이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 신청자가 신청 자료에 정확하고 완전한 조성 기재(composition statement)를 제출하고, 처방정보²의 DESCRIPTION 항과 그 밖의 FDA 승인 표시기재(labeling)(예: 환자용 표시기재, 포장 및 용기 표시기재)에 해당하는 경우 그에 대응하는 성분 기재(statement of ingredients)를 싣도록 돕기 위한 것이다.³ 이 가이던스 전체에서 조성 기재라는 용어는 의약품의 NDA 또는 ANDA에 제출된 정보를 말하고, 성분 기재라는 용어는 의약품 처방정보의 DESCRIPTION 항과 그 밖의 FDA 승인 표시기재에 적절히 담긴 정보를 말한다.

This guidance is intended to assist new drug application (NDA) and abbreviated new drug application (ANDA) applicants in submitting an accurate and complete composition statement in their applications and a corresponding statement of ingredients in the DESCRIPTION section of the prescribing information² and in other types of FDA-approved labeling (e.g., patient labeling, carton and container labeling) as applicable.³ Throughout this guidance, the term composition statement refers to information submitted in a drug product’s NDA or ANDA, and the term statement of ingredients refers to information contained in a drug product’s DESCRIPTION section of its prescribing information and other types of FDA-approved labeling, as appropriate.

이 가이던스는 신청 자료의 조성 기재와 그에 대응하는 표시기재의 성분 기재의 내용과 형식에 관한 권고를 제공한다. 이 가이던스는 승인에 필요한 심사 주기와 의사소통 횟수를 최소화하고, FDA 승인 표시기재에 필수적인 정성(Q1)·정량(Q2) 성분 정보가 담기도록 하기 위한 권고를 제공한다. 이 가이던스에는 FDA가 NDA와 ANDA를 심사하면서 신청 자료의 조성 기재와 그에 대응하는 표시기재의 성분 기재의 내용과 형식에 관하여 확인한, 흔히 되풀이되는 문제의 예가 담겨 있으며, 신청자가 이러한 문제를 피하는 방법에 관한 권고를 제공한다.

This guidance provides recommendations for the content and format of the composition statement in the application and the corresponding statement of ingredients in labeling. It provides recommendations for minimizing the number of assessment cycles and communications that are appropriate for approval, as well as ensuring that FDA-approved labeling contains the required qualitative (Q1) and quantitative (Q2) ingredient information. This guidance includes examples of common, recurring problems FDA has identified during its assessment of NDAs and ANDAs concerning the content and format of the composition statement in the application and the corresponding statement of ingredients in labeling, and this guidance provides applicants with recommendations on how to avoid these problems.

또한 이 가이던스는 가능한 경우 NDA와 ANDA의 국제공통기술문서 전자 제출(eCTD)⁴ 3.2.P.1항에 제출된 조성 기재를 성분 기재로 사용하려는 FDA의 의도를 설명한다.⁵

This guidance also describes FDA’s intent, when possible, to use the composition statement submitted in electronic common technical document (eCTD)⁴ section 3.2.P.1 of NDAs and ANDAs as the statement of ingredients.⁵

이 가이던스는 조성 기재나 성분 기재에서 생길 수 있는 모든 문제를 빠짐없이 나열하지 않는다. FDA는 신청자가 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 이해하기 위해 적용되는 FDA 규정과 업계용 가이던스 문서를 모두 검토하도록 권장한다.

This guidance does not include a comprehensive list of all potential problems in a composition statement or a statement of ingredients. FDA encourages applicants to review applicable FDA regulations and all applicable guidance documents for industry to understand FDA’s current thinking on this topic.

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 요건이나 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 무엇인가를 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidance means that something is suggested or recommended, but not required.

연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 505(b)(1)(A)항(21 U.S.C. 355(b)(1)(A))은 무엇보다도 NDA에 “해당 의약품의 구성 성분으로 사용된 물품의 전체 목록”과 “해당 의약품 조성의 전체 기재”를 포함하도록 요구한다.⁶ 또한 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)는 NDA에 “완제의약품 제조에 사용된 모든 구성 성분의 목록(완제의약품에 남는지와 관계없이)과 완제의약품 조성의 기재”를 포함하도록 요구한다.

Section 505(b)(1)(A) (21 U.S.C. 355(b)(1)(A)) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) requires, among other things, that an NDA include “a full list of the articles used as components of such drug” and “a full statement of the composition of such drug.”⁶ Further, 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a) requires that an NDA contains a “list of all components used in the manufacture of the drug product (regardless of whether they appear in the drug product) and a statement of the composition of the drug product.”

FD&C법 505(j)항과 그 시행 규정은 일반적으로 ANDA에 신청 의약품과 해당 참조의약품(RLD)이 유효성분, 제형, 투여 경로, 함량, 이전에 승인된 사용 조건, 그리고 일부 예외를 제외한 표시기재에 관하여 같다는 것을 입증하는 정보를 담도록 요구한다.⁷ ANDA는 또한 신청 의약품이 RLD와 생물학적으로 동등함을 입증하기에 충분한 정보를 포함하여야 하고⁸, 의약품의 제조·가공·포장에 사용된 방법이나 시설과 관리가 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보증하고 유지하기에 적절함을 입증하여야 한다.⁹ ANDA 신청자는 또한 완제의약품 제조에 사용된 모든 구성 성분의 목록과 완제의약품 조성의 기재를 제출하여야 한다.¹⁰

Section 505(j) of the FD&C Act, together with its implementing regulations, generally requires that an ANDA must contain information to demonstrate that the proposed drug product and the applicable reference listed drug (RLD) are the same with respect to active ingredient(s), dosage form, route of administration, strength, previously approved conditions of use, and, with certain exceptions, labeling.⁷ An ANDA must also include sufficient information to demonstrate that the proposed drug product is bioequivalent to the RLD⁸ and must demonstrate that the methods used in, or facilities and controls used for, the manufacture, processing, and packing of the drug are adequate to assure and preserve its identity, strength, quality, and purity.⁹ An ANDA applicant is also required to list all components used in the manufacture of the drug product and a statement of the composition of the drug product.¹⁰

ANDA 신청자는 FDA가 첨가제가 신청 의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 미치는지 판단할 수 있도록¹² 첨가제를 확인하고 그 특성을 규명하여야 한다.¹¹ 일부 의약품(즉, 비경구·안과·이과 투여 경로)은 첨가제가 의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 미치지 않도록, 예외를 제외하고 같은 첨가제(즉, Q1 동일성)를 같은 농도(즉, Q2 동일성)로 가져야 한다.¹³ 일부 의약품은 승인된 NDA 또는 ANDA의 대상 의약품과 같은 첨가제를 같은 농도로 가지면 생물학적 동등성(BE)이 자명한 것으로 간주될 수 있다.¹⁴

The ANDA applicant is required to identify and characterize the inactive ingredients,¹¹ so FDA can determine whether such inactive ingredients affect the safety or efficacy of the proposed drug product.¹² Certain drug products (i.e., parenteral, ophthalmic, and otic routes of administration) must have the same inactive ingredients (i.e., Q1 sameness) in the same concentration (i.e., Q2 sameness), with exceptions, to ensure the inactive ingredients do not affect the drug product’s safety or efficacy.¹³ Certain drug products’ bioequivalence (BE) may be deemed self-evident if the drug product has the same inactive ingredients in the same concentration as a drug product that is the subject of an approved NDA or ANDA.¹⁴

국소·비강·흡입 투여용 의약품처럼 규정상 Q1/Q2 동일성이 요구되지 않는 의약품에 대해서는 FDA 가이던스가 특정 BE 접근 방법을 권고하기도 한다. 이러한 BE 접근 방법은 신청 제네릭의약품의 제제 구성 성분과 조성이 대조약(RS)(보통은 RLD)과 비교하여 동일성 또는 유의한 차이 없음에 관한 특정 기준을 충족할 때 적합할 수 있다.¹⁵

For drug products where Q1/Q2 sameness is not required by regulation, such as those intended for topical, nasal, or inhalation administration, FDA’s guidances sometimes recommend specific BE approaches. These BE approaches may be suitable when the formulation components and composition of the proposed generic drug product meet specified criteria for sameness or for no significant difference relative to that of the reference standard, which ordinarily is the RLD.¹⁵

또한 ANDA는 제네릭의약품의 신청 표시기재가 허용되는 일부 차이를 제외하고 RLD의 표시기재와 같다는 것을 보여 주는 정보를 담아야 한다.¹⁶ 21 CFR 201.100(b)(5)는 제한된 예외를 제외하고, 경구 외(nonoral) 의약품의 NDA와 ANDA 표시기재에 모든 첨가제의 이름을 포함하도록 요구한다.¹⁷ 주사로 비경구 투여하는 의약품의 표시기재에는 모든 첨가제의 양이나 비율도 명시하여야 하며, 다만 pH를 조절하거나 의약품을 등장으로 만들기 위해 첨가한 성분은 이름과 그 효과에 관한 기재로 표시할 수 있고, 용제가 주사용수이면 이름을 적지 않아도 된다.¹⁸

Additionally, ANDAs must contain information to show that the proposed labeling for the generic drug product is the same as the labeling for the RLD, with certain permissible differences.¹⁶ With limited exceptions, 21 CFR 201.100(b)(5) requires that labeling for NDAs and ANDAs for nonoral drug products contain the names of all inactive ingredients.¹⁷ The labeling of drug products administered by parenteral injection must also specify the quantity or proportion of all inactive ingredients, except those ingredients added to adjust the pH or to make the drug isotonic, which may be declared by name and a statement of their effect; if the vehicle is water for injection, it need not be named.¹⁸

FDA가 ANDA가 이러한 요건을 충족하는지 효율적으로 평가하려면, NDA와 ANDA 신청자가 첨가제를 명확하고 정확하게 보고하는 것이 매우 중요하다. 그렇게 하지 못하면 심사 기간, 심사 주기, NDA와 ANDA 신청자와의 FDA 의사소통이 늘어난다. 또한 첨가제를 정확하고 구체적으로 확인하는 것은 서로 다른 첨가제가 의약품의 안전성이나 유효성에 영향을 미칠 수 있는지 판단하는 데 중요한 역할을 한다.

For FDA to efficiently assess whether ANDAs meet these requirements, it is vital for NDA and ANDA applicants to report their inactive ingredients clearly and accurately. Failing to do so leads to increased assessment time, assessment cycles, and FDA communication with NDA and ANDA applicants. Additionally, accurate and specific identification of inactive ingredients is instrumental to determine whether the different inactive ingredients may affect the drug product’s safety or efficacy.

일반적으로 승인 표시기재의 성분 기재는 eCTD 3.2.P.1항의 조성 기재와 정성적·정량적으로 일치하여야 한다. 경구 외 사용 의약품의 신청자는 표시기재에 모든 첨가제의 이름과, 일부 의약품의 경우 그 양을 밝혀야 한다.¹⁹ 또한 등장화제나 pH 조절제의 정체와 효과처럼 21 CFR 201.100(b)(5)가 요구하는 정성 정보는 승인 표시기재에 기재되어야 한다. 이러한 경우 신청자는 21 CFR 201.100(b)(5)(iii)에 따라 표시기재의 기재에 pH 조절제의 이름을 밝혀야 한다.

Generally, the statement of ingredients in the approved labeling should be qualitatively and quantitatively consistent with the composition statement in section 3.2.P.1 of the eCTD. Applicants of nonoral use drugs must disclose the names of all inactive ingredients and, for certain drug products, the quantities in the labeling.¹⁹ In addition, qualitative information required by 21 CFR 201.100(b)(5), such as the identity and effect of tonicity agents or pH adjusters, must be listed in the approved labeling. In these situations, applicants should declare the names of pH adjusters in the labeling statement per 21 CFR 201.100(b)(5)(iii).

21 CFR 201.100이 요구하는 정성·정량 정보는 III항 C ‘첨가제의 기능, 수화 상태 및 양에 관한 정보’에서 설명한 것과 같은 수준의 구체성으로 표시기재에 반영되어야 한다. 또한 첨가제를 용액의 일부로 첨가하는 경우 신청자는 용액의 양이 아니라 첨가제 자체의 양을 보고하여야 한다.

Qualitative and quantitative information required by 21 CFR 201.100 should be reflected in the labeling with the same specificity as described in section III.C, Information on Inactive Ingredient Function, Hydration State, and Amount. In addition, when an inactive ingredient is added as part of a solution, applicants should report the amount of the inactive ingredient itself rather than the amount of the solution.

일반적으로 신청자는 표시기재의 성분 기재에서 양을 반올림하지 않아야 한다. 표시기재의 성분 기재에 보고하는 유효숫자(즉, 소수 자릿수)는 조성 기재와 같아야 한다.

Generally, applicants should not round amounts in the statement of ingredients in the labeling. The number of significant figures (i.e., decimals) reported in the statement of ingredients in the labeling should be identical to the composition statement.

또한 신청자는 신청 자료에 제출한 배치의 제조에 사용되었는지와 관계없이, 의약품 제조에 사용될 수 있는 모든 pH 조절제를 표시기재의 성분 기재에 포함하여야 한다.

Additionally, applicants should include in the statement of ingredients in the labeling all pH adjusters that may be used to manufacture the drug product regardless of whether they were used to manufacture the batch(es) submitted in the application.

신청자는 완제의약품 조성 기재가 신청 자료 전체에서 정성적·정량적으로 일치하도록 하여야 한다. 3.2.P.1항에 제출한 조성 기재가 신청 자료 전체에서 사용하여야 하는 조성이다. 일반적으로 3.2.P.1항에 제출한 조성 기재와 다른 조성 기재가 있는 제출 자료(예: 새로운 착색제나 향료 추가, 첨가제 함량 변경, 첨가제 등급 변경)에는 3.2.P.1항의 조성표가 함께 제출되어야 하며, FDA는 이를 제제 변경으로 간주한다. 완제의약품 조성을 다루는 변경신청(supplement)은 제출된 3.2.P.1항과 같아야 하며, 3.2.P.1항이 바뀌지 않았다는 기재를 포함하여야 한다. 신청자가 조성 기재의 변경을 제출하고자 하는 경우에는 3.2.P.1항에 대한 보완(amendment)을 제출하여야 한다.²⁰

Applicants should ensure drug product composition statements are qualitatively and quantitatively consistent throughout the entire application. The composition statement submitted in section 3.2.P.1 is the composition that should be used throughout the application. Generally, any submission that has a composition statement (e.g., addition of new colors or flavors, modification of inactive ingredient levels, changes in inactive ingredient grades) that differs from the composition statement submitted in section 3.2.P.1 should be accompanied by a composition table in section 3.2.P.1, and FDA would consider this a change in formulation. Any supplements that discuss drug product composition should be identical to the submitted section 3.2.P.1 and contain a statement that section 3.2.P.1 has not changed. If an applicant does wish to submit changes to a composition statement, the applicant should submit an amendment to section 3.2.P.1.²⁰

신청자는 완제의약품 조성 기재가 3.2.P.1항의 조성표, 3.2.P.3.2항의 배치 조성(batch formula), 3.2.R항의 실제 배치 기록(executed batch record)과 마스터 제조 기록(공란 제조기록서)을 비롯하여(이에 한정되지 않음) 신청 자료 전체에서 정성적·정량적으로 일치하도록 하여야 한다.

Applicants should ensure drug product composition statements are qualitatively and quantitatively consistent throughout the application including, but not limited to, the composition table in section 3.2.P.1, batch formula in section 3.2.P.3.2, and the executed and master production (blank manufacturing) records in section 3.2.R.

예 1: 3.2.P.1항의 완제의약품 조성표에는 pH 조절제가 하나도 없다. 그러나 3.2.P.3.2항의 완제의약품 배치 조성에는 강산과 강염기가 pH 조절제로 기재되어 있다. 실제 배치 기록에도 두 종류의 pH 조절제를 모두 사용한 것으로 나타나 있다. 이 경우 3.2.P.1항의 조성 기재는 완제의약품 정보를 정확하게 반영하지 못하므로, 신청자는 산과 염기 구성 성분을 포함하도록 조성 기재를 수정하여야 한다.

Example 1: The drug product composition table in section 3.2.P.1 does not list any pH adjusters. However, the drug product batch formula in section 3.2.P.3.2 lists a strong acid and strong base as pH adjusters. The executed batch records also indicate the use of both types of pH adjusters. In this case, the composition statement in section 3.2.P.1 does not accurately reflect the drug product information, and the applicant should revise the composition statement to include the acid and base components.

예 2: 3.2.P.1항의 완제의약품 조성 기재에는 어떤 첨가제의 양이 고정량으로 기재되어 있다. 그러나 3.2.P.3.2항의 완제의약품 배치 조성에는 같은 첨가제가 적량(quantum satis, q.s.)으로 기재되어 있거나, 제조 단계에서 그 첨가제를 목표 기준에 맞추기 위해 적량으로 첨가하는 것으로 나타나 있다. 이 경우 3.2.P.1항의 조성 기재와 3.2.P.3.2항의 배치 조성이 일치하지 않으므로, 신청자는 그 첨가제의 적량을 반영하도록 3.2.P.1항의 조성 기재를 수정하여야 한다.

Example 2: The drug product composition statement in section 3.2.P.1 lists a fixed amount for a certain inactive ingredient. However, the drug product batch formula in section 3.2.P.3.2 lists a quantum satis (q.s.) amount of the same inactive ingredient, or the manufacturing steps show that the inactive ingredient is added in a q.s. amount to hit a target specification. In this case, the composition statement in section 3.2.P.1 and the batch formula in section 3.2.P.3.2 are not consistent, and the applicant should revise the composition statement in section 3.2.P.1 to reflect the q.s. amount for that inactive ingredient.

같은 신청 자료 안에 조성 기재가 여러 개 있는 경우가 있을 수 있다. 신청 자료 안의 조성 기재는 서로 일치하여야 한다. 예를 들어 신청자는 서로 다른 제조 시설 간의 변동을 모두 반영하는 하나의 포괄적인 상위 조성 기재를 신청 자료 3.2.P.1항에 제출하여야 한다. 제조 시설 간에 변동이 있으면 조성 기재에 가능한 모든 성분과 그 함량을 포함하여야 한다.

There may be instances where multiple composition statements exist in the same application. Composition statements in an application should be consistent. For example, an applicant should submit one overarching, parent composition statement in the application in section 3.2.P.1 that accounts for any variability between different manufacturing facilities. If there is variability between different manufacturing facilities, the composition statement should include all possible ingredients and their levels.

예: 어떤 신청자가 서로 다른 pH 조절제를 사용하는 여러 완제의약품 제조업자를 이용하면서, 시설마다 별도의 조성 기재에 서로 다른 pH 조절제를 기재한다. 이 신청자는 완제의약품에 대한 하나의 포괄적인 조성을 제시하지 못하고 있다. 이 경우 신청자는 그 대신 가능한 모든 성분과 그 함량을 기재한 포괄적인 조성 기재를 3.2.P.1항에 제출하여야 하며, 이는 표시기재의 성분 기재와 일치하여야 한다.

Example: An applicant uses multiple drug product manufacturers that use different pH adjusters, and the applicant identifies different pH adjusters in separate composition statements for each facility. The applicant fails to identify a single, overarching composition for the drug product. Instead, the applicant should provide an overarching composition statement in section 3.2.P.1, listing all possible ingredients and their levels, which should be consistent with the statement of ingredients in the labeling.

신청자는 첨가제의 구성 성분을 명확하게 확인하여야 한다. 구성 성분을 명확하게 확인하지 못한 예로는, 신청자가 여러 구성 성분으로 이루어진 유효성분을 함유하는 선정된 공급원과 함께 원료의약품 등록자료(DMF)를 포함하지 않는 경우가 있다. FDA는 신청자가 DMF를 참조할 수 있는 인용 허락서(letter of authorization)와 함께 DMF를 제시하거나, 신청 자료에 혼합물의 구성 성분과 그 양을 제공하도록 권장한다. DMF를 참조할 때에는 DMF 번호와 해당 구성 성분 조성 정보의 위치(예: 쪽 번호)를 명확하게 밝혀야 한다. DMF에는 착색제, 향료, 에센스와 같은 첨가제 혼합물의 구성 성분이나 그 제조에 사용된 물질에 관한 정보가 담겨 있어야 한다.²¹

Applicants should clearly identify components of inactive ingredients. An example of a failure to clearly identify components is when an applicant does not include a drug master file (DMF) with a selected source that contains an active ingredient with multiple components. FDA encourages applicants to identify a DMF along with a letter of authorization to reference the DMF or provide the components of the mixture and their amounts in the application. References to DMFs should clearly identify the DMF number and location (e.g., page number) of the relevant component composition information. The DMF should contain information about components of inactive ingredient mixtures such as colorant, flavor, essence, or materials used in their preparation.²¹

첨가제가 명확하게 확인되지 않을 수 있는 또 다른 예는, 조성 기재의 첨가제 이름이나 미국약전(USP)-국가처방집(NF) 명칭이 단일 물질을 가리키지 않고 화학 구조가 서로 다른 계열이나 제품군(예: 히프로멜로오스)을 가리키는 경우이다. 이러한 경우 신청자가 첨가제 조성을 완전하게 확인할 수 있는 첨가제 등급 또는 형(type)²²(예: 히프로멜로오스 2910(밀리파스칼초 명시))을 명시하지 않으면 조성 기재는 불완전하다.²³

A further example of when an inactive ingredient may not be clearly identified is when an inactive ingredient name or United States Pharmacopeia (USP)-National Formulary (NF) title in the composition statement does not identify a single substance but refers to a family or drug product line with different chemical structures (e.g., hypromellose). In such cases, the composition statement is incomplete unless the applicant specifies the inactive ingredient grade or type²² that fully identifies the inactive ingredient composition (e.g., hypromellose 2910 (with specified millipascal second).²³

신청자는 조성 기재에 완제의약품 중 첨가제의 실제 농도만을 기재하여야 한다. 예를 들어 보고하는 양은 제조 준비를 위해 칭량·분배한 양이 아니라 제조에 실제로 사용한 첨가제의 양이어야 한다.

The applicant should denote only the actual concentration for an inactive ingredient in the drug product in its composition statement. For example, the amount reported should not be the amount dispensed in preparation for manufacturing, but rather the actual amount of the inactive ingredient used in the manufacturing.

예: 신청자가 1몰 수산화나트륨 용액 6밀리그램(mg)을 조제하여 그 첨가제를 pH 목표치까지 적량으로 완제의약품에 첨가한다면, 조성 기재에 보고하는 양은 6 mg이 아니라 q.s여야 한다.

Example: If an applicant prepares 6 milligrams (mg) of 1 molar of sodium hydroxide solution and adds that inactive ingredient to the drug product as a q.s. amount to a pH target, the reported amount on the composition statement should be q.s and not 6 mg.

신청자는 조성 기재에 첨가제의 양이나 농도의 측정 단위(예: 질량 대 질량(w/w) 퍼센트, 질량 대 부피(w/v) 퍼센트, 부피 대 부피(v/v) 퍼센트)를 명확하게 기재하여야 한다. 신청자가 조성 기재의 양을 다른 측정 단위로 적으면서 조성 중 다른 첨가제와 단위가 바뀌었다는 점을 밝히지 않는 잘못을 저지르는 경우가 있다. FDA는 그 대신 적절한 경우 모든 첨가제에 같은 농도 단위를 사용하고, 첨가제 농도 단위를 환산하는 계산에 사용한 성분 및/또는 첨가제 밀도 같은 추가 정보를 포함하도록 권고한다. 해당하는 경우 신청자는 그러한 환산 계산을 제시하여야 한다. FDA는 신청자가 해당 첨가제의 농도 단위 차이와 그 차이에 관한 타당성 근거를 명확하게 밝히도록 권고한다.

An applicant should clearly list units of measure for the quantity or concentration of inactive ingredients in a composition statement (e.g., weight per weight (w/w) percent; weight per volume (w/v) percent; volume per volume (v/v) percent). Applicants sometimes erroneously list quantities in composition statements in different units of measure without noting the change in units from the other inactive ingredients in the composition. Instead, FDA recommends that applicants use the same units of concentration for all inactive ingredients, where appropriate, and include additional information, such as ingredient and/or inactive ingredient density, used in the calculations to convert the inactive ingredient concentration units. Where applicable, applicants should show the calculations for such conversions. FDA recommends that applicants clearly denote the difference in concentration units for those inactive ingredients and any associated justification for the difference.

또한 첨가제 농도를 퍼센트로 기재하는 경우 신청자는 퍼센트 계산에 사용한 측정 단위(즉, w/w, w/v 또는 v/v)를 명확하게 밝혀야 한다.²⁴ w/w와 v/v 퍼센트는 합계가 100퍼센트가 되어야 한다. 신청자는 유효성분이나 첨가제에 과량(overage)을 넣는 경우 이를 과량의 타당성 근거와 함께 조성표에 명확하게 표시하여야 한다는 점을 고려하여야 한다.

