이 가이던스는 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌, 이 가이던스를 담당하는 FDA 부서에 연락한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 제네릭의약품 허가신청(ANDA)²을 뒷받침하기 위해 실시하는 임상시험계획(IND) 면제 생체이용률(BA)/생물학적 동등성(BE) 시험에서 발생한 신속보고 대상 개별 이상사례 보고(ICSR)를 FDA 이상사례 보고 시스템(FAERS)에 전자적으로 제출하는 방법을 안내한다. ICSR은 FDA 규제 대상 제품의 사용과 관련하여 개별 시험대상자에게 발생한 이상사례를 보고하는 데 필요한 정보를 담는다.³ IND 면제 BA/BE 시험의 ICSR을 전자적으로 제출하는 것은 이 필수 보고를 제출하는 자발적 선택지이다.

This guidance provides instructions for the electronic submission of expedited individual case safety reports (ICSRs) from investigational new drug (IND)-exempt bioavailability (BA)/bioequivalence (BE) studies conducted to support abbreviated new drug applications (ANDAs)² to FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). An ICSR captures information necessary to support the reporting of an adverse event related to an individual subject that is associated with the use of an FDA-regulated product.³ The electronic submission of the ICSRs from IND-exempt BA/BE studies is a voluntary option for submitting these required reports.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것으로 권고로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며 필수라는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

FDA는 2010년 9월 29일 연방관보(Federal Register)⁴에 21 CFR 312에 따른 사람용 의약품의 IND(Bio-IND 포함)⁵ 안전성 보고 요건을 개정한 최종 규칙을 공표하였다.⁶ 이 규칙은 § 320.31(21 CFR 320.31)에 따라 IND 면제 BA/BE 시험을 실시하는 자에 대한 안전성 보고 요건을 추가하였다.⁷ 이 규정은 BA 및 BE 시험이 IND 요건에서 면제되는 경우를 정한다.⁸ IND 요건 면제는 ANDA 및 그 밖의 의약품 허가신청을 뒷받침하기 위해 실시하는 시험에 적용될 수 있다.

In the Federal Register of September 29, 2010,⁴ FDA published a final rule that revised the IND (including Bio-IND)⁵ safety reporting requirements for human drug products under 21 CFR part 312.⁶ It added safety reporting requirements for persons conducting IND-exempt BA/BE studies under § 320.31 (21 CFR 320.31).⁷ This regulation outlines when BA and BE studies are exempt from the IND requirements.⁸ The exemption from IND requirements may apply to studies conducted to support ANDAs and other drug applications.

IND 면제 BA/BE 시험을 실시하는 동안 시험대상자에게 발생한 중대한 이상사례(SAE)⁹를 기록한 안전성 보고는 Form FDA 3500A로 제출하거나, FDA가 처리·검토·보관할 수 있는 전자 형식으로 제출하여야 한다.¹⁰ 규정에 따라, 시험에서 발생한 사망 또는 생명을 위협하는 이상사례를 기록한 안전성 보고는 그 발생을 알게 된 후 가능한 한 빨리, 늦어도 7일(역일) 이내에 FDA에 제출하여야 한다(7일 보고).¹¹ 시험 실시 중 관찰된 그 밖의 SAE를 기록한 안전성 보고는 SAE 발생을 알게 된 후 가능한 한 빨리, 늦어도 15일(역일) 이내에 FDA에 제출하여야 한다(15일 보고).¹²

A safety report documenting a serious adverse event (SAE)⁹ experienced by a study subject during conduct of an IND-exempt BA/BE study must be submitted on Form FDA 3500A or in an electronic format that FDA can process, review, and archive.¹⁰ As required by regulation, a safety report documenting a fatal or life-threatening adverse event from the study must be submitted to FDA as soon as possible but in no case later than 7 calendar days after becoming aware of its occurrence (7-day report).¹¹ Safety reports documenting other SAEs observed during the conduct of the study must be submitted to FDA as soon as possible but no later than 15 calendar days after becoming aware of the SAE occurrence (15-day report).¹²

IND 면제 BA/BE 시험의 신속보고 요건은 미국에서 실시하는 BA/BE 시험에만 적용된다.

The expedited reporting requirements for IND-exempt BA/BE studies apply only to BA/BE studies conducted in the United States.

§ 320.31(d)에 기술된 신속 안전성 보고 요건에 더하여, ANDA로 제출하려는 의약품이 FD&C법 505(j)(2)(C)항에 따라 등재 의약품과 동일한 치료 효과를 가질 것으로 예상할 수 있음을 입증하는 데 필요한 정보의 일부로서, IND 면제 BA/BE 시험의 이상사례 정보는 그 시험을 미국 안에서 실시했는지 밖에서 실시했는지와 관계없이 ANDA에 포함하여야 한다.¹³

In addition to the requirements for expedited safety reporting described in § 320.31(d), as part of the information required to establish that a proposed drug product intended for submission in an ANDA pursuant to section 505(j)(2)(C) of the FD&C Act can be expected to have the same therapeutic effect as the listed drug, adverse event information from IND-exempt BA/BE studies, regardless of whether the study is conducted inside or outside of the United States, must be included in the ANDA.¹³

과거에는 IND 면제 BA/BE 시험의 신속 안전성 보고를 Form FDA 3500A를 사용하여 이메일, 전화 또는 팩스로 제네릭의약품실(OGD)에 제출하였다. 그러나 FAERS가 개선되어 IND 면제 BA/BE 시험의 ICSR을 전자적으로 제출할 수 있게 되었다. 이 가이던스는 OGD에 보고를 제출하는 대체 경로로서 ICSR¹⁴을 FAERS에 전자적으로 제출하는 방법에 관한 권고를 제공한다.¹⁵

In the past, expedited safety reports from IND-exempt BA/BE studies have been submitted to the Office of Generic Drugs by email, telephone, or facsimile using the Form FDA 3500A. However, enhancements to FAERS enable electronic submission of ICSRs from IND-exempt BA/BE studies. This guidance provides recommendations on how to electronically submit ICSRs¹⁴ to FAERS as an alternate avenue for submitting reports to OGD.¹⁵

ICSR은 시험책임자, 제약회사, 임상시험심사위원회, 윤리위원회, 임상시험수탁기관 등이 약물감시 모니터링 활동을 수행하고 이러한 이상사례 정보를 FDA와 그 밖의 규제기관에 전달하는 데 사용한다. 국제의약품규제조화위원회(ICH) E2B 데이터 표준 작업반은 관련 이해관계자 사이에서 ICSR을 전 세계적으로 전자 전송하기 위한 공통 데이터 요소를 개발하였다.¹⁶ FDA는 또한, 예를 들어 의약품-의료기기 복합제품, 그리고 IND에 따른 의약품과 IND 면제 시험에 대한 시판 전(IND 및 BA/BE 시험) 안전성 보고를 보고하기 위한 지역 데이터 요소를 개발하였다.¹⁷

ICSRs are used by investigators, pharmaceutical companies, institutional review boards, ethics committees, contract research organizations, etc., to perform pharmacovigilance monitoring activities and to communicate information about these adverse events to FDA and other regulatory bodies. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E2B data standards working group developed common data elements for the electronic transmission of ICSRs globally among relevant stakeholders.¹⁶ FDA also developed regional data elements for reporting, for example, on drug-device combination products and premarket (IND and BA/BE study) safety reports for drug products under IND and for IND exempt studies.¹⁷

FDA는 ICSR과 ICSR 첨부자료를 FAERS에 전자적으로 제출하는 두 가지 방법을 제공한다:

FDA provides two options for electronic submission of ICSRs and ICSR attachments to FAERS:

두 제출 경로 모두 연중무휴 24시간 이용할 수 있다. E2B 방법이든 SRP 방법이든 ICSR을 전자적으로 제출하려면 각 제출자는 FDA 계정이 있어야 한다. 방법마다 별도의 계정이 필요하다. 계정을 만들려면 제출자는 FAERS 전자 제출 담당자(faersesub@fda.hhs.gov)에게 알려야 한다. FAERS 전자 제출 담당자는 ICSR 및 ICSR 첨부자료를 성공적으로 제출하는 데 필요한 모든 단계가 완료되도록 제출자를 지원한다.

Both routes of submission are available 24 hours a day, 7 days a week. To submit ICSRs electronically, either through the E2B or SRP option, each submitter needs to have an account with FDA. A separate account is needed for each option. To create an account, submitters should notify FAERS electronic submissions coordinator at faersesub@fda.hhs.gov. The FAERS electronic submissions coordinator will assist submitters to help ensure that all steps are completed for successful submission of ICSRs and ICSR attachments.

FDA는 시판 전 ICSR과 시판 후 ICSR을 구별하기 위한 업무 규칙(business rules)을 정하였다.²² 이 규칙을 통해 FAERS의 시판 후 경로로 잘못 제출된 시판 전 ICSR을 식별하고 반려할 수 있다. 이 업무 규칙에 관한 자세한 내용은 기술 규격 문서 FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products를 참조한다.

FDA has established business rules to distinguish premarket ICSRs from postmarket ICSRs.²² These rules enable identification and rejection of premarket ICSRs that are incorrectly submitted to the postmarket pathway in FAERS. See the technical specifications document FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products for additional details on these business rules.

시판 전 IND 면제 BA/BE ICSR을 E2B 데이터 표준으로 자발적으로 제출하려면, 제출자는 “Pre-ANDA Number where serious AE Occurred”라는 E2B 데이터 요소 FDA.C.5.5b를 사용하여 유효한 사전 부여 ANDA 번호(Pre-ANDA 번호라 한다)를 적절한 형식(“123456”)으로 기재하여야 한다.^{23, 24, 25, 26}

To voluntarily submit a premarket IND-exempt BA/BE ICSR in E2B data standard, submitters should use the E2B data element FDA.C.5.5b titled “Pre-ANDA Number where serious AE Occurred” to provide a valid pre-assigned ANDA (referred to as a Pre-ANDA) number in an appropriate format (“123456”).^{23, 24, 25, 26}

ICSR 첨부자료는 중요한 뒷받침 정보를 제공하며, 시험계획서, 증례기록서(평가 및 검사 결과 포함), 관련 의무기록 및/또는 부검 보고서 등을 포함할 수 있다(이에 한정되지 않는다). 첨부자료는 해당 E2B 데이터 필드의 글자 수 제한을 넘는 ICSR 경위 서술(narrative) 부분에도 사용할 수 있으나, FDA는 글자 수 제한 안에 들어가는 충실한 경위 서술을 작성할 것을 권장한다. ICSR 첨부자료는 ESG²⁷ 또는 SRP²⁸ 경로를 통해 ICSR 제출과 동시에 보낼 수 있다.

Attachments to ICSRs provide important supporting information and may include (but are not limited to): study protocols, case report forms (including assessments and test results), relevant medical records, and/or autopsy reports. Attachments can also be used for narrative portions of the ICSR that exceed character limitation for that E2B data field; however, FDA encourages providing informative narratives that fit within the character limitations. The ICSR attachment can be sent at the same time as the ICSR submission either through the ESG²⁷ or SRP²⁸ route.

각 ICSR에는 보고 제출자가 만든 고유한 증례 식별번호가 있어야 하며, 이 번호는 최초 보고와 이후의 모든 추적 보고에서 같아야 한다. 추적 ICSR에는 해당 SAE에 대해 이전 ICSR 제출에서 보고한 정보와 함께 새로운 정보를 E2B 데이터 필드에 포함하여야 한다. 중복을 피하기 위해, 최초 ICSR과 함께 제출한 ICSR 첨부자료는 추적 ICSR과 함께 다시 제출하지 않아야 한다. 추적 ICSR은 해당 SAE의 최초 ICSR을 전자적으로 제출한 경우에만 전자적으로 제출하여야 한다.

Each ICSR should have a unique case identification number created by the submitter of the report that is the same for the initial report and all subsequent follow-up reports. Follow-up ICSRs should include new information in the E2B data fields along with information previously reported in prior ICSR submissions for the SAE. To avoid duplication, ICSR attachments submitted with an initial ICSR should not be resubmitted with a follow-up ICSR. Follow-up ICSRs should be submitted electronically only if the initial ICSR for the SAE was submitted electronically.

