이 초안 가이던스는 최종 확정되면 이 주제에 관한 FDA의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리도 만들지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 초안 가이던스는 사람 세포치료제² 또는 유전자치료제³(CGT)의 역가(potency)¹를 보증하는 데 도움이 되는 과학 및 위험 기반 전략을 수립하기 위한 권고사항을 제시한다. 역가 보증 전략은 제조공정 설계, 제조공정 관리, 물질 관리, 공정 중 시험, 역가 로트 출하 시험⁵을 통해 제품 역가에 대한 위험⁴을 줄이는 다면적 접근법이다. 역가 보증 전략의 목표는 출하되는 제품의 모든 로트가 의도한 치료 효과를 달성할 수 있는 특정한 능력 또는 역량을 갖추도록 보장하는 것이다.

This draft guidance provides recommendations for developing a science- and risk-based strategy to help assure the potency¹ of a human cellular therapy² or gene therapy³ (CGT) product. A potency assurance strategy is a multifaceted approach that reduces risks⁴ to the potency of a product through manufacturing process design, manufacturing process control, material control, in-process testing, and potency lot release assays.⁵ The goal of a potency assurance strategy is to ensure that every lot of a product released will have the specific ability or capacity to achieve the intended therapeutic effect.

이 초안 가이던스 문서는 최종 확정되면 2011년 1월에 나온 「산업계 가이던스: 세포·유전자치료제의 역가시험(Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products)」 문서(2011년 1월 가이던스)⁶를 대체한다. 최종 확정되면 이 가이던스는 CGT 제품의 역가시험과, 품질위험관리⁷에 근거한 포괄적 역가 보증 접근법에 대한 FDA의 권고사항을 설명하게 된다. 역가시험은 여전히 CGT 제품의 역가를 보증하는 중요한 부분이지만, 이 초안 가이던스 문서에서 설명하는 포괄적 전략에는 역가 보증에 도움이 되는 보완적 접근법도 포함된다.

This draft guidance document, when finalized, will supersede the document entitled “Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products,” dated January 2011 (January 2011 guidance).⁶ When finalized, this guidance will describe FDA’s recommendations for potency assays for CGT products and for a comprehensive approach to potency assurance that is grounded in quality risk management.⁷ Potency assays remain an important part of assuring the potency of CGT products, but the comprehensive strategy described in this draft guidance document also includes complementary approaches to help assure potency.

일반적으로 이 가이던스를 포함한 FDA 가이던스 문서는 법적 강제력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 설명하며, 특정 규정 또는 법률 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 말은 무엇을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻이 아니다.

In general, FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the FDA’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in FDA’s guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

이 가이던스 문서의 범위는 공중보건서비스법(PHS Act) 351항(42 U.S.C. 262)에 따라 생물의약품으로 규제되는 CGT 제품의 역가 보증에 한정된다.^{8, 9}

The scope of this guidance document is limited to assuring the potency of CGT products that are regulated as biological products under section 351 of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262).^{8, 9}

이 가이던스 문서는 제품 수명주기의 모든 단계에서 CGT 제품의 역가 보증에 도움이 되는 권고사항을 담고 있다. 임상시험용 제품에 대해서는 제품 개발 동안 역가 보증 전략을 단계적으로 시행하는 방법을 설명하고, 임상 개발이 빠르게 진행되는 제품의 역가 보증을 위한 추가 고려사항을 제시한다. 허가된 제품에 대해서는 로트 출하에 요구되는 시험을 포함하여 역가 보증 요건을 설명한다.

This guidance document includes recommendations for helping to assure the potency of CGT products at all stages of the product lifecycle. For investigational products, we describe how to progressively implement a strategy for potency assurance during product development, and we provide additional considerations for assuring the potency of products that are undergoing rapid clinical development. For licensed products, we describe requirements for potency assurance, including testing required for lot release.

CGT 제품의 역가를 측정하는 시험을 개발하는 일은 어려울 수 있다. 이 가이던스 문서에서 FDA는 역가시험과 그 허용기준이 제품 역가에 대한 위험을 줄여 역가 보증에 의미 있게 기여하도록 설계되어야 한다는 점을 강조한다. 품질위험관리에 근거한 역가시험 개발 접근법의 예시를 제시한다. CGT 제품이 다양하고 역가시험이 제품 특이적이므로, 역가시험의 선택과 설계에 관한 이 가이던스 문서의 권고사항은 일반적일 수밖에 없다. FDA는 특정 부류의 CGT 제품의 역가시험에 관해 추가 조언을 제공하는 가이던스 문서를 더 발행할 수 있다.

Developing assays that measure the potency of CGT products can be challenging. In this guidance document, we emphasize that potency assays and their corresponding acceptance criteria should be designed to make meaningful contributions to potency assurance by reducing risks to product potency. We provide illustrative examples of approaches to potency assay development that are grounded in quality risk management. Due to the diversity of CGT products and the product-specific nature of potency assays, the recommendations in this guidance document regarding the selection and design of potency assays are necessarily general. FDA may issue additional guidance documents that provide further advice about potency assays for specific classes of CGT products.