Additionally, if an inactive ingredient concentration is listed as a percentage, applicants should clearly indicate the units of measure used to calculate the percentage (i.e., w/w, w/v, or v/v).²⁴ Percentages for w/w and v/v should total 100 percent. Applicants should consider that when overage is included for the active or inactive ingredients, this should be clearly noted in the composition table as well as the justification for the overage.

신청자는 조성 기재에 첨가제의 명목량(nominal amount)을 기재하여야 한다. 명목량이나 명목 농도보다 범위가 더 적절하면, 신청자는 조성 기재에 범위를 제시하는 이유를 명확하게 밝혀야 한다.

Applicants should list nominal amounts for inactive ingredients in composition statements. If a range is more appropriate than a nominal amount or concentration, applicants should clearly indicate the reason for providing a range in the composition statement.

신청자는 신청 자료에 첨가제의 기능을 정확하게 밝히고, 해당하는 첨가제의 수화 상태를 제시하며, 완제의약품 중 각 첨가제의 양을 정확하게 기재(또는 성분이 적량이나 고정량으로 사용되지 않는 경우 범위를 제시)하여야 한다. 더 나아가 기재된 양의 성분을 여러 수화 상태로 조달할 수 있는 경우, 신청자는 이를 신청 자료의 조성표와 그에 대응하는 표시기재의 성분 기재(해당하는 경우)에 명확하게 밝혀야 한다.

In the application, applicants should accurately identify inactive ingredient function, provide the hydration state for applicable inactive ingredients, and accurately list the amount (or provide a range if the ingredient is not used on a q.s. basis or fixed amount) for each inactive ingredient in the drug product. Moreover, if the listed amount of the ingredient may be sourced in multiple hydration states, applicants should clearly identify this in the composition table in the application and the corresponding statement of ingredients in labeling (where applicable).

FDA는 모든 성분을 같은 양 및/또는 농도 단위로 기재하고, 환산할 때에는 그 계산에 사용한 관련 정보를 포함하도록 권고한다. 흔히 되풀이되는 문제는 수화물 형태, 순도, 등급 또는 형이 서로 다른 첨가제의 상당량에 관한 정보가 없다는 것이다.

FDA recommends all ingredients should be in the same units of amount and/or concentration, and any conversions should include the associated information used to calculate those conversions. A common, recurring problem is a lack of information regarding equivalent amounts of ingredients available in different hydrate forms, purity, and grade or type of an inactive ingredient.

FDA가 수화 상태, 순도, 등급에서 불일치를 관찰한 첨가제의 예로는 에데트산이나트륨, 알코올, 소르비톨, 벤잘코늄염화물, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 아세트산, 카보머가 있다.

Examples of inactive ingredients where FDA has observed discrepancies in hydration state, purity, and grade include: edetate disodium, alcohol, sorbitol, benzalkonium chloride, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, povidone, carboxymethyl cellulose, acetic acid, and carbomer.

해당하는 경우 신청자는 조성표에 첨가제에 대해 기재한 양이나 농도가 무수물 양(때로는 dehydrate(즉, 건조된) 양이라고도 한다)을 나타내는지 밝혀야 한다. 무수 성분을 사용하는 경우 신청자는 이수화물(dihydrate)이라는 용어와 혼동되지 않도록 그 성분을 dehydrate가 아니라 무수물(anhydrous)이라고 불러야 한다. 무수물(anhydrous)과 이수화물(dihydrate)이라는 용어는 USP-NF 각조 용어와 일치한다. 또한 해당하는 경우 신청자는 사용하는 첨가제의 등급이나 형을 명시하여야 한다(III항 C.4 ‘Correct Nomenclature in Composition Statements and in Applications Statements of Ingredients in Labeling’ 참조).

Applicants should indicate in the composition table whether the amount or concentration listed for the inactive ingredient represents the anhydrous amount, where applicable (also sometimes known as the dehydrate (i.e., dried) amount). When using an anhydrous ingredient, applicants should refer to the ingredient as anhydrous, not dehydrate, to avoid confusion with the term dihydrate. Anhydrous and dihydrate terms are consistent with USP-NF monograph terminology. Additionally, applicants should specify which grade or type of the inactive ingredient is used, where applicable (see section III.C.4, Correct Nomenclature in Composition Statements and in Applications Statements of Ingredients in Labeling).

신청자가 어떤 첨가제에 여러 기능을 기재하는 경우, 신청 자료에 신청 의약품에서 그 성분이 갖는 주 기능을 밝혀야 한다. 일반적으로 FDA는 ANDA 제제 비교를 위해 성분의 주 기능을 고려한다.

If an applicant lists multiple functions for an inactive ingredient, the applicant should indicate the primary function of the ingredient in the proposed drug product in its application. Generally, FDA will consider the primary function of the ingredient for purposes of ANDA formulation comparisons.

신청자는 신청 자료에 첨가제의 기능을 명확하게 밝혀야 한다. 첨가제의 기능은 성분의 작용 기전이 아니라 제제에서 그 성분이 하는 역할을 기술하여야 한다. 예를 들어 킬레이트제라는 말은 성분이 금속 이온과 결합하는 기전을 기술할 뿐, 제제에서 그 성분의 실제 기능, 즉 보존제나 항산화제 같은 역할을 기술하지 않는다.

Applicants should clearly identify the functionality of an inactive ingredient in their applications. The functionality of an inactive ingredient should describe the role of the ingredient in the formulation as opposed to the mechanistic action of the ingredient. For example, chelating agent describes the mechanism by which the ingredient binds metal ions, but does not describe the actual function, or role, such as preservative or antioxidant, of the ingredient in the formulation.

신청자는 신청 자료에서 첨가제의 기능을 밝힐 때 모호한 용어를 쓰지 않아야 한다. 모호한 용어의 예로는 pH 완충제, 산성화제, 알칼리화제가 있으며, 이에 한정되지 않는다. 성분이 짝산이나 짝염기와 함께 작용하여 조성물의 pH 변화를 완충하는 경우, 신청자는 pH 완충제 대신 단순히 완충제라는 용어를 사용하여야 한다. 첨가제의 주 기능이 제제의 pH를 바꾸는 것이고 보통 강산이나 강염기인 경우, 그 성분의 주 기능은 pH 조절제로 기재하여야 한다. 첨가제의 주 기능이 유효성분의 용해도를 높이는 것인 경우, 신청자는 산성화제나 알칼리화제 대신 가용화제라는 용어를 사용하여야 한다.

Applicants should refrain from using ambiguous terminology when identifying the functionality of inactive ingredients in their applications. Examples of ambiguous terminology include, but are not limited to, the following: pH buffering agent, acidifying agent, and alkalizing agent. Instead of pH buffering agent, applicants should simply use the term buffering agent when the ingredient acts with a conjugate acid or base to buffer the composition from changes to the pH. When the primary function of an inactive ingredient is to alter the pH of the formulation and is commonly a strong acid or base, the ingredient’s primary function should be listed as a pH adjuster. When the primary function of an inactive ingredient is to increase the solubility of the active ingredient, applicants should use the term solubilizing agent, instead of acidifying agent or alkalizing agent.

또한 신청자는 첨가제가 현장(in situ) 전환제(예: 염 형성제)로 기능하는 경우 표시기재의 성분 기재에서 그 첨가제를 pH 조절제로 기재하지 않아야 한다. 하나의 첨가제를 현장 전환과 pH 조절에 함께 사용하는 경우, 조성표에는 현장 전환에 사용한 양을 표시하여야 한다.

Applicants should also refrain from listing an inactive ingredient as a pH adjuster in the statement of ingredients in the labeling when it functions as an in situ converter (e.g., salt-forming agent). When one inactive ingredient is used for in situ conversion and pH adjustment, the composition table should indicate the amount used for in situ conversion.

신청자는 조성 기재에 특정 첨가제의 고유 성분 식별자(Unique Ingredient Identifier, UNII)를 확인할 수 있는 GSRS 표시명(display name)을 사용하여야 한다. GSRS 우선 용어가 USP-NF 각조 명칭과 다르면, FDA는 명확성과 표시기재의 성분 기재와의 일관성을 보이기 위해 조성 기재 아래에 별표와 함께 USP 각조 명칭을 덧붙이도록 권고한다. 예는 부록을 참조한다. 신청자는 성분의 수화 상태를 기재하고, 적절한 경우 관련된 추가 설명 정보를 제공하여야 한다.²⁶ 또한 첨가제가 여러 수화 상태를 가지며 USP 각조의 대상이면, 신청자는 각주를 사용하여 그 첨가제의 USP 각조 명칭과 각조 정의에 따른 상당량을 제시하여야 한다.

Applicants should use the Global Substance Registration System (GSRS) display name, which identifies the Unique Ingredient Identifiers for a particular inactive ingredient, in the composition statement. If the GSRS preferred term differs from the USP-NF monograph title, FDA recommends adding the USP monograph title with an asterisk below the composition statement for clarity and to demonstrate consistency with the labeled statement of ingredients. See Appendix for an example. Applicants should list the ingredients’ hydration state(s) and provide additional relevant descriptive information, as appropriate.²⁶ Additionally, if the inactive ingredient has multiple hydration states and is the subject of a USP monograph, applicants should use a footnote to provide the inactive ingredient’s USP monograph title and equivalent amount based on the monograph definition.

나아가 첨가제가 여러 수화 상태를 가지는 경우, USP 각조 정의는 그 양을 어떻게 표시하여야 하는지 설명한다. 조성 기재에서 첨가제를 사용하는 방식이 USP 각조와 다르면, 신청자는 그 차이를 설명하는 기재를 제공하여야 한다.²⁷

Furthermore, when an inactive ingredient has multiple hydration states, the USP monograph definition explains how those quantities should be expressed. Where use of the inactive ingredient in a composition statement deviates from the USP monograph, applicants should provide a statement that describes the deviation.²⁷

신청자는 의약품 표시기재의 성분 기재에 첨가제의 확립명(established name)을 기재하여야 한다.^28,29 확립명이라는 용어는 FD&C법 502(e)(3)항(21 U.S.C. 352)에서 FD&C법 508항(21 U.S.C 358)에 따라 지정된 공식명(official name)으로 정의된다. 그러한 공식명이 지정되지 않았고 해당 의약품이나 성분이 공정서(USP 등)에 수재된 물품이면, 확립명은 그 공정서에 기술된 공식 명칭이다.³⁰ 위 두 가지 모두 해당하지 않으면, 확립명은 그 의약품의 일반명 또는 통상명(common or usual name)이다.³¹ FDA는 FD&C법 508항에 따라 공식명을 일상적으로 지정하지 않는다.

Applicants must list the established name of inactive ingredients in the statement of ingredients in a drug product’s labeling.^28,29 The term established name is defined in section 502(e)(3) of the FD&C Act (21 U.S.C. 352) as an official name designated under section 508 of the FD&C Act (21 U.S.C 358). If no such official name has been designated, and the drug or ingredient is an article recognized in an official compendium (such as USP), then the established name is the official title described in such compendium.³⁰ If neither of the two options above applies, then the established name is the common or usual name of the drug.³¹ FDA does not routinely designate official names under section 508 of the FD&C Act.

따라서 첨가제에 대한 USP 각조가 있으면 그 첨가제의 확립명은 USP 각조 명칭이다. 또한 신청자는 표시기재의 성분 기재에서 첨가제를 알파벳 순서로 기재하여야 한다.³² 예는 부록을 참조한다.

Therefore, if there is a USP monograph for an inactive ingredient, the inactive ingredient’s established name is the USP monograph title. Additionally, applicants should list inactive ingredients in alphabetical order in the statement of ingredients in labeling.³² See Appendix for an example.

연차 보고에서 신청자는 실제 완제의약품 조성에 영향을 미치지 않는 경미한 편집상 변경(예: 오탈자 수정)을 하거나, 완제의약품의 색상에만 영향을 주기 위한 성분을 삭제하거나 줄일 수 있다.³³ 일반적으로 21 CFR 314.70(d)에 열거된 범위를 넘어서는 조성 기재 변경은 이 두 범주 어디에도 해당하지 않는다. 이러한 경우 신청자는 승인 후 제출 자료로 갱신된 조성 기재를 제출하여야 한다.

In an annual report, applicants may make minor editorial changes (e.g., correcting a typographical error) that do not affect the actual drug product composition, or they may delete or reduce an ingredient intended to affect only the color of the drug product.³³ Generally, changes to a composition statement that go beyond those listed at 21 CFR 314.70(d) would not fall into either of these categories. In these circumstances, applicants should submit updated composition statements in a submission after approval.

승인된 NDA와 ANDA의 허가 보유자는 이 가이던스의 권고에 따라, 갱신된 조성 기재와 해당하는 경우 그에 대응하는 표시기재의 성분 기재를 적절한 승인 후 제출 자료로 제출하여야 한다.³⁴

The application holder of an approved NDA and ANDA should submit an updated composition statement and the corresponding statement of ingredients in labeling when applicable, consistent with the recommendations in this guidance in an appropriate submission after approval.³⁴

mg = 밀리그램, mL = 밀리리터, w/v = 질량 대 부피, w/w = 질량 대 질량, USP = 미국약전, NF = 국가처방집, API = 원료의약품(유효성분), q.s. = 적량(quantum satis).

mg = milligram; mL = milliliter; w/v = weight per volume; w/w = weight per weight; USP = United States Pharmacopeia; NF = National Formulary; API = active pharmaceutical ingredient; q.s. = quantum satis.

mg = 밀리그램, mL = 밀리리터, w/v = 질량 대 부피, w/w = 질량 대 질량, USP = 미국약전, NF = 국가처방집, API = 원료의약품(유효성분), q.s. = 적량(quantum satis).

mg = milligram; mL = milliliter; w/v = weight per volume; w/w = weight per weight; USP = United States Pharmacopeia; NF = National Formulary; API = active pharmaceutical ingredient; q.s. = quantum satis.

11 DESCRIPTION [필수 정보 기재]² . . . 1 mL 중 드루고자이드 25밀리그램(mg)(드루고자이드 나트륨 27.3 mg에 해당)과 다음 첨가제를 함유한다: 시트르산일수화물 0.914 mg,³ 에데트산이나트륨 0.5 mg, 포비돈 K-17 1 mg, 염화나트륨 2.5 mg, 시트르산나트륨 0.877 mg, 메타중황산나트륨 5 mg, 주사용수. pH 조절을 위해 염산과 수산화나트륨을 첨가한다.

11 DESCRIPTION [Include required information]² . . . Each milliliter contains drugozide 25 milligrams (mg) (equivalent to 27.3 mg sodium drugozide) and the following inactive ingredients: citric acid monohydrate 0.914 mg,³ edetate disodium 0.5 mg, povidone K-17 1 mg, sodium chloride 2.5 mg, sodium citrate 0.877 mg, sodium metabisulfate 5 mg, and water for injection. Hydrochloric acid and sodium hydroxide added to adjust pH.