이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

사람 유래 동종 세포는 살아 있는 세포, 불활화된 세포, 세포 용해물 또는 세포 유래 입자 같은 그 밖의 세포 기반 물질로 이루어진 의료제품을 제조하기 위해 배양으로 증식될 수 있다. FDA는 동종 세포 기반 의료제품의 의뢰자인 여러분에게 임상시험계획(IND)¹ 또는 생물의약품 허가신청(BLA)²을 뒷받침하기 위한 적절한 세포 안전성 시험을 정하는 데 필요한 권고를 제공한다. 세포 안전성 시험은 세포의 증식 능력, 세포를 배양으로 증식하는 데 쓰는 시약, 그리고 그 세포 기반 의료제품으로 치료할 수 있는 사람의 수를 고려한 위험 분석에 근거하여야 한다.^{3, 4}

Allogeneic cells of human origin may be expanded in culture to manufacture medical products consisting of live cells, inactivated cells, cell lysates, or other cell-based materials such as cell-derived particles. We, FDA, are providing you, sponsors of allogeneic cell-based medical products, recommendations for determining the appropriate cell safety testing to support an Investigational New Drug Application (IND)¹ or a Biologics License Application (BLA).² Cell safety testing should be based on a risk analysis that considers the expansion potential of the cells, the reagents that are used to expand the cells in culture, and the number of individuals the cell-based medical product is capable of treating.^{3, 4}

이 가이던스는 다음 두 최종 가이던스를 보완한다.

This guidance supplements the following two final guidances:

일반적으로 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스는 공중보건서비스법(PHS법) 351항(42 U.S.C. 262)에 따라 생물의약품평가연구센터(CBER) 치료제실(Office of Therapeutic Products)이 규제하는 동종 세포 기반 제품에 적용한다. 이 가이던스는 최종 완제의약품의 의도된 구성 성분의 공급원이 되는 배양된 동종 세포(세포은행⁷ 포함)에 적용하며, 동종 세포 또는 세포 기반 생물학적제제 구성 부분을 의약품 및/또는 의료기기와 결합한 복합제품에도 적용한다. 이 가이던스의 권고는 바이러스 벡터 및/또는 플라스미드 벡터로 형질도입된 유전자 변형 동종 세포와 유전체 편집을 거친 세포에도 적용한다.

This guidance applies to allogeneic cell-based products that are regulated by the Office of Therapeutic Products of the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) under section 351 of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 262). This guidance applies to cultured allogeneic cells, including cell banks⁷, that are sources of the intended constituents of the final drug product, as well as combination products that contain an allogeneic cell or cell-based biologic constituent part in combination with a drug and/or device. The recommendations in this guidance also apply to genetically modified allogeneic cells that have been transduced with viral and/or plasmid vectors, and cells that have undergone genome editing.

이 가이던스는 바이러스, 유전자치료 벡터, 재조합 단백질 같은 비세포 기반 제품의 제조 중에 쓰이는 세포기질에는 적용하지 않는다.⁸ 제조 중에 시약으로 쓰이는 영양세포(feeder cell)나 그 밖의 세포에 대한 권고는 이 가이던스의 범위를 벗어난다.⁹

This guidance does not apply to cell substrates that are used during manufacturing of non-cell-based products such as viruses, gene therapy vectors, or recombinant proteins.⁸ Recommendations for feeder or other cells used as reagents during manufacturing are beyond the scope of this guidance.⁹

바이러스 및 미생물 오염은 모든 세포 기반 의료제품, 특히 제조 중에 세포를 광범위하게 배양하는 경우에 잠재적 위험이다. 오염은 원천 세포에 이미 있을 수도 있고, 제조 중에 세포가 외래성 인자에 오염될 수도 있다. 또한 광범위한 배양 중에 종양원성 세포를 만드는 유전체 변화가 일어날 수 있다.

Viral and microbial contamination is a potential risk for all cell-based medical products, especially when the cells are cultured extensively during manufacturing. Contamination may be present in the source cells, or the cells may become contaminated with adventitious agents during manufacturing. In addition, genomic changes that result in tumorigenic cells can occur during extensive culture.

미국 연방규정집(CFR) 21편 610.18(c)(1)에 따르면 “생물의약품 제조에 쓰는 세포주는 다음과 같아야 한다.

Under Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR), 610.18(c)(1), “Cell lines used for manufacturing biological products shall be:

또한 21 CFR 312.23(a)(7)(i)은 IND에 임상시험용 제품의 적절한 확인, 품질, 순도 및 역가를 보증하기에 충분한 정보를 포함하도록 요구한다. IND에는 특히 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP)의 순도와 품질 등을 보증하는 데 쓰는 허용 한도와 분석 방법에 대한 설명도 포함하도록 구체적으로 요구된다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)-(b)). 세포 기반 의료제품의 잠재적 불순물에는 바이러스나 세균에 의한 오염이 포함된다. 유전체 완전성과 시험관내 증식 특성은 IND로 사용되는 세포 기반 의료제품의 품질에 영향을 주는 요인이므로 평가하여야 한다.

In addition, 21 CFR 312.23(a)(7)(i) requires an IND to include sufficient information to assure the proper identification, quality, purity, and strength of the investigational product. An IND is also specifically required to include a description of the acceptable limits and analytical methods used to assure, among other things, the purity and quality of both the drug substance (DS) and drug product (DP), 21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)-(b). Potential impurities for cell-based medical products include contamination with viruses or bacteria. Genomic integrity and in vitro growth characteristics are factors that affect the quality of cell-based medical products used under INDs and thus should be evaluated.

IND에 21 CFR 312.23에 따라 요구되는 CMC 정보가 “제안된 임상시험의 시험대상자에 대한 위험을 평가하기에” 충분하지 않거나(21 CFR 312.42(b)(1)(iv) 및 (b)(2)(i)), CMC 정보가 “시험대상자가 질병이나 손상에 대한 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것”임을 나타내는 경우(21 CFR 312.42(b)(1)(i) 및 (b)(2)(i)), FDA는 IND를 임상 보류(clinical hold)할 수 있다.

FDA may place an IND on clinical hold if the IND does not contain sufficient CMC information required under 21 CFR 312.23 “to assess the risks to subjects of the proposed studies” (21 CFR 312.42(b)(1)(iv) and (b)(2)(i)) or if the CMC information indicates that the “[h]uman subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury” (21 CFR 312.42(b)(1)(i) and (b)(2)(i)).

이 문서의 목적은 세포 기반 의료제품에 쓰기 위해 증식된 사람 동종 세포와 관련하여 제조업자가 21 CFR 610.18(c)(1), 21 CFR 312.23(a)(7) 및 그 밖의 관련 규정의 요건을 해당되는 대로 충족하도록 돕는 안전성 시험 가이던스를 제공하는 것이다. 세포 안전성 시험에 대한 FDA의 권고는 세포의 특정 특성과 제안된 용도를 모두 고려하는 위험 기반 접근 방식을 반영한다.

The purpose of this document is to provide guidance on safety testing to assist manufacturers in addressing the requirements of 21 CFR 610.18(c)(1), 21 CFR 312.23(a)(7), and other relevant regulations, as applicable, with respect to human allogeneic cells expanded for use in cell-based medical products. FDA’s recommendations for cell safety testing reflect a risk-based approach that takes into consideration both the specific characteristics of the cells and their proposed use.

외래성 인자에 의한 잠재적 오염 위험에 대한 통합 평가를 IND 또는 BLA 제출자료의 전자 국제공통기술문서(eCTD) 3.2.A.2(외래성 인자 안전성 평가)에 제시할 것을 권장한다(참고문헌 1).¹⁰ 또한 이 부분에 세포와 세포은행의 선정, 시험 및 안전성 평가에 관한 정보를 포함한 위험 완화 조치를 기술할 것을 권장한다.

We recommend that you provide an integrated assessment of the risk of potential contamination with adventitious agents in the electronic Common Technical Document (eCTD) section 3.2.A.2 (Adventitious Agents Safety Evaluation) of your IND or BLA submission (Ref. 1).¹⁰ We also recommend that this section describe risk mitigation measures, including information on the selection, testing, and safety assessment of cells and cell banks.

동종 세포의 경우, 21 CFR 1271.90(a)의 예외에 해당하는 세포를 제외하고는 21 CFR 1271 subpart C에서 요구하는 대로 공여자 선별 및 검사를 하여야 한다.¹¹ 공여자 선별 및 검사 정보는 IND 또는 BLA 제출자료에 제공하여야 한다.

For allogeneic cells, donor screening and testing must be performed as required in 21 CFR part 1271, subpart C, except for those cells that meet the exceptions in 21 CFR 1271.90(a).¹¹ The donor screening and testing information should be provided in the IND or BLA submission.

IND에는 제조에 쓰는 모든 물질의 목록을 그 물질의 품질 또는 등급과 함께 제출하여야 하며(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b) 참조), 이는 FDA가 제안된 세포 안전성 시험이 임상시험용 제품의 안전성을 보증하기에 적절한지 판단하는 데 도움이 된다. 각 시약과 그 구성 성분의 출처를 기술한 정보를 시험성적서(Certificate of Analysis)와 함께 IND에 제출하여야 한다. 제조공정에 쓰는 동물 유래 및 사람 유래 시약의 기원과 그 시약의 허용기준은 안전성 시험의 적절한 양과 종류에 영향을 준다.¹²

In an IND, you must provide a list of all materials used in manufacturing, including the quality or grade of these materials (see 21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)), which assists FDA in determining if the proposed cell safety testing is adequate to assure the safety of the investigational product. Information describing the source of each reagent and its components, along with a Certificate of Analysis, should be submitted within IND. The origin of animal- and human-derived reagents used in the manufacturing process, and the acceptance criteria for these reagents, will influence the appropriate amount and types of safety testing.¹²

제품 안전성을 적절히 보증하는 데 필요한 세포 안전성 시험의 성격과 범위는 일반적으로 세포의 증식 능력과 그 세포 기반 의료제품으로 치료할 수 있는 사람의 수에 따라 달라진다. 동종 세포 기반 의료제품을 제조하기 위해 세포를 증식하는 데 쓰는 배양 방법에 대한 설명을 IND 또는 BLA 제출자료에 제공하여야 한다. 이 정보에는 세포의 증식 능력, 동종 세포 기반 의료제품 제조에 사용하려는 계대수, 세포 보관 조건이 포함되어야 한다.

The nature and extent of cell safety testing needed to provide adequate assurance of product safety will generally depend on the expansion potential of the cells and the number of individuals the cell-based medical product is capable of treating. A description of the culture methods used to expand the cells to manufacture the allogeneic cell-based medical product should be provided in the IND or BLA submission. This information should include the expansion potential of the cells, the passage number that is intended to be used to make the allogeneic cell-based medical product and cell storage conditions.

세포 제품은 유도만능줄기세포, 배아줄기세포, 암세포주, 형질전환 세포주를 포함한 연속 세포주로부터 생산될 수 있다. 연속 세포주로 만드는 세포 제품의 제조공정에는 보통 세포 기반 제품 제조에 일관된 출발물질을 확보하기 위한 세포은행 제조가 포함된다.

Cellular products may be produced from continuous cell lines, including induced pluripotent stem cells, embryonic stem cells, cancer cell lines, and transformed cell lines. The manufacturing process for a cellular product made from continuous cell lines usually includes the creation of a cell bank to ensure a consistent source material for the manufacture of the cell-based product.

연속 세포주로 만든 세포은행은 이 가이던스 V항에 기술한 대로 외래성 바이러스 시험을 하고 추가 안전성 평가를 거쳐야 한다.

Cell banks made from continuous cell lines should be tested for adventitious viruses and undergo additional safety evaluations as outlined in section V of this guidance.

한 공여자에서 얻은 동종 일차 세포를 많은 사람에게 투여하기에 충분한 세포 수까지 배양으로 증식할 수 있다면, 이 가이던스 V항에 기술한 세포 안전성 시험을 할 것을 권장한다. 이 시험은 일반적으로 동결보존된 세포은행에서 하여야 한다. 그러나 일부 세포 기반 의료제품 제조업자는 제조 중에 세포은행을 쓰지 않는다. 대신 세포를 광범위하게 증식한 다음 원료의약품이나 최종 제품의 동결보존 로트로 보관한다. 이 경우 이 가이던스 V항에 기술한 세포 안전성 시험은 동결보존 세포 로트에서 하여야 한다.

If allogeneic primary cells from a single donor can be expanded in culture to a cell number that is sufficient to be administered to many individuals, then we recommend conducting the cell safety testing described in section V of this guidance. This testing should generally be performed on a cryopreserved cell bank. However, some manufacturers of cell-based medical products do not use a cell bank during manufacturing. Instead, they expand the cells extensively and then store them as a cryopreserved lot of drug substance or final product. In this case, the cell safety testing outlined in section V of this guidance should be done on the lot of cryopreserved cells.

증식 능력이 제한된 일차 세포는 세포치료제를 만들기 위해, 또는 제한된 수의 사람에게 투여할 수 있는 세포 기반 제품을 제조하기 위한 소·중규모 세포은행이나 단일 세포 로트를 만들기 위해 증식할 수 있다. 이런 경우에는 소량의 세포 로트나 최종 제품으로 외래성 바이러스 시험 전체를 하는 것이 일반적으로 실행 불가능하므로, 이 가이던스 V항에 기술한 세포 안전성 시험 전체 목록은 권장하지 않는다. 대신 이 가이던스 VI항에 기술한 축약 시험 매트릭스가 권장된다.

Primary cells with a limited expansion potential can be expanded to make a cellular therapy product, or to create small to midsize cell banks or a single lot of cells to manufacture cell-based products capable of being administered to a limited number of individuals. In these situations, the complete list of cell safety testing outlined in section V of this guidance is not recommended because full adventitious virus testing is generally not feasible to perform on a small lot of cells or final product. Instead, an abbreviated test matrix, as outlined in section VI of this guidance, is recommended.

계대배양하지 않은 일차 세포 배양물이나, 이후 아주 제한된 집단 배가 횟수만큼만 계대배양한 일차 세포 배양물은 생물의약품 제조에 쓰는 세포주에 관한 21 CFR 610.18(c)의 규정을 적용받지 않는다(21 CFR 610.18(c)(3)). 소수의 사람이나 한 사람에게만 투여하기 위해 배양에서 최소한으로 증식한 동종 일차 세포에 대해서는 세포유전학적 분석이나 외래성 바이러스 시험을 권장하지 않는다. 그러나 이 세포도 허가된 세포 제품의 로트 출하에 요구되는 대로(21 CFR 610.1) 무균(21 CFR 610.12)과 순도(예: 엔도톡신)(21 CFR 610.13) 시험은 하여야 한다.

Primary cell cultures that are not subcultivated or primary cell cultures that are subsequently subcultivated for only a very limited number of population doublings are not subject to the provisions in 21 CFR 610.18(c) for cell lines used for manufacturing biological products (21 CFR 610.18(c)(3)). It is not recommended that primary allogeneic cells that are minimally expanded in culture to be administered to only a few individuals, or a single individual, undergo cytogenetic analysis or adventitious virus testing. However, these cells must still be tested for sterility (21 CFR 610.12), purity (e.g., endotoxin) (21 CFR 610.13), as required for lot release of licensed cellular products (21 CFR 610.1).

제품 제조 중에 쓰는 시약에 관한 특정 안전성 우려가 있다면, 제품 안전성을 보증하기 위해 우려되는 시약에 대해 외래성 바이러스 시험을 해야 할 수 있음에 유의한다. 예를 들어 동물 유래 및 사람 유래 시약은 세포 기반 의료제품에 외래성 인자를 들여올 가능성이 있으므로 그 사용으로 인한 안전성 우려가 있을 수 있다.

Note that if there are specific safety concerns regarding reagents used during product manufacturing, then adventitious virus testing may need to be performed on the reagents of concern to assure product safety. For example, there may be a safety concern due to the use of animal and human derived reagents because they have the potential to introduce adventitious agents to the cell-based medical product.

이 항은 고도로 증식된 일차 세포의 세포은행과, 만능줄기세포·암세포·형질전환 세포를 포함한 연속 세포주로 만든 세포은행의 시험에 대한 권고를 담고 있다.

This section contains recommendations for testing cell banks of highly expanded primary cells, and cell banks made from continuous cell lines, including pluripotent stem cells, cancer cells, and transformed cells.

세포 기반 의료제품은 1단계 또는 2단계 세포은행 체계를 사용할 수 있다. 1단계 체계는 마스터세포은행(MCB)만으로 이루어지고, 2단계 체계에는 MCB에서 유래한 제조용세포은행(WCB)이 적어도 하나 더 있다.

Cell-based medical products may use a one-tier or two-tier cell banking system. A one-tier system consists of a master cell bank (MCB) only, while in a two-tier system there is also at least one working cell bank (WCB) derived from the MCB.

일부 제조 체계는 여러 단계의 세포은행을 쓸 수 있지만, 모든 세포은행에 대해 아래에 기술한 안전성 시험을 할 필요는 없을 수 있다. 예를 들어 유전자 조작 줄기세포의 세포 출발물질로 쓰는 세포는 은행화될 수 있지만 MCB로 간주되지는 않는다. 대신 유전자 변형 줄기세포의 세포은행이 일반적으로 MCB로 간주되며, 유전자 변형 중에 외래성 인자 오염 가능성이 있으므로 아래에 기술한 세포 안전성 시험은 그 유전자 변형 세포에서 하여야 한다. 마찬가지로 세포 기반 제품의 출발물질로 쓰는 공여자 세포를 배양에서 광범위하게 증식하기 전에 은행화한다면, 고도로 증식된 세포를 MCB로 간주하고 아래에 기술한 안전성 시험에 사용하여야 한다.

Some manufacturing schemes may use multiple levels of cell banks; however, it may not be necessary to test all the cell banks for safety as outlined below. For instance, cells used as the cellular starting material for genetically engineered stem cells may be banked but would not be considered the MCB. Instead, the cell bank of genetically modified stem cells would generally be considered the MCB, and the cell safety testing described below should be performed on those genetically modified cells since there is potential for adventitious agent contamination during the genetic modification. Likewise, if donor cells used as starting material for a cell-based product are banked prior to extensive expansion in culture, the highly expanded cells should be considered the MCB and should be used for the safety testing outlined below.

일부 세포 기반 의료제품은 제조 중에 세포은행을 쓰지 않고, 많은 사람을 치료하는 데 쓸 수 있는 고도로 증식된 동결보존 세포의 단일 로트로 최종 제품을 보관할 수 있다. 이 경우 아래에 기술한 MCB 세포 안전성 시험은 동결보존 세포 로트에서 하여야 한다.

Some cell-based medical products do not use a cell bank during manufacturing but may store the final product as a single lot of highly expanded cryopreserved cells that could be used to treat many individuals. In this case, the MCB cell safety testing outlined below should be performed on the lot of cryopreserved cells.

FDA는 MCB의 안전성 시험에 관하여 아래와 같이 권고한다. (허가를 위해서는 시험이 21 CFR 610의 생물의약품 일반 기준을 준수하여야 한다는 점에 유의한다.)

FDA makes the recommendations below regarding safety testing for an MCB. (We note that, for licensure, testing must comply with the general biological products standards in 21 CFR Part 610).

외래성 바이러스 시험에 관한 자세한 정보는 가이던스 「Guidance for Industry: Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications」(2010년 2월)(참고문헌 3)의 IV.A항을 참조한다. 제품의 외래성 인자 평가에 새로운 분석 기술을 쓰려는 의뢰자는 시험법 개발 중에 제안 접근 방식을 FDA와 협의하여야 한다.

For detailed information on adventitious virus testing, please refer to section IV.A of the guidance “Guidance for Industry: Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications,” dated February 2010 (Ref. 3). Sponsors who intend to use novel analytical technology for adventitious agent evaluation of their product should discuss their proposed approach with FDA during the development of the assay.

경우에 따라 MCB의 세포를 더 증식하여 WCB를 만들 수 있다. WCB 시험에는 이 가이던스 V.A항에 기술한 무균, 마이코플라스마, 확인 및 시험관내 외래성 인자 시험이 포함되어야 하며, 이에 한정되지 않는다.

In some cases, the cells from an MCB may be expanded further into WCBs. WCB testing should include, but not be limited to, sterility, mycoplasma, identity, and in vitro adventitious agent tests described in section V.A of this guidance.

이 가이던스 IV.B.2항에서 논의한 대로, 배양에서 광범위하게 증식할 수 없는 일차 세포는 그런 시험으로 해결할 특정 안전성 우려가 없는 한 일반적으로 이 가이던스 V항에 열거한 시험을 모두 거칠 필요가 없다.

As discussed in section IV.B.2 of this guidance, it is generally unnecessary for primary cells that cannot be expanded in culture extensively to undergo all the testing listed in section V of this guidance, unless there are specific safety concerns that such testing would address.

증식 능력이 제한된 세포로 만든 세포은행이나 제품 로트는 다음으로 이루어진 축약 세포 안전성 시험 매트릭스로 시험하여야 한다.

Cell banks or product lots made from cells with limited expansion capability should be tested using an abbreviated cell safety test matrix consisting of:

제조 중에 동물 유래 시약과 접촉하는 세포에 대해서는 이 가이던스 V항에 기술한 추가 안전성 시험이 적절할 수 있다.

Additional safety testing for cells that come in contact with animal-derived reagents during manufacturing, as described in section V of this guidance, may be appropriate.

배양에서 광범위하게 증식하지 않은 유전체 편집 세포는 확인된 표적 외 부위에서의 편집 빈도를 평가하고 의도한 표적 편집 결과가 일어났는지 확인하기 위해 표적 염기서열 분석을 거쳐야 한다. 유전자 편집을 유도하는 데 레트로바이러스 벡터를 쓴다면, 동종 세포 기반 의료제품을 만드는 데 쓰는 세포에 대해 증식능 레트로바이러스 존재 여부를 시험하여야 한다(참고문헌 2).

Genome edited cells that are not extensively expanded in culture should undergo targeted sequencing to assess the frequency of editing at confirmed off-target sites and to ensure the desired on-target editing outcome has occurred. If a retroviral vector is used to induce gene editing, then the cells used to make the allogeneic cell-based medical product should be tested for the presence of replication competent retrovirus (Ref. 2).

제한된 양의 외래성 바이러스 시험만으로도 확보한 세포 물질의 너무 많은 부분을 소모할 우려가 있다면, 생산 종료 시점(end of production) 물질로 시험할 수 있다. 생산 종료 시점 물질은 제품 로트나 세포은행의 세포를 이 항에서 위에 기술한 축약 세포 안전성 시험 매트릭스에 충분한 세포 수까지 증식하여 만들 수 있다.

If there is a concern that even a limited amount of adventitious virus testing will consume too large a portion of the cellular material available, then testing may be performed on end of production material. The end of production material may be generated by expanding cells from a product lot or a cell bank to a number of cells that is sufficient for the abbreviated cell safety test matrix outlined above in this section.