이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 설정하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 의약품의 유효성에 대한 실질적 증거² 및/또는 안전성 증거를 입증하는 데 기여하기 위해, 관찰 연구라고도 하는 비중재 연구를 FDA에 제출하려는 의뢰자와 연구자에게 권고사항을 제공한다.³ 구체적으로, 이 가이던스는 이러한 규제 목적으로 비중재 연구를 제안할 때 의뢰자가 고려하여야 하는 비중재 연구의 설계와 분석에 관한 특성을 다룬다.

This guidance provides recommendations to sponsors and investigators who are considering submitting a non-interventional study, also referred to as an observational study, to FDA to contribute to a demonstration of substantial evidence of effectiveness² and/or evidence of safety of a drug.³ Specifically, this guidance discusses attributes regarding the design and analysis of a non-interventional study that sponsors should consider when proposing a non-interventional study for such regulatory purposes.

이 가이던스에서 비중재 연구란 환자가 일상 진료 중에 관심 대상인 시판 의약품을 투여받으며, 계획서에 따라 중재에 배정되지 않는 연구 유형을 말한다.⁴ 의약품의 유효성 및/또는 안전성을 평가하기 위한 비중재 연구 설계의 예로는 (1) 일상 진료 중에 투여받았거나 투여받지 않은 의약품에 따라 환자를 연구군으로 식별한 뒤 이후의 생물의학적 또는 건강 결과를 확인하는 관찰 코호트 연구, (2) 건강 관련 생물의학적 또는 행동 결과의 유무에 따라 환자를 먼저 연구군으로 식별한 뒤 그 이전에 받은 치료를 확인하는 환자-대조군 연구, (3) 같은 사람이 자기 자신의 대조가 되는 자기 대조 연구(예: 환자-교차 연구⁵, 자기 대조 환자군 연구⁶) 등이 있으며, 이에 한정되지 않는다.

In this guidance, a non-interventional study is a type of study in which patients receive the marketed drug of interest during routine medical practice and are not assigned to an intervention according to a protocol.⁴ Examples of non-interventional study designs for evaluating the effectiveness and/or safety of a drug include, but are not limited to, (1) observational cohort studies in which patients are identified as belonging to a study group according to the drug or drugs received or not received during routine medical practice, and subsequent biomedical or health outcomes are identified; (2) case-control studies in which patients are first identified as belonging to a study group based on having or not having a health-related biomedical or behavioral outcome, and antecedent treatments received are then identified; and (3) self-controlled studies (e.g., case-crossover⁵ and self-controlled case series⁶), where the same person serves as their own control.

비중재 연구⁸에 사용하는 실사용 데이터(RWD)⁷의 신뢰성과 관련성은 적절한 인과 추론을 하는 데 핵심적이며, 표시기재(labeling) 변경을 뒷받침하거나 안전성 우려를 해결하기 위한 실사용 증거를 생성하는 데 그 데이터가 사용에 적합한지 확립하는 데 필수적이다. RWD를 검토할 때 신뢰성이라는 용어는 정확성, 완전성, 추적성⁹을 포함하고, 관련성이라는 용어는 주요 연구 변수(노출, 결과, 공변량)에 대한 데이터의 확보 가능성과 연구에 충분한 수의 대표성 있는 환자를 포함한다.

The reliability and relevance of real-world data (RWD)⁷ used in a non-interventional study⁸ are critical for making appropriate causal inferences and are essential to establishing the data’s fitness for use in generating real-world evidence to support a labeling change or address a safety concern. When considering RWD, the term reliability includes accuracy, completeness, and traceability;⁹ the term relevance includes the availability of data for key study variables (exposures, outcomes, covariates) and sufficient numbers of representative patients for the study.

FDA는 규제 의사결정을 뒷받침하기 위해 전자건강기록(EHR)과 의료 청구 데이터, 그리고 등록 레지스트리 데이터를 사용할 때의 사용 적합성(즉, 신뢰성과 관련성)과 관련된 문제를 다룬 가이던스를 발간하였다.¹⁰ FDA는 또한 RWD 출처에서 얻은 연구 데이터를 포함하는 해당 의약품 제출 자료에 현재 FDA가 지원하는 데이터 표준을 사용할 때의 고려사항에 관한 가이던스도 발간하였다.¹¹ 아울러 FDA는 RWD 접근, 연구 모니터링, 안전성 보고, 기타 의뢰자의 책임 등 RWD를 사용하는 비중재 연구에 관한 규제상 고려사항을 설명하는 가이던스를 발간하였다.¹²

FDA has published guidances addressing corresponding issues related to fitness for use (i.e., reliability and relevance) when using electronic health records (EHRs) and medical claims data as well as data from registries to support regulatory decision-making.¹⁰ The Agency has also published a guidance on considerations for using data standards that are currently supported by FDA in applicable drug submissions containing study data derived from RWD sources.¹¹ Additionally, FDA published a guidance that describes regulatory considerations for non-interventional studies involving the use of RWD, including RWD access, study monitoring, safety reporting, and other sponsor responsibilities.¹²

앞서 발간된 이 가이던스에서 논의한 두 가지 사안, 즉 (1) 연구 설계와 수행의 사전 규정, (2) 제안 적응증에 대한 관심 연구 질문을 다루는 데 비중재 연구 설계를 사용하는 것이 적절한지 검토하는 데 도움이 되도록 FDA와 조기에 협의하는 것의 중요성은 비중재 연구의 설계 단계에서 특히 관련이 있다. 여기서 논의하는 주제는 이 모든 다른 가이던스의 권고사항과 함께 고려하여야 한다.

Two issues discussed in the previously published guidance are particularly relevant in the design phase of a non-interventional study: the importance of (1) prespecification of study design and conduct and (2) early engagement with FDA to help address the appropriateness of using a non-interventional study design to address the research question of interest for the proposed indication. The topics discussed here should be considered in conjunction with the recommendations in all of these other guidances.

이 가이던스는 의약품의 유효성 입증을 뒷받침하는 데 비중재 연구를 활용할 가능성에 대한 높아지는 관심에 대응한다. FDA는 앞서 의약품 노출과 관련된 위험을 평가하기 위해 전자 의료 데이터를 사용하는 약물역학적 안전성 연구의 수행과 보고에 특화된 모범 사례를 설명하는 가이던스를 발간하였다.¹³ 여기서 제시하는 폭넓은 역학적 원칙은 약물역학적 안전성 연구에도 관련이 있을 수 있다.

This guidance addresses the growing interest in the potential use of non-interventional studies to support the demonstration of the effectiveness of a drug. FDA has previously published a guidance describing best practices specific to conducting and reporting on pharmacoepidemiologic safety studies that use electronic health care data to assess the risk associated with a drug exposure.¹³ The broad epidemiologic principles presented here may also be relevant to pharmacoepidemiologic safety studies.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제 또는 법적 요건이 인용된 경우가 아니면 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하는 것이며 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 뜻이며 요구된다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

의약품의 임상 연구를 수행하는 목적은 의약품의 효과를 질병 경과의 자연적 변화, 위약 효과, 편향된 관찰 같은 다른 영향과 구별하는 것이다. 비중재 연구(예: 일상 임상 진료 중에 생성된 EHR 데이터를 코호트 연구 설계로 분석)에 의존할 때, (1) 교란(예: 비교할 수 없는 치료군 때문에 생기는 교란) 또는 (2) 다른 형태의 편향(예: 연구 대상 환자를 선정하는 방식, 결과 평가를 위한 추적 기간을 잘못 규정한 경우, 결과 측정의 정확도가 노출 환자와 비노출 환자 사이에 다른 경우, 주요 변수의 데이터가 무작위가 아닌 방식으로 결측된 경우)의 영향을 받은 추정값에 근거하면 도출한 추론이 틀릴 수 있다. 비중재 연구를 계획하고 수행할 때는 이러한 교란과 기타 편향 요인이 있는지 확인하고 이를 해결하는 것이 매우 중요하다.

The objective of conducting clinical studies of a drug is to distinguish the effect of the drug from other influences, such as spontaneous change in the course of the disease, placebo effect, or biased observation. When relying on a non-interventional study (e.g., EHR data generated during routine clinical care analyzed using a cohort study design), the inference(s) drawn may be incorrect if based on estimates that are affected by (1) confounding (e.g., due to noncomparable treatment groups) or (2) other forms of bias (e.g., how patients are selected for the study, if follow-up periods for assessing outcomes are incorrectly specified, when the accuracy for measuring the outcome is different in exposed and unexposed patients, data on key variables are missing not at random). Identifying and addressing the presence of such confounding and other sources of bias is critical when planning and conducting non-interventional studies.

따라서 제품의 안전성과 유효성에 관한 규제 결정을 뒷받침하려는 연구에 비중재 연구 설계를 선택하기 전에, 의뢰자와 연구자는 그러한 연구 설계와 수행이 실제 치료 효과를 다른 영향과 구별할 수 있을 가능성이 얼마나 되는지 고려하여야 한다.

Accordingly, before choosing a non-interventional study design for a study intended to support regulatory decisions regarding the safety and effectiveness of a product, sponsors and researchers should consider how likely it is that such a study design and its conduct will be able to distinguish a true treatment effect from other influences.

이 가이던스의 나머지 부분은 의뢰자가 규제 의사결정에 비중재 연구를 사용하는 것을 검토할 때 흔히 겪는 문제를 확인하고 해결하도록 돕는다. 여기에는 사전 규정된 계획서와 통계분석계획서(SAP)를 작성하기 전에 의뢰자가 고려하여야 하는 주제가 포함된다.

The remainder of this guidance assists sponsors in identifying and addressing commonly encountered challenges when considering the use of a non-interventional study for regulatory decision-making, including topics sponsors should consider before developing a prespecified protocol and statistical analysis plan (SAP).

이 항은 유효성에 대한 실질적 증거 및/또는 안전성 증거의 입증을 뒷받침하는 데 이러한 유형의 연구를 사용할 때 의뢰자가 고려하여야 하는 비중재 연구 설계와 분석의 중요한 특성을 설명한다. 이 가이던스에서 언급하지 않은 다른 특성도 특정 연구에서는 중요할 수 있다. FDA는 의뢰자가 비중재 연구를 설계하는 초기 단계에 FDA와 협의하고, 연구 설계와 제안된 연구 수행에 관한 기대 사항을 명확히 하는 데 필요한 충분한 정보를 제공할 것을 강력히 권장한다. FDA와 조기에 협의하는 시점에는 설명한 모든 특성에 대한 상세 정보를 확보할 수 없거나 포함하는 것이 현실적으로 어려울 수 있지만, 성공적인 비중재 연구 설계 제안은 해당하는 경우 아래에 열거한 각 요소를 만족스럽게 다루어야 한다.

This section describes important attributes of a non-interventional study design and analysis that sponsors should consider when using these types of studies to support the demonstration of substantial evidence of effectiveness and/or evidence of safety. Other attributes that are not mentioned in this guidance could also be important for a specific study. FDA strongly encourages sponsors to engage with the Agency in the early stages of designing a non-interventional study and to provide sufficient information needed to clarify expectations related to the design and proposed conduct of their study. Although detailed information on every attribute described may not be available or feasible to include at the time of early engagement with FDA, successful proposals for non-interventional study designs should satisfactorily address each of the elements listed below, as applicable.

이용 가능한 데이터 출처로 이러한 각 특성을 만족스럽게 다루는 제안을 뒷받침할 수 없을 때는 다른 연구 설계를 고려하여야 한다.

When the available data sources do not support proposals that can satisfactorily address each of these attributes, alternative study designs should be considered.

의뢰자는 연구 수행을 시작하기 전에 관심 연구 질문과 연구 설계의 근거를 포함한 연구 계획서를 확정하여야 한다. 의뢰자는 또한 제안 접근법을 결정하기 전에 검토한 다른 연구 접근법과 후보 데이터 출처를 간략히 요약하고, 다른 접근법(예: 무작위배정 임상시험, 단일군 임상시험)이 특정 연구 질문에 답하는 데 실행 가능하지 않았던 이유를 논의하여야 한다. 이 논의에는 관심 의약품과 관심 결과의 사용에 대한 깊이 있는 이해와 함께, 제안 연구 모집단에서 노출, 결과 및 관련 공변량이 어떻게 포착되는지에 대한 깊이 있는 이해가 반영되어야 한다.

Sponsors should finalize the study protocol, including the research question of interest and rationale for the study design, before initiating study conduct. Sponsors should also briefly summarize alternative study approaches and candidate data sources they considered before deciding on the proposed approach and discuss why alternative approaches (e.g., randomized trials, single-arm trials) were not feasible in answering the specific study questions. The discussion should reflect an in-depth understanding of the use of the drug(s) of interest and the outcome(s) of interest, as well as the capture of exposure, outcome(s), and relevant covariates in the proposed study population.

FDA가 비중재 연구 제안을 평가할 수 있도록, 의뢰자는 아래에 열거한 각 연구 특성에 관한 정보를 제공하여야 한다.

To enable FDA to evaluate proposals for non-interventional studies, sponsors should provide information on each of the study attributes listed below:

의뢰자는 사전 규정하여 확인한 연구 질문에 근거하여 연구 설계 요소를 마련하여야 한다. 각 계획서는 아래에 열거한 각 핵심 요소를 간결하게 기술하여야 한다.

Based on the prespecified research question(s) identified, the sponsor should develop study design elements. Each protocol should concisely describe each of the critical elements listed below:

의뢰자는 제안한 데이터 출처가 특정 가설과 연구 질문을 다루는 데 적절함을 입증하여야 한다. 비중재 연구 설계에 사용하는 데이터 출처는 연구 이외의 목적으로 생성되는 경우가 많으므로, 의뢰자는 그러한 데이터 출처의 잠재적 한계를 이해하고 그 한계를 해결할 수 있는지, 아니면 다른 데이터 출처를 찾아야 하는지 판단하는 것이 중요하다. 각 계획서 또는 첨부 문서는 아래에 열거한 각 요소를 간결하게 기술하여야 한다.

Sponsors should demonstrate the appropriateness of the proposed data source(s) to address specific hypotheses and research questions. Given that data sources used in a non-interventional study design are often generated for purposes other than research, it is important that sponsors understand the potential limitations of such data sources and determine whether those limitations can be addressed or if another data source should be pursued. Each protocol or accompanying documents should concisely describe each of the elements listed below:

사전 규정된 SAP는 특정 연구 목적을 다루고 1차 분석과 모든 2차 분석을 상세히 기술하여야 한다. 이 계획서에는 아래에 열거한 각 요소에 관한 정보가 포함되어야 한다.

The prespecified SAP should address the specific study objectives and detail the primary analysis and any secondary analyses. The plan should include information on each of the elements listed below: