이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 초안 가이던스는 공중보건서비스법(PHS Act) 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))에 따라 품목허가 신청 또는 변경신청(supplement)을 제출할 목적으로, 개발 중인 치료용 단백질 제품이 참조의약품과 상호교환 가능함(개발 중인 상호교환 가능 바이오시밀러² 또는 개발 중인 상호교환 가능 제품)을 입증하는 것을 뒷받침하기 위한 교체투여 시험(switching study)에 관한 고려사항을 기술한다. 351(k) 경로는 모든 생물의약품에 일반적으로 적용되지만, 이 가이던스는 치료용 단백질 제품에 초점을 맞춘다.³

This draft guidance describes considerations regarding a switching study or studies intended to support a demonstration that a proposed therapeutic protein product is interchangeable with a reference product (proposed interchangeable biosimilar² or proposed interchangeable product) for the purposes of submitting a marketing application or supplement under section 351(k) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262(k)). Although the 351(k) pathway applies generally to all biological products, this guidance focuses on therapeutic protein products.³

FDA는 PHS법 351(k)항에 따라 개발 중인 상호교환 가능 바이오시밀러에 대해 제출된 생물의약품 허가신청(BLA)을 접수·심사하기 전에 산업계용 가이던스 Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product(2019년 5월)⁴(상호교환성 가이던스)를 발행하였다. 상호교환성 가이던스 발행 이후의 경험에 따르면, 지금까지 바이오시밀러로 허가된 제품에서는 참조의약품과 바이오시밀러 제품 사이를 한 번 또는 여러 번 교체한 뒤의 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 무시할 만한 수준이었다.^5,6,7 이에 따라 상호교환성 입증을 뒷받침하는 데 교체투여 시험이 언제 필요할 수 있는지에 관한 FDA의 과학적 접근 방법이 발전하였다.

FDA issued the guidance for industry Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product (May 2019)⁴ (Interchangeability Guidance) before receiving and reviewing any biologics license applications (BLAs) submitted under section 351(k) of the PHS Act for a proposed interchangeable biosimilar. Since publication of the Interchangeability Guidance, experience has shown that for the products approved as biosimilars to date, the risk in terms of safety or diminished efficacy is insignificant following single or multiple switches between a reference product and a biosimilar product.^5,6,7 Accordingly, FDA’s scientific approach to when a switching study or studies may be needed to support a demonstration of interchangeability has evolved.

이 초안 가이던스는 단독 가이던스로 최종 확정될 예정이 아니다. 그 대신 이 초안 가이던스의 권고는 최종 확정되면 상호교환성 가이던스를 개정하고 그 문서의 일부 항(예: VI.A항, VII항)을 대체하여, 이 가이던스가 다루는 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 반영할 예정이다. FDA는 함께 개설한 공개 의견 수렴 문서번호(docket)를 통해 공개 의견을 구하고자 이 초안 가이던스를 발행한다.

This draft guidance is not intended to be finalized as a standalone guidance. Instead, the recommendations in this draft guidance, when finalized, are intended to revise the Interchangeability Guidance and to replace certain sections in that document, such as sections VI.A and VII, to reflect FDA’s current thinking regarding the subject addressed in this guidance. FDA is issuing this draft guidance to seek public comment through the accompanying docket.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

2009년 생물의약품 가격경쟁 및 혁신법(BPCI Act)은 PHS법과 그 밖의 법률을 개정하여, FDA가 허가한 생물의약품인 참조의약품과 바이오시밀러이거나 상호교환 가능한 것으로 입증된 생물의약품을 위한 약식 허가 경로를 마련하였다(환자보호 및 적정부담 의료법(Patient Protection and Affordable Care Act)(Public Law 111–148) 7001조부터 7003조까지 참조). BPCI Act로 추가된 PHS법 351(k)항(42 U.S.C. 262(k))은 개발 중인 바이오시밀러 또는 개발 중인 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 허가 요건을 규정한다.

The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act) amended the PHS Act and other statutes to create an abbreviated licensure pathway for biological products shown to be biosimilar to, or interchangeable with, an FDA-licensed biological reference product (see sections 7001 through 7003 of the Patient Protection and Affordable Care Act (Public Law 111–148). Section 351(k) of the PHS Act (42 U.S.C. 262(k)), added by the BPCI Act, sets forth the requirements for the licensure of a proposed biosimilar or proposed interchangeable biosimilar product.

바이오시밀러 제품은 무엇보다도, 임상적으로 비활성인 성분에 사소한 차이가 있음에도 불구하고 참조의약품과 매우 유사하고, 제품의 안전성, 순도 및 역가 측면에서 참조의약품과 임상적으로 의미 있는 차이가 없음이 입증되어야 한다.⁸ 또한 개발 중인 바이오시밀러 제품은 참조의약품과 같은 작용기전(다만 참조의약품에 대해 알려진 범위까지만), 같은 투여 경로, 같은 제형, 같은 함량을 가짐이 입증되어야 하며, 참조의약품에 이미 허가된 사용 조건에 대해서만 허가될 수 있다.⁹ 일반적으로 바이오시밀러성 판단을 뒷받침하는 데이터와 정보에는 개발 중인 바이오시밀러와 참조의약품의 물리화학적 특성과 생물학적 기능 특성에 대한 엄밀하고 포괄적인 비교와 함께, 면역원성 평가를 포함하는 하나 이상의 임상시험이 들어간다.

A biosimilar product must, among other things, be demonstrated to be highly similar to the reference product, notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and have no clinically meaningful differences from the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product.⁸ Additionally, the proposed biosimilar product must be shown to have the same mechanism(s) of action as the reference product (but only to the extent known for the reference product), same route of administration, same dosage form, and same strength as the reference product, and may be licensed only for conditions of use that have been previously licensed for the reference product.⁹ Typically, the data and information supporting a determination of biosimilarity includes a rigorous and comprehensive comparison of physicochemical and biological functional attributes of a proposed biosimilar to its reference product, along with one or more clinical studies that includes an assessment of immunogenicity.

FDA는 일반적으로 개발 중인 바이오시밀러 생물의약품의 신청에 면역원성 평가가 포함될 것으로 기대한다. 이 평가에는 한 생물의약품(예: 개발 중인 바이오시밀러)을 다른 생물의약품(예: 참조의약품)에 이어 투여하는 것이 그 치료에 대한 환자의 면역 반응에 영향을 줄 가능성을 다루는 정보가 포함될 수 있다. 바이오시밀러가 허가되면 의료인은 참조의약품을 투여받은 적이 없는 환자(즉, 치료 경험이 없는 환자)나 참조의약품(또는 다른 바이오시밀러 제품)을 투여받은 적이 있는 환자(즉, 치료 경험이 있는 환자)에게 그 바이오시밀러 제품을 처방할 수 있다.

FDA generally expects that applications for proposed biosimilar biological products will include an assessment of immunogenicity. This assessment may include information to address the possibility that treatment with one biological product (e.g., the proposed biosimilar) following treatment with another biological product (e.g., the reference product) may affect a patient’s immune response to the treatment. Once a biosimilar is licensed, healthcare providers can prescribe the biosimilar product to patients who have not previously received the reference product (i.e., treatment-naïve patients) or who have previously received the reference product (or another biosimilar product) (i.e., treatment-experienced patients).

BPCI Act는 허가를 위해 충족하여야 하는 기준과 그 허가의 효과 면에서 바이오시밀러 제품과, 해당 참조의약품과 상호교환 가능한 바이오시밀러 제품을 구분한다. 상호교환 가능 바이오시밀러의 경우, FDA는 바이오시밀러성 요건 충족에 더하여 신청서 또는 변경신청서에 제출된 정보가 1) 해당 생물의약품이 어떠한 환자에서도 참조의약품과 같은 임상 결과를 낼 것으로 기대할 수 있다는 것¹⁰, 그리고 2) 한 사람에게 두 번 이상 투여되는 생물의약품의 경우, 해당 생물의약품과 참조의약품을 번갈아 사용하거나 교체하여 사용하는 데 따른 안전성 또는 효능 감소 측면의 위험이 그러한 교대나 교체 없이 참조의약품을 사용하는 위험보다 크지 않다는 것(교체 기준)¹¹을 보여 주기에 충분하다고 판단하여야 한다.

The BPCI Act distinguishes between biosimilar products and biosimilar products that are interchangeable with the corresponding reference product with respect to the standards that must be met for approval and the effect of such approvals. For an interchangeable biosimilar, in addition to meeting the requirements for biosimilarity, FDA must determine that the information submitted in the application or supplement is sufficient to show 1) that the biological product can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient,¹⁰ and 2) that for a biological product that is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch (the switching standard).¹¹

FDA가 그렇게 판단하여 상호교환 가능 바이오시밀러를 허가하면, 법률에 따라 그 상호교환 가능 바이오시밀러는 참조의약품을 처방한 의료인의 개입 없이 참조의약품을 대체할 수 있다.¹² 따라서 교체 기준은 환자의 치료를 참조의약품에서 상호교환 가능 바이오시밀러로 바꾸는 결정을 처방한 의료인이 내리지 않는 경우에 안전성과 유효성에 관한 추가 보증을 제공하기 위한 것이다.

If FDA makes such a determination and approves the interchangeable biosimilar, the statute provides that the interchangeable biosimilar may be substituted for the reference product without the intervention of the healthcare provider who prescribed the reference product.¹² Therefore, the switching standard is intended to provide added assurances regarding safety and efficacy in cases where the decision to switch a patient’s treatment from the reference product to the interchangeable biosimilar is not made by the prescribing healthcare provider.

상호교환성 가이던스에서 FDA는 상호교환성 판단을 구하는 신청 또는 변경신청에, 참조의약품과 개발 중인 상호교환 가능 바이오시밀러를 교체하거나 번갈아 사용하는 데 따른 면역원성 위험에 관하여 추가 보증을 제공하는 데 도움이 되도록 교체투여 시험 데이터를 포함할 것을 권고하였다. 그러나 상호교환성 가이던스 발행 이후 FDA는 개발 중인 바이오시밀러 제품과 그 참조의약품 사이의 잠재적 분석적 차이를 평가하고 그 차이가 임상 성능에 미치는 영향을 이해하는 경험을 더 쌓았다. 더욱이 현재 이용할 수 있는 분석 기술은 고도로 정제된 치료용 단백질의 구조를 특성분석하고, 시험관내 생물학적·생화학적 시험을 사용하여 생체내 기능적 효과를 높은 특이성과 감도로 모델링할 수 있다.

In the Interchangeability Guidance, the Agency recommended that applications or supplements seeking a determination of interchangeability include data from a switching study or studies to help provide the added assurance with respect to any immunogenicity risk associated with switching or alternating between the reference product and the proposed interchangeable biosimilar. However, since publication of the Interchangeability Guidance, the Agency has gained further experience in evaluating the potential analytical differences between proposed biosimilar products and their reference products and understanding their impact on clinical performance. Moreover, currently available analytical technologies can structurally characterize highly purified therapeutic proteins and model in vivo functional effects with a high degree of specificity and sensitivity using in vitro biological and biochemical assays.

따라서 FDA는 위에서 논의한 과학적 접근 방법에 맞게 상호교환성 가이던스를 개정할 예정이며, 개발 중인 상호교환 가능 바이오시밀러 제품의 신청자에게 다음과 같이 권고한다.

Therefore, FDA intends to revise the Interchangeability Guidance consistent with the scientific approach discussed above and has the following recommendations to applicants for proposed interchangeable biosimilar products: