to cross-reference an IND where the information being referenced is located in another submission, the sponsor must include LOAs from both the cross-referenced IND and the IND or MF containing the original source of information.¹⁷

IND 제출물에 요구되는 그 밖의 정보¹⁸로는 전반적인 임상시험 계획, 의뢰자 겸 시험자가 아닌 의뢰자의 경우 임상시험자 자료집(Investigator’s Brochure, IB), 임상시험용 의약품 표시기재, 그리고 환경 평가 또는 범주적 제외(categorical exclusion) 주장이 있다.¹⁹ 해당되는 경우 IND 제출물에는 같은 의뢰자가 이전에 제출한 정보에 대한 교차 인용과 이전 서신(예: 관련 pre-IND 또는 INTERACT 회의 서신)도 포함하여야 한다.

Other information required in IND submissions¹⁸ includes: a general investigational plan; Investigator’s Brochure (IB) for sponsors other than sponsor-investigators; investigational drug labeling; and environmental assessment or a claim of categorical exclusion.¹⁹ If applicable, IND submissions should also include cross-reference to previously submitted information from the same sponsor and previous correspondence (e.g., relevant pre-IND or INTERACT meeting correspondences).

IND 제출물은 영어로 작성하여야 한다는 점에도 유의한다.²⁰ 21 CFR 312.23(c)에 따라 의뢰자는 IND 가운데 영어로 되어 있지 않은 각 부분에 대해 정확하고 완전한 영어 번역본을 제출하여야 한다. 의뢰자는 영어 번역본을 제출하는 각 원본 문헌의 사본도 제출하여야 한다.²¹

Please also note that the IND submission must be in the English language.²⁰ Per 21 CFR 312.23(c), a sponsor must submit an accurate and complete English translation of each part of the IND that is not in English. The sponsor must also submit a copy of each original literature publication for which an English translation is submitted.²¹

최초 IND 제출물에 포함할 정보와 관련된 추가 고려사항은 전자 형식 제출 가이던스[Ref. 2]와 의뢰자 겸 시험자의 IND 가이던스(INDs by Sponsor-Investigators Guidance)[Ref. 4]를 참조한다.

For additional considerations related to information to include in original IND submissions, refer to Submissions in Electronic Format Guidance [Ref. 2] and INDs by Sponsor-Investigators Guidance [Ref. 4].

FDA 가이던스 「M4Q: CTD — 품질(M4Q: The CTD — Quality: Guidance for Industry)」(2001년 8월)[Ref. 6]에서 언급한 대로, IND 모듈 3에 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP)의 제조 및 시험에 관한 상세하고 완전한 정보를 포함한다. IND에 기술된 임상시험을 뒷받침하는 데 요구되는 CMC 정보의 양과 종류는 시험 단계에 따라 달라질 수 있다.²² 임상시험 실시기관에서 임상시험용 제품을 수령·취급·조제·투여하는 방법에 관한 지침(예: 약국 매뉴얼(Pharmacy Manual), 사용설명서(Instructions for Use), 임상시험자 자료집)은 모듈 5에 제공하고 IND 모듈 2의 품질 항에 하이퍼링크로 연결하여야 한다.

Please include detailed, complete information on drug substance (DS) and drug product (DP) manufacture and testing in Module 3 of the IND, as referenced in FDA’s guidance entitled “M4Q: The CTD — Quality: Guidance for Industry,” August 2001 [Ref. 6]. The amount and type of CMC information required to support the clinical study outlined in the IND may vary depending on the phase of the study.²² Instructions on how to receive, handle, prepare, and administer the investigational product at the clinical site (e.g. Pharmacy Manual, Instructions for Use, Investigator's Brochure) should be provided in Module 5 and hyperlinked to the quality section in Module 2 of the IND.

CGT IND의 CMC 정보에 관한 추가 정보는 FDA 가이던스 「사람 유전자치료 임상시험계획(IND)의 화학·제조 및 품질관리(CMC) 정보(Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs): Guidance for Industry)」(2020년 1월)[Ref. 7](이하 “CMC GT IND 가이던스”)와 「사람 체세포치료 임상시험계획(IND)의 화학·제조 및 품질관리(CMC) 정보의 내용 및 심사(Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs): Guidance for Industry)」(2008년 4월)(이하 “CMC CT IND 가이던스”)[Ref. 8]를 참조한다.

For additional information on CMC information in INDs for CGTs, refer to FDA’s guidances “Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs): Guidance for Industry,” January 2020 [Ref. 7] (hereinafter referred to as “CMC GT INDs Guidance”) and “Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs): Guidance for Industry,” April 2008 (hereinafter referred to as “CMC CT INDs Guidance”) [Ref. 8].

CGT CMC에 관한 그 밖의 제품별 자료는 CGT 가이던스 웹사이트에 있다.²³

Additional product-specific resources for CGT CMC are located on the CGT guidances website.²³

해당되는 경우 PT 정보는 모듈 4에, 요약은 모듈 2.4 및 2.6에 포함한다. 실험동물을 이용하거나 시험관내에서 수행한 CGT 제품의 PT 시험은 제안된 임상시험에서 제품의 합리적인 안전성을 보장할 과학적 근거를 제공하여야 한다.²⁴ 요구되는 동물시험 및 그 밖의 시험의 종류, 기간 및 범위는 제안된 임상시험의 기간과 성격에 따라 달라진다.²⁵ 관련 동물 종과 질병/손상 모델을 이용한 동물시험은 투여 경로(ROA)를 포함하여 제안된 임상시험 설계를 가능한 한 가깝게 모사하여야 한다. 시험은 가능한 범위에서 최종 임상용 제품을 사용하여 수행하여야 하며, 그렇지 않으면 최종 임상용 제품과 비임상시험에 사용한 제품의 비교를 제공하여야 한다.

Please include PT information in Module 4, and summaries in Modules 2.4 and 2.6, as applicable. PT studies of the CGT product involving laboratory animals or in vitro studies must provide a scientific basis to ensure reasonable safety of the product in the proposed clinical investigation.²⁴ The kind, duration, and scope of animal and other tests required varies with the duration and nature of the proposed clinical investigations.²⁵ Animal studies in a relevant animal species and model of disease/injury should mimic the proposed clinical trial design as closely as possible, including route of administration (ROA). Studies should be performed using the final clinical product, to the extent feasible, or you should provide a comparison of the final clinical product to the product used in the nonclinical studies.

비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice, GLP) 규정의 적용을 받는 각 비임상 독성시험에 대해서는 해당 시험이 GLP에 따라 수행되었다는 진술서를 제출하여야 하며, GLP에 따라 수행되지 않은 경우에는 미준수 사유를 간략히 기술한 진술서를 제출하여야 한다.²⁶ 기술적 한계로 GLP 준수가 불가능한 경우, 가능한 범위에서 GLP 관행을 따르며 품질보증(QA)의 감독 아래 비GLP 시험으로 수행하는 것은 허용된다. 데이터의 품질과 완전성을 보장하기 위해 QA 부서/인원은 시험 수행 책임자와 독립되어 있어야 한다.²⁷

For each nonclinical toxicology study subject to Good Laboratory Practice (GLP) regulations, a statement that the study was conducted in compliance with GLP must be submitted; otherwise, if the study was not conducted in compliance with GLP, a brief statement of the reason for noncompliance must be submitted.²⁶ If technical limitations do not allow for GLP compliance, it is acceptable to perform the study as a non-GLP study with Quality Assurance (QA) oversight, following GLP practices, to the extent feasible. The QA unit/personnel must be independent of the personnel responsible for conducting the study to ensure quality and integrity of the data.²⁷

비임상시험 데이터는 임상시험 설계의 모든 요소를 뒷받침하여야 한다. 각 동물 모델, 시험계, 그리고 동물에서 사람으로의 용량 외삽 계산에 대한 근거와 뒷받침 정보를 제출하여야 한다. 2023년 3월 15일 이후 시작된 해당 비임상시험에 대해서는 FDA 가이던스 「시험 데이터 기술 적합성 안내서(Study Data Technical Conformance Guide)」[Ref. 9]에서 설명한 대로 비임상 데이터 교환 표준(Standard for the Exchange of Nonclinical Data, SEND) 형식의 표준화된 데이터셋이 요구된다.

Data from nonclinical studies should support all elements of the clinical study design. Rationale and supporting information for each animal model, test system, and calculation for dose-level extrapolation from animal to human should be submitted. For applicable nonclinical studies initiated after March 15, 2023, standardized datasets in the Standard for the Exchange of Nonclinical Data (SEND) format are required as discussed in FDA’s guidance “Study Data Technical Conformance Guide [Ref. 9].”

시작 용량, 용법 및 ROA를 뒷받침하는 비임상 데이터를 제출하여야 한다. 또한 비임상시험용 제품 로트, 동물 모델/종 선정, 비임상시험 설계의 근거, 안전성 및 활성 정보를 제공하여야 한다.

Nonclinical data should be submitted to support starting dose level, dose regimen, and ROA. Additionally, information should be provided on nonclinical product lots, animal model/species selection, rationale for nonclinical study designs, and safety and activity information.

의뢰자가 의뢰자 겸 시험자가 아니면 IND에 IB를 포함하여야 한다.²⁸ IB에는 DS와 제형에 대한 간략한 설명과 함께 다음 정보를 포함하여야 한다.²⁹

An IB must be included in the IND if the sponsor is not a sponsor-investigator.²⁸ The IB must include a brief description of the DS and formulation, as well as the following information:²⁹

• (1) 알려진 경우, 동물과 사람에서 제품의 PT 작용 요약
• (2) 해당되는 경우, 동물과 사람에서의 약동학 및 생체내 분포·처리(biological disposition), 및/또는 약력학 요약
• (3) 이전 시험에서 얻은 사람에서의 안전성 및 유효성 관련 정보 요약.

• (1) A summary of the PT effects of the product in animals and humans, if known
• (2) A summary of pharmacokinetics and biological disposition, and/or pharmacodynamics in animals and humans, where applicable
• (3) A summary of information relating to safety and effectiveness in humans obtained from prior studies.

CGT 제품의 PT에 관한 추가 정보는 FDA 가이던스 「임상시험용 세포·유전자치료제의 전임상 평가(Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products: Guidance for Industry)」(2013년 11월)(이하 “전임상 평가 CGT 가이던스”)[Ref. 10]를 참조한다.

For additional information regarding PT for CGT products, refer to FDA’s guidance “Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products: Guidance for Industry,” November 2013 (hereinafter referred to as “Preclinical Assessment CGT Guidance”) [Ref. 10].

임상 정보는 모듈 5에 포함한다. 의뢰자는 해당되는 경우 이전 임상시험 및 미국 외 판매 이력을 언급하는 것을 포함하여, 임상시험용 제품에 대한 이전 사람 사용 경험의 간략한 요약을 제공하여야 한다.³⁰ 계획된 각 시험에 대해 완전한 계획서를 제출하여야 하며, 계획서에는 다음을 포함하여야 한다.³¹

Please include clinical information in Module 5. Sponsors must provide a brief summary of previous human experience with the investigational product, including referencing prior clinical investigations and marketing history outside the United States, if relevant.³⁰ A complete protocol for each planned study must be submitted and must include:³¹

• (1) 시험 목적 및 설계
• (2) 적절한 선정/제외 기준
• (3) 제품 투여 및 용량 계획
• (4) 시험 목적을 달성하기 위해 수행하는 관찰 및 측정
• (5) 모니터링 계획

• (1) Study objectives and design
• (2) Appropriate inclusion/exclusion criteria
• (3) Product administration and dosing plan
• (4) Observations and measurements made to fulfill the objectives of the study
• (5) Monitoring plan

제2상 및 제3상 계획서의 경우, 시험 설계는 안전성과 유효성을 모두 평가하기에 적절하여야 한다.

For Phase 2 and Phase 3 protocols, the study design should be adequate to evaluate both safety and efficacy.

계획서 제출물에는 통계분석계획도 포함하여야 한다. 계획서 제출물의 내용에 관한 요건은 제품 개발 단계에 따라 달라진다.³²

The protocol submission should also include a statistical analyses plan. The requirements regarding the content of the protocol submission will depend on the stage of product development.³²

IND를 제출하는 의뢰자에게는 Form FDA 1571이 요구된다.³⁴ 이 서식에는 적용되는 모든 규제 요건에 따라 임상시험을 수행하겠다는 의뢰자의 서약이 담겨 있으며, 의뢰자 또는 권한 있는 대리인이 서명하여야 한다.³⁵ 미국 내에 거주하지 않거나 사업장이 없는 의뢰자의 경우, IND에 미국 내에 거주하거나 사업장을 둔 변호사, 대리인 또는 권한 있는 임원의 서명을 추가로 포함하여야 한다는 점에 유의한다.³⁶ Form 1571은 제출물 내용의 개요도 제공하며, CBER 문서관리센터 직원과 규제 프로젝트 관리자(RPM)가 제출물을 적절한 부서와 심사팀에 배정하는 데 사용한다.

Form FDA 1571 is required for a sponsor submitting an IND submission.³⁴ This form contains a sponsor’s commitment to conduct the investigation in accordance with all applicable regulatory requirements and must be signed by the sponsor or authorized representative.³⁵ Please note that for sponsors who do not reside or have a place of business within in the United States, the IND is required to contain an additional signature from an attorney, agent, or authorized official who resides or maintains a place of business in the U.S.³⁶ Form 1571 also provides an overview of the contents of the submission and is used by CBER’s document control center staff and regulatory project managers (RPMs) to route submissions to the appropriate office and review team.

Form FDA 1571과 같은 행정 문서와 제출 공문, 심사자 안내서(reviewer guide), 교차 인용 허가서, 범주적 제외 주장, 표시기재 정보는 CTD 제출물의 모듈 1에 포함한다. 의뢰자 제출물의 제출 공문에는 제출물과 그 내용에 대한 간략한 설명을 포함하여야 한다. 제조 변경을 위해 IND 변경 제출을 하는 경우, 제출 공문에는 변경 제출의 목적을 명확히 기술하고 제안된 변경 사항을 강조하여야 한다.

Please include administrative documents, such as Form FDA 1571, as well as cover letters, reviewer guides, cross-reference authorization letters, claims of categorical exclusion, and labeling information, in Module 1 of the CTD submissions. The cover letter for the sponsor’s submission should include a brief explanation of the submission and its contents. When amendments are submitted to the IND for manufacturing changes, the cover letter should clearly describe the purpose of the amendment and highlight proposed changes.

변경이 많거나 중대한(예: 제조공정, 핵심품질특성(CQA) 시험법, 새 제조소 또는 제조업자 등) IND 변경 제출의 경우, FDA는 의뢰자가 FDA의 「eCTD 기술 적합성 안내서: 기술 규격 문서(eCTD Technical Conformance Guide: Technical Specifications Document)」³⁷에 기술된 “심사자 안내서(Reviewer’s Guide)” 또는 모든 변경 사항을 추적 표시한 문서를 포함하고, CMC GT IND 가이던스[Ref. 7]에서 논의한 대로 새 임상시험용 물질 로트를 출하하기 전에 FDA가 검토할 수 있도록 충분한 기간(예: 30일)을 둘 것을 권장한다.

For IND amendments containing numerous or significant changes (e.g., manufacturing process, assays for critical quality attributes (CQAs), new manufacturing site, or manufacturer, etc.), the Agency recommends that the sponsor include a “Reviewer’s Guide,” as described in FDA’s eCTD Technical Conformance Guide: Technical Specifications Document,³⁷ or a document with all changes tracked, and that the sponsor allows sufficient lead time (e.g., 30 days) for FDA review before release of a new lot of clinical trial material as discussed in the CMC GT INDs Guidance [Ref. 7].

의뢰자가 해당되는 범위에서 공중보건서비스법(Public Health Service Act, PHS Act) 402(j)항에 따른 임상시험 등록 관련 요건을 준수하였음을 증명하는 내용이 담긴 Form FDA 3674³⁸의 서명본을 제출하여야 하며, 여기에는 적절한 국가임상시험(National Clinical Trial) 관리 번호를 기재하여야 한다.³⁹

A signed copy of Form FDA 3674,³⁸ which contains a certification that the sponsor has complied with the requirements related to clinical trial registration under section 402(j) of the Public Health Service Act (PHS Act), to the extent applicable, must be submitted and contain the appropriate National Clinical Trial control numbers.³⁹

30일 IND 심사 절차의 1단계는 FDA가 IND를 접수하면서 시작된다. 문서관리센터는 제출물을 처리하고 OTP에 제출 통지를 보내며, OTP는 제출물이 올바른 부서에 접수되었는지 확인한다. 이어서 해당 IND에 RPM이 배정되어, 제출물이 완전해 보이는지 확인하기 위한 행정 검토를 수행한다. 그다음 RPM은 의뢰자의 권한 있는 대리인이 보안 이메일을 갖추고 있는지 확인하고 권한 있는 대리인에게 접수 확인서를 이메일로 보낸다.⁴¹

Stage 1 of the 30-day IND review process begins when FDA receives the IND. The document control center processes the submission and sends a submission notice to OTP who then confirms the submission is in the correct office. An RPM is then assigned to the IND and performs an administrative review to ensure the submission appears to be complete. The RPM then verifies that the sponsor’s authorized representative has a secure email and emails an acknowledgement letter to the authorized representative.⁴¹

IND 심사 2단계에는 CMC, PT, 임상을 포함한 각 분야의 심사자 배정이 포함된다. 필요에 따라 추가 전문가(예: 생물통계, 생물정보학, 임상결과평가)가 배정된다. 이 단계는 IND 상호작용 심사 기간(interactive review period)이라고도 하며, 분야별 심사자가 수행하는 안전성 심사를 포함한다. 필요에 따라 자문을 요청하며, 자문은 내부(CBER 내) 또는 CBER 외부(예: 의약품평가연구센터(CDER), 의료기기·방사선보건센터(CDRH) 등)일 수 있다. 심사팀 또는 특정 분야에서 IND에 빠진 정보를 확인하거나 어떤 정보에 대한 설명이 필요한 경우, RPM은 의뢰자에게 정보 요청을 이메일로 보내며 비공식 회의를 요청할 수도 있다.

IND review Stage 2 includes assigning reviewers from each discipline, including CMC, PT, and clinical. Additional experts are assigned as needed (e.g., biostatistics, bioinformatics, clinical outcome assessment). This stage is also known as the IND interactive review period and includes safety reviews conducted by discipline reviewers. Consults are requested as needed, which can be internal (within CBER) or external to CBER (e.g., Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Devices and Radiological Health (CDRH), etc.). If the review team or a specific discipline identifies missing information or requires clarification of any information in the IND, the RPM emails information requests to the sponsor and may also request informal meetings.

3단계에서 IND는 일반적으로 진행해도 안전하다고 판단되거나 임상 보류(clinical hold)된다. 이러한 결정을 논의하기 위해 내부 회의를 열 수 있으며, 분야별 책임자가 IND 결정을 검토하고 동의한다. 이어서 RPM은 전화, 음성 메시지 또는 이메일로 의뢰자에게 명령을 내리는 방식으로, IND가 진행해도 안전하다고 판단되었는지 또는 FDA가 IND를 임상 보류하는지를 승인된 연락 담당자에게 통지한다. IND는 FDA가 IND를 접수한 날부터 30일(역일)이 지나면 효력이 발생한다. 다만 FDA가 IND에 기술된 시험이 임상 보류 대상임을 의뢰자에게 통지한 경우는 예외이며, FDA가 그보다 먼저 시험을 진행해도 된다고 통지한 경우에는 그때 효력이 발생한다.⁴²

In Stage 3, INDs are generally determined as safe to proceed or placed on clinical hold. Internal meetings may be held to discuss these decisions, and discipline supervisors review and concur on the IND decision. The RPM then notifies the authorized contact whether the IND is deemed safe to proceed or FDA places an IND on clinical hold by issuing an order to the sponsor via phone call, voicemail, or email. An IND goes into effect 30 calendar days after FDA receives the IND, unless FDA notifies the sponsor that the trials described in the IND are subject to a clinical hold, or on earlier notification by FDA that the trials may proceed.⁴²

IND가 임상 보류되면⁴³ RPM은 전화, 음성 메시지 또는 이메일로 의뢰자에게 알린다. 이 통지 후 심사팀은 임상 보류 서신에 담을 구체적인 의견을 제시하며, 이 서신은 IND가 임상 보류된 원인이 된 구체적인 결함 등 보류의 근거⁴⁴와 보류를 해제하기 위해 의뢰자가 취해야 할 조치를 설명한다. 의견은 책임자의 검토와 동의를 받기 위해 송부되며, 필요에 따라 내부 회의를 연다. RPM은 보류 결정일부터 30일 이내에 승인된 대리인에게 서신을 보낸다.⁴⁵

If an IND is placed on clinical hold⁴³, the RPM informs the sponsor via phone call, voicemail, or email. After this notification, the review team provides specific comments for the clinical hold letter, which will explain the basis for the hold⁴⁴, such as the specific deficiencies causing the IND to be placed on clinical hold and what actions the sponsor needs to take to remove the hold. The comments are sent for supervisory review and concurrence, with internal meetings held as necessary. The RPM sends a letter to the authorized representative within 30 days of the hold decision date.⁴⁵

반면 IND가 진행해도 안전한 경우, RPM은 일반적으로 그 사실을 알리는 이메일을 보내며, 의뢰자는 이 이메일을 임상시험심사위원회(IRB) 등 다른 기관이 요구할 수 있는 공식 서신으로 사용할 수 있다. 보류 사유가 아닌 의견(non-hold comments)은 별도로 전달된다. CBER는 IND 진행이 허용되는 경우 의뢰자에게 서신을 보내지 않는다.

On the other hand, if an IND is safe to proceed, the RPM typically sends an email communicating that information, which can be used by sponsors as official correspondence that might be needed by other entities, such as Institutional Review Boards (IRBs). Non-hold comments are sent in a separate communication. CBER does not send letters to sponsors when INDs are allowed to proceed.

FD&C법 745A(a)항의 전자 제출 요건이 적용되는 신청의 의뢰자는 법률에 따라 요구되는 전자 형식인 eCTD 형식으로 신청을 제출하여야 한다.⁴⁶ 대부분의 제출물은 전자 규제 제출물을 접수하기 위한 FDA 전체 차원의 시스템인 FDA ESG를 통해 전자적으로 송부된다. FDA ESG는 심사를 위한 시판 전·시판 후 규제 정보를 안전하게 제출할 수 있게 하며, FDA에 정보를 전자적으로 송부하는 중앙 전송 창구이다.

Sponsors of applications subject to the electronic submission requirements of section 745A(a) of the FD&C Act must submit their applications in eCTD format, in the electronic format required under the statute.⁴⁶ Most submissions are sent electronically through FDA’s ESG, which is an Agency-wide solution for accepting electronic regulatory submissions. The FDA ESG enables the secure submission of premarket and postmarket regulatory information for review and is the central transmission point for sending information electronically to the FDA.

제출물의 접수와 처리를 자동화하기 위해 CBER는 eCTD로 제출되는 최초 제출물(예: IND 또는 BLA)을 접수하기 전에 추적 번호를 미리 부여한다. 추적 번호는 전자 제출물의 XML 백본과, 전자 BLA 및 전자 IND 제출용 FDA 서식 Form FDA 356h 또는 Form FDA 1571의 입력 가능한 PDF 판에 기재된다. 요청이 있으면 CBER는 전자 제출물의 목표 접수일보다 8주 이상 앞서지 않은 시점에 의뢰자/신청자에게 추적 번호를 발급한다.

A tracking number is pre-assigned by CBER prior to receiving an eCTD-submitted original submission (e.g., IND or BLA) to automate receipt and processing of the submission. The tracking number is included within the electronic submission’s XML backbone and on FDA’s fillable-PDF version of Form FDA 356h or Form FDA 1571 for electronic BLAs and electronic IND submissions. When requested, CBER will issue the tracking number to a sponsor/applicant no earlier than 8 weeks in advance of the target receipt date for the electronic submission.

의뢰자/신청자가 INTERACT 회의나 pre-IND 회의, 또는 관련 IND가 없는 Type D 회의를 위해 사전 제출(PS) 번호를 요청하면, 규제운영실(Office of Regulatory Operations) 정보학과(Division of Informatics) 소속 CBER 규제정보팀(Regulatory Information Branch, RIB)이 요청일부터 영업일 2일 이내에 번호를 제공하여야 한다.

When a sponsor/applicant requests a pre-submission (PS) number for an INTERACT or pre-IND meeting, or for a Type D meeting with no associated IND, CBER’s Regulatory Information Branch (RIB) within the Division of Informatics, Office of Regulatory Operations, should provide the number within 2 business days of the request.

의뢰자/신청자는 사전 부여 번호를 cberrib@fda.hhs.gov로 이메일을 보내 요청하여야 한다. 요청에는 의뢰자/신청자의 이름과 주소, 주 연락 담당자의 이름과 전화번호, 생물의약품 이름(회사 내부 코드명(예: PMN 201, BS648, S103A26)은 권장하지 않는다)과 적응증, 예상 제출일을 포함하여야 한다.

Sponsor/applicant requests for preassigned numbers should be made by email to cberrib@fda.hhs.gov. The request should include the sponsor/applicant name and address; primary point of contact name and phone number; the biological product name (company monikers (e.g., PMN 201, BS648, S103A26 are discouraged)) and indication; and the anticipated submission date.

의뢰자는 다음에 추적 번호를 기재하여야 한다.

Sponsors should include the tracking number on:

• (1) 제출물 표지
• (2) eCTD 형식 제출물의 XML 백본
• (3) PDF 서식 Form FDA 356h 또는 Form FDA 1571
• (4) 이후의 모든 서신과 제출물

• (1) The cover page of the submission
• (2) The XML backbone for a submission in the eCTD format
• (3) The PDF Form FDA 356h or Form FDA 1571
• (4) All future correspondence and submissions

CBER에서는 PS 번호(pre-IND 회의용)와 IND 번호(IND 제출용)가 별개라는 점에 유의한다. IND 제출을 준비하는 의뢰자는 PS 번호를 다시 사용하지 말고, cberrib@fda.hhs.gov로 RIB에 연락하여 IND 번호를 요청하여야 한다. PS 번호에 관한 자세한 정보는 FDA의 「SOPP 8117: Issuing Tracking Numbers in Advance of Electronic Submissions in eCTD Format」(이하 “SOPP 8117”)[Ref. 12]에서 볼 수 있다.

Please note that in CBER, PS numbers (for a pre-IND meeting) and IND numbers (for an IND submission) are separate. Sponsors who are preparing their IND submission should not reuse their PS number but should request an IND number by contacting the RIB at cberrib@fda.hhs.gov. More information about PS numbers can be found in FDA’s “SOPP 8117: Issuing Tracking Numbers in Advance of Electronic Submissions in eCTD Format,” (hereinafter referred to as “SOPP 8117”) [Ref. 12].

INTERACT는 제품 개발 초기의 특정 시점에 여는 회의이다. 이 회의 유형은 초기 개발에서 고유한 어려움이 있는 신규 제품과 개발 프로그램을 위한 것이다. INTERACT 회의의 적절한 시점은 일반적으로 의뢰자가 임상시험에서 평가할 임상시험용 제품을 확정하고 해당 임상시험용 제품으로 예비 비임상 개념증명(POC) 시험을 일부 수행했으나, 아직 확정적 비임상시험을 설계·수행하지 않은 때이어야 한다.

INTERACT is a meeting at a specific time early in product development. This meeting type is intended for novel products and development programs that present unique challenges in early development. The appropriate timing for an INTERACT meeting generally should be when a sponsor has identified the investigational product to be evaluated in a clinical study and conducted some preliminary preclinical proof-of-concept (POC) studies with the intended investigational product but has not yet designed and conducted definitive nonclinical studies.

CGT의 제품 개발 단계가 INTERACT 회의를 하기에 너무 이른지 또는 너무 진행되었는지를 판단하는 고려사항은 FDA 웹페이지에서 다룬다.⁴⁸ 개발 프로그램의 INTERACT 대상 여부, INTERACT 회의 요청 방법, 회의 요청서 송부처에 관한 자세한 내용은 FDA의 「SOPP 8101: Regulatory Meetings with Sponsors and Applicants for Drugs and Biological Products」(이하 “SOPP 8101”)[Ref. 13]를 참조한다.⁴⁹

Considerations for whether the status of product development is premature or too advanced for an INTERACT meeting for CGTs are discussed on FDA’s webpage.⁴⁸ For additional details on a development program’s qualification for INTERACT, how to request an INTERACT meeting, and where to send the meeting request, see FDA’s “SOPP 8101: Regulatory Meetings with Sponsors and Applicants for Drugs and Biological Products,” (hereinafter referred to as “SOPP 8101”) [Ref. 13].⁴⁹

또한 의뢰자는 회의 요청서를 cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov로 이메일로 보낼 수 있으며, 규제관리팀(Regulatory Management Staff)이 알 수 있도록 참조란에 OTPRPMS@fda.hhs.gov를 넣는다.

Additionally, sponsors may email meeting requests to cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov, with OTPRPMS@fda.hhs.gov in the cc line for Regulatory Management Staff awareness.

pre-IND 회의의 주된 목적은 의뢰자가 IND를 제출하기 전에 제품 개발 프로그램에 대한 피드백을 받는 것이다. pre-IND 회의는 비임상시험 설계, 초기 임상시험 설계, 인체 시험을 시작하는 데 필요한 제품 제조 및 품질 관리에 대한 피드백을 얻을 기회이다. 이 회의에서는 그 밖에 관련될 수 있는 주제와 함께, 소아 집단에서 제품을 연구하는 계획을 논의하고, 목표 제품 특성 정보(target product profile)에 대한 전략을 세우며, 자연사 연구의 설계와 결과를 확인하고, IND 내 데이터의 제시와 형식에 관한 최선의 방안을 논의할 기회도 얻을 수 있다.

The primary purpose of a pre-IND meeting is for sponsors to receive feedback on their product development program before submitting an IND. A pre-IND meeting is an opportunity to obtain feedback on the design of nonclinical studies, the design of the initial clinical study, and product manufacturing and quality controls needed to initiate human studies. The meeting may also provide an opportunity to discuss the plans for studying the product in pediatric populations, strategize the target product profile, identify the design and results of any natural history studies, and discuss the best approach for presentation and formatting of data in the IND, among other possible relevant topics.

pre-IND 회의가 적절한 경우의 예는 다음과 같다.

Examples of when a pre-IND meeting would be appropriate include when:

• (1) 의뢰자가 임상시험에 사용할 제조공정을 확정하고 시험법과 예비 로트 출하 기준을 개발한 경우
• (2) 의뢰자가 POC 시험과 경우에 따라 일부 예비 비임상 안전성/독성 시험을 완료하고 확정적 독성시험으로 넘어가고자 하는 경우
• (3) 의뢰자의 질문이 IND 제출을 위한 CMC, PT 및/또는 임상시험 설계 문제에 관한 경우

• (1) The sponsor has defined the manufacturing process to be used for the clinical studies and has developed assays and preliminary lot-release criteria
• (2) The sponsor has completed POC and possibly some preliminary nonclinical safety/toxicology studies and desires to move to the definitive toxicology studies
• (3) The sponsor’s questions involve IND-enabling CMC, PT, and/or clinical trial design issues

회의 유형과 절차에 관한 추가 정보는 FDA 초안 가이던스 「Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products: Draft Guidance for Industry」(2023년 9월, 이하 “PDUFA Formal Meetings Draft Guidance”)[Ref. 14]를 참조한다.⁵⁰

For additional information on meeting types and procedures, refer to FDA’s draft guidance “Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products: Draft Guidance for Industry,” September 2023 (hereinafter referred to as “PDUFA Formal Meetings Draft Guidance”) [Ref. 14].⁵⁰

INTERACT 회의 요청서와 브리핑 자료는 FDA ESG를 통하거나 cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov로 이메일을 보내 제출하여야 한다.

INTERACT meeting requests and briefing packages should be submitted through FDA’s ESG or by email to cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov.

OTP는 요청서를 접수한 뒤 접수 확인 이메일이나 서신을 보내지 않는다. 회의 요청이 수락되면 OTP는 FDA가 요청서를 접수한 날부터 21일 이내에 회의 확정을 통지하고 75일 이내에 회의 일정을 잡을 계획이다. INTERACT 회의는 보통 전화 회의로 잡힌다. 마찬가지로 OTP는 회의 거절도 21일 이내에 거절 사유와 함께 통지할 계획이다.

OTP does not send an acknowledgement email or letter following receipt of the request. If the meeting request is granted, OTP intends to send confirmation of the meeting within 21 days and schedule the meeting within 75 days of FDA receipt of the request. INTERACT meetings are typically scheduled as teleconferences. Similarly, OTP intends to communicate meeting denials within 21 days with a rationale for denial.