제출자는 시험약에 대해 해당 E2B 데이터 필드에 원료의약품명 또는 의약품의 일반명을 사용하여야 한다(F항 참조). 이름은 정해진 E2B 글자 수 안에 들어가야 한다.

Submitters should use the drug substance name or nonproprietary name of the drug in the appropriate E2B data fields for study drugs (see section F). The name should fit within the established E2B character lengths.

제출자는 FDA 기술 규격 문서 FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products에 제시된 해당 E2B 데이터 필드를 사용하여 시험대상자가 노출된 모든 의약품을 보고하여야 한다. SAE를 겪은 시험대상자의 시험약 노출 정보는 제출 전에 눈가림을 해제하여야 한다. 받은 치료와 처치를 아는 것은 사건을 해석하는 데 필요하고, 시험대상자의 의학적 관리에 필수적일 수 있으며, 시험약에 관한 중요한 안전성 정보를 제공할 수 있고, 이 정보는 진행 중인 시험의 실시(예: 모니터링, 동의, 그 밖의 시험계획서 변경)에 영향을 줄 수 있다.²⁹

Submitters should report all drugs to which the subject was exposed using the appropriate E2B data fields referenced in FDA’s technical specifications document FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products. Exposures to study drugs should be unblinded for the subject who experienced the SAE before submission. Knowledge of the treatments and interventions received is necessary for interpreting the event, may be essential for the medical management of the subject, and may provide critical safety information about the study drug, which could have implications for the ongoing conduct of the study (e.g., monitoring, informed consent, other protocol modifications).²⁹

FDA는 SAE 증례 하나 또는 소수에 대해 눈가림을 해제하는 것이 시험의 완전성을 해치지 않을 것으로 보는데, 그 이유 중 하나는 그러한 “눈가림 해제”가 드물게 일어나야 하기 때문이다.³⁰

FDA does not believe that unblinding single or small numbers of SAE cases will compromise the integrity of the study, in part because such “unblinding” should be infrequent.³⁰

시험대상자의 각 의약품 노출은 다음 분류와 E2B 데이터 필드 중 하나에 해당하여야 한다:

Each of the subject’s drug exposures should fit into one of the following classifications and E2B data fields:

과거 약물 치료에는 시험대상자가 시험 등록 전에 복용하다가 시험 개시 전에 중단한 모든 의약품이 포함된다. 이러한 의약품은 “Relevant Past Drug History”라는 D.8.r 부분을 사용하여 보고하여야 한다.

Past drug therapy includes any drug the subject was taking before study enrollment that was discontinued before study initiation. These drugs should be reported using section D.8.r titled “Relevant Past Drug History.”

시험 등록 중의 의약품 노출 또는 치료에는 시험 기간 또는 시험계획서에 정한 추적 기간 동안 시험대상자가 복용하거나 시험대상자에게 투여된 시험약, 대조약, 위약, 기제(vehicle) 및/또는 그 밖의 의약품이 포함될 수 있다. 이러한 의약품은 아래 권고에 따라 보고하여야 한다.

Drug exposure or treatment during study enrollment may include test, reference, placebo, vehicle, and/or other drugs taken by or administered to the subject during the study or protocol-defined follow-up period. These drugs should be reported using the recommendations below.

표 1은 IND 면제 BA/BE 시험 등록 후 발생한 시험대상자의 의약품 노출을 보고하는 데 사용하는 ICH E2B 데이터 요소(G.k.1, FDA.G.k.10a.r 및 G.k.2)의 설명을 보여 준다. 제출자는 데이터 요소 G.k.1을 사용하여 SAE에서 해당 의약품의 잠재적 역할을 특정하고, 데이터 요소 FDA.G.k.10a.r을 사용하여 의약품 노출에 관한 추가 정보를 제공하여야 한다. 제출자는 G.k.2 아래의 데이터 요소 G.k.2.2 및/또는 G.k.2.3.r.1을 사용하여 의약품을 이름으로 식별하여야 한다.

Table 1 displays the descriptions of the ICH E2B data elements (G.k.1, FDA.G.k.10a.r and G.k.2) used for reporting subject’s drug exposures that occur after enrollment in the IND-exempt BA/BE study. Submitters should use data element G.k.1 to characterize the drug’s potential role in the SAE and data element FDA.G.k.10a.r to provide additional information on the drug exposure. Submitters should use data elements G.k.2.2 and/or G.k.2.3.r.1 under G.k.2 to identify the drug by name.

제출자는 데이터 요소 G.k.2.3.r.1을 사용하여 원료의약품명을, 그리고 있는 경우 데이터 요소 G.k.2.2를 사용하여 의약품명(또는 상표명)을 기재하여야 한다. 의약품에 상표명이 없으면, 제출자는 데이터 요소 G.k.2.3.r.1을 사용하여 원료의약품명만 기재하고 데이터 요소 G.k.2.2는 비워 두어야 한다. 제출자는 데이터 요소 FDA.G.k.10a.r에 다음 요소 값 중 하나를 사용하여야 한다: 시험약은 ‘1’, 대조약은 ‘2’, 그 밖의 모든 의약품이거나 정보가 없으면 'NA'(nullFlavor). ICSR에는 시험대상자가 노출된 의약품을 기술하는 데이터 요소가 빠짐없이 기재되어 있어야 한다.

Submitters should provide the drug substance name using the data element G.k.2.3.r.1 and the medicinal product name (or proprietary name), if available, using the data element G.k.2.2. If a drug has no proprietary name, submitters should only provide the drug substance name using the data element G.k.2.3.r.1 and leave the data element G.k.2.2 empty. The submitters should use one of the following element values for the data element FDA.G.k.10a.r: ‘1’ for Test, ‘2’ for Reference or 'NA' (nullFlavor) for all other drugs or if the information is not available. An ICSR should include completed data elements that describe the drug(s) to which the subject was exposed.

ESG를 통한 제출의 접수에 관한 추가 정보는 FDA의 ESG 웹사이트를 참조한다.³¹ 각 ICSR 또는 ICSR 첨부자료 제출의 상태, 즉 정상 접수 또는 반려 사유를 포함한 반려를 알리는 수신 확인과 통지가 제출자에게 발송된다. 수신 확인이나 통지를 받지 못하면, 제출자는 FAERS 전자 제출 담당자(faersesub@fda.hhs.gov)에게 연락하여 도움을 받아야 한다. 제출의 공식 FDA 접수일에 관한 정보는 산업계 가이던스 Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Receipt Dates(2014년 2월)를 참조한다.

See FDA’s ESG website for further information about receipt of submissions through the ESG.³¹ Acknowledgements and notifications indicating the status of each ICSR or ICSR attachment submission, successful acceptance, or rejection with reason for rejection, are sent to the submitter. If the acknowledgements or notifications are not received, the submitter should contact the FAERS electronic submission coordinator at faersesub@fda.hhs.gov for assistance. For information on the official FDA receipt date of the submission, refer to guidance for Industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Receipt Dates (February 2014).

SRP의 경우, ICSR 작성과 제출을 마치면 SRP가 ICSR이 정상적으로 제출되었음을 나타내는 확인 화면을 보여 준다. 이 확인 화면이 FDA가 작성 완료된 보고를 접수했다는 공식 수신 확인이다.

For the SRP, upon completion and submission of the ICSR, the SRP will present a confirmation page that indicates the ICSR was successfully submitted. This confirmation page is your official acknowledgement that FDA has received your completed report.

IND 면제 BA/BE 안전성 보고를 ICSR로 제출할 때 다음 정보는 기술 규격 문서 FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products와 FAERS Electronic Submissions - E2B(R3) Standards 웹페이지³²를 참조한다:

For submitting IND-exempt BA/BE safety reports as ICSRs, refer to the technical specifications document FDA Regional Implementation Guide for E2B(R3) Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports for Drug and Biological Products and the FAERS Electronic Submissions - E2B(R3) Standards web page³² for the following information: