이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 허가된 바이오시밀러와 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러에 대한 허가 후 제조 변경(이 가이던스 전체에서 제조 변경이라 한다)에 관하여 신청자와 그 밖의 이해관계자(이 가이던스 전체에서 통틀어 신청자라 한다)가 자주 묻는 질문에 답한다.² 이 질의응답(Q&A) 가이던스는 여러 보고 범주에서 허가된 바이오시밀러와 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러의 제조 변경을 뒷받침하기 위해 신청자가 제출하여야 하는 정보의 성격과 유형을 예비 신청자와 현재 신청자에게 알리기 위한 것이다.

This guidance provides answers to commonly asked questions from applicants and other interested parties (collectively referred to as applicants throughout this guidance) regarding postapproval manufacturing changes (referred to as manufacturing changes throughout this guidance) made to licensed biosimilars and licensed interchangeable biosimilars.² This question-and-answer (Q&A) guidance is intended to inform prospective and current applicants of the nature and type of information that applicants should provide in support of manufacturing changes to licensed biosimilars and licensed interchangeable biosimilars in different reporting categories.

이 가이던스의 권고는 국제의약품규제조화위원회(ICH) 업계용 가이던스 「Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process」(2005년 6월)(ICH Q5E)에 제시된 원칙과 일치하도록 마련되었다.³

The recommendations in this guidance are intended to be consistent with the principles outlined in the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process (June 2005) (ICH Q5E).³

§ 601.12(21 CFR 601.12)에 따라 신청자는 승인된 생물의약품 허가신청(BLA)에 정해진 제품, 생산공정, 품질관리, 설비, 시설 또는 책임자의 모든 변경을 FDA에 알려야 한다. 변경을 적용해 만든 제품을 유통하기 전에 신청자는 변경의 영향을 평가하고, 적절한 밸리데이션 및/또는 그 밖의 임상 및/또는 비임상 시험을 통해 그 변경이 제품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가(즉, 제품 품질)에 대해 이러한 요소가 제품의 안전성이나 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 나쁜 영향을 주지 않음을 입증하여야 한다.^4,5 또한 신청자는 승인된 BLA에 정해진 표시기재(labeling)의 모든 변경을 FDA에 알려야 한다.⁶

Under § 601.12 (21 CFR 601.12), applicants must inform FDA about each change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, or responsible personnel, established in the approved biologics license application (BLA). Before distributing a product made using a change, an applicant must assess the effects of the change and demonstrate, through appropriate validation and/or other clinical and/or nonclinical laboratory studies, the lack of adverse effect of the change on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product (i.e., product quality) as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product.^4,5 In addition, applicants are required to inform FDA about each change in the labeling established in the approved BLA.⁶

이 가이던스는 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))에 따라 허가되었고 FDA가 허가한 생물학적 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능하다고 판단된 제품에 대한 제조 변경에 적용된다.⁷

This guidance applies to manufacturing changes made to products licensed under section 351(k) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262(k)) determined to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed biological reference product.⁷

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규정이나 법률 요건을 인용한 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should(~하여야 한다)라는 말은 무언가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

PHS법 351항은 FDA가 허가한 생물학적 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 생물의약품에 대한 간소화된 허가 경로를 규정한다. PHS법 351(k)항은 이러한 바이오시밀러 제품과 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 허가 요건을 정한다.

Section 351 of the PHS Act provides an abbreviated licensure pathway for biological products shown to be biosimilar to or interchangeable with an FDA-licensed biological reference product. Section 351(k) of the PHS Act sets forth the requirements for licensure of such biosimilar products and interchangeable biosimilar products.

PHS법 351(i)(2)항은 바이오시밀러성(biosimilarity)을 “임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있음에도 불구하고 그 생물의약품이 참조의약품과 매우 유사하다는 것”, 그리고 “그 생물의약품과 참조의약품 사이에 제품의 안전성, 순도, 역가 면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없다는 것”으로 정의한다.

Section 351(i)(2) of the PHS Act defines biosimilarity to mean “that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” and that “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.”

상호교환성 기준을 충족하려면 신청자는 (1) 참조의약품과의 바이오시밀러성을 입증하고, (2) 그 생물의약품이 “어떤 환자에게든 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있음”을 입증하여야 하며, (3) 그 생물의약품이 “한 개인에게 두 번 이상 투여되는 경우, 그 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 쓰거나 전환하여 쓰는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 면의 위험이 그러한 교대나 전환 없이 참조의약품을 쓰는 위험보다 크지 않음”을 입증하여야 한다.⁸ 상호교환 가능 제품은 주(州) 법에 따라 처방한 의료인의 개입 없이 약국 단계에서 참조의약품을 대체할 수 있다.⁹

To meet the standard for interchangeability, the applicant must: (1) demonstrate biosimilarity to the reference product; (2) demonstrate that the biological product “can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient”; and (3) if the biological product “is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between the use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch.”⁸ Interchangeable products may be substituted for the reference product at the pharmacy level without the intervention of the prescribing health care provider, subject to State law.⁹

FDA는 바이오시밀러와 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 개발과 관련된 FDA의 견해를 설명하고 특정 정보와 권고를 갱신하기 위해 Q&A 가이던스 형식을 써 오고 있다. 이 가이던스는 허가된 바이오시밀러와 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 제조 변경에 관한 권고를 다룬다.¹⁰

FDA has been using the Q&A guidance format to describe FDA’s thinking and to update certain information and recommendations relevant to the development of biosimilar and interchangeable biosimilar products. This guidance discusses recommendations regarding manufacturing changes to licensed biosimilar and licensed interchangeable biosimilar products.¹⁰

FDA는 바이오시밀러 사용자 수수료법(BsUFA) 재승인 관련 협상의 일환으로 한 약속을 이행하기 위해 이 가이던스를 발행한다.¹¹ FDA는 안전하고 유효한 바이오시밀러와 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 개발을 더욱 진전시키기 위해 이들 제품에 대한 기본 가이던스를 마련하는 데 집중하기로 약속하였다.¹²

FDA is publishing this guidance to fulfill the commitment made as part of the negotiations relating to reauthorization of the Biosimilar User Fee Act (BsUFA).¹¹ FDA is committed to a focused effort to further advance the development of safe and effective biosimilar and interchangeable biosimilar products through the development of foundational guidances for these products.¹²

PHS법 351(a)항에 따라 허가된 생물의약품의 제조 변경과 마찬가지로, 신청자는 PHS법 351(k)항에 따라 허가된 바이오시밀러 제품 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 제조 변경을 § 601.12의 요건에 따라 보고하여야 한다. 신청자는 제안한 변경이 허가된 바이오시밀러 제품 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 안전성 및 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 제품의 확인, 함량, 품질, 순도 또는 역가에 미칠 수 있는 영향을 평가하고, § 601.12에 기술된 적절한 보고 범주로 제조 변경을 FDA에 보고하여야 한다.¹³

Similar to manufacturing changes to biological products licensed under section 351(a) of the PHS Act, applicants must report manufacturing changes to a biosimilar product or an interchangeable biosimilar product licensed under section 351(k) of the PHS Act according to the requirements in § 601.12. Applicants must evaluate the potential impact of the proposed changes on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product as they may relate to the safety and effectiveness of a licensed biosimilar product or a licensed interchangeable biosimilar product and report manufacturing changes to FDA using the appropriate reporting category, as described in § 601.12.¹³

특정 생물의약품(specified biological products)(현재 허가된 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품도 이 범주에 포함된다)¹⁴에 대해 흔히 보고되는 제조 변경의 허가 후 보고 범주에 관한 권고는 업계용 가이던스 「Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products」(1997년 7월)와 「CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports」(2021년 12월)를 참고하여야 한다.

For recommendations regarding postapproval reporting categories for commonly reported manufacturing changes for specified biological products (a category that includes currently licensed biosimilar or interchangeable biosimilar products),¹⁴ applicants should refer to the guidances for industry Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products (July 1997) and CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports (December 2021).

신청자는 원료의약품과 완제의약품을 포함한 의약품과 생물의약품의 허가 후 제조 변경 관리를 쉽게 하는 체계에 대해 ICH 업계용 가이던스 「Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management」(2021년 5월)도 참고할 수 있다.¹⁵ 또한 해당되는 경우 신청자는 업계용 가이던스 「Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products」(2021년 6월)의 권고를 고려할 수 있다.¹⁶

Applicants can also refer to the ICH guidance for industry Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management (May 2021) for a framework to facilitate the management of postapproval manufacturing changes for drug and biological products, including drug substances and drug products.¹⁵ Additionally, as applicable, applicants can consider the recommendations in the guidance for industry Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products (June 2021).¹⁶

§ 601.12에 기술된 바와 같이, 승인된 신청의 제조 변경에 대한 보고 범주는 다음과 같다.

As described in § 601.12, the reporting categories for manufacturing changes to an approved application are provided below:

허가된 바이오시밀러 제품 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 제조 변경을 FDA에 보고할 때, 신청자는 그 변경을 어떤 보고 범주로 보고하는지 명확히 밝혀야 한다. 제조 변경에 변경신청 제출(즉, PAS, CBE-30 또는 CBE-0)이 필요하면, 신청자는 그 변경신청이 CMC 변경신청임을 명시하고 제출 자료에 보고 범주를 밝혀야 한다. 또한 제출 공문(cover letter)에는 변경신청에 포함된 모든 변경의 완전한 목록이 있어야 한다.²⁴ 표시기재에 영향을 주는 제조 변경의 경우, 신청자는 해당 표시기재 변경을 CMC 변경신청에 함께 넣어야 한다.²⁵

When reporting a manufacturing change to a licensed biosimilar product or a licensed interchangeable biosimilar product to FDA, the applicant should clearly identify the reporting category under which the change is being reported. If the manufacturing change requires a supplement submission (i.e., PAS, CBE-30, or CBE-0), the applicant should specify the supplement as a CMC supplement and identify the reporting category in the submission. Additionally, the cover letter must include a complete list of all the changes contained in the supplement.²⁴ For manufacturing changes that impact labeling, the applicant should include the corresponding labeling changes with the CMC supplement.²⁵

허가된 바이오시밀러 제품 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 제조 변경을 계획하는 신청자는 ICH Q5E에 제시된 원칙을 따라야 한다. 제조공정을 변경할 때 신청자는 제조 변경 전후의 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 비교동등성을 평가하여야 한다(비교동등성 평가). 비교동등성을 입증하는 데 필요한 데이터와 정보의 범위는 제조 변경의 유형과, 그 변경이 제품의 품질·안전성·유효성에 나쁜 영향을 줄 전반적 가능성에 상응하여야 한다. 비교할 품질특성²⁶과 사용할 분석 방법을 포함한 비교동등성 평가의 설계는 제조 변경의 위험을 다루어야 하고, 제조 변경 전과 후의 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 비교동등성을 입증할 충분한 데이터와 정보를 제공하여야 한다.

An applicant who intends to make a manufacturing change to a licensed biosimilar product or a licensed interchangeable biosimilar product should follow the principles outlined in ICH Q5E. When changes are made to the manufacturing process, the applicant should evaluate the comparability of the biosimilar or interchangeable biosimilar product before and after the manufacturing change (comparability exercise). The extent of data and information necessary to establish comparability should be commensurate with the type of manufacturing change and its overall potential to adversely affect the quality, safety, and efficacy of the product. The design of the comparability exercise, including the quality attributes²⁶ to be compared and analytical methods to be used, should address the risks of the manufacturing change(s) and should provide sufficient data and information to demonstrate the comparability of the biosimilar or interchangeable biosimilar product before and after the manufacturing change.

비교동등성 데이터 외에 공정 밸리데이션 데이터와 같은 그 밖의 제품 품질 데이터와 정보도 해당되는 대로 변경신청에 포함하여야 한다.²⁷

In addition to comparability data, other product quality data and information, such as process validation data, should be included in the supplement, as applicable.²⁷

제조 변경을 뒷받침하기 위해 제출하는 데이터와 정보는 품질특성이 변경 전 제품과 변경 후 제품 사이에 비교동등하게 유지됨을 입증하고, 변경 후 제품의 품질·안전성·유효성의 일관성을 예측할 수 있음을 입증하여야 한다. 변경 후 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품은 품질특성의 변화를 검출하기에 가장 적절한 공정 단계에서 평가하여야 한다. 이를 위해 제조의 여러 단계에서 비교해야 할 수도 있다. 예를 들어 원료의약품 제조에서 변경이 일어났고 그 변경이 완제의약품의 품질특성에 영향을 줄 수 있다면, 비교동등성 판단을 뒷받침하기 위해 중간체, 원료의약품, 완제의약품을 평가하는 것이 적절할 수 있다.

Data and information submitted in support of manufacturing changes should demonstrate that quality attributes remain comparable among the prechange and postchange products and should demonstrate that consistency in the quality, safety, and efficacy of the postchange product is predictable. The postchange biosimilar or interchangeable biosimilar product should be evaluated at the process step most appropriate to detect a change in the quality attributes. This may entail comparisons at multiple stages of manufacture. For instance, if the change occurred in the manufacture of the drug substance and the change could impact the drug product quality attributes, it may be appropriate to evaluate intermediates, the drug substance, and the drug product to support the determination of comparability.

비교동등성 평가의 목적은 제조공정 변경이 허가된 바이오시밀러 제품 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 품질·안전성·유효성에 나쁜 영향을 주지 않도록 보장하는 것이다. 비교동등성 평가에는 충분한 수의 변경 전·변경 후 물질 로트에 대한 나란한(side-by-side) 분석 비교가 포함되어야 하며,²⁸ 적절한 경우 안정성 데이터도 포함되어야 한다. ICH Q5E에 기술된 바와 같이, 일부 제조공정 변경에서는 생산 절차를 조금만 바꾸어도 변경 후 제품의 안정성이 달라질 수 있으므로, 적합한 보관 조건과 관리가 선정되었는지 확인하기 위한 적절한 시험을 고려하여야 한다.

The goal of the comparability exercise is to ensure that manufacturing process changes do not lead to an adverse impact on the quality, safety, and efficacy of the licensed biosimilar product or the licensed interchangeable biosimilar product. The comparability exercise should include a side-by-side analytical comparison of a sufficient number of lots of prechange and postchange materials,²⁸ including stability data, as appropriate. As described in ICH Q5E, for certain manufacturing process changes, even slight modifications of the production procedures might cause changes in the stability of the postchange product, and appropriate studies should be considered to confirm that suitable storage conditions and controls are selected.

관련 보관 조건(예: 가속시험, 가혹시험)에서 변경 전·변경 후 물질을 대상으로 수행한 비교 안정성시험은 특성분석 시험으로는 쉽게 검출되지 않는 미묘한 차이를 검출할 수 있으므로, 변경 전 제품과 변경 후 제품의 차이에 대해 더 깊은 통찰을 줄 수 있다. 이러한 비교 안정성시험은 제안된 제조 변경이 단백질 구조나 순도·불순물 프로파일을 바꿀 수 있을 때 특히 중요하다.²⁹ 안정성시험 조건의 선정은 제품과의 관련성과 제조 변경에 따른 위험에 근거하여 타당성을 제시하여야 한다.

Comparative stability studies conducted under relevant storage conditions (e.g., accelerated testing, stress testing) among prechange and postchange materials can detect subtle differences that may not be readily detectable by characterization studies and may, therefore, provide greater insight into differences between the prechange and the postchange product. These comparative stability studies are especially important when the proposed manufacturing changes can alter protein structure or purity and impurity profiles.²⁹ The selection of the conditions for the stability studies should be justified based on relevance to the product and risks associated with the manufacturing change.

변경 전 물질과 변경 후 물질의 품질특성이 비교동등하다면, 변경 후 물질에서 얻은 분석 데이터를 과거 분석 데이터(즉, 변경 전 물질에서 얻은 데이터)와 비교하는 것으로 제조 변경을 뒷받침하기에 충분할 수 있다. 과거 분석 데이터에는 해당되는 대로 비교 분석 평가(CAA)에 사용한 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 로트,³⁰ 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 임상 개발에 사용한 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 로트, 공정 일관성을 뒷받침하는 데 사용한 로트, 허가 후 제조한 상업용 물질의 결과가 포함되어야 한다. 이용 가능한 전체 과거 데이터 중 일부만 골라 비교하는 경우에는 과학적 타당성을 제시하여야 한다.

A comparison of analytical data generated on the postchange material to the historical analytical data (i.e., data generated on the prechange material) may be sufficient to support a manufacturing change if the quality attributes of the prechange and the postchange materials are comparable. The historical analytical data should include results from biosimilar or interchangeable biosimilar lots used in the comparative analytical assessment (CAA),³⁰ biosimilar or interchangeable biosimilar lots used in the clinical development of the biosimilar or the interchangeable biosimilar product, lots used to support process consistency, and commercial materials manufactured after approval, as applicable. When a subset of all available historical data is selected for the comparison, a scientific justification should be provided.

바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 허가 이후 분석시험법이 바뀌었다면, 시험법 성능에 관한 적절한 시험법 가교(bridging) 데이터를 제출하여야 한다.

If an analytical assay has changed since licensure of the biosimilar or the interchangeable biosimilar product, adequate assay bridging data on assay performance should be provided.

일반적으로 신청자는 변경 후 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러가 변경 전 제품과 비교동등하게 유지됨을 뒷받침하기 위해, 변경 전 제품과 변경 후 제품에 더하여 적격성이 잘 평가된 자체 표준물질(in-house reference material)을 비교동등성 평가에 포함하여야 한다. 자체 표준물질은 비교동등성 평가에서 수행하는 평가의 중요한 보정 기준점 역할을 한다.³¹

In general, in addition to the prechange and postchange product, an applicant should include a well-qualified, in-house reference material in the comparability exercise to support that the postchange biosimilar or interchangeable biosimilar remains comparable to the prechange product. The in-house reference material serves as an important calibration point for the evaluation(s) conducted in a comparability exercise.³¹

신청자가 비교동등성을 입증할 충분한 데이터를 제출하여 제조 변경이 변경 후 제품의 면역원성을 포함한 품질·안전성·유효성에 나쁜 영향을 주지 않는다는 것을 뒷받침하면, FDA는 일반적으로 비교동등성 평가에 자체 표준물질 외의 표준물질을 포함하지 않아도 그 데이터가 변경을 뒷받침하기에 적절하다고 본다. 변경 전 물질과 변경 후 물질 사이에 품질특성의 차이가 관찰되어 변경 전·변경 후 물질의 비교만으로는 비교동등성을 입증하기 어려울 수 있는 경우, 그 차이의 잠재적 영향과 수용 가능성을 평가하는 한 가지 방법은 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 최초 허가를 뒷받침하기 위해 제출한 참조의약품의 CAA 데이터를 활용하여 변경 후 제품의 비교동등성에 대한 타당성 근거를 마련하는 것이다.

If applicants submit sufficient data to demonstrate comparability, supporting that the manufacturing change(s) will have no adverse impact on the quality, safety or efficacy, including immunogenicity, of the postchange product, FDA will generally consider the data adequate to support the change without the inclusion of reference materials beyond the in-house reference material in the comparability exercise. When differences in the quality attributes are observed between the prechange and the postchange materials that may preclude a demonstration of comparability based solely on the comparison of the prechange and postchange materials, one approach to assessing the potential impact and acceptability of these differences would be to use the CAA data from the reference product that were submitted to support the original licensure of the biosimilar or interchangeable biosimilar product to inform a justification for the comparability of the postchange product.

허가된 바이오시밀러 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러를 다품목 제조 구역이나 다품목 위탁제조 시설³²에 도입하려는 신청자는 그러한 변경을 보고할 적절한 허가 후 보고 범주에 관한 권고를 위해, 해당되는 대로 업계용 가이던스 「Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products」, 「CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports」, 「Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products」를 참고하여야 한다.

An applicant proposing to introduce its licensed biosimilar or licensed interchangeable biosimilar into a multiproduct manufacturing area or a multiproduct contract manufacturing facility³² should refer to the guidances for industry Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products; CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports; and Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products, as applicable, for recommendations on the appropriate postapproval reporting category to report such changes.

보고 범주는 제품 도입이 허가된 바이오시밀러 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러의 품질특성에 주는 위험에 근거하여 정하여야 한다.

The reporting category should be determined based on risks associated with product introduction(s) to the quality attributes of the licensed biosimilar or the licensed interchangeable biosimilar.

허가된 바이오시밀러 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러를 다품목 제조 구역이나 다품목 위탁제조 시설에 도입하는 데 따른 위험은 도입되는 제품의 유형과, 제품이 순도를 포함한 의도한 품질 특성을 충족하도록 보장하기 위한 추가 관리 조치가 더해질 가능성에 따라 달라진다. 확인시험은 이러한 위험을 검출하고 관리하는 데 쓰는 수단의 하나이다.³³

Risks associated with introducing a licensed biosimilar or a licensed interchangeable biosimilar into a multiproduct manufacturing area or a multiproduct contract manufacturing facility depend on the type of product being introduced and the potential addition of further control measures to ensure that the product meets its intended quality characteristics, including purity. Identity testing is one tool used to detect and control such risks.³³

참조의약품 및/또는 같은 참조의약품을 참조하는 다른 신청자의 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품이 제조되는 다품목 제조 구역이나 다품목 위탁제조 시설에 허가된 바이오시밀러 또는 허가된 상호교환 가능 바이오시밀러를 도입하면 교차오염이나 제품 혼동 같은 위험이 생긴다. 이러한 경우 각 제품에 대한 개별 단일 확인시험으로 서로 다른 제품을 항상 구별할 수 있는 것은 아니다. 따라서 각 제품의 확인시험에 더하여 CGMP 요건을 따라야 하며, 여기에는 교차오염이나 혼동을 방지하기 위한 해당 제조 관리와 절차 관리(예: 해당되는 대로 분리된 제조 구역, 사람·공정·물질 흐름의 관리, 물질 관리)가 포함된다.³⁴

The introduction of a licensed biosimilar or a licensed interchangeable biosimilar into a multiproduct manufacturing area or a multiproduct contract manufacturing facility — where the reference product is manufactured and/or another applicant’s biosimilar or interchangeable biosimilar product(s) referencing the same reference product is manufactured — poses risks such as cross-contamination or product mix-ups. In these cases, a respective single identity test for each product might not always distinguish the different products. Therefore, in addition to identity tests for each product, current good manufacturing practice requirements must be followed, including applicable manufacturing and procedural controls (e.g., separate manufacturing areas, control of personnel, process, and material flow, and control of materials, as applicable) to prevent cross-contamination or mix-ups.³⁴

이러한 제조 관리와 절차 관리는 제안된 관리가 그러한 위험을 다루기에 적절한지 FDA가 평가할 수 있을 만큼 충분히 자세하게 기술하여야 한다.

Such manufacturing and procedural controls should be described in sufficient detail to enable FDA to evaluate whether the proposed controls are adequate to address such risks.

PHS법 351(k)항에 따라 제출된 BLA(351(k) BLA)에 대해 새로운 제형 또는 새로운 함량(즉, 351(k) BLA에서 이전에 허가된 적이 없는 제형 또는 함량)³⁵을 제안하는 변경신청을 제출할 때, 신청자는 무엇보다도 제안하는 바이오시밀러 제품 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 제형과 함량이 “참조의약품의 것과 같다”는 것을 입증하는 정보를 포함하여야 한다.³⁶

When submitting a supplement to a BLA submitted under section 351(k) of the PHS Act (a 351(k) BLA) that proposes a new dosage form or a new strength (i.e., dosage form or strength not previously licensed in the 351(k) BLA),³⁵ applicants must include information demonstrating, among other things, that the dosage form and the strength of the proposed biosimilar product or the proposed interchangeable biosimilar product “are the same as those of the reference product.”³⁶

또한 새로운 제형 또는 새로운 함량을 제안하는 351(k) BLA 변경신청의 승인을 뒷받침하려면, 변경신청에는 제안하는 바이오시밀러 또는 상호교환 가능 바이오시밀러가 “임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있음에도 불구하고 참조의약품과 매우 유사”하고 “그 생물의약품과 참조의약품 사이에 제품의 안전성, 순도, 역가 면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없다”는 것을 입증하는 정보가 포함되어야 한다.³⁷

In addition, to support approval of a supplement to a 351(k) BLA proposing a new dosage form or a new strength, the supplement must include information demonstrating that the proposed biosimilar or the proposed interchangeable biosimilar is “highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” and “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.”³⁷

나아가 상호교환 가능 바이오시밀러 제품으로서 새로운 제형 또는 새로운 함량에 대한 변경신청의 승인을 뒷받침하려면, 변경신청에 제출한 정보가 제안 제품이 PHS법 351(k)(4)항에 기술된 상호교환성 기준을 충족함을 보여 주기에 충분하여야 한다.³⁸ 351(k) BLA로 이전에 허가된 적이 없는 새로운 제형 또는 새로운 함량의 제안은 일반적으로 중대한 변경으로 보므로, 이러한 변경의 적절한 보고 범주는 일반적으로 PAS이다.

Further, to support approval of a supplement for a new dosage form or a new strength as an interchangeable biosimilar product, information submitted in the supplement needs to be sufficient to show that the proposed product meets the interchangeability standards described in section 351(k)(4) of the PHS Act.³⁸ The proposal of a new dosage form or a new strength that has not previously been licensed under the 351(k) BLA is generally considered a major change; therefore, the appropriate reporting category for these changes generally would be a PAS.

새로운 제형 또는 새로운 함량을 제안하는 변경신청에는 일반적으로 다음 CMC 관련 정보를 포함하여야 한다. (1) 허가된 바이오시밀러 제품 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품(즉, “변경 전 제품” 또는 “허가 제품”)과 새로운 제형 또는 함량의 제안 바이오시밀러 제품 또는 상호교환 가능 바이오시밀러 제품(즉, “변경 후 제품” 또는 “제안 제품”) 사이의 적절한 비교동등성 데이터, (2) 제안 제품을 뒷받침하는 제조 데이터(예: 공정 밸리데이션), (3) CAA 데이터. 경우에 따라서는 제안하는 제형 또는 함량에 대한 변경신청의 승인을 뒷받침하기 위해 추가 데이터(예: 약동학 시험)가 필요할 수 있다.³⁹

A supplement proposing a new dosage form or a new strength generally should include the following CMC-related information: (1) adequate comparability data between the licensed biosimilar product or interchangeable biosimilar product (i.e., “prechange product” or “licensed product”) and the proposed biosimilar product or interchangeable biosimilar product with the new dosage form or strength (i.e., “postchange product” or “proposed product”); (2) manufacturing data (e.g., process validation) to support the proposed product; and (3) CAA data. In some cases, additional data (such as pharmacokinetic studies) may be needed to support approval of the supplement for the proposed dosage form or strength.³⁹

변경신청에 제출하는 비교동등성 데이터와 CAA 데이터의 범위는 제안하는 변경에 따르는 위험 수준에 상응하여야 한다. 신청자는 변경신청에 제출하는 비교동등성 데이터와 CAA 데이터의 타당성을 뒷받침하기 위해, 허가 제품과 새로운 제형 또는 새로운 함량의 제안 제품 사이의 차이에 대한 위해성 평가를 포함하여야 한다. 허가 제품과 제안 제품 사이에서 관찰된 차이와 그에 따른 위해성 평가에 근거하여 표적 CAA 데이터가 필요할 수 있다. 그러나 경우에 따라서는 제안 제품을 그 참조의약품과 비교하는 위험 기반 표적 CAA 시험을 추가로 하지 않고도 351(k) BLA에서 이전에 제출한 CAA 데이터를 활용하는 것이 타당할 수 있다.

The extent of comparability data and CAA data provided in the supplement should be commensurate with the level of risk associated with the proposed change. Applicants should include a risk assessment of the differences between the licensed product and the proposed product with a new dosage form or new strength to support the justification of the comparability and CAA data provided in the supplement. Based on the differences observed between the licensed product and the proposed product, and the associated risk assessment, targeted CAA data may be needed; however, in some cases, it may be reasonable to leverage the CAA data previously submitted in the 351(k) BLA, potentially without additional, risk-based, targeted CAA studies comparing the proposed product to its reference product.

예를 들어 신청자가 새로운 함량 또는 제형을 제안하는 변경신청을 제출하고 허가 제품과 제안 제품의 제조에 같은 원료의약품을 사용한다면, 351(k) BLA에서 이전에 제출한 CAA를 활용하면서 허가 제품과 제안 제품 사이에 위험 기반 비교동등성 평가를 하는 것이 타당할 수 있다. 허가 제품과 제안 제품 사이에서 품질특성의 차이가 관찰되면, 제안 제품이 그 참조의약품과 매우 유사함을 입증하는 것을 뒷받침하기 위해 위험 기반 표적 CAA를 변경신청에 추가로 제출하여야 한다. 신청자는 이러한 표적 CAA 데이터가 허가 제품과 제안 제품 사이에서 관찰된 제품 품질 차이를 어떻게 다루는지 타당성을 제시하여야 한다.

For example, if an applicant submits a supplement proposing a new strength or dosage form, and the same drug substance is used to manufacture the licensed product and the proposed product, leveraging the CAA previously submitted in the 351(k) BLA along with a risk-based comparability exercise between the licensed product and the proposed product may be reasonable. If differences in quality attributes are observed between the licensed product and the proposed product, an additional, risk-based, targeted CAA should be submitted in the supplement to support a demonstration that the proposed product is highly similar to its reference product. Applicants should justify how these targeted CAA data address any product quality differences observed between the licensed product and the proposed product.

비교동등성 데이터와 CAA 데이터에 더하여, 신청자는 공정 밸리데이션 데이터를 포함하여 제안하는 함량 또는 제형에 관한 모든 관련 제조 정보를 변경신청에 포함하여야 한다. CMC 데이터가 필요한 다른 변경신청과 마찬가지로, 제출하여야 하는 제품 품질 데이터와 정보의 범위는 제안된 변경의 성격에 따라 달라진다. FDA는 새로운 제형 또는 새로운 함량에 대한 변경신청의 승인을 뒷받침하기 위해 제출하여야 하는 분석 데이터와 제조 데이터의 유형을, 변경신청을 제출하기 전에 해당 FDA 심사 부서와 논의할 것을 신청자에게 권고한다.⁴⁰

In addition to the comparability data and CAA data, the applicant should include all relevant manufacturing information for the proposed strength or dosage form in the supplement, including process validation data. As with other supplements requiring CMC data, the extent of product quality data and information that should be submitted is dependent on the nature of the proposed change. FDA recommends that applicants discuss with the appropriate FDA review division the type of analytical and manufacturing data that should be provided to support approval of a supplement for a new dosage form or a new strength before submitting the supplement.⁴⁰