이 가이던스 초안이 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

사람 유래 및 동물 유래 물질¹을 사용하여 세포·유전자치료제(CGT)와 조직공학 의료제품(TEMP)을 제조하는 것은 외래성 인자의 전파, 물질의 로트 간 일관성, 물질의 확인을 비롯하여 일반적인 물질 적격성 평가 고려사항 등 검토해야 할 몇 가지 핵심 문제를 제기한다. FDA는 CGT 제품과 TEMP 제품의 제조업자에게 이러한 제품의 제조에 사용되는 사람 및 동물 기원 물질의 안전성, 품질, 확인을 보증하는 것에 관한 권고사항을 제공한다. 또한 사람 유래 및 동물 유래 물질의 사용과 관련하여 임상시험계획(IND)에 제출하는 화학·제조·품질관리(CMC) 정보에 관한 권고사항도 제공한다.

The use of human- and animal-derived materials¹ to manufacture cellular and gene therapy (CGT) products and tissue-engineered medical products (TEMPs) raises several key issues to consider, including transmission of adventitious agents, material lot-to-lot consistency, and material identity, as well as general material qualification considerations. We, FDA, are providing you, manufacturers of CGT and TEMP products, with recommendations regarding assuring the safety, quality, and identity of materials of human and animal origin used in the manufacture of these products. In addition, recommendations are provided regarding the chemistry, manufacturing, and control (CMC) information submitted in an investigational new drug application (IND) relating to the use of human- and animal-derived materials.

이 가이던스는 다음 두 최종 가이던스를 보완한다: 2020년 1월자 「Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); Guidance for Industry」(유전자치료제 CMC 가이던스)(참고문헌 2)와 2008년 4월자 「Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)」(세포치료제 CMC 가이던스)(참고문헌 3).

This guidance supplements the following two final guidances: “Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); Guidance for Industry” dated January 2020 (Gene Therapy CMC Guidance) (Ref. 2) and “Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)” dated April 2008 (Cell Therapy CMC Guidance) (Ref. 3).

일반적으로 이 가이던스를 포함한 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 설정하지 않는다. 대신 가이던스는 어떤 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정이나 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며, 요구된다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

사람 유래 및 동물 유래 물질은 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP)의 제조 중에 직접 사용될 수 있다. 또한 이러한 물질은 세포은행, 바이러스 스톡, 항체, 그 밖의 단백질처럼 제조에 사용되는 시약이나 기질의 제조에 사용될 수 있다. 사람 유래 및 동물 유래 물질의 흔한 예로는 사람이나 동물의 혈액, 동물 하이브리도마 세포의 혈청에서 생산된 항체, 곤충 세포주에서 생산된 사이토카인이 있다.

Human- and animal-derived materials may be used directly during manufacturing of a drug substance (DS) and drug product (DP). In addition, these materials may be used in the manufacture of reagents or substrates used in manufacturing, such as cell banks, viral stocks, antibodies, and other proteins. Some common examples of human- and animal-derived materials include human or animal blood, antibodies produced in sera from animal hybridoma cells, and cytokines produced in insect cell lines.

이 가이던스가 다루는 “물질”에는 (1) 출발물질, 중간체, 최종 제품과 직접 접촉하는 시약, 영양세포(feeder cell)², 첨가제(및 DP의 그 밖의 비활성 성분), (2) 시약, 영양세포, 첨가제의 제조에 사용되는 모든 물질, (3) TEMP에 포함되는 물질이 있다. 이 가이던스에서 제외되는 “물질”은 TEMP를 포함한 사람 세포·조직 및 세포·조직 기반 제품의 제조에 출발물질로 사용되는 사람 세포이다. 세포치료제 DP 제조에 사용되는 세포은행, 유전자치료제 DP를 이루는 형질도입 세포, DP로 사용되는 일차 동종 세포 같은 세포성 물질의 사용에 관한 지침은 유전자치료제 CMC 가이던스(참고문헌 2)와 세포치료제 CMC 가이던스(참고문헌 3)를 참조한다.

The “materials” covered by this guidance include (1) the reagents, feeder cells², and excipients (and other inactive ingredients in the DP) that are in direct contact with the starting material, intermediates, and final products, (2) any materials used to manufacture reagents, feeder cells, and excipients, and (3) materials incorporated in TEMPs. The “materials” excluded from this guidance are human cells used as starting material to manufacture human cells, tissues, and cellular and tissue-based products, including TEMPs. Please refer to Gene Therapy CMC Guidance (Ref. 2) and Cell Therapy CMC Guidance (Ref. 3) for guidance on the use of cellular materials, such as cell banks used to manufacture cell therapy DPs, transduced cells that constitute gene therapy DPs, and primary allogeneic cells used as DPs.

임상시험용 CGT 제품과 TEMP를 포함한 새로운 DP의 IND 의뢰자는 연방규정집(CFR) 제21편 312.23에 규정된 대로 DS(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a))와 DP(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b))에 대한 CMC 정보를 기술하여야 한다. 허가 제출자료에는 제조에 사용되는 물질의 안전성과 품질을 기술하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(i)).

Sponsors of IND applications for new DPs, including investigational CGT products and TEMPs, must describe the CMC information as prescribed in Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR) section 312.23 for the DS (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)) and the DP (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). A regulatory submission must describe the safety and quality of materials used in manufacturing (21 CFR 312.23(a)(7)(i)).

IND에 “제안된 시험이 시험대상자에게 미치는 위험을 평가”하기에 충분한 CMC 정보가 없거나(21 CFR 312.42(b)(1)(iv)), CMC 정보가 “사람 시험대상자가 질병이나 상해의 불합리하고 중대한 위험에 노출되어 있거나 노출될 것”임을 나타내는 경우(21 CFR 312.42(b)(1)(i)) FDA는 해당 IND에 임상시험 보류(clinical hold) 조치를 할 수 있다. 제조공정의 어느 단계에서든 사람 유래 및 동물 유래 물질을 사용하면 최종 제품의 안전성, 역가, 순도, 안정성에 영향을 줄 수 있다.

FDA may place the IND on clinical hold if the IND does not contain sufficient CMC information “to assess the risks to subjects of the proposed studies” (21 CFR 312.42(b)(1)(iv)) or if the CMC information indicates that the “[H]uman subjects are or would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury” (21 CFR 312.42(b)(1)(i)). The use of human- and animal-derived materials at any point in the manufacturing process can affect the safety, potency, purity, and stability of the final product.

제품 제조 중 사람 유래 및 동물 유래 물질을 사용하면 감염병 전파 위험이 커질 수 있고, CGT 제품과 TEMP에 외래성 인자나 그 밖의 불순물이 유입될 가능성 같은 잠재적 안전성 우려가 생긴다. 따라서 사람 유래 및 동물 유래 물질은 철저히 특성분석하고 허가 제출자료에 기술하여야 한다.

Use of human- and animal-derived materials during product manufacturing may increase risks of infectious disease transmission, and raises potential safety concerns, such as the possible introduction of adventitious agents or other impurities into CGT products and TEMPs. Thus, human- and animal-derived materials should be thoroughly characterized and described in your regulatory submission.

사람 유래 및 동물 유래 물질은 제조공정의 재현성이나 최종 제품의 품질에 영향을 주어 제품의 변동성을 키울 수도 있다. 예를 들어 세포배양에 사용하는 혈청 로트 간 차이는 세포 증식 속도나 분화능의 차이로 이어질 수 있다. 제품 변동성과 품질에 관한 우려 때문에, 물질의 핵심 특성을 정하고 각 물질의 지정된 특성에 대한 허용기준을 설정하는 초기 연구가 필요하다.

Human- and animal-derived materials can also contribute to product variability by affecting the reproducibility of your manufacturing process or the quality of your final product. For example, differences among serum lots used for cell culture may lead to differences in cell growth rate or differentiation potential. Concerns regarding product variability and quality underscore the need for early studies to define critical attributes for materials and to establish acceptance criteria for specified attributes of each material.

이 가이던스는 사람 유래 및 동물 유래 물질을 사용하여 제조하는 CGT 제품과 TEMP를 개발할 때의 권고사항을 담고 있다. 이러한 고려사항에는 공여자 선별 및 검사, 외래성 인자 시험 및 선별, 위해성 평가, 물질 관리가 포함된다. 이 가이던스는 CGT 제품이나 TEMP 제조에 사용되는 사람 유래 및 동물 유래 물질의 제조업자가 고려할 사항도 담고 있다.

This guidance includes recommendations when developing CGT products and TEMPs that are manufactured using human- and animal-derived materials. These considerations include donor screening and testing, adventitious agent testing and screening, risk assessment, and materials management. The guidance also includes points to consider for manufacturers of human- and animal-derived materials used in the manufacture of CGT products or TEMPs.

IND에는 제조에 사용되는 모든 물질의 목록과 이 물질들의 품질 또는 등급에 관한 설명을 제출하여야 한다(21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). 이 목록은 표 형식으로 제출하고, 제조원, 카탈로그 번호, 기원(예: 사람, 동물, 세균, 곤충), 등급, 그 물질이 제조공정에서 사용되는 단계(예: 배양 배지, 첨가제) 등을 포함할 것을 권고한다. 국제공통기술문서(CTD) 구성을 따르는 제출자료에서는 이 정보를 3.2.S.2.3(원자재 관리)과 3.2.P.4(첨가제 관리)에 제출할 수 있다.

In your IND, you must provide a list of all materials used in manufacturing and a description of the quality or grade of these materials (21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)). We recommend that you provide such list in tabular format, including, but not limited to, manufacturer, catalog number, source (e.g., human, animal, bacterial, insect), grade, and stage at which the material is used in the manufacturing process (e.g., culture media, excipient). In submissions adhering to the Common Technical Document (CTD) organizational structure, this information may be provided in sections 3.2.S.2.3 (Control of Materials) and 3.2.P.4 (Control of Excipients).

제품이 FDA의 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 규정의 적용을 받는다면, 공급업체 적격성 평가와 제조시설에 입고되는 물질에 대한 관련 허용기준을 포함하여 모든 물질에 대한 물질 관리 절차를 마련하고 시행하여야 한다(21 CFR 211, subpart E).³ 또한 이러한 물질은 시험 또는 검사(적절한 쪽)를 거쳐 출고되기 전까지 격리 보관하여야 한다(21 CFR 211.82(b)). 격리 보관 절차는 시설과 제조공정에 외래성 인자가 유입될 위험을 최소화한다.⁴ 제조에 사용하는 물질이 의도한 용도에 적절한 기준을 충족한다는 문서(예: 기준 및 시험방법, 시험성적서(COA), 원산지 증명서(COO), 첨부문서)를 허가 제출자료에 제출할 것을 권고한다.

If your product is subject to FDA’s CGMP regulations, you must develop and implement materials management procedures for all materials, including supplier qualification and relevant acceptance criteria for materials arriving at the manufacturing facility (21 CFR part 211, subpart E).³ Furthermore, such materials must be held in quarantine before they have been tested or examined, whichever is appropriate, and released (21 CFR 211.82(b)). Quarantine procedures minimize the risk of introduction of adventitious agents into the facility and manufacturing process.⁴ We recommend that you provide documentation in your regulatory submission that the material used for manufacturing meets standards appropriate for its intended use (e.g., specifications, Certificates of Analysis (COA), Certificates of Origin (COO), package inserts).

사람 유래 및 동물 유래 물질의 경우 허가 제출자료에 제출하는 문서에는 필요에 따라 물질의 기원 및/또는 공급업체가 수행한 외래성 인자 시험의 기준을 포함하여야 한다. 공급업체가 수행한 시험이 제조공정 맥락에서 DS 또는 DP의 안전성을 보증하기에 충분하지 않다면, CGT 제품이나 TEMP 제품의 제조업자가 제조시설에서 물질을 입고 승인하기 전에 추가 시험을 수행해야 할 수 있다는 점에 유의한다.

For human- and animal-derived materials, documentation provided in the regulatory submission should include the source of the material and/or specifications for adventitious agent testing performed by the supplier, as appropriate. Please note that manufacturers of the CGT or TEMP product may need to perform additional testing of the material before acceptance by the manufacturing facility if the testing performed by the supplier is not sufficient to assure the safety of the DS or DP in the context of the manufacturing process.

모든 물질에 대해 구할 수 있는 최고 품질의 물질을 사용할 것을 권고하며, 적절하다면 FDA의 허가·승인·인증(clearance)을 받은 제품을 물질로 사용하는 것도 이에 포함될 수 있다. 또는 사람 유래 또는 동물 유래 단백질이 없는 물질(예: 사람 또는 동물 유래 물질이 없는 조직 배양 배지⁵, 재조합 단백질)의 사용을 고려할 수 있다. 이러한 물질은 안전성 위험이 적고 조성의 변동이 작을 수 있어 공여자 간 변동성을 피하고, 이러한 단백질이 세포나 조직의 증식과 특성에 미치는 영향의 변동성도 피할 수 있기 때문이다.

For all materials, we recommend that you use materials of the highest quality available, which may include articles that are FDA-licensed, -approved or -cleared and used as materials, if appropriate. Alternatively, you may wish to consider using materials that are free of human- or animal-derived proteins (e.g., tissue culture media free of human or animal-derived materials,⁵ recombinant proteins), because they may have fewer safety risks and may be less variable in their composition, thus avoiding donor-to-donor variability, and avoiding the variability in how such proteins affect cellular or tissue growth and properties.

사람 유래 및 동물 유래 물질은 바이러스, 기생충, 세균, 마이코플라스마, 전염성 해면상 뇌병증(TSE)의 원인 인자 등 외래성 인자가 유입될 위험을 높인다. 물질의 제조공정에 이들 물질에서 잠재적 감염성 오염물질을 제거하거나 불활화하는 데 의존하는 단계가 있다면, 허가 제출자료에 그 물질의 제조방법이 외래성 인자를 제거한다는 것을 어떻게 입증하였는지 기술하여야 한다. 예를 들어 신청자 또는 물질 제조업자는 물질 제조에 사용하는 처리 방법과 모든 멸균 기법이 감염성 오염물질을 불활화·제거하는 능력에 대해 적격성 평가를 하여야 한다. TSE 원인 인자처럼 잠재적 감염성 오염물질의 제거나 불활화를 입증할 수 없는 경우에는 원료 물질을 신중하게 선정하는 것이 위험 완화 전략이 될 수 있다.

Human- and animal-derived materials increase the risk of introducing adventitious agents, including viruses, parasites, bacteria, mycoplasma and agent(s) responsible for transmissible spongiform encephalopathies (TSEs). If the manufacturing process of the material includes steps that you rely upon to remove or inactivate potential infectious contaminants from these materials, the regulatory submission should describe how the manufacturing method for the material has been demonstrated to remove adventitious agents. For example, you or the manufacturer of the material should qualify the processing methods and any sterilization techniques used in material manufacture for their ability to inactivate and remove infectious contaminants. If removal or inactivation of the potential infectious contaminant cannot be demonstrated, such as agent(s) responsible for TSEs, careful source material selection may be a risk mitigation strategy.

외래성 인자에 오염된 물질을 제조시설에 들이면 다른 제품을 오염시키거나 작업자를 그 외래성 인자에 감염시킬 위험이 있다. 예를 들어 물질을 통해 유입된 마이코플라스마 오염은 설비와 작업자에게 퍼질 수 있다. 오염된 물질이 제품의 품질과 순도를 손상하지 않도록 보장하는 절차를 마련할 것을 권고한다. 입고 시점에 물질의 외래성 인자 시험이나 검사가 끝나지 않은 경우, 시험이 완료될 때까지 물질을 격리 보관하는 것은 FDA CGMP 규정(21 CFR 211.82)에 따른 전반적인 CGMP 준수 전략의 일부여야 한다.⁶

The introduction into a manufacturing facility of a material that is contaminated with an adventitious agent carries the risk of contaminating other products or infecting personnel with the adventitious agent. For example, a mycoplasma contamination introduced via a material can be spread to equipment and personnel. We recommend that you develop procedures to ensure that contaminated materials do not compromise the quality and purity of the product. In cases where adventitious agent testing or examination of materials is pending at the time of receipt, quarantining the material until completion of the testing must be part of an overall current good manufacturing practice (CGMP)-compliant strategy under our CGMP regulations (21 CFR 211.82).⁶

2006년 6월자 FDA 「Guidance for Industry: Q9(R1) Quality Risk Management」(참고문헌 4)에 기술된 바와 같이, 위해성 평가는 위해요소의 확인과 그 위해요소 노출과 관련된 위험의 분석·평가로 이루어진다. 위험관리 절차는 위해성 평가, 관리, 검토, 커뮤니케이션을 아우르는 체계적인 절차로 이루어진다. 사람 유래 및 동물 유래 물질로 인해 외래성 인자가 유입될 잠재적 위험을 평가하여야 한다. 공정 적격성 평가나 바이러스 제거(viral clearance) 밸리데이션 연구는 위험 평가에 도움이 될 수 있으며, 적절한 경우 위험을 완화하도록 제조공정을 설계할 수 있다. 앞서 언급했듯이 오염된 물질은 제조 환경에 허용할 수 없는 위험을 줄 수 있으며, 이러한 위험은 위해성 평가에서 평가하여야 한다.

As described in FDA’s “Guidance for Industry: Q9(R1) Quality Risk Management,” dated June 2006 (Ref. 4), risk assessment consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards. A risk management process consists of a systematic process encompassing risk assessment, control, review, and communication. You should assess the potential risk for introduction of adventitious agents by human- and animal-derived materials. Process qualification or viral clearance validation studies can help to assess risk, and the manufacturing process can be designed to mitigate risks, where appropriate. As mentioned above, contaminated materials may present unacceptable risks to the manufacturing environment, and these risks should be evaluated in your risk assessment.

사람 유래 및 동물 유래 물질의 위해성 평가는 허가 제출자료의 CTD 3.2.A.2에 제출할 것을 권고한다. 위해성 평가에는 물질의 기원(종과 지리적 원산지)에 대한 고려를 포함할 것을 권고한다. 아울러 물질 허용 기준이 위험을 어떻게 완화하는지 기술하여야 한다. 마지막으로 모든 물질에 대해 그 물질이 사용될 제조 단계를 열거하여야 한다. CTD 형식에서는 모든 물질과 그 사용 단계를 3.2.S.2.3(원자재 관리)과 2.3.P.4(첨가제 관리)에 열거하여야 한다.

We recommend that you provide risk assessments of human- and animal-derived materials in CTD section 3.2.A.2 of your regulatory submission. We recommend that the risk assessments include consideration of the source of the material (species and geographical origin). Moreover, you should describe how your material acceptance specifications mitigate risks. Finally, for all materials, you should list the manufacturing steps where the material will be used. In CTD format, you should list all the materials and the steps where they are used in sections 3.2.S.2.3 (Control of Materials) and sections 2.3.P.4 (Control of Excipients).

이러한 물질의 공급업체 변경이 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다. 공급업체마다 출발물질, 풀(pool) 크기, 제조 방식이 다를 수 있으므로, 공급업체 변경은 물질의 안전성과 품질에 큰 영향을 줄 수 있다. 물질에 대한 이러한 영향은 제조 중인 CGT 제품이나 TEMP의 안전성 또는 품질을 크게 바꿀 수 있다.

You should consider the potential impact of the change in suppliers of such materials. A change in suppliers may have a profound effect on material safety and quality, given that different suppliers may use a different starting material, pool sizes, and manufacturing approaches. Such an effect on the material could significantly alter the safety or quality of the CGT product or TEMPs being manufactured.

CGMP 규정은 물질의 확인시험을 요구하며, 특이적 시험이 있으면 그것을 사용하여야 한다(21 CFR 211.84(d)(1)). 1상 임상시험에 사용하는 임상시험용 의약품의 생산은 21 CFR 211 규정 준수가 면제되지만(21 CFR 210.2(c)), 제조업자는 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 따라 요구되는 법정 CGMP를 따라야 하며⁷, 제품 안전성이나 품질이 의도치 않게 손상되는 일을 최소화하기 위해 1상 임상시험 중에도 확인시험의 시행을 고려하여야 한다. 예를 들어 비슷한 종류의 혈청이나 배지 보충제처럼 같은 시설에서 비슷한 물질을 사용하고 있다면 물질의 확인을 검증하는 것이 중요하다.

CGMP regulations require identity testing of materials, and specific tests should be used if they are available (21 CFR 211.84(d)(1)). Although the production of an investigational drug for use in a phase 1 study is exempt from compliance with the regulations in 21 CFR part 211 (21 CFR 210.2(c)), manufacturers must follow statutory CGMP required under section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act⁷, and you should consider implementing identity testing, even during phase 1 clinical investigations, in order to minimize any unintended compromise to product safety or quality. For example, if there is a similar material being used in the same facility, such as similar types of sera or media supplements, it is important to verify material identity.

1상 임상시험의 경우 제조에 사용하는 물질의 취급, 검토, 입고 승인, 관리를 기술한 문서화된 절차를 수립하여야 한다(참고문헌 5).

For phase 1 investigations, you should establish written procedures describing the handling, review, acceptance, and control of materials used in the manufacture (Ref. 5).

물질은 순도, 함량, 품질에 관한 적절한 모든 문서화된 기준에 적합한지 시험하여야 한다. 또는 제조업자가 최소 한 가지 특이적 확인시험을 수행하고 공급업체 분석의 신뢰성을 확립한다면 공급업체의 분석 보고서에 의존할 수 있다(21 CFR 211.84(d)(2)). 위험 분석을 통해 공급업체가 수행하고 COA에 보고한 시험에 의존하는 것이 적절한지, 아니면 물질 입고 승인 전에 추가 시험도 수행하여야 하는지 결정하여야 한다. 예를 들어 COA에 반영되어 있지 않다면, 물질에 들어 있을 수 있는 유해 불순물에 대한 시험이나, 물질이 제조공정에서 의도한 대로 충분한 재현성을 가지고 기능하는지 보증하는 기능 시험을 수행하는 것이 중요할 수 있다.

Materials must be tested for conformance with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality; or alternatively you may rely on a report of analysis from the supplier, provided that the manufacturer conducts at least one specific identify test and establishes the reliability of the supplier’s analyses (21 CFR 211.84(d)(2)). Your risk analysis should determine whether it is adequate to rely on testing performed by the supplier and reported on a COA, or whether you should also perform additional tests prior to acceptance of a material. For example, if not reflected in the COA, it may be important to perform tests for potentially harmful impurities in the material, or functional testing to ensure that the material will perform as intended and with adequate reproducibility in your manufacturing process.

사람 또는 동물 기원 물질은 순도, 함량, 품질 프로파일에서 공여자에 따른 변동을 보일 수 있다. 물질이 로트마다 달라질 수 있는 생물학적으로 복잡한 혼합물이라면, 제품 제조공정에서 그 물질의 성능에 영향을 주는 특성에 대해 허용기준을 설정하는 것이 중요하다. 예를 들어 혈액 유래 물질은 물질 제조 중에 풀링(pooling)되는 경우가 많다. 풀링은 일반적으로 물질의 로트 간 일관성을 높인다고 여겨지지만, 새 로트가 제품 제조공정에서 충분히 기능하도록 보증하기 위해 신청자나 공급업체가 물질의 특정 특성을 시험해야 할 수도 있다. 풀링 규모는 공급업체에 따라, 또는 같은 공급업체의 로트 사이에서도 상당히 다를 수 있다.

Materials of human or animal origin may show donor-dependent variation in purity, strength, and quality profiles. When a material is a biologically complex mixture that may vary among lots, it is important to establish acceptance criteria for the attributes that will affect the performance of the material in your product manufacturing process. For example, materials derived from blood are frequently pooled during material manufacturing. Pooling is generally thought to improve lot-to-lot consistency of the material, but it may still be necessary for either you or the supplier to test certain attributes of the material to ensure that new lots will perform adequately in your product manufacturing process. The level of pooling may vary considerably by supplier, or even among lots from the same supplier.

성능의 변화는 물질이 일관되지 않다는 것을 나타낼 수 있으므로, 물질의 일관성은 물질의 성능을 평가하여 판단할 수 있다. 따라서 물질의 일관성 보증을 돕기 위해, 새 로트를 입고 승인할 때 물질 성능 시험이 필요한지 평가할 것을 권고한다(예: 해당되는 경우 이전에 사용한 로트와의 비교를 포함하여, 새 로트가 충분히 그리고 의도한 대로 기능하는지 평가하는 분석법을 포함). 예를 들어 경우에 따라서는 사람 혈청의 새 로트마다 제품 제조에 사용하는 세포주의 증식을 뒷받침하는 능력을 시험해야 한다고 판단할 수 있다. 일부 물질의 경우, 같은 공급업체의 서로 다른 로트가 비슷한 결과를 낸다는 것을 확인한 뒤 공급업체의 시험을 충분히 신뢰할 수 있어 추가 시험이 필요 없다고 판단할 수도 있다.

Material consistency can be evaluated by assessing material performance because changes in performance may indicate that the material is not consistent. To help ensure material consistency, we therefore recommend that you evaluate whether it is necessary to test material performance when accepting a new lot (e.g., including an assay to evaluate whether the new lot of material performs adequately and as intended, including a comparison to previously used lot(s), if applicable). For example, in some cases you may determine that it is necessary to test the ability of each new lot of human serum to support growth of the cell lines used during manufacturing of your product. For some materials you may decide, after determining that different lots from the same supplier produce similar results, that you have sufficient confidence in the supplier’s testing that no additional testing is needed.

관련 감염성 질병 인자나 질병에 대한 시험은 체외진단 검사용으로만이 아니라 공여자 선별용으로 특별히 FDA의 허가·승인·인증을 받은 공여자 선별검사를 사용하여 수행하여야 한다.⁸ 대상 집단과 결과 활용 방식이 다르기 때문에, 공여자 선별검사는 진단 목적의 검사와는 다른 기준에 따라 승인된다. 또한 공여자 물질의 풀 크기를 문서화하고, 풀링된 물질에 대해 수행한 사람 감염성 인자 시험이 그 크기의 풀을 시험하는 용도로 FDA 승인을 받았는지 확인하여야 한다(FDA 승인 검사는 해당 검사의 사용설명서에 적힌 대로 특정 매트릭스와 특정 풀 크기에 대해 승인된다). 사람 유래 및 동물 유래 물질은 일반적으로 미생물 오염에 대해서도 시험하여야 한다.

Testing for relevant communicable disease agents or diseases should be performed using donor screening tests that are licensed, approved, or cleared by FDA specifically for donor screening, not only for in vitro diagnostic testing.⁸ Because of the difference in the intended population and how the results are used, donor screening tests are approved based on different standards compared to those intended for diagnostic purposes. You should also document the size of the pool of donor material and verify that any tests for human infectious agents that were performed on the pooled material are approved by FDA for testing pools of that size (FDA-approved tests are approved for specific matrices and specific pool sizes, as stated on the specific tests’ Instructions for Use). Human- and animal-derived materials should generally also be tested for microbiological contamination.

사람 유래 물질은 원료혈장(Source Plasma)을 포함한 혈액 및 혈액성분⁹에서 얻는 경우가 많다. 원료혈장은 혈장성분채집술(plasmapheresis)로 채취하여 추가 제조용 원료로 쓰기 위한 사람 혈액의 액체 부분이다. 이 정의에는 정맥 투여용 단일 공여자 혈장 제품은 포함되지 않는다(21 CFR 640.60). CGT 제품과 TEMP 제조에 사용하는 일부 물질은 여러 종류의 공여 원료 물질에서 유래할 수 있다. 예를 들어 사람 AB 혈청은 전혈, 단일 공여자 혈장, 원료혈장에서 제조할 수 있다. 원료혈장에 대한 시험 요건은 전혈 및 혈장에 대한 요건과 다르다.

Human-derived materials are frequently obtained from blood and blood components,⁹ including Source Plasma. Source Plasma is the fluid portion of human blood collected by plasmapheresis and intended as a source material for further manufacturing use. The definition excludes single-donor plasma products intended for intravenous use (21 CFR 640.60). Some materials used in manufacturing CGT products and TEMPs can be derived from multiple types of donated source material. For example, human AB serum can be manufactured from whole blood, single-donor plasma, or Source Plasma. The testing requirements for Source Plasma are different than those for whole blood and plasma.

예를 들어 추가 제조용으로만 쓰이는 원료혈장은 사람 T세포 림프친화 바이러스(HTLV), 웨스트나일 바이러스(WNV), 샤가스병에 대한 시험이 요구되지 않으며(21 CFR 610.40 (a)(2)(ii)), 원료혈장 공여분의 매독 시험 요건은 다른 혈액성분 공여분의 매독 시험 요건과 다르다(21 CFR 610.40 (a)(2)(i) 및 21 CFR 640.65(b)(2) 참조)(이 가이던스의 IV.C.2항 참조). 따라서 허가 제출자료에는 사람 유래 물질의 제조에 사용한 공여 원료 물질의 종류(예: 혈액, 혈장, 혈소판, 원료혈장 등)를 기재하여야 한다.

For example, Source Plasma, which is intended solely for further manufacturing use, is not required to be tested for human T-lymphotropic virus (HTLV), West Nile virus (WNV), and Chagas disease (21 CFR 610.40 (a)(2)(ii)) and the requirements for testing Source Plasma donations for syphilis differ from the requirements for testing donations of other blood components for syphilis (see 21 CFR 610.40 (a)(2)(i) and 21 CFR 640.65(b)(2)) (see section IV.C.2 of this guidance). Thus, your regulatory submission should document the type of donated source material (e.g., blood, plasma, platelets, Source Plasma, etc.) used to manufacture the human-derived material.

사람 혈액 및 혈액성분의 채취, 처리, 적합성 시험, 보관, 유통은 현행 우수 제조 및 품질관리 기준에 관한 해당 요건(21 CFR 606)에 따라 수행하여야 하며, 21 CFR 630 subpart B, 21 CFR 640, 21 CFR 610.40의 공여자 적격성 및 공여 혈액 시험에 관한 해당 요건에 따라 채취하여야 한다. 혈액 및 혈액성분은 FDA에 등록된 혈액시설에서 조달할 것을 권고한다.¹⁰

The collection, processing, compatibility testing, storage and distribution of human blood and blood components must be performed in accordance with applicable requirements for current good manufacturing practices (21 CFR part 606) and must be collected in accordance with applicable requirements for donor eligibility and donation testing requirements in 21 CFR part 630, subpart B, 21 CFR part 640, and 21 CFR 610.40. We recommend that you source your blood and blood components from blood establishments that are FDA-registered.¹⁰

혈액 및 혈액성분이 위에 인용한 해당 규정에 따라 채취·처리·시험되도록 보장하기 위해, 허가 제출자료에 혈액 또는 혈액성분의 채취가 등록된 혈액시설에서 수행된다는 진술을 포함한다. 또한 공여 원료 물질의 종류와 이 물질에 대해 수행한 시험(혈액 또는 혈액성분의 경우)을 문서화할 것을 권고한다. 풀링된 공여 원료 물질(예: 혈장 풀)에 대해 시험을 수행한 경우, 각 시험의 풀 크기가 그 시험이 FDA의 허가·승인·인증을 받은 풀 크기를 넘지 않는다는 것을 문서화할 것을 권고한다. 이 가이던스의 IV항에서 설명한 바와 같이, 이 가이던스에 제시된 시험 요건과 권고사항은 혈액성분의 종류에 따라 다를 수 있다는 점에 유의한다.

In your regulatory submission, please include a statement that collection of the blood or blood component is performed by a registered blood establishment to ensure that blood and blood components are collected, processed, and tested per appropriate regulations cited above. In addition, we recommend that you document the type of donated source material and the tests performed on this material (for blood or blood components). If testing was performed on pooled donated source material (e.g., a plasma pool), we recommend that you document that the pool size for each test does not exceed the pool size for which the test has been licensed, approved, or cleared by the FDA. Please be aware that the testing requirements and recommendations outlined in this guidance may differ depending on the type of blood component, as discussed in section IV of this guidance.

일반적으로 TSE는 사람 사이에서 전파될 수 있으므로 사람 유래 물질은 TSE 전파 위험이 있다. 크로이츠펠트-야콥병(CJD)과 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD)은 21 CFR 603.3(h)에 따른 관련 수혈 전파 감염(RTTI) 질환이며, 혈액시설은 RTTI와 밀접하게 관련된 위험 요인을 확인하기 위해 공여자의 병력을 평가하여야 한다.

In general, TSE may be transmitted between humans, and thus, human-derived materials pose a risk of TSE transmission. Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) and variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD) are relevant transfusion-transmitted infections (RTTI) diseases under 21 CFR 603.3(h) and blood establishments must assess a donor’s medical history to identify risk factors closely associated with an RTTI.

2022년 5월자 가이던스 「Recommendations to Reduce the Possible Risk of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease and Variant Creutzfeldt-Jakob Disease by Blood and Blood Components」(CJD 가이던스)(참고문헌 6)는 혈액 및 혈액성분을 통한 CJD(TSE의 한 종류)와 vCJD 전파와 관련된 위험을 설명하고 공여자 보류(deferral) 권고사항을 제시한다. 사람 혈액 유래 물질은 CJD 가이던스의 권고사항을 따르는 혈액시설에서 채취한 공여분에서 얻을 것을 권고한다.

The guidance titled, “Recommendations to Reduce the Possible Risk of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease and Variant Creutzfeldt-Jakob Disease by Blood and Blood Components,” dated May 2022 (CJD guidance) (Ref. 6), outlines the possible risks associated with the transmission of CJD (a type of TSE) and vCJD by blood and blood components and provides donor deferral recommendations. We recommend that human blood-derived materials are derived from donations collected at blood establishments that follow the recommendations in the CJD guidance.

HPL은 파괴된 혈소판에서 분리한 가용성 분획이며, 제조업자는 혈청을 대체하는 배지 보충제로 HPL을 사용할 수 있다. HPL의 공여 원료 물질에는 유효기간이 지난 허가 혈소판, 전혈, 혈소판풍부혈장, 성분채집 혈소판 또는 성분채집술로 채취한 혈소판이 있다. HPL은 동결-해동 반복, 초음파 처리, 또는 트롬빈이나 염화칼슘 같은 혈소판 활성화제를 가하여 얻는다. HPL을 사용하는 경우 다음 정보를 제출할 것을 권고한다:

HPL is the soluble fraction isolated from disrupted platelets, and HPL may be used by manufacturers as a growth medium supplement to substitute for serum. The types of donated source material for HPL include expired licensed platelets, whole blood, platelet-rich plasma, and apheresis platelets or platelets collected by apheresis. HPL is obtained through repeated freeze-thawing cycles, sonication, or by applying platelet activators such as thrombin or calcium chloride. If using HPL, we recommend that you provide the following information:

AB 혈청 같은 사람 혈청은 일반적으로 혈장, 원료혈장 또는 전혈에서 얻는다. IND에는 전혈 또는 혈장의 시험, 채취, 처리 절차를 기술하여야 한다. 채취, 시험, 처리가 FDA 등록 혈액시설에서 21 CFR 606 및 21 CFR 640 subpart A, D 또는 G에 따라 수행된다는 것을 문서화할 것을 권고한다.

Human serum, such as AB serum, is generally obtained from plasma, Source Plasma, or whole blood. In your IND, you should describe the whole blood or plasma testing, collection, and processing procedure. We recommend that you document that collection, testing, and processing are performed in compliance with 21 CFR part 606 and 21 CFR part 640, subparts A, D, or G at an FDA-registered blood establishment.

원료혈장 제조업자는 HTLV, WNV, 샤가스병, 바베스열원충증 등 일부 RTTI에 대해 공여분을 시험하도록 요구되지 않는다(21 CFR 610.40).¹¹ 원료혈장 공여분은 21 CFR 640.65(b))에 따라 매독 시험을 한다. 원료혈장은 컬럼 크로마토그래피, 계면활성제 처리, 광범위한 열 불활화 같은 밸리데이션된 바이러스 불활화/제거 절차를 거쳐 제조되는 혈장 유래 생물의약품의 추가 제조에 사용하기 위한 것이므로 고유한 시험 요건을 갖는다. 사람 AB 혈청 제조공정에는 보통 이러한 제조 단계가 없다.

Manufacturers of Source Plasma are not required to test donations for certain RTTI, including HTLV, WNV, Chagas disease, or babesiosis (21 CFR 610.40).¹¹ Source Plasma donations are tested for syphilis in accordance with 21 CFR 640.65(b)). Source Plasma has unique testing requirements because it is intended to be used for further manufacturing of plasma-derived biologic products that are manufactured using validated viral inactivation/removal procedures such as column chromatography, detergent treatment, or extensive heat inactivation. Human AB serum manufacturing processes do not typically include such manufacturing steps.

따라서 원료혈장이 21 CFR 610.40에서 다른 혈액성분에 요구하는 요건에 맞추어 HTLV, 샤가스병, WNV, 바베스열원충증, 매독에 대해 FDA 허가·승인·인증 공여자 선별검사로 시험되었다는 문서를 제출할 수 없다면, FDA는 원료혈장을 사람 AB 혈청 제조에 적절한 출발물질로 보지 않는다.

Consequently, we do not consider Source Plasma to be an appropriate starting material for human AB serum manufacture, unless you can provide documentation that the Source Plasma was tested using FDA-licensed, approved, or cleared donor screening tests for HTLV, Chagas, WNV, babesiosis, and syphilis to align with the requirements for other blood components as required in 21 CFR 610.40.

공여 원료 물질에 대해 수행하는 모든 처리 단계부터 시작하여, 탈섬유소 단계(해당되는 경우), 열 불활화 조건(시간과 온도), 방사선 조사 조건(방사선 종류와 kGy 단위 조사선량)(해당되는 경우)까지 사람 AB 혈청 제조공정 전체를 문서화하여야 한다. 제조 중에 소 트롬빈을 사용한다면 그 안전성을 뒷받침하는 문서를 제출하여야 한다. 안전성은 소 트롬빈에 소 외래성 인자가 없음을 입증하는 데이터로 뒷받침할 수 있다.

You should document the entire human AB serum manufacturing process, starting with any processing steps performed on the donated source material, defibrination steps (if applicable), and the conditions of heat inactivation (time and temperature) and irradiation (type of irradiation and irradiation dose in kGy), if applicable. If bovine thrombin is used during manufacture, documentation supporting its safety should be submitted. Safety may be supported by data demonstrating freedom from bovine adventitious agents in the bovine thrombin.

일반적으로 CGT 제품이나 TEMP 제품의 첨가제로 사용하는 HSA는 미국(U.S.)에서 허가된 것이어야 한다. HSA는 환자에게 직접 투여되며, 허가된 HSA를 사용하면 안전성과 품질 보증에 도움이 되기 때문이다. 첨가제가 아닌 용도로 CGT 제품과 TEMP 제조에 사용하는 HSA에 대해서도 안전성과 품질 보증에 도움이 되도록 미국 허가 또는 미국약전(USP) 등급 알부민을 사용할 것을 권고한다. CGT 제품과 TEMP 제조에 미국에서 허가되지 않은 사람 혈액 유래 HSA를 사용하기로 한다면, 그 사용에 대한 타당성을 제시할 것을 권고한다.

In general, HSA used as an excipient in a CGT or TEMP product should be licensed in the United States (U.S.), since the HSA will be directly administered to the patient and the use of licensed HSA helps ensure safety and quality. For HSA used in manufacturing of CGT products and TEMPs not as an excipient, we recommend that you use U.S.-licensed or U.S. Pharmacopeia (USP)-grade albumin to also help ensure safety and quality. If you choose to use a version of human blood-derived HSA that is not licensed in the U.S. in the manufacture of CGT products and TEMPs, we recommend that you provide a justification for such use.

제조공정의 어느 단계에서든 사용하는 HSA에 관한 정보를 제출하여야 한다. 허가된 알부민을 사용한다면 어떤 허가 제품을 사용하는지 밝히고 첨부문서 사본을 제출하여야 한다.

You should provide information on the HSA used at any point in your manufacturing process. If using a licensed albumin, you should indicate which licensed product is being used and provide a copy of the package insert.

사람 혈액 유래 단백질은 배양 배지에 첨가될 수 있다. 예를 들어 트랜스페린은 철을 킬레이트하여 산화 스트레스를 최소화하는 배지 첨가물로 사용되는 혈액 단백질이다. 트랜스페린은 “무혈청”, “저혈청”, “이종 성분 무함유(xeno-free)” 배지나 그 밖의 보충 세포 배양 배지에 보충제로 첨가되는 경우가 많다. 예를 들어 재조합 트랜스페린이 있지만 상용 배지 조성에는 사람 혈장 유래 트랜스페린이 들어 있는 경우가 많다. 세포 배양 배지에 트랜스페린이나 HSA 같은 사람 유래 단백질이 들어 있다는 사실이 배지와 함께 제공되는 COA에서 바로 드러나지 않을 수 있다. 따라서 FDA 제출자료에 CGT 제품과 TEMP 제조에 사용하는 모든 배지에 사람 유래 단백질이 들어 있는지를 문서화하여야 한다.

Human blood-derived proteins can be added to culture media. For example, transferrin is a blood protein that is used as a media additive to minimize oxidative stress by chelating iron. It is often added as a supplement to “serum-free,” “serum-reduced,” “xeno-free” or other supplemented cell culture media. For example, although there are recombinant forms of transferrin, commercial media formulations often contain human plasma-derived transferrin. The presence of a human-derived protein in cell culture media, such as transferrin or HSA, may not be immediately apparent on the COA supplied for the medium. Therefore, you should document in the submissions to FDA the presence of human-derived proteins in all media used to manufacture CGT products and TEMPs.

아울러 21 CFR 610.40에 규정된 공여자 시험 요건에 적합하다는 것과, 사람 유래 물질이 사람 외래성 인자를 제거하거나 불활화하도록 밸리데이션된 절차로 제조되었다는 것을 문서화하는 정보를 포함하여야 한다. CGT 제품이나 TEMP 제품 제조에 사용되는 배양 배지의 제조업자가 배지에 관한 기밀 정보를 FDA에 제공하고자 하는 경우, 생물의약품평가연구센터(CBER)에 Type II 원료의약품 등록자료(DMF)를 제출하여야 한다. 어떤 물질에 대한 MF가 있다면, MF 정보의 상호 참조를 허가하고 그 상호 참조 정보를 제출한 자가 서명한 위임장(letter of authorization)을 IND 제출자료에 포함하여야 한다(21 CFR 312.23(b)).

Moreover, you should include information to document conformance to donor testing requirements specified in 21 CFR 610.40 and that the human-derived material has been manufactured using procedures that have been validated to clear or inactivate human adventitious agents. Manufacturers of culture media used in manufacture of CGT or TEMP products who wish to provide confidential information about their media to FDA should submit a Type II drug master file (DMF) to the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). If a MF is available for a material, a letter of authorization that authorizes the cross-reference of information in the MF and that is signed by the person who submitted the cross-referenced information should be included in an IND submission (21 CFR 312.23(b)).

CGT 제품과 TEMP 제조 중 사람 세포를 증식시키기 위해 사람 유래 영양세포(feeder cell)·보조세포(bystander cell)와 세포 유래 입자(예: 세포외소포, 엑소좀, 분비 단백질)를 사용할 수 있다. 예로는 불멸화 영양세포, 세포 입자를 얻기 위해 고선량으로 방사선 조사한 동종 세포, 특정 자극 단백질을 발현하도록 유전자 변형한 세포가 있다. 최종 제품에 잔류 세포가 전혀 없음을 확인하는 것은 기술적으로 어려우므로, 영양세포나 보조세포와 세포 유래 입자가 DS와 DP에 불순물로 존재할 수 있다. 또한 영양세포나 보조세포와 세포 유래 입자는 CGT 제품이나 TEMP와 장기간 함께 배양되는 경우가 많아, 영양세포에서 최종 제품의 세포로 외래성 인자가 전파될 위험이 커질 수 있다.

Human-derived feeder and bystander cells and cell-derived particles (e.g., extracellular vesicles, exosomes, secreted proteins) may be used to propagate human cells during manufacturing of CGT products and TEMPs. Some examples include immortalized feeder cells, allogeneic cells irradiated at high dose to yield cell particles, and cells that have been genetically modified to express certain stimulatory proteins. Ascertaining complete absence of residual cells from the final product is technically challenging, and the feeder or bystander cells and cell-derived particles may thus be present in the DS and DP as impurities. Moreover, feeder or bystander cells and cell-derived particles are frequently used in culture with CGT products or TEMPs for prolonged periods of time, which may increase the risk of transmission of adventitious agents from the feeder cells to cells in the final product.

이러한 이유로, 사람 세포에서 유래한 영양세포·보조세포와 세포 입자는 21 CFR 1271 subpart C의 적격성 기준을 충족하는 공여자에게서 얻을 것을 권고한다. 또한 영양세포·보조세포 세포은행은 무균, 마이코플라스마, 관련 사람 외래성 인자에 대해 시험할 것을 권고한다. 여기에는 생체내 외래성 인자 시험(마스터세포은행), 시험관내 외래성 인자 시험(마스터세포은행 및 제조용세포은행), 투과전자현미경에 의한 바이러스 입자 시험, 중합효소연쇄반응에 의한 사람 병원체 시험, 그리고 세포가 사람 이외의 세포 및/또는 시약과 접촉하는 경우 레트로바이러스 시험이 포함되며, 이에 한정되지 않는다.

For these reasons, we recommend that feeder and bystander cells and cell particles derived from human cells should be derived from donors who meet the eligibility criteria in 21 CFR part 1271, subpart C. We also recommend that feeder and bystander cell banks are tested for sterility, mycoplasma, relevant human adventitious agents, including, but not limited to, in vivo adventitious agent testing (master cell bank), in vitro adventitious agent testing (master cell bank and working cell bank), viral particles by transmission electron microscopy, human pathogens by polymerase chain reaction, and retroviruses, if the cells come into contact with non-human cells and/or reagents.

시험 범위는 세포은행 구축 및 증식 전략에 따라 달라질 수 있으며, 영양세포·보조세포 세포은행 시험이 제한적이라면 세포 제품 제조업자가 원료의약품이나 완제의약품에 잠재적 외래성 인자가 없음을 입증해야 할 수 있다. 세포은행을 동물 유래 물질을 사용하여 제조한 경우에는 종 특이 바이러스 시험도 요구될 수 있다. 시험방법에 관한 관련 개념은 2010년 2월자 「Guidance for Industry: Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications」(참고문헌 8)를 참조한다.

The extent of testing may depend on the banking and expansion strategy, and, if feeder and bystander cell bank testing is limited, it may be necessary for the cellular product manufacturer to demonstrate that the drug substance or drug product is free of potential adventitious agents. Testing for species-specific viruses may also be required if the banks are produced using animal-derived materials. For relevant concepts on the methods, please refer to “Guidance for Industry: Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications,” dated February 2010 (Ref. 8).

모든 동물 유래 물질에 대해 9 CFR 113.47과 9 CFR 113.53에 기술된 시험과 일치하는 시험을 수행할 것을 권고한다.

For all animal-derived materials, we recommend that you conduct testing consistent with the testing described in 9 CFR 113.47 and 9 CFR 113.53.

동물 유래 영양세포와 영양세포 입자(예: 생쥐 영양세포)의 경우, 세포은행을 관련 동물 외래성 인자에 대해 시험할 것을 권고한다. 여기에는 생체내 외래성 인자 시험(마스터세포은행), 시험관내 외래성 인자 시험(마스터세포은행 및 제조용세포은행), 레트로바이러스 시험이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 동물 기원 영양세포주를 사용하여 사람 세포를 증식시키는 경우(즉, 사람 세포와 사람 이외의 세포를 공동 배양하는 경우), FDA는 최종 제품을 이종이식 제품으로 본다.¹²

For feeder cells and feeder cell particles from animals (e.g., murine feeder cells), we recommend that cell banks are tested for relevant animal adventitious agents, including, but not limited to, in vivo adventitious agent testing (master cell bank), in vitro adventitious agent testing (master cell bank and working cell bank), and retroviruses. If a feeder cell line of animal origin is used to propagate human cells (i.e., if human and non-human cells are co-cultured), we would consider the final product to be a xenotransplantation product.¹²

소 유래 물질의 안전성을 보증하기 위해 9 CFR 113.47과 9 CFR 113.53에 기술된 절차, 그리고 세포치료제 CMC 가이던스와 유전자치료제 CMC 가이던스의 권고사항(참고문헌 2 및 3)을 따를 것을 권고한다. 또한 소해면상 관련 위험의 문서화에 관한 정보는 세포치료제 CMC 가이던스와 유전자치료제 CMC 가이던스(참고문헌 2 및 3)를 참조한다. 소 유래 물질을 CGT 제품이나 TEMP 제조에 직접 사용하지 않더라도, CGT 제품이나 TEMP 제조에 사용하는 어떤 물질의 제조 중에 소 물질이 사용되는지를 문서화하여야 한다. 예를 들어 일부 효소는 소 유래 물질이 들어 있는 배지에서 배양한 세균으로 제조되며, 이는 그 효소를 제품 제조에 사용한다면 위에 인용한 안전성 고려사항을 다루어야 한다는 뜻이다.

To assure the safety of bovine-derived materials, we recommend following the procedures described in 9 CFR 113.47 and 9 CFR 113.53, and the recommendations in Cell Therapy CMC Guidance, and Gene Therapy CMC Guidance (Refs. 2 and 3). In addition, please refer to Cell Therapy CMC Guidance and Gene Therapy CMC Guidance (Refs. 2 and 3) for information about documentation of bovine spongiform-related risks. Even if bovine-derived materials are not used directly in the manufacture of CGT products or TEMPs, you should document whether bovine material is used during the manufacturing of any material used to manufacture CGT products or TEMPs. For example, some enzymes are manufactured from bacteria that are grown in media that contain bovine-derived materials, meaning that if the enzyme is used in manufacture of the product, the above-cited safety considerations should be addressed.

제조공정에서 세균 발효로 얻은 재조합 단백질을 사용한다면, 세균 발효와 단백질 정제에 사용한 모든 소 유래 물질을 확인하고 문서화하여야 한다. 알부민 같은 소 및 양 물질은 소량의 단백질 시약 제형에 운반체(carrier)로 첨가되기도 한다. 문서 확보가 어려울 수 있는 경우에는 운반체가 없는(carrier-free) 물질을 제조에 사용할 것을 권고한다. 간접 접촉하는 것을 포함한 모든 소 유래 물질에 대해 외래성 인자와 소해면상뇌증(BSE)이 없음을 보여 주는 문서(예: 소 무리가 BSE 위험이 무시할 수 있는 수준인 국가에서 출생·사육·도축되었다는 문서)를 제출하여야 한다.

If your manufacturing process uses a recombinant protein derived from bacterial fermentation, you should identify and document any bovine-derived materials used for bacterial fermentation and protein purification. Bovine and ovine materials, such as albumin, are sometimes added as carriers in the formulation of small quantities of protein reagents. In cases where obtaining the documentation may be difficult, we recommend that carrier-free materials be used in manufacturing. For all bovine-derived materials, including those with indirect contact, you should provide documentation reflecting freedom from adventitious agents and bovine spongiform encephalopathy (BSE) (e.g., documentation that the herds are born, raised, and slaughtered in a country with negligible BSE risk).

세포치료제 CMC 가이던스와 유전자치료제 CMC 가이던스는 돼지 물질과 관련된 우려를 설명한다(참고문헌 2 및 3). 트립신은 돼지에서 유래하는, 흔히 사용되는 물질이다. 특정 용도에 적절하다면 돼지 유래 물질이 없는 트립신 대체품을 사용할 것을 권고한다. 돼지 물질의 안전성 시험은 9 CFR 113.53에 기술된 생물학적 제제 생산용 동물 기원 성분에 대한 시험과 일치하고, 9 CFR 113.47에 제시된 시험방법과 일치하는 시험을 권고한다. 또한 문서를 통해 돼지 유래 물질이 돼지 써코바이러스(PCV) 1형과 2형, 돼지 파보바이러스에 대해 시험되었음을 입증하여야 한다.

The Cell Therapy CMC Guidance and Gene Therapy CMC Guidance outline the concerns associated with porcine materials (Refs. 2 and 3). Trypsin is a commonly used material that is derived from pigs. We recommend that you use a trypsin alternative that is free of porcine-derived materials, if it is appropriate for your specific application. For safety testing of porcine materials, we recommend testing consistent with the testing for ingredients of animal origin used for production of biologics described in 9 CFR 113.53 and consistent with the test methods outlined in 9 CFR 113.47. Documentation should also demonstrate that the porcine-derived materials are tested for porcine circovirus (PCV) 1 and 2 and porcine parvovirus.

사이토카인과 그 밖의 단백질은 곤충 세포주를 사용하여 제조될 수 있다. 곤충 유래 물질은 랍도바이러스(rhabdovirus)(참고문헌 11)와 스피로플라스마(spiroplasma)(참고문헌 12)를 유입시킬 수 있다. 따라서 곤충 세포주에서 만든 물질은 랍도바이러스, 마이코플라스마, 스피로플라스마에 대해 시험하여야 한다. 물질 및/또는 세포주에 대해 수행한 추가적인 특정 외래성 바이러스 인자 시험에 관한 추가 정보를 제출하고, 물질 정제 중에 수행한 바이러스 제거/감소 절차를 기술하여야 한다.

Cytokines and other proteins may be manufactured using insect cell lines. Insect-derived materials may introduce rhabdovirus (Ref. 11) and spiroplasma (Ref. 12). Thus, materials made in insect cell lines should be tested for rhabdovirus, mycoplasma, and spiroplasma. You should submit additional information regarding any additional specific adventitious viral agent testing that was performed on the material and/or cell line and describe any viral clearance/reduction procedures that were performed during purification of the material.

동물 유래 시약의 사용이 COA에서 바로 드러나지 않을 수 있으므로 배지와 효소의 조성을 면밀히 검토하여야 한다. 예를 들어 계란 유래 레시틴은 배지 첨가물이며, 일부 효소는 갑각류에서 유래할 수 있다. 또한 효소 생산에 쓰이는 세균의 발효에 포유류가 아닌 동물 유래 물질이 사용될 수 있다. 특정 병원체 부재(SPF) 동물을 구할 수 있다면 물질을 특정 병원체 부재 동물에서 조달할 것을 권고한다. 허가 제출자료에는 물질 제조에 사용하는 동물 조직의 허용기준을 포함하여 관련 동물 병원체에 대한 모든 시험에 관한 정보가 들어 있어야 한다. TEMP에 사용하는 동물 조직(예: 돼지 유래 세포외기질처럼 동물에서 유래한 TEMP의 DS 또는 DP 구성 부분)에 대한 시험 결과와 출하 기준도 제출하여야 한다.

You should closely examine the formulations of media and enzymes, because the use of animal-derived reagents may not be readily apparent on the COA. For instance, chicken egg-derived lecithin is a media additive, and some enzymes may be derived from crustaceans. Moreover, non-mammalian animal-derived materials may be used in fermentation of bacteria used to produce enzymes. If specific pathogen-free animals are available, we recommend that materials be sourced from specific pathogen-free animals. Your regulatory submission should contain information regarding any testing for relevant animal pathogens, including the acceptance criteria for any animal tissues that are used in the manufacture of the material. You should also submit the results of testing and release criteria for animal tissues used in TEMPs (e.g., parts of DS or DP of the TEMP derived from animal source such as porcine-derived extracellular matrix).

위해성 평가를 수행하고, 동물 유래 물질 제조에 있는 바이러스 불활화 단계를 모두 문서화하여야 한다.

You should perform a risk assessment and document any viral inactivation steps present in the manufacture of the animal-derived material.

성장인자와 항체 같은 재조합 사람 또는 동물 단백질, 특히 연구용으로 판매되는 성장인자에는 발현 시스템에서 온 불순물이나 오염물질이 들어 있을 수 있다. 여기에는 외래성 인자도 포함될 수 있다. 단클론항체는 의약품 제조에서 시약으로 사용될 수 있으며, 단클론항체에 외래성 인자나 공정 유래 불순물이 없도록 보증하기 위한 고려사항은 2001년 3월자 「Guidance for Industry: Monoclonal Antibodies Used as Reagents in Drug Manufacturing」(참고문헌 13)을 참조할 것을 권고한다. 또한 일부 성장인자는 외래성 인자 시험을 거치지 않은 단클론항체를 사용한 친화 크로마토그래피로 정제될 수 있다.

Recombinant human or animal proteins, such as growth factors and antibodies, particularly growth factors marketed for research purposes, may contain impurities or contaminants from the expression system. This may also include adventitious agents. Monoclonal antibodies may be used as reagents in drug manufacturing, and we recommend that you refer to “Guidance for Industry: Monoclonal Antibodies Used as Reagents in Drug Manufacturing,” dated March 2001 (Ref. 13) for considerations to ensure that monoclonal antibodies are free of adventitious agents or process-related impurities. In addition, some growth factors may be purified by affinity chromatography using monoclonal antibodies that have not been tested for adventitious agents.

CGT 제품이나 TEMP 제조에 사용하는 모든 재조합 물질의 정제에 관한 적절한 정보를 확보하는 것은 신청자의 책임이다.

It is your responsibility to obtain appropriate information regarding any purification of all recombinant materials used in the manufacture of your CGT products or TEMPs.

TEMP는 흔히 세포와 지지체(scaffold)를 포함한다. TEMP 제조에는 배지, 배지 보충제, 지지체 같은 동물 유래 및 사람 유래 물질이 포함될 수 있다. 제품 제조에 사용하는 다른 종류의 물질과 달리, 지지체는 최종 제형화된 TEMP의 필수 부분으로서 의도한 치료 효과에 기여할 수 있다. 이 가이던스에 제시된 동물 유래 및 사람 유래 물질에 관한 일반 개념은 DS나 DP의 일부가 될 수 있는 것을 포함하여 TEMP에 적용된다.

TEMPs commonly incorporate cells and scaffolds. Manufacturing of TEMPs may include animal- and human-derived materials, such as media, media supplements, and scaffolds. Unlike other types of materials used in product manufacturing, scaffolds may be an integral part of the final formulated TEMP that contributes to the intended therapeutic effect. The general concepts outlined in this guidance for animal- and human-derived materials apply to TEMPs, including those that may become a part of a DS or DP.

TEMP에 동물 기원에서 유래한 의료기기 구성 요소가 포함된 경우(예: 세포-지지체 구조물의 일부로 사용되는 동물 유래 지지체는 일부 TEMP에서 의료기기 구성 부분으로 분류될 수 있다), 의료기기에 사용되는 동물 유래 물질에 관한 추가 지침이 담긴 2019년 3월자 FDA 가이던스 「Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources (Except for In Vitro Diagnostic Devices); Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff」(참고문헌 14)의 권고사항을 따를 것을 권고한다.

In cases where TEMPs include a device constituent derived from animal sources (e.g., an animal-derived scaffold used as a part of a cell-scaffold construct may be classified as a device constituent part in certain TEMPs), we recommend that you follow the recommendations in the FDA guidance “Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources (Except for In Vitro Diagnostic Devices); Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff” dated March 2019 (Ref. 14) which contains additional guidance regarding animal-derived materials used in devices.

TEMP에 동물 조직과 장기에서 유래한 물질을 사용하면 동물 외래성 인자가 전파될 위험이 있다. 탈세포화 조직 기질의 경우 생존 여부와 관계없이 세포성 물질이 없다는 증거를 제출하고, 탈세포화 방법과 최종 멸균 방법(해당되는 경우)을 문서화하며, 무균성 보증 수준(SAL)을 문서화하여야 한다. 바이러스 불활화를 탈세포화 및 멸균 방법에 의존한다면, 제조 및/또는 멸균 공정과 관련된 바이러스 불활화 특성을 입증하는 데이터를 제출하여야 한다. 바이러스 불활화 연구 결과에는 선정된 처리 단계와 멸균 공정에서 얻은 바이러스 log₁₀ 감소량의 합(즉, 전체 바이러스 감소지수(reduction factor))을 포함하여야 한다.

The use of materials derived from animal tissues and organs in TEMPs poses the risk of transmission of animal adventitious agents. For decellularized tissue matrix, you should provide evidence of the absence of cellular material, both viable and non-viable, document the methods of decellularization and terminal sterilization (if applicable), and document the sterilization assurance level. If you are relying on decellularization and sterilization methods for viral inactivation, you should submit data demonstrating the viral inactivation properties associated with the manufacturing and/or sterilization processes. The results of your viral inactivation studies should include the sum of the log₁₀ reduction in virus from selected processing steps and sterilization process(es) (i.e., the overall virus reduction factor).

동물에서 유래한 세포외기질 지지체와 세포외기질에 풍부한 단백질(예: 콜라겐)도 TEMP에 사용될 수 있다. 모든 동물 유래 물질과 마찬가지로, 동물 조직의 조달과 시험을 문서화하고 제조 및 멸균 공정이 동물 병원체를 제거하는 능력을 문서화하는 것이 중요하다.

Extracellular matrix scaffolds and proteins abundant in the extracellular matrix (e.g., collagen) derived from animals may also be used in TEMPs. As for all animal-derived materials, it is important to document the sourcing and testing of animal tissues and to document capabilities of the manufacturing and sterilization processes to eliminate animal pathogens.

제품 개발 초기, IND 제출 전에 pre-IND(참고문헌 15) 또는 INTERACT(INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs) 회의 요청을 통해 CBER 치료제품실(OTP)과 소통할 것을 권고한다.¹³ pre-IND 또는 INTERACT 회의 요청에는 사람 유래 및 동물 유래 물질의 안전성과 품질에 관한 구체적인 질문을 포함하고, 이 가이던스의 이 항에서 위에 설명한 대로 그 안전성과 품질을 뒷받침하는 충분한 배경 정보를 제공할 것을 권고한다. IND 또는 생물의약품 허가신청(BLA) 대상 제품의 물질 변경은 각각 IND 변경(amendment) 또는 BLA 변경신청(supplement)으로 보고하여야 한다.

We recommend communication with the Office of Therapeutic Products (OTP) in CBER early in product development, before submission of an IND, via pre-IND (Ref. 15) or INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs (INTERACT) meeting request.¹³ In your pre-IND or INTERACT meeting request, we recommend that you include specific questions about human- and animal-derived material safety and quality and provide sufficient background information to support their safety and quality, as outlined above, in this section of the guidance. Changes to materials for products under an IND or a biologics license application (BLA) should be reported in an IND amendment or BLA supplement, respectively.