INTERACT 브리핑 자료는 회의 요청서와 함께 제출하여야 하며 50쪽(부록 제외)을 넘지 않아야 한다. 자료에는 제품에 관한 요약 정보, 의뢰자가 조언을 받고자 하는 관련 질문⁵¹, 자료에 포함된 질문에 대한 충분한 배경 정보를 포함하여야 한다. CMC에 관해서는 제조공정, 특성분석, 제안하는 로트 출하에 대한 개략적인 설명을 자료에 담아야 한다. 비임상 부분에는 임상시험용 제품으로 수행한 동물시험의 상세 요약과, 대상 환자 집단을 위한 시험계획서 개요를 포함하여 추가로 계획한 POC 시험에 대한 논의를 포함하여야 한다. 임상 부분에는 제안하는 적응증, 대상 환자 집단, 이용 가능한 치료법, 자연사 데이터 요약, 최초 인체 적용(FIH) 시험계획서의 간략한 개요를 포함하여야 한다.

INTERACT briefing packages should be submitted with the meeting request and not exceed 50 pages in length (excluding appendices). The package should include the summary information pertinent to the product, relevant questions the sponsor needs advice on,⁵¹ and sufficient background for the questions included in the package. The package should contain a high-level description of the manufacturing process, characterization, and proposed lot release for CMC. For the nonclinical section, sponsors should include detailed summaries of animal studies conducted with the investigational product and discussions on any additional planned POC studies, including protocol outlines for the intended patient population. Clinical sections should include a description of the proposed indication, target patient population, available treatments, summary of natural history data, and a brief outline of the first-in-human (FIH) study protocol.

INTERACT 회의에 관한 추가 정보는 SOPP 8101[Ref. 13]에서 볼 수 있다.⁵²

Additional information about an INTERACT meeting can be found in SOPP 8101 [Ref. 13].⁵²

INTERACT 회의 요청에는 사전 부여 PS 번호가 필요하지 않다. 사전 부여 PS 번호가 없으면 INTERACT 회의 요청서를 제출할 때 번호가 자동으로 부여된다. PS 번호나 전자 IND의 제출 추적 번호 요청에 관한 추가 정보는 SOPP 8117[Ref. 12]에서 볼 수 있다.

A pre-assigned PS number is not required for an INTERACT meeting request. If you do not have a pre-assigned PS number, one will be automatically assigned to you upon submission of your INTERACT meeting request. Additional information on requesting a PS number or submission tracking numbers for electronic INDs can be found in SOPP 8117 [Ref. 12].

pre-IND 회의 요청서와 브리핑 자료는 FDA ESG를 통하거나 cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov로 이메일을 보내 제출하여야 한다.^{53, 54} 회의 요청서에는 구체적인 회의 목적 목록과 분야별(예: CMC, PT 등)로 묶은 질문 초안을 포함하여야 한다.

Pre-IND meeting requests and briefing packages should be submitted through FDA’s ESG or by email to cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov.^{53, 54} The meeting request should include a list of specific meeting objectives and draft questions grouped by disciplines (e.g., CMC, PT, etc.).

OTP는 pre-IND 회의 요청서를 접수한 뒤 접수 확인 이메일이나 서신을 보내지 않는다. 회의 요청이 수락되면 RPM은 FDA가 요청서를 접수한 날부터 21일 이내에 회의 확정을 통지하고 60일 이내에 회의 일정을 잡을 계획이다. 마찬가지로 회의 거절도 21일 이내에 거절 사유와 함께 통지된다.

OTP does not send an acknowledgement email or letter following receipt of the pre-IND meeting request. If the meeting request is granted, the RPM intends to send confirmation of the meeting within 21 days and schedule the meeting within 60 days of FDA receipt of the request. Similarly, meeting denials are also communicated within 21 days with a rationale for denial.

pre-IND 회의 요청서는 IND 번호로 제출하지 않아야 한다는 점에 유의한다. 모든 pre-IND 회의 요청서는 PS 번호로 제출하여야 한다. 사전 부여 PS 번호를 원하는 의뢰자는 cberrib@fda.hhs.gov로 RIB에 연락하여야 한다. PS 번호나 전자 IND의 제출 추적 번호 요청에 관한 추가 정보는 SOPP 8117[Ref. 12]에서 볼 수 있다.

Please note pre-IND meeting requests should not be submitted under an IND number. All pre-IND meeting requests should be submitted under a PS number. Sponsors who want a pre-assigned PS number should contact the RIB at cberrib@fda.hhs.gov. Additional information on requesting a PS number or submission tracking numbers for electronic INDs can be found in SOPP 8117 [Ref. 12].

pre-IND 브리핑 자료는 pre-IND 회의 또는 서면 답변(written response only) 예정일보다 늦어도 30일 전까지 제출하여야 한다. pre-IND 브리핑 자료는 보통 50~100쪽(부록 제외) 분량이며, 제품 개발 프로그램의 우려 사항을 직접 다루는 목표 질문을 최대 10개(하위 질문 포함)까지 포함하여야 한다.⁵⁵ 브리핑 자료에는 부여받은 PS 번호를 기재한 표지 서신(cover letter)을 포함하여야 한다.

Pre-IND briefing packages should be submitted no later than 30 days before the scheduled date of the pre-IND meeting or written response only. Pre-IND briefing packages are typically 50 to 100 pages in length (excluding appendices) and should include a maximum of 10 targeted questions (inclusive of sub-questions) that directly address concerns about the product development programs.⁵⁵ A cover letter should be included in the briefing package with the inclusion of the assigned PS number.

회의 유형과 절차에 관한 추가 정보는 PDUFA Formal Meetings Draft Guidance[Ref. 14]를 참조한다.

For additional information on meeting types and procedures, refer to the PDUFA Formal Meetings Draft Guidance [Ref. 14].

Type D 회의는 좁은 범위의 쟁점(두 개 이하의 집중 주제로 한정)에 초점을 맞춘 회의이며, 세 개를 넘는 분야나 부서의 의견이 필요하지 않아야 한다. Type D 회의는 개발 프로그램의 핵심 질문에 대한 결정이 필요한 중요한 개발 시점에 요청하여야 한다.

A Type D meeting is a meeting focused on a narrow set of issues (limited to no more than two focused topics) and should not require input from more than three disciplines or divisions. Type D meetings should be requested at critical junctures of development where decisions regarding critical questions for the development program are needed.

PDUFA Formal Meetings Draft Guidance[Ref. 14]에 따라, Type D 회의가 적절한 경우의 예는 다음과 같다.

Consistent with the PDUFA Formal Meetings Draft Guidance [Ref. 14], examples of when a Type D meeting would be appropriate include:

• (1) 공식 회의 후 새로운 쟁점을 제기하는 후속 질문(즉, 이전 회의의 FDA 답변을 명확히 하는 질문 이상의 것)
• (2) 의뢰자가 몇 개(예: 모두 합해 3~5개)의 관련 질문만으로 FDA의 의견을 구하는 좁은 범위의 쟁점
• (3) 광범위하고 상세한 조언이 필요하지 않은, 혁신적 개발 방식에 관한 일반적인 질문

• (1) A follow-up question that raises a new issue after a formal meeting (i.e., more than just a clarifying question about an FDA response from a prior meeting)
• (2) A narrow issue on which the sponsor is seeking Agency input with only a few (e.g., three to five total) associated questions
• (3) A general question about an innovative development approach that does not require extensive, detailed advice

Type D 회의 요청서와 함께 내는 브리핑 자료는 FDA ESG를 통하거나 cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov로 이메일을 보내 제출하여야 한다. 회의 요청이 수락되면 OTP는 FDA가 요청서를 접수한 날부터 14일 이내에 회의 확정을 통지하고 50일 이내에 회의 일정을 잡을 계획이다.

Type D meeting requests and accompanying briefing packages should be submitted through FDA’s ESG or by email to cberdcc_emailsub@fda.hhs.gov. If the meeting request is granted, OTP intends to send confirmation of the meeting within 14 days and schedule the meeting within 50 days of FDA receipt of the request.

브리핑 자료에는 제품 또는 쟁점에 관한 요약 정보와 자료에 제기한 질문에 대한 적절한 배경 항목, 질문 목록(하나 또는 두 개의 집중 주제에 관한 하위 질문을 포함하여 3~5개 이하로 한정)을 포함하여야 한다.

In the briefing package, sponsors should include summary information pertinent to the product or issue, with an adequate background section for the questions posed in the package, and a list of questions (limited to no more than three to five questions including sub-questions regarding the one to two focused topics).

회의 범위가 넓거나, 세 개를 넘는 분야나 부서의 의견이 필요한 복잡한 질문이나 쟁점을 포함하는 경우 Type D 회의는 Type B 또는 Type C 회의로 전환될 수 있다. FDA는 Type D 회의를 적절한 회의 유형으로 전환할 것임을 의뢰자에게 알리며, 의뢰자는 처음 요청을 철회하거나 새 요청서를 제출하지 않고 FDA의 회의 전환을 받아들일 수 있다.

Type D meetings may be converted to Type B or C meetings if the scope of the meeting is broad or includes complex questions or issues that require input from more than three disciplines or divisions. FDA will inform the sponsor that the Agency will be converting the Type D meeting to the appropriate meeting type, and the sponsor can withdraw their initial request or accept the FDA’s meeting conversion without submitting a new request.

심사 지연을 줄이기 위해 FDA는 심사에 필요한 모든 정보, 데이터, 분석이 BLA 제출물에 포함되도록 의뢰자가 OTP 심사팀과 pre-BLA 회의 일정을 잡을 것을 강력히 권장한다. FDA는 제안된 품목허가 신청에 관한 정보를 교환하면 품목허가 신청의 최초 심사와 관련된 지연을 줄일 수 있음을 확인하였다.⁵⁶

In an effort to mitigate review delays, the Agency strongly recommends sponsors schedule a pre-BLA meeting with their review team in OTP to help ensure all information, data, and analyses necessary to support review are included in the BLA submission. FDA has found that delays associated with the initial review of a marketing application may be reduced by exchange of information about a proposed marketing application.⁵⁶

이러한 정보 교환의 주된 목적은 해결되지 않은 주요 문제를 찾아내고, 의뢰자가 제품의 유효성을 입증하기 위한 적절하고 잘 통제된 시험으로 삼고 있는 시험을 확인하며, 소아에 대한 안전성과 유효성을 평가하기 위해 진행 중이거나 필요한 시험의 현황을 확인하고, 품목허가 신청에 제출될 일반 정보를 FDA 심사자에게 알리며(주요 시험 결과(topline study results)와 기술 정보를 pre-BLA 브리핑 문서에 포함하여야 한다), 데이터의 적절한 통계 분석 방법을 논의하고, 품목허가 신청에서 데이터를 제시하고 형식을 갖추는 최선의 방안을 논의하며, 실태조사 및 시설 관련 정보를 논의하는 것이다.^{57, 58}

The primary purpose of this kind of exchange is to uncover any major unresolved problems; identify those studies that the sponsor is relying on as adequate and well-controlled to establish the product’s effectiveness; identify the status of ongoing or needed studies to assess pediatric safety and effectiveness; acquaint FDA reviewers with the general information to be submitted in the marketing application (topline study results and technical information should be included in the pre-BLA briefing document); discuss appropriate methods for statistical analysis of the data; discuss the best approach for presenting and formatting data in the marketing application; and discuss inspection and facility related information.^{57, 58}

최초 품목허가 신청 제출이 계획된 특정 제품 또는 적응증에 대해서는 보통 60분짜리 pre-BLA 회의가 한 번만 허용된다. pre-BLA 회의는 여러 분야가 함께하는 회의이어야 하며, 특정 분야만의 CMC 또는 임상 pre-BLA 회의는 일반적으로 허용되지 않는다.

Only one 60-minute pre-BLA meeting will typically be granted for a specific product or indication planned for the submission of an original marketing application. Pre-BLA meetings should be multi-disciplinary; discipline-specific CMC or clinical pre-BLA meetings will generally not be granted.

의뢰자는 회의 요청서를 기존 IND의 변경(amendment)으로 제출하여야 한다. 회의 요청서에는 회의의 구체적인 목적 목록과 분야별로 묶은 질문 목록을 포함하여야 한다. 회의 요청서에는 FDA가 회의의 잠재적 유용성을 평가하고 제안된 안건을 논의하는 데 필요한 FDA 직원을 정할 수 있도록 적절한 정보를 포함하여야 한다.

The sponsor should submit the meeting request as an amendment to the existing IND. The meeting request should include a list of the specific objectives of the meeting and a list of questions grouped by discipline. The meeting request should include adequate information for the FDA to assess the potential utility of the meeting and to identify FDA staff necessary to discuss proposed agenda items.

회의 요청서는 예상 BLA 제출일보다 적어도 4개월 전에 제출하여야 한다. 요청서를 접수하면 OTP는 PDUFA Formal Meetings Draft Guidance[Ref. 14]에 자세히 설명된 바와 같이 요청이 pre-BLA 회의에 적절한지(즉, 의뢰자가 pre-BLA 회의를 할 준비가 되었는지)를 판단한다. 회의 요청이 수락되면 RPM은 FDA가 요청서를 접수한 날부터 21일 이내에 회의 확정을 통지하고 60일 이내에 회의 일정을 잡을 계획이다. 확정 통지에는 회의 날짜, 시간, 브리핑 자료 제출 기한이 포함된다. 회의가 거절되면 거절 사유가 제공된다.

The meeting request should be submitted at least 4 months before the anticipated BLA submission. Upon receipt of the request, OTP will determine if the request is appropriate for a pre-BLA meeting (i.e., if the sponsor is ready for a pre-BLA meeting) as described in more detail in the PDUFA Formal Meetings Draft Guidance [Ref. 14]. If the meeting request is granted, the RPM intends to send confirmation of the meeting within 21 days and schedule the meeting within 60 days of FDA receipt of the request. Confirmation will include meeting date, time, and briefing package due date. If the meeting is denied, a rationale for the denial will be provided.

의뢰자는 예정된 회의보다 적어도 30일 전에 브리핑 자료를 제출하여야 한다. 경험에 비추어 생산적인 회의를 위해 브리핑 자료에는 질문 또는 하위 질문을 10개 이하로 넣을 것을 권장한다. 자료에 포함된 질문을 뒷받침하기에 충분한 배경 정보를 제공하는 것이 중요하다.

Sponsors should submit briefing packages at least 30 days before the scheduled meeting. Based on experience, to facilitate a productive meeting, we recommend that no more than 10 questions or sub-questions are included in the briefing package. It is important to provide background information sufficient to support the questions in the package.

OTP는 250쪽을 넘는 자료의 검토나 많은 분량의 자료 검토가 필요한 질문에 대한 답변을 약속하지 않는다. 브리핑 자료에는 PDUFA Formal Meetings Draft Guidance[Ref. 14]에 상세히 기술된 모든 요소를 포함하여야 한다.

OTP will not commit to reviewing packages greater than 250 pages or answering questions that require review of large volumes of material. The briefing package contents should include all elements detailed in the PDUFA Formal Meetings Draft Guidance [Ref. 14].

의뢰자는 개발 프로그램의 변경을 FDA에 알리기 위해 정기적으로 변경(amendment)을 제출한다. IND의 CMC 정보는 IND 또는 교차 참조된 IND나 MF에 기재된 대로 임상시험용 제품을 제조하고 시험하겠다는 의뢰자의 약속을 기술한다. 제조 변경이 제품 품질에 영향을 줄 수 있으면 FDA는 그 제조 변경을 IND에 대한 정보 변경(information amendment)으로 반드시 제출하여야 하는 필수 정보로 본다(21 CFR 312.31(a)(1)). 의뢰자는 변경된 제품을 임상시험에 사용하기 전에 FDA 심사를 위해 이러한 변경을 제출하여야 한다. 질문 3의 답변도 참조한다.

Sponsors submit amendments to alert FDA about changes to their development program on a regular basis. The CMC information in an IND describes a sponsor’s commitment to perform manufacturing and testing of the investigational product as stated in the IND or in a cross-referenced IND or MF. If a manufacturing change could affect product quality, the Agency considers the manufacturing change essential information that must be submitted in an information amendment to the IND (21 CFR 312.31(a)(1)). The sponsor should submit such amendments for FDA review prior to use of the changed product in clinical investigations. Please also see the answer to question 3.

새로운 임상시험계획서나 수정된 임상시험계획서는 의뢰자가 그 변경을 FDA에 제출하여 심사를 받도록 하고, 해당 시험의 심사와 승인을 담당하는 IRB가 그 변경을 승인하였다면 시행할 수 있다.⁵⁹ 의뢰자는 이 두 조건을 어떤 순서로든 충족할 수 있다.⁶⁰ 몇 가지 예외⁶¹를 제외하고, 진행 중인 IND에 제출하는 새로운 시험계획서나 수정된 시험계획서를 담은 변경에는 심사 기한이 적용되지 않으며, 21 CFR 312.30의 요건을 충족하면 의뢰자는 FDA의 심사 완료를 기다리지 않고 시험계획서를 시행할 수 있다.⁶²

A new or revised clinical protocol may be implemented provided the sponsor has submitted the change to FDA for its review, and the change has been approved by the IRB responsible for review and approval of the study.⁵⁹ The sponsor may comply with these two conditions in any order.⁶⁰ With a few exceptions⁶¹, amendments with new or revised protocols submitted to an active IND do not have a review clock associated with them; provided the requirements in 21 CFR 312.30 are met, sponsors can implement the protocols without waiting for FDA to finish its review.⁶²

의뢰자가 시험계획서를 시작하거나 제조 변경을 시행하기 전을 포함하여 제출물에 대한 FDA의 의견을 원하면, FDA가 다루기를 바라는 구체적인 질문과 함께 그러한 의견 요청을 표지 서신에 기재하여야 한다. 표지 서신에는 의뢰자가 새 시험계획서를 시작하거나 변경을 시행하려는 시점도 밝혀야 한다. OTP는 신속한 피드백을 제공하려고 노력하지만, 특정 기간 안에 의견을 제공할 수 있는지는 요청된 피드백의 복잡성 및/또는 경합하는 우선순위 등 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 따라서 그러한 피드백을 원하는 의뢰자는 시험계획서 변경이나 제조 변경 같은 변경을 시행할 계획 시점보다 충분히 앞서 새로운 정보나 수정된 정보를 제출하여야 한다.

If the sponsor desires FDA to comment on the submission, including before the sponsor initiates the protocol or implements a manufacturing change, a request for such comment should be made in the cover letter with the specific questions the sponsor wishes FDA to address. The cover letter should also indicate when the sponsor intends to initiate the new protocol or implement a change. Although OTP strives to provide prompt feedback, the ability to provide input within a specific timeframe may depend on several factors, including complexity of the requested feedback and/or competing priorities. Therefore, sponsors should ensure that if such feedback is desired, that they submit the new or revised information well in advance of when they plan to implement the change, such as a protocol or manufacturing change.

연락 시기에 관한 더 자세한 정보는 「Best Practices for Communication Between IND Sponsors and FDA During Drug Development Guidance」[Ref. 15]에서 볼 수 있다.

More detailed information regarding communication timing can be found in Best Practices for Communication Between IND Sponsors and FDA During Drug Development Guidance [Ref. 15].

자세한 내용은 「Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics; Guidance for Industry」[Ref. 16]와 「Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions; Guidance for Industry」[Ref. 17]를 참조한다.

Refer to Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics; Guidance for Industry [Ref. 16] and Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions; Guidance for Industry [Ref. 17] for additional details.

순차 심사란 의뢰자가 BLA 전체를 제출하기 전에 FDA가 BLA의 일부를 심사하는 것을 고려할 수 있다는 의미이다.

Rolling review means that FDA may consider reviewing portions of a BLA before the sponsor submits the complete BLA.

의약품이 신속심사(Fast Track), 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 또는 재생의료 첨단치료제(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT) 지정을 받고 일정한 기준을 충족하면 순차 심사를 받을 수 있으나, 이 경우에도 FDA가 순차 심사에 동의하여야 한다. 의뢰자는 pre-BLA 회의 또는 그 이전(예: 2상 종료 회의)에 제안에 대한 FDA의 예비 동의를 얻는다. 신청의 일부를 제출하겠다는 요청은 보통 pre-BLA 회의 정보 자료에 포함하여야 한다. 의뢰자는 또한 각 완성 모듈의 제출 날짜를 포함하여 제안하는 제출 일정을 기술한 변경을 IND에 제출하여야 한다. FDA는 이 변경을 검토한 뒤 순차 심사에 대한 결정을 알린다.

A drug may receive rolling review if it has Fast Track, Breakthrough Therapy, or Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) designation and if certain criteria are met; however, FDA must still agree to rolling review. Sponsors obtain preliminary Agency agreement on the proposal at the pre-BLA meeting or earlier (e.g., end-of-phase 2 meeting). A request to submit portions of an application ordinarily should be included in the information package for the pre-BLA meeting. Sponsors should also submit an amendment to their IND describing the proposed submission schedule, including dates each complete module would be submitted. After reviewing the amendment, FDA will indicate its decision on rolling review.

FDA가 순차 심사에 동의하면, 모듈 3, 4, 5는 일반적으로 완성된 모듈만 접수한다. FDA는 모듈 1과 2의 내용과 다른 모듈과의 관계를 고려하여 모듈 1과 2의 일부 항목도 일반적으로 접수할 수 있다. 예를 들어 의뢰자는 먼저 완성된 모듈 5를 모듈 1과 2의 관련 부분과 함께 제출하고, 이어서 완성된 모듈 4를 모듈 1과 2의 관련 부분과 함께 제출한 뒤, 마지막으로 완성된 모듈 3을 모듈 1과 2의 나머지 부분과 함께 제출할 수 있다. FDA가 순차 심사에 동의한 경우, BLA 내용의 첫 제출부터 BLA를 완성하는 마지막 제출까지 12개월을 넘지 않아야 한다.

If FDA agrees with a rolling review, FDA will generally accept only complete modules for Modules 3, 4, and 5. FDA may also generally accept select sections of Modules 1 and 2 given their content and relationship to the other modules. For example, a sponsor might initially submit the complete Module 5 along with the related portions of Modules 1 and 2, then submit the complete Module 4 along with the related portions of Modules 1 and 2, and finally submit the complete Module 3 along with the remaining portions of Modules 1 and 2. If FDA agrees to a rolling review, no more than 12 months should elapse from the first submission of BLA content to the final submission to complete the BLA.

FDA의 심사 기한은 마지막 모듈을 접수하고 신청자가 완전한 BLA 또는 NDA를 제출하였음을 FDA에 알린 때부터 시작된다.⁶³

FDA’s review clock starts once the final module is received and the applicant informs the Agency that a complete BLA or NDA was submitted.⁶³

제품 개발 문제는 아래 항에서 다룬다. CGT 제품의 CMC에 관한 더 자세한 정보는 CMC GT INDs Guidance[Ref. 7]와 CMC CT INDs Guidance[Ref. 8]에서 볼 수 있다.

Product development issues are addressed in the sections below. More detailed information on CMC for CGT products can be found in the CMC GT INDs Guidance [Ref. 7] and the CMC CT INDs Guidance [Ref. 8].

자가 제품 제조에 사용하는 세포와 조직에는 21 CFR § 1271.50에 따른 공여자 적격성 판정과 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80, 1271.85에 따른 공여자 선별 또는 검사가 요구되지 않는다.⁶⁴ 그러나 제조업자는 해당하는 필수 표시사항을 제품에 기재하여야 한다.⁶⁵ 예를 들어 자가 사용 목적의 제품에는 제조업자가 “FOR AUTOLOGOUS USE ONLY(자가 사용 전용)”라는 문구를 눈에 잘 띄게 표시하여야 한다.⁶⁶

A donor eligibility determination under 21 CFR § 1271.50 and donor screening or testing under 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80, and 1271.85 are not required for cells and tissues used in the manufacture of autologous products.⁶⁴ However, the manufacturer must include the applicable required labeling on the product.⁶⁵ For example, for products intended for autologous use, the manufacturer must prominently label the product with the statement “FOR AUTOLOGOUS USE ONLY.”⁶⁶

또 다른 예로, 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80, 1271.85에 따라 달리 적용되는 공여자 선별과 검사를 모두 수행하지 않은 경우, 제조업자는 “NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES(감염성 물질 미평가)”라는 문구를 제품에 눈에 잘 띄게 표시하여야 한다.^{67, 68} 또한 FDA는 혼동 가능성을 최소화하기 위해 제조업자가 자가 치료제에 최소 두 개의 고유 식별자(예: 공여자 식별번호(DIN), 제품 추적 번호 등)를 포함할 것을 권장한다.

As another example, unless all otherwise applicable donor screening and testing under 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80, and 1271.85 are performed, the manufacturer must prominently label the product with the statement, “NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES”.^{67, 68} Additionally, FDA recommends that the manufacturer include a minimum of two unique identifiers (e.g., donor identification number (DIN), product tracking number, etc.) for autologous therapies to minimize potential for mix-ups.

동종 공여자 물질의 경우, 제조업자는 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80, 1271.85에 따른 공여자 선별 및 검사 결과를 바탕으로 공여자의 적격 여부를 판정하여야 한다.⁶⁹ 책임자는 세포 또는 조직 공여자의 적격성을 판정하고 문서화하여야 한다.⁷⁰

For allogeneic donor material, manufacturers are required to determine whether a donor is eligible based upon the results of donor screening and testing in accordance with 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80, and 1271.85.⁶⁹ A responsible person must determine and document the eligibility of a cell or tissue donor.⁷⁰

선별과 검사는 서로 다른 두 요소라는 점에 유의한다. 선별은 관련 감염성 질환 병원체 및 질환의 위험 요인과 임상적 증거, 그리고 이종이식과 관련된 감염성 질환 위험에 대해 관련 의료 기록을 검토하는 것이다.⁷¹ 관련 의료 기록이란 (1) 최근의 공여자 병력 면담, (2) 사체 공여자의 신체 평가 또는 생존 공여자의 신체검사에 관한 최근 보고서, (3) 21 CFR 1271.3(s)에 열거된 그 밖의 이용 가능한 기록을 포함하는 문서 모음을 말한다.⁷² 검사는 공여자의 검체, 보통 혈액으로 수행한다.

Note that screening and testing are two different components. Screening entails reviewing relevant medical records for risk factors for, and clinical evidence of, relevant communicable disease agents and diseases, and communicable disease risks associated with xenotransplantation.⁷¹ Relevant medical records refers to a collection of documents that includes: (1) a current donor medical history interview; (2) a current report of the physical assessment of a cadaveric donor or the physical examination of a living donor; and (3) other available records listed in 21 CFR 1271.3(s).⁷² Testing is performed on a specimen from the donor, typically blood.

검사는 FDA가 허가, 승인 또는 인증한 검사 키트를 사용하여 제조업자의 사용설명서에 따라 수행하여야 하며⁷³, 임상검사실 개선법(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 검사실 또는 메디케어·메디케이드 서비스 센터(Centers for Medicare and Medicaid Services)가 그와 동등하다고 판정한 검사실에서 수행하여야 한다.⁷⁴ 공여자 검체는 공여자로부터 세포나 조직을 채취하는 시점 또는 그 전후 7일 이내에 검사용으로 채취하여야 한다. 다만 말초혈액 줄기/전구세포 또는 골수 공여자의 경우 검사용 검체를 채취 전 30일 이내에 채취할 수 있다.⁷⁵

Testing must be performed using FDA-licensed, approved, or cleared test kits according to the manufacturer’s instructions for use⁷³ and must be performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments-certified laboratory or equivalent as determined by the Centers for Medicare and Medicaid Services.⁷⁴ The donor specimen must be collected for testing at the time of recovery of cells or tissue from the donor or up to 7 days before or after, except for donors of peripheral blood stem/progenitor cells or bone marrow, in which case the specimen for testing may be collected up to 30 days before recovery.⁷⁵

자세한 내용은 FDA 가이던스 「Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps): Guidance for Industry」(2007년 8월)[Ref. 18]를 참조한다.

For more details, refer to FDA’s guidance “Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps): Guidance for Industry,” August 2007 [Ref. 18].

특성분석 시험은 제품에 관한 정보를 제공하는 반면, 출하 시험은 제품이 허용 가능한 품질(안전성, 확인, 순도, 역가)을 갖추었음을 입증한다. 출하 시험은 제품 기준 및 시험방법의 일부이며, 기준 및 시험방법은 의약품이 의도한 용도에 허용 가능한 것으로 간주되기 위해 충족하여야 하는 기준의 집합을 정한다.⁷⁶ 기준 및 시험방법에는 모든 출하 시험의 목록, 분석절차의 참조, 기술된 시험에 대한 수치 한도·범위 또는 그 밖의 기준인 적절한 허용기준(AC)을 포함하여야 한다[Refs. 7, 19].

Characterization testing provides information about the product, whereas release testing demonstrates that the product is of acceptable quality (safety, identity, purity, and potency). Release tests are part of the product specification, which establishes the set of criteria that a drug product must meet to be considered acceptable for its intended use.⁷⁶ A specification should include a list of all release tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria (AC), which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described [Refs. 7, 19].

의약품의 유효성에 대한 주요 증거를 제공하기 위한 핵심(pivotal) 시험을 시작하기 전에, 출하 시험은 적격성 평가를 거쳐야 하고, 사전에 정한 AC가 있어야 하며, 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP)을 준수하여야 한다.⁷⁷ 출하 시험은 BLA 제출 전에 밸리데이션되어야 한다.⁷⁸ 반면 특성분석 시험은 적격성 평가를 거치거나, AC를 갖추거나, 시험 및 유통 출하에 관한 CGMP 요건을 준수할 필요가 없다.

Prior to initiating a pivotal study, intended to provide primary evidence of effectiveness of the drug, release tests must be qualified, tests must have predefined AC, and tests must comply with current good manufacturing practice (CGMP).⁷⁷ Release tests must be validated prior to BLA submission.⁷⁸ In contrast, characterization tests do not need to be qualified, have AC, or comply with the CGMP requirements for testing and release for distribution.

출하 시험 결과는 제품 시험성적서(COA)에 보고하여야 하지만, 특성분석 시험 결과는 COA에 보고하지 않는다. 출하 시험 결과와 주요 특성분석 시험 결과는 모두 기록하여, 해당 개발 단계에서 CTD 모듈 3의 관련 위치에 넣어 IND 신청 또는 BLA로 제출하여야 한다.

Release test results should be reported on the product certificate of analysis (COA), whereas characterization test results are not reported on a COA. Both release tests and key characterization assay results should be recorded and submitted to an IND application or BLA at relevant places in Module 3 of the CTD at the appropriate phase of development.

FDA는 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP) 모두에 대한 특성분석 시험을 권장한다. 특성분석 시험으로 얻은 정보는 CQA 파악,⁷⁹ 분석시험법 개발 방향 설정, 제조 변경 후 제품 동등성 평가 등 여러 목적에 유용하다.

The Agency recommends characterization testing of both the DS and the DP. Information gained from characterization testing is valuable for multiple purposes, including identifying CQAs,⁷⁹ guiding analytical assay development, and evaluating product comparability following manufacturing changes.

적절한 특성분석 시험은 제품 유형의 고유한 특징에 따라 달라진다. 예를 들어 세포 기반 제품의 특성분석 시험에는 면역세포 활성화, 분화, 탈진(exhaustion)과 관련된 표지자 등 세포 표면 표현형 표지자에 대한 확장 평가가 포함될 수 있다. 아데노부속바이러스(AAV) 벡터의 경우, 특성분석 시험의 예로는 활성의 직교적(orthogonal) 측정, 벡터 유전체 크기 분석, 질량분석법에 의한 캡시드 아미노산 변형 검출이 있을 수 있다. 조직공학 의료제품의 경우, 혈관 이식편이 누출 없이 반복 천자를 견딜 수 있는지 평가하는 생체역학 시험, 피부 이식편의 특성을 평가하는 투과성 시험, 세포 지지체 구조물 전체에 걸친 세포 분포 등이 예가 될 수 있다.

The appropriate characterization tests depend on the unique features of the product type. For example, characterization testing of a cell-based product may include extended assessment of cell surface phenotypic markers, such as those associated with immune-cell activation, differentiation, and exhaustion. For adeno-associated viral vectors, examples of characterization testing may include orthogonal measures of activity, vector genome size analysis, and detection of capsid amino acid modifications by mass spectrometry. For tissue-engineered medical products, examples may include biomechanical testing to assess the ability of a vascular graft to tolerate repeat access without leaking, permeability testing to assess the characteristics of a skin graft, or cellular distribution throughout a cell scaffold construct.

일부 시험은 출하 전 제품의 안전성을 확인하는 데 필요하지만 최종 제품에서 수행하지 않으며, 이러한 검체는 필요하고 적절한 제조 단계에서 채취하여야 한다. 예를 들어 마이코플라스마 및 외래성 인자 시험은 후속 공정 전에 세포배양 수확물에서 수행하여야 한다. 무균, 엔도톡신, 확인 시험은 미생물 오염과 제품 혼동(최종 DP 제조 단계에서 발생할 수 있는 것 등)이 일어나지 않도록 표시가 끝난 최종 용기에 담긴 제형화된 제품에서 수행하여야 한다.

Some tests are necessary to confirm safety of the product prior to release but are not performed on the final product; such samples should be acquired at the necessary and appropriate manufacturing steps. For example, tests for mycoplasma and adventitious agents should be performed on cell culture harvest material prior to further processing. Tests for sterility, endotoxin, and identity should be performed on formulated product in the final labeled container to ensure that microbial contamination and product mix-ups (such as those that may occur during final DP manufacturing steps) do not occur.

IND에서 의뢰자는 DS, DP, 중간체, 첨가제의 특성을 포함하여 제품의 성능과 관련된 품질특성을 기술하여야 한다. 의뢰자는 제품 품질에 중요한 특성의 평가, CQA 결정, 가용 데이터에 근거한 기준의 타당성 등과 관련된 정보(이에 한정되지 않음)를 포함하는 것을 고려하여야 한다. 이러한 품질특성에는 투여 단위 설정에 쓰이는 함량, 유전형 또는 표현형 변이, 생물학적 활성 또는 역가, 면역학적 활성 등 제품의 물리화학적 또는 생물학적 성질이 포함된다. CQA는 품질특성의 일부이다. 제품의 CQA를 가능한 한 일찍 확립하는 것은, 특히 의뢰자가 제품 개발 중 제조 변경을 계획하는 경우 매우 중요할 수 있다. 잘 확립된 CQA는 일반적으로 제품의 서로 다른 버전 간 분석적 동등성 평가에 필요하기 때문이다[참고문헌 22].

In the IND, sponsors should describe the quality attributes relevant to the performance of the product, including attributes of the DS, DP, intermediates, and excipients. Sponsors should consider including information related to but not limited to assessments of attributes important to product quality, CQA determination, and justification of specifications based on available data. These quality attributes include physicochemical or biological properties of the product, such as strength used to establish dosing units, genotypic or phenotypic variation, biological activity or potency, and/or immunological activity. CQAs are a subset of quality attributes. It can be crucial to establish CQAs for a product as early as possible, particularly when sponsors plan to make manufacturing changes during product development, because well-established CQAs are generally necessary for assessing analytical comparability between different versions of a product [Ref. 22].

CGT 제품의 복잡한 특성을 고려하면, 제품의 역가를 보증하는 것은 개발에서 가장 어려운 측면 중 하나가 될 수 있다. FDA는 제조업자가 IND와 BLA의 역가 요건을 충족하도록 돕기 위해 가이던스 초안 「Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products: Draft Guidance for Industry」(2023년 12월)[참고문헌 20]에서 제조업자에게 권고 사항을 제시하였다.⁸⁰

Given the complex nature of CGT products, assuring a product’s potency can be one of the more challenging aspects of development. To help manufacturers meet potency requirements for INDs and BLAs, FDA has provided recommendations to manufacturers in its draft guidance, “Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products: Draft Guidance for Industry,” December 2023 [Ref. 20].⁸⁰

FDA는 제품 품질이 충분히 이해되지 않았을 수 있는 제품 개발 초기 단계에서 임상시험용 제품의 임상적 성능과 관련된 제품 특성을 이해하고 정의하는 것이 어려울 수 있음을 인정한다. 따라서 FDA는 의뢰자가 CQA를 파악하고 이해하는 데 도움이 되도록 초기 임상 개발 동안 여러 제품 특성을 평가할 것을 권장한다.

FDA acknowledges that understanding and defining product characteristics that are relevant to the clinical performance of the investigational product may be challenging during early stages of product development, when product quality may not be sufficiently understood. Therefore, FDA recommends that sponsors evaluate a number of product characteristics during early clinical development to help identify and understand CQAs.

자세한 내용은 FDA 가이던스 「Q8(R2) Pharmaceutical Development: Guidance for Industry」(2009년 11월)[참고문헌 21]와 가이던스 초안 「Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products: Draft Guidance for Industry」(2023년 7월, 이하 'CGT 제조 변경 가이던스 초안')[참고문헌 22]를 참조한다.⁸¹

For more details, refer to FDA’s guidance “Q8(R2) Pharmaceutical Development: Guidance for Industry,” November 2009 [Ref. 21] and draft guidance “Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products: Draft Guidance for Industry,” July 2023 (hereinafter referred to as “Manufacturing Changes CGT Draft Guidance”) [Ref. 22].⁸¹

전통적인 제품 개발에서는 임상 개발의 각 단계에서 제품의 CQA를 평가하며, 다수의 DP 로트에서 얻은 특성분석 데이터를 임상 결과와 연관 지을 수 있다. 희귀질환의 경우, 제한된 환자 수와 적은 제조 로트 수 같은 개발 프로그램의 일부 측면 때문에 전통적인 제품 개발 전략을 따르기 어려울 수 있다. 희귀질환 제품 개발 접근 방법에 관한 구체적인 지침은 FDA 가이던스 「Human Gene Therapy for Rare Diseases: Guidance for Industry」(2020년 1월, 이하 '희귀질환 GT 가이던스')[참고문헌 23]를 참조한다.

In traditional product development, CQAs of the product are evaluated during each phase of clinical development, and characterization data from many DP lots may be correlated to clinical outcomes. For rare diseases, some aspects of the development programs, such as limited population size and fewer lots manufactured, may make it challenging to follow traditional product development strategies. For specific guidance on product development approaches for rare diseases, refer to FDA’s guidance entitled “Human Gene Therapy for Rare Diseases: Guidance for Industry,” January 2020 (hereinafter referred to as “GT for Rare Diseases Guidance”) [Ref. 23].

최초 인체 적용(FIH) 시험의 경우, IND에는 제품(DP, DS 및 구성 성분)의 품질 평가에 사용하는 각 비공정서 분석방법에 대한 기술과 함께, 그 방법이 목적에 적합함(즉, 개발 단계에 맞음)을 입증하기 위한 분석 성능 특성(즉, 정확성, 정밀성, 감도, 특이성)의 평가가 포함되어야 한다. 자세한 정보는 FDA 가이던스 「Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics」(2015년 7월, 이하 '분석절차 및 방법 가이던스')[참고문헌 24]에서 확인할 수 있다.

For FIH studies, the IND should contain a description of each non-compendial analytical method used to assess quality of the product (DP, DS, and components), with an evaluation of assay performance characteristics (i.e., accuracy, precision, sensitivity, and specificity) to justify that the method is fit for purpose (i.e., at a stage of development that is phase-appropriate). More information can be found in FDA’s guidance “Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics,” July 2015 (hereinafter referred to as “Analytical Procedures and Methods Guidance”) [Ref. 24].

미생물 시험을 포함하여 제품 안전성을 보증하기 위해 수행하는 시험은 최초 IND 제출 시에도 실제 사용 조건에서의 적합성과 제품에 의한 간섭이 없음 등(이에 한정되지 않음) 적절한 성능을 입증하여야 한다. 특히 유전자치료(GT) 제품의 안전성을 보증하기 위해, 의뢰자는 임상시험을 시작하기 전에 용량 결정에 사용하는 시험(예: 정량 중합효소연쇄반응(qPCR)에 의한 벡터 유전체 역가, 형질도입 단위, 플라크 형성 단위, 형질도입된 세포)을 적격성 평가하여야 한다. 의뢰자의 IND 제출 자료에는 적격성 평가 계획서(예: 검체, 표준물질, 양성/음성 대조, 기준 로트, 그리고 작업자, 시약, 장비, 날짜 등 평가한 관리 항목)에 대한 상세한 기술과 분석방법의 정확성, 정밀성, 감도, 특이성을 뒷받침하는 데이터를 제공하여야 한다.

Tests performed to assure product safety, including microbial testing, should demonstrate adequate performance including but not limited to suitability under actual conditions of use and an absence of interference from the product, even for the initial IND submission. Notably, to assure safety of gene therapy (GT) products, the sponsor should qualify the assay(s) used to determine dose (e.g., vector genome titer by quantitative polymerase chain reaction (qPCR), transducing units, plaque forming units, transduced cells) prior to initiating clinical studies. In a sponsor’s IND submission, a detailed description should be provided of the qualification protocol (e.g., samples; standards; positive/negative controls; reference lots; and controls evaluated, such as operators, reagents, equipment, dates) and data supporting the accuracy, precision, sensitivity, and specificity of the analytical method.

DS/DP 출하 시험의 상당수는 공정서 시험이며, 그 분석 성능 특성은 이미 확립되어 있다. 그러나 공정서 방법으로 간주되려면 미국약전/국민의약품집(USP/NF)에 수재되어 있어야 한다. 의뢰자가 방법의 적합성을 뒷받침하기 위해 다른 공정서를 인용하려는 경우, 그 방법을 어떻게 수행하는지와 해당 USP 방법과 동일한 성능 특성을 갖는지에 관한 상세한 정보를 포함하여야 한다.

Many tests for DS/DP release are compendial, and their assay performance characteristics have already been established. However, for methods to be considered compendial, they should be found in the United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) compendia. If the sponsor plans to reference other compendia to support fitness of a method, the sponsor should include detailed information about how the methods are performed and whether they have the same performance characteristics as the corresponding USP methods.

제품 개발 중 허용기준(AC) 설정에 관한 자세한 정보는 CMC GT IND 가이던스[참고문헌 7]를 참조한다. 2상 및 3상 시험에서는 잠정 AC가 허용되지만, BLA 제출 시점에는 제안하는 상업용 AC가 마련되어 있어야 한다.⁸²

For more information on establishing AC during product development, please see the CMC GT INDs Guidance [Ref. 7]. While interim AC are acceptable for Phase 2 and 3 studies, proposed commercial AC should be in place at the time of BLA submission.⁸²

상업용 제조공정의 밸리데이션은 상업 규모 배치의 데이터로 뒷받침되어야 한다. 축소 모델(scale-down model)은 공정 성능 적격성 평가(PPQ)에는 적절하지 않지만, 공정 설계 및 특성분석 단계에서 공정 변동성 평가, 적절한 공정 변수 결정, 그리고 바이러스 또는 불순물 제거 같은 보조 연구에 사용할 수 있다.⁸³ 의뢰자는 축소 공정의 타당성을 입증하여야 하며, 축소 공정은 의도한 상업용 제조공정을 가능한 한 가깝게 대표하여야 한다.

The validation of a commercial manufacturing process should be supported by data from commercial-scale batches. Although use of a scaled down model is not appropriate for process performance qualification (PPQ), scaled-down models can be used at the process design and characterization stages to evaluate process variability, determine appropriate process parameters, and supportive studies such as viral or impurity clearance.⁸³ Sponsors should demonstrate the validity of the scaled-down process, and the scaled-down version should represent the intended commercial manufacturing process as closely as possible.

PPQ에 권장되는 고정된 로트 수는 없다. 일반적으로 제품과 제조공정에 대한 이해와 지식이 클수록 제조공정의 성능을 적격성 평가하는 데 충분한 PPQ 로트 수를 줄일 수 있다. PPQ 로트 수는 위해성 평가에 근거하여 정하여야 하며, 제조공정의 연속 생산이 예상대로 작동하고 AC를 충족하는 제품을 일관되게 생산함을 입증하기에 충분하여야 한다.

There is no fixed number of lots recommended for PPQ. In general, a greater understanding and knowledge of the product and manufacturing process can reduce the number of PPQ lots that should be sufficient to qualify the performance of the manufacturing process. The number of PPQ lots should be informed by a risk assessment and should be sufficient to demonstrate that consecutive runs of the manufacturing process perform as expected and consistently yield a product that meets AC.

자세한 내용은 FDA 가이던스 「Process Validation: General Principles and Practices: Guidance for Industry」(2011년 1월, 이하 '공정 밸리데이션 가이던스')[참고문헌 25]와 「Chemistry, Manufacturing, and Controls Flexibilities for Developing Human Cellular and Gene Therapy Products for a Biologics License Application」(2026년 5월)[참고문헌 39]를 참조한다.

For more details, refer to FDA’s guidance entitled “Process Validation: General Principles and Practices: Guidance for Industry,” January 2011 (hereinafter referred to as “Process Validation Guidance”) [Ref. 25] and "Chemistry, Manufacturing, and Controls Flexibilities for Developing Human Cellular and Gene Therapy Products for a Biologics License Application,” May 2026 [Ref. 39].

변경 전후 제품의 동등성을 평가할 때에는 FDA의 CGT 제조 변경 가이던스 초안[참고문헌 22]의 권고 사항을 고려한다. FDA는 특히 제품 개발 후기 단계에서 제조 변경을 시행하려는 경우, 의뢰자가 중대한 제조 변경과 그것이 동등성에 미치는 영향을 논의하기 위해 해당 IND에 회의 요청을 제출할 것을 권장한다.

When evaluating comparability of pre- and post-change products, consider the recommendations in FDA’s Manufacturing Changes CGT Draft Guidance [Ref. 22]. The Agency recommends that sponsors submit a meeting request to their IND to discuss significant manufacturing changes and effect on comparability, particularly when such manufacturing changes would be implemented during later stages of product development.

제품 안정성의 입증은 제품 개발의 모든 단계에서 필요하다.⁸⁴ 의뢰자는 임상시험 내 계획된 사용 기간 동안 제품이 허용 가능한 품질 한도 안에 있음을 보여줄 수 있어야 한다⁸⁵. 다만 안정성을 뒷받침하는 AC 설정에는 단계적 접근이 적절할 수 있다. 예를 들어 1상 시험용 제품의 안정성을 뒷받침하는 데이터는, 충분히 타당성이 입증되면 임상용 물질과 같은 방식(예: 같은 제형, 농도, 보관 온도, 용기)으로 보관한 비임상 로트, 엔지니어링 로트 또는 매우 유사한 제품 로트의 데이터에 근거할 수 있다. 운송 안정성, 사용 중 안정성, 기기 적합성 및 그 밖의 안정성 고려 사항 같은 주제는 CMC GT IND 가이던스[참고문헌 7]를 참조한다.

Demonstrating product stability is needed at all stages of product development.⁸⁴ Sponsors should be able to show that the product is within acceptable quality limits for the duration of its planned usage within a clinical study⁸⁵; however, an incremental approach may be appropriate for setting AC to support stability. For example, data to support stability of the product for Phase 1 studies can be based on data from nonclinical lots, engineering lots, or highly similar product lots that have been stored in the same manner as the clinical material (e.g., the same formulation, concentration, storage temperature, and container), when sufficiently justified. For topics like shipping stability, in-use stability, device compatibility, and additional stability considerations, please see CMC GT INDs Guidance [Ref. 7].

구체적인 CMC 관심 사항은 제품 개발 단계에 따라 정해진다. 비임상 및 CMC 안전성 시험 데이터는 기본적인 제품 및 공정 특성분석 데이터와 함께 1상 시험 개시 전에 제공하여야 한다.⁸⁶ 제품 개발 활동은 단계적으로 시행할 수 있지만 임상 개발과 함께 진전되어야 한다. 분석방법의 경우, FDA는 의뢰자가 제품 개발 전반에 걸쳐 분석 성능을 평가할 것을 권장한다. BLA 제출을 준비할 때에는 제조공정과 제품 품질을 뒷받침하기 위해 수행하는 모든 분석방법을 밸리데이션하여야 하며⁸⁷ 21 CFR 610의 규정을 준수하여야 한다.

Specific CMC concerns are guided by the stage of product development. Nonclinical and CMC safety testing data must be provided prior to initiation of Phase 1 studies, along with basic product and process characterization data.⁸⁶ Product development activities may be implemented incrementally but should progress along with clinical development. For analytical methods, the Agency recommends that sponsors evaluate assay performance throughout product development. When preparing the BLA submission, the manufacturing process and all analytical methods performed to support product quality must be validated⁸⁷ and comply with the regulations in 21 CFR 610.

임상시험용 의약품과 허가된 의약품(생물의약품 포함)의 제조는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 및 21 U.S.C. 351(j))이 요구하는 바에 따라 임상시험의 모든 단계에서 CGMP를 준수하여야 한다. 예를 들어 DP 제조는 21 CFR 211의 완제의약품에 대한 FDA CGMP 규정을 준수하여야 하나, 대부분의 1상 임상시험용 의약품은 211의 준수 요건에서 면제된다. 21 CFR 210.2(c)와 FDA 가이던스 「CGMP for Phase 1 Investigational Drugs: Guidance for Industry」(2008년 7월)[참고문헌 26]를 참조한다.

Manufacturing for investigational and approved drugs (including biological products) must comply with CGMP, as required by section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 351(a)(2)(B) and 21 U.S.C. 351(j)) at all stages of clinical investigation. For example, DP manufacturing must comply with FDA’s CGMP regulations for finished pharmaceuticals in 21 CFR part 211, except that most Phase 1 investigational drugs are exempt from the requirement to comply with part 211. See 21 CFR 210.2(c) and FDA’s guidance “CGMP for Phase 1 Investigational Drugs: Guidance for Industry,” July 2008 [Ref. 26].

또한 CMC 개발(21 CFR 210 및 211에 규정된 공정 및 분석방법 관리와 CGMP 준수 포함)은 임상 개발과 동시에 발전하여야 한다. BLA에는 무엇보다도 제품이 안전성, 순도, 역가 요건을 충족함을 입증하는 데이터, 제조방법에 대한 완전한 기술, 그리고 데이터 기간 동안 제품의 안정성을 확립하는 데이터가 포함되어야 한다.⁸⁸ CGMP를 충족하기 위해 수행하여야 하는 공정 특성분석 및 밸리데이션 연구는 21 CFR 211 Subpart F — 생산 및 공정 관리(Production and Process Controls)에 규정되어 있다.

Additionally, CMC development (including process and analytical method controls and compliance with CGMP, as outlined in 21 CFR 210 and 211) should evolve concurrently with clinical development. A BLA must contain, among other information, data which demonstrate that the product meets requirements of safety, purity and potency, a full description of manufacturing methods and data establishing stability of the product through the data period.⁸⁸ Process characterization and validation studies that must be conducted to meet CGMP are outlined in 21 CFR 211 Subpart F — Production and Process Controls.

자세한 내용은 CMC GT IND 가이던스[참고문헌 7], 공정 밸리데이션 가이던스[참고문헌 25], 분석절차 및 방법 가이던스[참고문헌 24]를 참조한다.

For more details, see the CMC GT INDs Guidance [Ref. 7], the Process Validation Guidance [Ref. 25], and the Analytical Procedures and Methods Guidance [Ref. 24].

비임상 약리·독성(PT) 시험을 위한 동물 종을 선정할 때 주요 고려 사항은, 임상시험용 CGT 제품이 해당 종에서 약리학적으로 활성을 나타내는지, 제품 투여에 의도한 임상 전달 기기나 시술을 사용하는 것이 기술적으로 가능한지, 투여 경로(ROA)와 제품이 도달하려는 표적 해부학적 부위에 대해 동물과 사람의 생리·해부학적 구조가 비교 가능한지, 그리고 선정한 종이 제품의 잠재적 독성에 대해 민감한지 등이다.

When selecting an animal species for nonclinical PT studies, key considerations include whether the investigational CGT product is pharmacologically active in the species, the technical feasibility of using the intended clinical delivery device or procedure for product administration, comparability of the physiology and anatomy between animals and humans for the ROA and target anatomic sites that the product is intended to reach, and the sensitivity of the selected species to potential toxicities for the product.

세포치료(CT) 제품에 대한 구체적 고려 사항에는 종/계통이 CT 제품의 생존과 생착을 지지할 수 있는지, 또는 적절한 상동⁸⁹ 동물 제품을 확보할 수 있는지가 포함된다. GT 제품에 대한 추가 고려 사항에는 벡터에 대한 종의 허용성 또는 감수성, 벡터 형질도입 프로파일, 벡터와 발현된 전이유전자에 대한 약리학적 반응이 포함된다. FDA는 비임상 개발 프로그램에서 동물을 신중하게 사용하도록 장려하기 위해 신규 접근 방법론(NAMs)의 사용과 3Rs 원칙(즉, 동물 사용의 감소, 개선, 대체)을 지지한다.⁹⁰ FDA는 의뢰자가 적합하고 적절하며 밸리데이션되었고 실행 가능하다고 판단하는 비동물 시험방법을 사용하려는 경우 FDA와 상의할 것을 권장한다.

Specific considerations for cell therapy (CT) products include the ability of the species/strain to support survival and engraftment of the CT product or availability of an appropriate analogous⁸⁹ animal product. Additional considerations for GT products include the permissiveness or susceptibility of the species to the vector, vector transduction profile, and the pharmacological response to the vector and the expressed transgene. FDA supports the use of New Approach Methodologies (NAMs) and the principles of the 3Rs (i.e., reduce, refine, and replace animal use) to encourage the judicious use of animals in nonclinical development programs.⁹⁰ FDA encourages sponsors to consult with us if they wish to use a non-animal testing method they believe is suitable, adequate, validated, and feasible.

의뢰자는 특정 동물 모델 또는 질환 모델이 대상 환자군에 대해 갖는 생물학적 관련성을 고려하여야 한다. 이는 약리시험용 동물 모델을 선정할 때 제품의 특성, 제안하는 임상 적응증, 의도한 임상 전달 기기나 시술 사용의 실행 가능성에 따라 달라질 수 있다. 의뢰자는 pre-IND 및 IND 제출 자료에서 동물 모델/종 선정에 대한 과학적 타당성을 제시하여야 한다. 각 동물 모델의 생물학적 관련성에 대해 뒷받침 데이터와 함께 포괄적으로 논의하여야 한다. 여기에는 다음이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않는다.

Sponsors should consider the biological relevance of a particular animal or disease model to the target patient population. This may depend on the characteristics of the product, the proposed clinical indication, and the feasibility of using the intended clinical delivery device or procedure when selecting animal models for pharmacology studies. The sponsor should provide scientific justification in pre-IND and IND submissions for the animal model/species selection. A comprehensive discussion, with supporting data, regarding the biological relevancy of each animal model should be provided. This should include, but is not limited to, the following:

질환 동물 모델의 선정은 과학에 근거하여야 하며, 의뢰자와 FDA 모두가 의도한 임상 제품의 안전성과 생물학적 활성을 평가할 수 있게 하여야 한다.

The selection of animal model(s) of disease should be science-based and allow both sponsors and the FDA to evaluate the safety and bioactivity of the intended clinical product.

표적 질환의 동물 모델이 없거나 임상시험용 CGT 제품이 동물 모델과 맞지 않는 경우, 의뢰자는 다른 출처의 뒷받침 데이터를 제공하여야 한다. 예로는 시험관내 시험, 인실리코(in silico) 연구, 상동 동물 제품을 사용한 생체내 시험, 그리고 관련 제품(같거나 유사한 계열의 제품) 또는 적응증을 평가한 연구의 관련 비임상 또는 임상 데이터가 있다.

When animal models of the target disease are not available or if the investigational CGT product is incompatible with an animal model, the sponsor should provide supporting data from other sources. Some examples include in vitro studies, in silico studies, in vivo studies using an analogous animal product, and relevant nonclinical or clinical data from studies evaluating a related product (products of the same or similar class) or indication.

의뢰자는 이 데이터를 통합하여 제안하는 임상시험을 뒷받침하는 적절한 과학적 타당성을 확립하여야 한다. CGT 제품의 활성과 안전성을 평가할 표적 질환 동물 모델이 없는 경우, 핵심 안전성 시험은 일반적으로 CGT 제품이나 투여 시술과 관련된 잠재적 독성을 확인하기 위해 약리학적으로 관련 있는 건강한 동물에서 수행한다.

The sponsor should integrate these data to establish adequate scientific justification to support the proposed clinical trial. If there are no available animal models of the target disease to evaluate activity and safety of the CGT product, the pivotal safety studies are typically conducted in pharmacologically relevant healthy animals to identify potential toxicities related to the CGT product or administration procedure(s).

모든 임상시험용 제품의 비임상 프로그램은 범위, 복잡성, 전체 설계 면에서 개별화되어야 한다. 잠재적 대체 접근 방법(예: 시험관내 또는 인실리코 시험)에 대한 제안은 타당성과 함께 FDA와의 초기 소통 회의에서 제출하여야 한다(이 가이던스의 III.B항 참조). FDA는 실행 가능한 경우 NAMs의 사용을 지지하며, 과학에 근거하고 과학적으로 타당한 데이터를 산출하는 대체 방법에 열려 있고, 그러한 대체 방법을 특정 사용 맥락에서 동물시험 방법 대신 사용할 수 있는지 검토할 것이다.

The nonclinical program for any investigational product should be individualized with respect to scope, complexity, and overall design. Proposals, with justification for any potential alternative approaches (e.g., in vitro or in silico testing), should be submitted during early communication meetings with FDA (see section III.B of this guidance). FDA supports the use of NAMs, where feasible, and is open to alternative methods that are backed by science and produce scientifically valid data and will consider whether such an alternative could be used in place of an animal test method within a particular context of use.

의도한 임상 제품을 동물에서 평가하는 것이 항상 가능하지는 않다. 이는 동물 모델에 사람 특이적 CGT 제품을 투여한 후 나타날 수 있는 이종 반응이나, 사람과 동물 종 사이의 전이유전자 산물 또는 표적의 상동성 차이 때문일 수 있다. 따라서 제품 유형에 따라 상동 동물 제품의 사용이 동물시험에서 적절한 대안이 될 수 있다. 상동 동물 제품은 가능한 한 의도한 사람용 임상 제품을 대표하여야 한다.

Evaluation of the intended clinical product in animals may not always be feasible. This could be due to potential xenogeneic responses after administration of a human-specific CGT product in animal models or differences in the homology of a transgene product or target between humans and the animal species. Therefore, depending on the type of product, the use of an analogous animal product may be a suitable alternative in animal studies. The analogous animal product should be representative of the intended clinical human product to the extent possible.

pre-IND 및 IND 제출 자료에는 상동 동물 제품과 의도한 임상 제품 간의 충분한 비교를 제시하여야 한다. CT 제품의 유형에 따라 이 비교에는 제품 확인, 세포 유형, 세포 표현형, 기능, 제조(즉, 절차, 제형, 안정성, 역가) 및 그 밖의 CQA 등의 특성이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않는다. GT 제품의 경우 추가 고려 사항으로 벡터/전이유전자 서열, 표적 특이성, 전이유전자 발현 수준, 물리적 역가, 빈 캡시드 함량이 포함될 수 있다. 지질나노입자(LNP) 기반 GT 제품의 경우 추가 고려 사항으로 지질의 확인과 품질, 최종 지질 제형, 탑재물(예: mRNA), 제조공정이 포함될 수 있다. 상동 동물 제품의 시험관내 및/또는 생체내 비임상 평가에서 얻은 데이터가 비교 자료로 적절한지는 사례별로 판단한다.

A sufficient comparison between the analogous animal product and the intended clinical product should be provided in pre-IND and IND submissions. Depending on the type of CT product, this comparison should include, but is not limited to, the following characteristics: product identity, cell type(s), cell phenotype, function, manufacturing (i.e., procedures, formulation, stability, potency), and other CQAs. For GT products, additional considerations can include vector/transgene sequence, target specificity, and/or transgene expression levels, physical titer, and empty capsid content. For LNP based GT products, additional considerations can include lipid identity and quality, final lipid formulation, cargo (e.g. mRNA), and manufacturing process. Whether data generated from the in vitro and/or in vivo nonclinical evaluation of an analogous animal product would be appropriate to serve as a comparison is considered on a case-by-case basis.

FIH 임상시험에서 임상시험용 CGT 제품을 투여하기 전 종양원성 가능성의 평가는 임상시험용 CGT 제품의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어 CGT 제품의 종양원성 가능성 평가 필요성을 판단할 때에는 CT 제품의 분화 상태, 생체외 세포 조작의 정도, 유전물질이 숙주 유전체에 삽입될 가능성, GT 제품에서 발현되는 전이유전자, 생체내 분포 및 지속성 프로파일을 고려하여야 한다. 종양원성 시험은 비정상적 세포 증식, 분화, 기형종 형성 가능성이 있는 만능줄기세포 유래 제품에 일반적으로 권장된다. 의뢰자는 종양원성 시험을 별도 시험으로 수행하거나 비임상 안전성/독성 시험의 일부로 수행할 수 있다. 종양원성의 생체내 평가에 쓰는 동물 종/계통은 계획된 임상 ROA로 투여한 후 임상시험용 제품의 생착과 장기 생존을 허용하여야 한다.

Evaluation of tumorigenic potential prior to administration of an investigational CGT product in a FIH clinical trial depends on the type of investigational CGT product. For example, the differentiation status of a CT product, the extent of ex vivo cell manipulation, the potential for integration of genetic material into the host genome, the expressed transgene in a GT product, and the in vivo distribution and persistence profile should be considered when determining the need for assessing tumorigenic potential of the CGT product. Tumorigenicity studies are generally recommended for pluripotent stem cell-derived products, which have the potential for aberrant cell proliferation, differentiation, and teratoma formation. The sponsor can conduct tumorigenicity testing in either a dedicated study or as a component of a nonclinical safety/toxicology study. The animal species/strain for in vivo assessment of tumorigenicity should be permissive to the engraftment and long-term survival of the investigational product following administration via the planned clinical ROA.

생체내 종양원성 시험에 포함하는 동물 수는 계획서에 규정된 모든 변수를 수집하고 저빈도 사건을 검출하기에 충분하여야 한다. 따라서 의미 있는 데이터 해석이 가능하도록 충분한 수의 동물을 예정된 부검 시점까지 추적하는 것이 중요하다. 종양원성 시험의 시험 기간과 적절한 부검 시점 선정은 임상시험용 CGT 제품의 생체내 분포 및 지속성 프로파일에 근거하여야 한다. 의뢰자는 검출된 종양의 세포 기원(즉, 숙주 세포 유래인지 공여자 세포 유래인지)을 확인하여야 한다. 상동 동물 제품은 일반적으로 종양원성 시험에 적절하지 않다는 점에 유의하여야 한다. 의뢰자가 종양원성 시험이 불필요하다고 판단하는 경우, 검토를 위해 OTP에 제출하는 자료에 뒷받침 데이터와 함께 과학적 타당성을 제시하여야 한다.

The number of animals included in an in vivo tumorigenicity study should be sufficient to collect all protocol-specified parameters and detect low-frequency events. Thus, it is important to ensure that a robust number of animals are followed to scheduled sacrifice to allow for meaningful data interpretation. Study duration and selection of the appropriate sacrifice time points for tumorigenicity studies should be based on the in vivo distribution and persistence profile of the investigational CGT product. The sponsor should determine the cellular origin of any detected tumors (i.e., whether they are derived from host or donor cells). It should be noted that an analogous animal product would typically not be appropriate for tumorigenicity testing. If the sponsor considers a tumorigenicity study unnecessary, they should provide a scientific justification with supporting data in their submission to OTP for review.

개념증명(POC) 시험은 생물학적 활성을 평가하고, ROA의 실행 가능성을 판단하며, 대상 임상 집단에서 임상시험용 CGT 제품을 사용하는 근거를 제공하는 데 중요하다. POC 시험은 흔히 임상시험용 CGT 제품의 추정 작용기전을 규명하고, 최초 임상시험에서 활성을 나타낼 가능성이 있는 용량 범위와 최적화된 투여 요법을 결정하는 데 도움을 준다.

POC studies are important to evaluate bioactivity, determine the feasibility of the ROA, and provide a rationale for use of an investigational CGT product in the target clinical population. POC studies often characterize the putative mechanism of action of the investigational CGT product and aid in determining a potentially active dose level range and optimized dosing regimen for the initial clinical trial.

POC 데이터를 확보한 후에는 pre-IND 회의에서 이 데이터의 적절성과 계획된 핵심 독성시험 계획서의 세부 사항을 논의하는 것이 의뢰자에게 도움이 될 수 있다. 제출한 POC 데이터가 계획된 임상시험을 뒷받침하기에 불충분하면 의뢰자는 추가 POC 시험 수행을 요청받을 수 있다. 또한 POC 시험 데이터는 최소 위험을 넘는 위험이 있는 소아 대상 임상시험을 시작하기 전에 직접적 이익의 가능성을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다.⁹¹ 의뢰자는 IND 제출 자료에 각 POC 시험의 약리 요약과 최종 시험 보고서를 제공하여야 한다. 제안하는 임상시험에서 임상시험용 CGT 제품의 투여를 뒷받침하는 비임상 데이터의 적절성은 IND의 POC 및 안전성 데이터 검토에 근거하여 판단한다.

Once POC data have been obtained, it can be helpful for sponsors to discuss the adequacy of these data and the details of the protocol(s) for planned pivotal toxicology studies at a pre-IND meeting. If the POC data submitted are inadequate to support the planned clinical studies, sponsors may be asked to conduct additional POC studies. Additionally, data from POC studies can be used to support a prospect of direct benefit prior to initiating a clinical study in children that presents more than minimal risk.⁹¹ The sponsor should provide pharmacology summaries and final study reports for each POC study in the IND submission. The adequacy of the nonclinical data to support administration of the investigational CGT product in the proposed clinical trial is determined based on the review of the POC and safety data in the IND.

IND에는 실험동물 또는 시험관내에서 수행한 해당 약물의 약리 및 독성 시험에 관한 적절한 정보가 포함되어야 하며, 의뢰자는 이를 근거로 제안하는 임상시험을 수행하는 것이 합리적으로 안전하다고 결론 내린 것이어야 한다.⁹² 비임상 독성/안전성 시험의 설계는 제품 유형, ROA, 의도한 임상 적응증에 근거하여야 한다. 독성/안전성 시험은 제안하는 임상시험에서 임상시험용 CGT 제품 투여의 잠재적 위험을 규명하는 데 중요하다. CGT의 안전성 및 독성 시험에 관한 일반 지침은 CGT 비임상 평가 가이던스[참고문헌 10]를 참조한다.

An IND must contain adequate information about pharmacological and toxicological studies of the drug involving laboratory animals or in vitro, on the basis of which the sponsor has concluded that it is reasonably safe to conduct the proposed clinical investigations.⁹² The design of nonclinical toxicology/safety studies should be based on the product type, ROA, and intended clinical indication. Toxicology/safety studies are important to characterize potential risks for the administration of investigational CGT products in a proposed clinical trial. For general guidance on safety and toxicology studies in CGTs, refer to Preclinical Assessment CGT Guidance [Ref. 10].

의뢰자가 특정 제품에 대해 추가 독성시험 없이도 약물의 독성 위험에 관한 적절한 정보를 제공할 수 있다고 판단하는 경우, IND 제출 자료에 임상시험용 제품의 안전성 프로파일을 뒷받침하는 가용 데이터(비임상 또는 임상)에 대한 논의와 추가 독성 평가가 불필요하다고 판단하는 과학적 근거를 제시하여야 한다.

If a sponsor believes adequate information about toxicological risk of the drug can be provided without further toxicology testing for a specific product, they should provide a discussion of the available data (nonclinical or clinical) to support the safety profile of the investigational product and their scientific rationale for why they believe further toxicological assessment is unnecessary in their IND submission.

단회 투여를 평가하는 핵심 독성/안전성 시험의 기간은 제품 특성과 의도한 임상 집단에 대한 ROA에 따라 달라진다. 시험 기간은 예비 안전성 및 생체분포(BD) 시험에서 얻은 데이터를 참고하여 정할 수 있다. 핵심 독성/안전성 시험은 잠재적 급성 및 장기 독성과 함께 소견의 회복 또는 안정화 가능성을 평가하기에 충분한 기간이어야 한다. 잠재적 이상 소견을 포괄적으로 규명하기 위해 임상시험용 제품 투여 후 여러 부검 시점을 포함하여야 한다. 의뢰자는 용량, 부검 시점, 임상화학 및 병리 평가를 위해 채취하는 조직/생체액 목록, 안전성/독성 시험 기간의 타당성을 입증하는 근거를 뒷받침 데이터와 함께 제시하여야 한다.

The duration for a pivotal toxicology/safety study evaluating a single-dose administration will vary based on the product characteristics and ROA for the intended clinical population. The study duration may be informed by data obtained from pilot safety and biodistribution (BD) studies. The pivotal toxicology/safety study should be of sufficient duration to evaluate potential acute and long-term toxicities, as well as the potential for resolution or stabilization of any findings. Multiple sacrifice time points following administration of an investigational product should be included to comprehensively characterize potential adverse findings. The sponsor should provide their rationale, with supporting data to justify the dose levels, sacrifice timepoints, panel of tissues/biofluids collected for clinical chemistry and pathology assessments, and duration of their safety/toxicology studies.

CT 제품의 경우 생체내 세포 분포를 평가하기 위해 방사성동위원소 표지 세포, 유전적으로 변형된 세포(예: 녹색형광단백질 발현), 나노입자 표지 세포(예: 철-덱스트란 나노입자)를 검출하는 영상 기법, 그리고 사람 유래 세포나 숙주와 핵형이 다른 세포(예: 성별)를 식별하기 위한 qPCR 또는 디지털 방울 PCR(ddPCR) 분석과 면역조직화학 등 다양한 방법이 사용되어 왔다. 생체내 영상 기법의 잠재적 장점은 많은 경우 같은 동물을 시간에 따라 평가할 수 있어 변동성이 줄고 사용하는 동물 수가 감소한다는 것이다. 이러한 영상 기법을 사용하기 위해 세포를 변형한 경우, CT 제품의 생존능과 기능을 뒷받침하는 데이터를 제공하여야 한다. 과학적으로 뒷받침되면 다른 검출 방법도 고려할 수 있다.

For CT products, various methods have been used to assess in vivo cell distribution, such as imaging modalities for detection of radioisotope-labeled cells, genetically modified cells (e.g., expressing green fluorescent protein), nanoparticle-labeled cells (e.g., iron-dextran nanoparticles), qPCR or droplet digital PCR (ddPCR) analysis and immunohistochemistry to identify cells of human origin or cells of a karyotype different than the host (e.g., sex). A potential advantage of in vivo imaging techniques is that in many instances, the same animal can be evaluated over time, thus decreasing variability and reducing the number of animals used. Data should be provided to support the viability and function of the CT product if the cells are modified to enable use of such imaging techniques. Other detection methods may be considered if scientifically supported.

GT 제품의 경우 여러 조직/생체액에서의 BD와 지속성을 분석하기 위해 벡터에는 qPCR 또는 ddPCR, LNP 기반 제품에는 LC-MS/MS 같은 정량적이고 민감한 시험을 사용하는 것이 권장된다. 분석 결과 벡터 또는 LNP가 존재하는 양성으로 판정된 검체는 적절한 방법으로 전이유전자 mRNA, 탑재 RNA 및/또는 단백질 발현 수준도 측정하여야 한다. 형질도입으로 인한 단백질 발현 수준을 측정하면 제품의 안전성과 잠재적 생물학적 활성에 관한 정보를 얻을 수 있다.

For GT products, use of a quantitative and sensitive assay such as qPCR or ddPCR for vectors or LC-MS/MS for LNP-based products is recommended to analyze BD and persistence in various tissues/biofluids. For samples that are determined to be positive for vector or LNP presence upon analysis, transgene mRNA, cargo RNA and/or protein expression levels should also be measured using an appropriate method. Determining levels of protein expression resulting from transduction can inform on the safety and potential bioactivity of the product.

자세한 내용은 FDA 가이던스 「S12 Nonclinical Biodistribution Considerations for Gene Therapy Products: Guidance for Industry」(2023년 5월)[참고문헌 27]와 「Long-Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products: Guidance for Industry」(2020년 1월, 이하 'GT 제품 투여 후 장기 추적관찰 가이던스')[참고문헌 28]를 참조한다.

For details, refer to FDA’s guidances entitled “S12 Nonclinical Biodistribution Considerations for Gene Therapy Products: Guidance for Industry,” May 2023 [Ref. 27] and “Long-Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Products: Guidance for Industry,” January 2020 (hereinafter referred to as “LTFU After GT Products Guidance”) [Ref. 28].

임상시험용 CGT 제품에 대해 제안하는 임상 시작 용량과 계획된 용량 증량은 비임상 POC 및 안전성/독성 시험 데이터로 뒷받침되어야 한다. 동물에서 사람으로 용량을 외삽하는 방법은 ROA와 제품 유형에 따라 예를 들어 체중, 표적 조직/장기 부피, 장기 질량, 체표면적에 근거하여야 한다. 임상시험용 CGT의 제안 임상 시작 용량은 일반적으로 질환 동물 모델에서 수행한 비임상 POC 시험의 제품 생물학적 활성에 근거하여 결정하며, 비임상 안전성 시험으로도 뒷받침되어야 한다. 용량 외삽과 안전역은 POC 및 독성시험에서 의도한 임상 제품(또는 상동 제품)을 투여한 각 동물 종에 대해 결정하여야 한다.

The proposed starting clinical dose level and dose escalation planned for an investigational CGT product should be supported by data from nonclinical POC and safety/toxicology studies. The methods for dose level extrapolation from animals to humans should be based on, for example, body weight, volume of target tissue/organ, organ mass, or surface area depending on the ROA and product type. The proposed starting clinical dose level of an investigational CGT is typically determined based on the bioactivity of the product from nonclinical POC studies performed in an animal model of disease and should also be supported by nonclinical safety studies. The dose level extrapolation and safety margin should be determined for each animal species administered the intended clinical product (or analogous product) in the POC and toxicology studies.

기술적 제약으로 생체내 비임상시험에서 임상 시작 용량을 결정할 수 없거나 동물시험의 적절한 대안이 있는 경우, 충분한 과학적 근거가 있으면 다른 출처(예: 시험관내, NAMs)의 데이터를 고려할 수 있다.

When technical limitations do not allow for the determination of a starting clinical dose level from in vivo nonclinical studies, or there are appropriate alternatives to animal studies, data from other sources (e.g., in vitro, NAMs) may be considered with sufficient scientific support.

CGT를 포함한 생물의약품의 허가를 받으려면 제품이 “안전하고, 순수하며, 역가가 있음(safe, pure, and potent)”을 입증하여야 한다.⁹³ 역가(potency)는 오래전부터 유효성을 포함하는 것으로 해석되어 왔다.⁹⁴ FDA는 일반적으로 공중보건서비스법(PHS Act) 351항에 따른 생물의약품 허가를 뒷받침하려면 유효성에 대한 실질적 증거가 필요하다고 보아 왔다.⁹⁵ 실질적 증거는 유효성을 입증하는 적절하고 잘 통제된 임상시험 2건으로 충족될 수 있으나, 경우에 따라 FDA는 적절하고 잘 통제된 임상시험 1건의 자료와 확증적 증거를 실질적 증거로 인정할 수 있다.⁹⁶

Licensure of biological products, including CGTs, requires a showing that the products are “safe, pure, and potent.”⁹³ Potency has long been interpreted to include effectiveness.⁹⁴ FDA has generally considered substantial evidence of effectiveness to be necessary to support licensure of a biological product under section 351 of the PHS Act.⁹⁵ Substantial evidence may be satisfied by two adequate and well-controlled clinical investigations to establish effectiveness, but in some cases, FDA may consider data from one adequate and well-controlled clinical investigation and confirmatory evidence to constitute substantial evidence.⁹⁶

추가 안내는 FDA 초안 가이던스 “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products: Guidance for Industry⁹⁷”(2026년 6월)[Ref. 35]를 참조한다.

For additional guidance, refer to FDA’s draft guidance entitled “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products: Guidance for Industry⁹⁷,” June 2026 [Ref. 35].

임상시험용 제품으로 임상시험을 수행하는 목적 중 하나는 대상 질환에 대한 제품의 효과를 질병 경과의 자연적 변화, 위약 효과, 편향된 관찰 등 다른 영향과 구별하는 것이다. 비교군 사이의 유사성을 최대한 높이기 위하여 적절한 눈가림을 적용하고 시험대상자를 치료군 또는 동시 대조군에 무작위배정하는 임상시험을 제대로 수행하면, 일반적으로 치료 효과가 임상시험용 제품에 기인하는지를 판단할 수 있다.

A purpose of conducting clinical trials with an investigational product is to distinguish the effect of the product on the target condition from other influences, such as spontaneous change in the course of the disease, placebo effect, or biased observation. When properly conducted, a clinical trial that includes appropriate blinding and random assignment of subjects to either a treatment or a concurrent control group, to optimally promote the similarity of compared groups, will generally allow us to determine if the treatment effect is attributed to the investigational product.

적절하고 잘 통제된 임상시험의 특징으로는 약효를 정량적으로 평가하기 위한 대조군과의 타당한 비교, 치료군과 대조군에 배정하는 적합한 방법(예: 무작위배정), 편향을 최소화하기 위한 적절한 조치(예: 시험대상자 및/또는 평가자에 대한 눈가림) 등이 있다.⁹⁸

Some of the features of an adequate and well-controlled clinical study include a valid comparison with a control to provide a quantitative assessment of drug effect, a suitable method of assignment to treatment and control groups (e.g., randomization), and adequate measures to minimize bias (e.g., blinding of study subjects and/or evaluators).⁹⁸

대조군은 일반적으로 다섯 가지 유형이 있다: (1) 위약/가짜(sham) 동시 대조, (2) 활성 동시 대조, 즉 인정된 대체 치료를 포함하는 대조 요법, (3) 용량 범위 동시 대조, (4) 무치료 동시 대조, (5) 외부 대조 또는 과거 대조.⁹⁹ 실행 가능하거나 윤리적으로 허용되는 경우, 의뢰자는 먼저 처음 세 가지 유형 중 하나의 대조를 사용하는 시험 설계를 고려하여야 하며, 이들은 모두 무작위배정과 눈가림이 가능하여 시험 결과에 편향이 거의 없고 해석 가능성이 높다. 그다음으로 의뢰자는 무치료 대조를 고려하여야 하는데, 시험대상자가 치료를 받지 않는다는 것을 알게 되지만 그 밖의 측면에서는 임상시험용 CGT 제품을 투여받는 시험대상자와 동일한 계획서에 따라 선정되고 평가되기 때문이다.

There are generally five types of controls: (1) the placebo/sham concurrent control; (2) the active concurrent control, or control therapy that involves an accepted alternative treatment; (3) the dose-ranging concurrent control; (4) the no-treatment concurrent control; and (5) the external or historical control.⁹⁹ When feasible and/or ethical, sponsors should first consider study designs using one of the first three types of controls, each of which permits randomization and blinding, making the study results largely free of bias and highly interpretable. Sponsors should next consider the no-treatment control because although the study subjects will know they are not receiving the treatment, they will be otherwise selected and assessed according to the same protocol as those receiving the investigational CGT product.

다른 중재나 자연적으로 호전되지 않는 자연경과를 보이는 희귀질환과 같은 일부 경우에는, 잘 수행된 자연경과 연구가 허용 가능한 외부 대조 또는 과거 대조가 될 수 있다. 위약 대조, 활성 동시 대조 또는 용량 범위 동시 대조를 사용하는 경우 눈가림과 무작위배정이 가능하다. 희귀질환용 임상시험용 제품을 개발하는 의뢰자는 최초 인체 적용(FIH) 시험을 적절하고 잘 통제된 임상시험으로 설계하여, 그 결과가 허가신청을 뒷받침하는 유효성의 실질적 증거 기준을 충족하는 데 기여할 수 있도록 하는 것을 고려하여야 한다. 희귀질환용 CGT 제품 개발에 관한 추가 정보는 GT for Rare Diseases Guidance[Ref. 23]를 참조한다.

In some cases, such as with rare diseases that have a natural history that does not improve with other interventions, or spontaneously, a well-conducted natural history study may serve as an acceptable external or historical control. Blinding and randomization are feasible when a placebo control, active concurrent control, or dose-ranging concurrent control is used. Sponsors developing an investigational product for a rare disease should consider designing their FIH study to be an adequate and well-controlled clinical study so that the results of such a study may contribute to meeting the substantial evidence standard for effectiveness to support a marketing application. For further information on development of CGT products for rare diseases, refer to the GT for Rare Diseases Guidance [Ref. 23].

자세한 내용은 다음 초안 가이던스를 참조한다: “Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products: Draft Guidance for Industry”(2023년 2월)[Ref. 29] 및 “Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development: Draft Guidance for Industry”(2019년 3월)[Ref. 30].¹⁰⁰

For more details, refer to the following draft guidances: “Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products: Draft Guidance for Industry,” February 2023 [Ref. 29] and “Rare Diseases: Natural History Studies for Drug Development: Draft Guidance for Industry,” March 2019 [Ref. 30].¹⁰⁰

또한 FDA 가이던스 “Rare Diseases: Considerations for the Development of Drugs and Biological Products: Guidance for Industry”(2023년 12월)[Ref. 31] 및 “Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products: Guidance for Industry”(2015년 6월, 이하 “CGT Early-Phase Trials Guidance”)[Ref. 32]를 참조한다.

Additionally, see FDA’s guidance “Rare Diseases: Considerations for the Development of Drugs and Biological Products: Guidance for Industry,” December 2023 [Ref. 31] and “Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products: Guidance for Industry,” June 2015 (hereinafter referred to as “CGT Early-Phase Trials Guidance”) [Ref. 32].

앞에서 언급한 바와 같이 유효성에 대한 실질적 증거는 적절하고 잘 통제된 임상시험 2건으로 충족될 수 있으나, 경우에 따라 FDA는 적절하고 잘 통제된 임상시험 1건과 확증적 증거로 유효성을 입증하기에 충분하다고 결론 내릴 수 있다.¹⁰¹ 적절하고 잘 통제된 임상시험 1건과 확증적 증거에 의존하는 것이 적절한지에는 여러 요인이 관련될 수 있다. 이러한 요인에는 단일 임상시험의 설득력, 확증적 증거의 확고함, 질환의 중증도, 환자 집단의 규모, 적절하고 잘 통제된 임상시험을 2건 이상 수행하는 것이 윤리적이고 실행 가능한지 여부가 포함될 수 있다. 또한 수행이 부실하면 어떤 설계의 임상시험이든 부적절하거나 잘 통제되지 않은 것이 되어 유효성에 대한 실질적 증거라는 판단을 뒷받침하지 못할 수 있다.

As noted above, substantial evidence of effectiveness may be satisfied by two adequate and well-controlled clinical investigations but in some cases, FDA may conclude that one adequate and well-controlled clinical study plus confirmatory evidence is sufficient to establish effectiveness.¹⁰¹ Several factors may be relevant to whether reliance on a single adequate and well-controlled clinical study plus confirmatory evidence is appropriate. These factors may include the persuasiveness of the single trial; the robustness of the confirmatory evidence; the seriousness of the disease; the size of the patient population; and whether it is ethical and practicable to conduct more than one adequate and well-controlled clinical study. Additionally, poor execution can cause a trial of any design to be inadequate or not well-controlled, and unable to support a finding of substantial evidence of effectiveness.

자세한 내용은 FDA 가이던스 “Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products: Guidance for Industry”(1998년 5월)[Ref. 33] 및 “Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics: Guidance for Industry”(2018년 12월)[Ref. 34](이하 “Cancer Drugs Endpoints Guidance”)를 참조한다.

For more details, refer to FDA’s guidances “Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products: Guidance for Industry,” May 1998 [Ref. 33] and “Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics: Guidance for Industry,” December 2018 [Ref. 34] (hereinafter referred to as “Cancer Drugs Endpoints Guidance”).

추가 정보는 초안 가이던스 “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products: Draft Guidance for Industry”(2026년 6월, 이하 “Substantial Evidence of Effectiveness Draft Guidance”)[Ref. 35] 및 “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence: Draft Guidance for Industry”(2023년 9월)[Ref. 36]에서 확인할 수 있다.¹⁰²

Further information can be found in draft guidances “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products: Draft Guidance for Industry,” June 2026 (hereinafter referred to as “Substantial Evidence of Effectiveness Draft Guidance”) [Ref. 35] and “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness With One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence: Draft Guidance for Industry,” September 2023 [Ref. 36].¹⁰²

정규 승인이든 가속승인이든 CGT가 승인되려면 제품이 “안전하고, 순수하며, 역가가 있어야(safe, pure, and potent)”¹⁰³ 하고, 유효성에 대한 실질적 증거가 있어야 한다. 가속승인과 비교하여 정규 승인에서 FDA는 의미 있는 임상적 유익성을 직접 반영하는 임상 평가변수(즉, 시험대상자가 어떻게 느끼거나 기능하는지, 또는 얼마나 오래 생존하는지) 또는 검증된 대리 평가변수(즉, 특정 임상적 유익성을 예측하는 것으로 입증된 평가변수)를 인정한다.

For approval of a CGT, whether through traditional or accelerated approval, the product must be “safe, pure, and potent,”¹⁰³ and there must be substantial evidence of effectiveness. As compared to accelerated approval, for traditional approval, the Agency accepts clinical endpoints that directly reflect a meaningful clinical benefit (i.e., how study participants feel or function, or how long they survive) or validated surrogate endpoints (i.e., those that have been shown to predict a specific clinical benefit).

가속승인에서 FDA는 임상적 유익성을 예측할 가능성이 상당히 높은 대리 평가변수, 또는 중간 임상 평가변수(비가역적 이환이나 사망보다 먼저 측정할 수 있고 임상적 유익성을 예측할 가능성이 상당히 높은 임상 평가변수)에 대해 효과가 입증되었다는 증거를 인정한다.¹⁰⁴ 가속승인으로 승인된 제품에 대해 FDA는 예측된 임상적 유익성을 확인하기 위한 승인 후 임상시험을 요구한다. 환자에게 임상 결과가 갖는 중요성과 합리적인 기간의 임상시험에서 치료 효과를 보여줄 수 있는지의 실행 가능성은 FDA가 임상 결과를 평가할 때 가장 중요하게 고려하는 사항이다.

For accelerated approval, FDA accepts evidence of a demonstrated effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict a clinical benefit or on an intermediate clinical endpoint (a clinical endpoint that can be measured earlier than irreversible morbidity or mortality, that is reasonably likely to predict a clinical benefit).¹⁰⁴ For products approved under accelerated approval, FDA requires post-approval trials to verify the predicted clinical benefit. The importance of the clinical outcome to patients and the feasibility of showing a treatment effect in a trial of reasonable duration are primary considerations for our evaluation of clinical outcomes.

임상적 유익성은 특정 질환의 맥락에서 임상적으로 의미 있는 긍정적인 치료 효과를 뜻한다. 임상 평가변수는 의료제품의 치료 효과를 직접 측정하며, 환자가 어떻게 느끼고 기능하는지 또는 얼마나 오래 생존하는지를 평가한다. 대리 평가변수는 환자가 어떻게 느끼고 기능하며 생존하는지를 직접 측정하는 대신 임상시험에서 사용되는 표지자로, 검사실 측정값, 신체 징후, 방사선 영상 또는 그 밖의 측정값 등이 이에 해당한다.¹⁰⁵ 대리 평가변수는 임상적 유익성을 직접 측정하는 것은 아니지만, 대리 평가변수에 대한 치료 효과는 치료의 임상적 유익성을 예측할 수 있다.

A clinical benefit denotes a positive therapeutic effect that is clinically meaningful in the context of a particular disease. A clinical endpoint directly measures a therapeutic effect of a medical product and assesses how a patient feels, functions or how long they survive. A surrogate endpoint is a marker, such as a laboratory measure, physical sign, radiographic image or other measure that is used in clinical trials as a substitute for a direct measure of how a patient feels, functions, or survives.¹⁰⁵ Surrogate endpoints are not direct measures of clinical benefit; however, treatment effects on a surrogate endpoint may predict the clinical benefit of a treatment.

어떤 측정값이 임상적 유익성을 예측하는 능력을 뒷받침하는 증거의 강도에 따라, 표지자는 임상적 유익성을 예측하는 것으로 알려진 대리 평가변수(즉, “검증된” 대리 평가변수)일 수도 있고, 약물의 의도된 임상적 유익성을 예측할 가능성이 상당히 높은 대리 평가변수일 수도 있다.

Depending on the strength of the evidence supporting the ability of a measure to predict clinical benefit, a marker may be a surrogate endpoint that is known to predict clinical benefit (i.e., a “validated” surrogate endpoint) or could be a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict a drug’s intended clinical benefit.

바이오마커는 생리 기능을 간접적으로 측정하는 검사실 또는 영상 검사 결과나 그 밖의 임상 측정값, 또는 질병 과정의 중증도 상태와 질병 과정에 대한 임상시험용 제품의 활성에 관하여 무언가를 알려줄 수 있는 신체 징후이다. 바이오마커는 독성 확인, 약력학적 효과 탐색, 적정 용량 결정에도 매우 유용할 수 있다.

Biomarkers are laboratory or imaging test results, or other clinical measures that are indirect measures of physiological function, or physical signs that can tell us something about the state of severity of a disease process and potentially about the activity of an investigational product on the disease process. Biomarkers can also be very useful for identifying toxicity, exploring pharmacodynamic effects, and identifying the right dose.

바이오마커의 유용성과 임상시험에서 이를 가장 잘 활용하는 방법에 관한 결정은 바이오마커가 질병 과정을 얼마나 잘 반영하는지, 바이오마커에 대한 약리 효과가 환자가 느끼고 기능하며 생존하는 방식의 임상적으로 의미 있는 개선을 예측할 가능성이 얼마나 되는지, 그리고 바이오마커 측정에 사용되는 분석법 또는 영상 기법 등 여러 요인에 따라 달라진다. 바이오마커의 유용성을 뒷받침하려면 과학적 자료가 필요하다.

The utility of a biomarker and the decision regarding how best to use them in clinical studies depends on a number of factors including how well the biomarker tracks the disease process; how likely it is that a pharmaceutical effect on the biomarker would predict a clinically meaningful improvement in the way a patient feels, functions, or survives; and the assay or imaging technique used to measure the biomarker. Scientific data are needed to support the utility of a biomarker.

바이오마커가 대리 평가변수로서 유용성을 가질 수 있는지 평가할 때 고려하는 요인은 다음과 같다.

Some factors considered when assessing whether a biomarker may have utility as a surrogate endpoint are:

많은 CGT 제품은 1회 투여된다. 초기 안전성 신호를 포착하려면 제품 투여 직후 시험대상자를 면밀히 모니터링하는 것이 매우 중요하다. 즉, 제품 투여 중과 투여 직후에는 활력징후, 신체검사, 임상검사, 방사선학적 평가 및 필요에 따라 그 밖의 관련 검사를 자주 실시하는 집중적인 안전성 모니터링을 하여야 한다. 이후 수 주와 수 개월 동안에는 임상 평가와 보조 검사를 통해 새로 나타나는 안전성 신호를 평가하기 위하여 시험대상자를 자주 모니터링하여야 한다.

Many CGT products are administered once. Close monitoring of subjects immediately following product administration is critical to capture early safety signals. This means that during and immediately following product administration, there should be intensive safety monitoring with frequent monitoring of vital signs, physical examinations, laboratory studies, radiologic evaluations, and other relevant studies as warranted. During the subsequent weeks and months, subjects should be monitored frequently for assessment of emerging safety signals via clinical evaluation and ancillary testing.

CGT 제품의 FIH 시험은 알려지지 않았지만 잠재적으로 중대한 위험에 노출되는 시험대상자 수를 제한하기 위하여 일반적으로 순차적 등록 및 투여(staggered enrollment and treatment)라는 안전성 전략을 사용하여야 한다. 순차적 등록 및 투여는 다음 시험대상자에게 투여하기 전에 잠재적 안전성 문제를 확인하기 위하여, 연이은 시험대상자 사이와 용량 코호트 사이에 안전성 관찰을 위한 대기 기간을 계획서에 포함하는 것이다. 코호트 내 또는 코호트 간 순차 간격은 같은 용량으로 추가 시험대상자에게 투여하거나 이후 시험대상자에게 용량을 증량하기 전에 급성 및 아급성 이상사례를 모니터링할 수 있을 만큼 충분히 길게 정한다.

FIH studies of CGT products should generally employ a safety strategy of staggered enrollment and treatment to limit the number of subjects exposed to unknown but potentially significant risks. Staggered enrollment and treatment incorporate a waiting period into the protocol for safety observation between subsequent subjects and between dose cohorts to identify potential safety issues before dosing the next subject. The staggering interval, either within a cohort or between cohorts, is intended to be long enough to monitor for acute and subacute adverse events prior to treating additional subjects at the same dose or prior to increasing the dose in subsequent subjects.

순차 간격을 정할 때에는 동물시험과 관련 제품에 대한 기존 인체 경험에서 관찰된 급성 및 아급성 이상사례의 시간 경과를 고려하여야 한다.

The choice of staggering interval should consider the time course of acute and subacute adverse events that were observed in animal studies and in any previous human experience with related products.

CGT 제품의 임상시험에는 중지 규칙(stopping rules)이 있어야 하며, 이 규칙에 해당하면 상황을 평가할 수 있을 때까지 등록과 투여를 일시 중단한다. 잘 설계된 중지 규칙은 의뢰자가 임상시험 진행 중 확인된 위험을 평가하고 대응하며, 시험대상자에 대한 위험이 합리적인 수준으로 유지되도록 보장할 수 있게 한다.¹⁰⁶ 계획서에는 안전성 조사가 끝날 때까지 임상시험에서 약물 투여를 일시 중단하게 되는 이상사례의 수와 그 성격 및/또는 중증도를 명시한 시험 중지 규칙이 포함되어야 한다. 또한 안전성 프로파일이 알려져 있지 않으므로 중지 규칙은 인과관계 판단과 무관하게 적용되어야 한다.

Clinical studies of CGT products should have stopping rules which, if met, cause temporary suspension of enrollment and dosing until the situation can be assessed. Well-designed stopping rules allow sponsors to assess and address risks identified as the trial proceeds and to assure that risks to subjects remain reasonable.¹⁰⁶ The protocol should include study stopping rules that specify the number of adverse events, as well as the nature and/or the severity of those events, which would trigger the temporary suspension of drug administration in the study, pending a safety investigation. In addition, stopping rules should be independent of attribution as the safety profile is unknown.

CGT 제품의 적절한 추적관찰 기간은 비임상시험 결과, 관련 제품에 대한 경험, 질병 과정에 대한 지식 및 그 밖의 과학적 정보에 따라 달라진다.

The appropriate duration of follow-up for CGT products depends on the results of nonclinical studies, experience with related products, knowledge of the disease process, and other scientific information.

FDA는 장기 추적관찰 시험에서 제품 유형에 따라 임상시험용 제품 노출 후 최대 15년까지 시험대상자의 지연성 이상사례를 관찰하도록 의뢰자에게 권고한다. 주요 원칙 중 하나는 GT 제품이 유전체에 삽입되거나 유전체 편집을 일으킬 수 있으므로, 이러한 치료를 받은 시험대상자는 암 또는 그 밖의 비표적 효과 위험이 더 높을 수 있어 더 오랜 기간 모니터링하여야 한다는 것이다.

FDA advises sponsors to observe subjects for delayed adverse events for as long as 15 years following exposure to the investigational product, depending on the type of product, in long-term follow-up trials. One of the main principles is that GT products may be integrated into the genome or cause genome editing and subjects receiving these therapies need to be monitored for the longer period because of the potential higher risk of cancer or other off-target effects.

자세한 내용은 LTFU After GT Products Guidance[Ref. 28]를 참조한다.

For more details, refer to the LTFU After GT Products Guidance [Ref. 28].

FDA는 의뢰자가 전체 개발 프로그램의 목적에 비추어 초기 임상시험을 신중하게 설계하도록 권고한다. 1상 시험은 주로 안전성, 내약성 평가와 용량 탐색을 목적으로 하지만, 이후 시험 설계에 참고할 수 있도록 개념증명(POC), 예비 유효성 및 약력학적 지표를 탐색하는 것이 중요하다. 모든 1상 시험대상자를 장기 추적관찰 시험에서 추적하는 것이 중요하며, 이때 임상 결과 지표도 평가하여야 한다. 이처럼 초기에 투여받은 시험대상자에서 측정한 임상 결과는 유효성에 대한 확증적 증거가 될 수 있다.

FDA advises sponsors to carefully design their early-phase studies in the context of the overall development program’s objectives. While Phase 1 studies are primarily geared toward evaluating safety, tolerability, and dose exploration, it is important to explore POC, preliminary efficacy, and pharmacodynamic measures to help inform the design of the later studies. It is important to follow all Phase 1 study subjects in long-term follow-up studies where clinical outcomes measures should also be assessed. Clinical outcomes measured in these early treated subjects may provide confirmatory evidence of effectiveness.

특히 희귀질환의 경우, 임상적으로 의미 있는 평가변수를 사용하여 안전성과 유효성을 모두 평가하도록 잘 설계된 1상 시험은 승인을 뒷받침하는 핵심 시험(pivotal study)이 될 수도 있다. 자세한 내용은 CGT Early-Phase Trials Guidance[Ref. 32]를 참조한다.

In particular, for rare diseases, a well-designed Phase 1 study designed to assess both safety and efficacy utilizing clinically meaningful endpoints may potentially serve as a pivotal study to support approval. For details, refer to the CGT Early-Phase Trials Guidance [Ref. 32].