생물의약품 허가를 받으려면 생물의약품 허가신청(BLA)에 제품이 안전하고 순수하며 역가가 있음을 입증하는 데이터가 들어 있어야 하고, 제품의 안전성·순도·역가가 지속적으로 보증되어야 한다.¹⁰ 허가된 제품에 대한 그 밖의 역가 관련 요건은 다음과 같다.

To obtain a biologics license, a biologics license application (BLA) must contain data demonstrating that the product is safe, pure, and potent, and the continued safety, purity, and potency of the product must be assured.¹⁰ Additional potency-related requirements for licensed products are as follows:

역가 보증 전략을 임상시험계획(IND) 신청서에 기술하여야 한다. 필요한 정보의 양은 임상시험 단계에 따라 다르지만, IND에는 임상시험용 의약품의 적절한 확인, 품질, 순도, 함량(strength)¹⁴을 보증하기에 충분한 화학·제조·품질관리 정보가 들어 있어야 한다.¹⁵ IND에 제출하여야 하는 정보의 양은 임상시험의 범위를 넓힐수록 늘어난다.¹⁶ 따라서 제품의 역가 보증 수준은 임상시험 단계에 적절하여야 하고, 이 가이던스 IV.G항에서 더 자세히 설명하는 바와 같이 임상 개발 과정에서 단계적으로 높아져야 한다.

You should describe your strategy for potency assurance in your investigational new drug application (IND). Your IND must contain sufficient chemistry, manufacturing and control information to assure the proper identification, quality, purity and strength¹⁴ of the investigational drug, although the amount of information needed will vary depending on the phase of the investigation.¹⁵ The amount of information that must be submitted to the IND will increase as you expand the scope of clinical investigations.¹⁶ Accordingly, the degree of potency assurance for a product should be appropriate for the phase of clinical investigations and should progressively increase during the course of clinical development, as described in more detail in section IV.G of this guidance.

임상시험의 모든 단계에서 IND에는 계획된 임상시험 기간 동안 원료의약품(DS)과 완제의약품(DP)의 안정성을 뒷받침하기에 충분한 데이터가 들어 있어야 한다.¹⁷ 이 가이던스 V.A항에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 안정성 시험에는 역가 평가가 포함되어야 한다.

During all phases of clinical investigation, your IND must contain sufficient data to support the stability of the drug substance (DS) and drug product (DP) during planned clinical investigations.¹⁷ Stability studies should include assessments of potency, as described in more detail in section V.A of this guidance.

FDA는 여러 사유 가운데 특히 시험대상자가 질병이나 손상에 대한 불합리하고 중대한 위험에 노출되거나, 시험대상자에 대한 위험이 합리적인지 평가하기에 정보가 불충분하다고 판단하는 경우, 어느 단계에서든 임상시험을 임상시험 보류(clinical hold)할 수 있다.¹⁸ 임상시험에서 투여할 제품의 역가가 적절히 보증되지 않거나, IND의 정보가 시험에서 투여할 제품의 역가를 보증하기에 적절하지 않으면 FDA는 이러한 근거로 시험을 임상시험 보류할 수 있다.¹⁹

FDA may place investigations on clinical hold at any phase if, among other reasons, subjects would be exposed to an unreasonable and significant risk of illness or injury or if FDA finds there is insufficient information to assess whether the risks to subjects are reasonable.¹⁸ FDA may place a study on clinical hold on such grounds if the potency of the product to be administered in an investigation is not adequately assured, or the information in the IND is not adequate to assure the potency of the product to be administered in the study.¹⁹

2상 및 3상 임상시험에 대한 FDA의 IND 검토에는 "임상시험이 판매 승인의 법적 기준을 충족할 수 있는 데이터를 산출할 가능성"의 평가가 포함되며,²⁰ FDA는 "임상시험 계획 또는 계획서가 명시한 목적을 달성하기에 설계가 명백히 결함이 있는" 경우 2상 또는 3상 임상시험을 임상시험 보류할 수 있다.²¹ 의뢰자가 이러한 임상시험에 투여하려는 제품 로트의 역가가 일관되지 않으면, 일부 로트는 시험대상자에게서 의도한 치료 효과를 달성할 역량이 없을 수 있고, 따라서 그 임상시험은 제품의 효과를 검출할 통계적 검정력이 낮아질 수 있다.

FDA’s review of INDs for phase 2 and 3 investigations includes assessing “the likelihood that the investigations will yield data capable of meeting statutory standards for marketing approval,”²⁰ and FDA may place a phase 2 or 3 investigation on clinical hold if “the plan or protocol for the investigation is clearly deficient in design to meet its stated objectives.”²¹ If the lots of product that the sponsor plans to administer in such an investigation are not consistently potent, then some lots may not have the capacity to achieve the intended therapeutic effect in subjects, and therefore the investigation may have reduced statistical power to detect an effect of the product.

또한 역가를 모르거나 역가가 적절히 관리되지 않는 제품 로트로 수행한 임상시험은 허가 후 제품의 지속적인 역가를 보장하기 위한 정보를 제공하지 못할 수 있다.²² 허가된 제품의 역가가 임상시험에 투여한 로트의 역가와 비슷할지 불분명할 수 있기 때문이다. 따라서 IND가 제품 역가를 적절히 보증하지 못하면, 판매 허가신청을 위한 유효성의 실질적 증거를 제공하려는 2상 또는 3상 임상시험은 명시한 목적을 달성하기에 설계가 명백히 결함이 있는 것으로 보아 임상시험 보류될 수 있다.

In addition, an investigation conducted with product lots that have unknown or inadequately-controlled potency may be unable to provide information for ensuring the continued potency of the product after licensure²² because it may be unclear whether the potency of the licensed product will be similar to the potency of the lots that were administered in the investigation. Therefore, if an IND does not provide adequate assurance of product potency, a phase 2 or 3 investigation that is intended to provide substantial evidence of effectiveness for a marketing application may be considered clearly deficient in design to meet its stated objectives and placed on clinical hold.

CGT 제품 제조에 사용하는 시설과 방법은 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준)를 준수하여야 하며,²³ CGMP의 여러 측면이 제품 역가 보증에 도움이 된다.²⁴ CGMP 준수를 위한 다음 권고사항도 역가 보증에 기여할 수 있다. 이 권고사항들은 이 가이던스의 뒤따르는 항에서 더 자세히 다룬다.

The facilities and methods used for manufacturing CGT products must comply with current good manufacturing practice (CGMP),²³ and many aspects of CGMP help to assure product potency.²⁴ The following recommendations for compliance with CGMP can also contribute to potency assurance. These recommendations are discussed in more detail in the sections of this guidance that follow:

CGMP 준수를 더욱 쉽게 하려면 효과적인 의약품 품질시스템을 구축하여야 한다.²⁵ 전체적인 목표는 관리 상태(state of control)²⁶에 있는 제조공정을 확립하는 것이어야 하며, 이는 제품이 일관되게 역가를 갖추도록 보증하는 데 도움이 된다.

To further facilitate compliance with CGMP, you should develop an effective pharmaceutical quality system.²⁵ Your overall aim should be to establish a manufacturing process that is in a state of control,²⁶ which will help to assure that the product will consistently be potent.

역가 보증 전략은 제품의 모든 로트가 의도한 치료 효과를 달성하는 데 필요한 역가를 갖추도록 보장하는 데 도움이 되는 포괄적 접근법이다. 효과적인 역가 보증 전략의 토대는 역가 있는 제품을 일관되게 생산하도록 설계된 제조공정이다. 역가 보증 전략은 또한 역가에 영향을 줄 수 있는 제조공정의 측면을 관리하여 역가에 대한 위험을 줄여야 하며, 여기에는 물질 품질 관리, 제조공정 변수의 관리 또는 모니터링, 공정 중 시험이 포함되어야 한다. 끝으로, 역가 보증 전략에는 역가 관련 품질 특성이 적절한 허용기준에 적합함을 확인하는 로트 출하 시험이 포함되어야 한다.

A potency assurance strategy is a comprehensive approach to help ensure that every lot of a product will have the potency necessary to achieve the intended therapeutic effect. The foundation of an effective potency assurance strategy is a manufacturing process that is designed to consistently produce a potent product. Potency assurance strategies should also reduce risks to potency by controlling aspects of the manufacturing process that may affect potency, which should include controls on material quality, control or monitoring of manufacturing process parameters, and in-process testing. Finally, potency assurance strategies should include lot release testing that confirms that potency-related quality attributes meet appropriate acceptance criteria.

이 가이던스 V항에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 대부분의 CGT 제품에 대한 로트 출하 시험에는 제품의 의도한 치료 효과와 관련된 생물학적 활성을 측정하는 생물검정(bioassay)²⁷이 하나 이상 포함되어야 한다.

Lot release testing for most CGT products should include at least one bioassay²⁷ that measures a biological activity related to the intended therapeutic effect of the product, as described in more detail in section V of this guidance.

이 항에서는 품질위험관리를 활용하여 역가 보증 전략을 수립하고 다듬기 위한 권고사항을 제시한다. 역가 보증 전략은 제조 경험과 제품 지식을 얻어 가면서 제품 개발 동안 발전시켜야 한다.

In this section, we provide recommendations for using quality risk management to develop and refine a potency assurance strategy. Your potency assurance strategy should evolve during product development as you gain manufacturing experience and product knowledge.

제품 수명주기의 모든 단계에서 품질위험관리를 활용하여 제품 역가에 대한 위험을 평가하고 그 위험을 허용 가능한 수준으로 줄여야 한다. 제품의 역가 보증 전략을 설계할 때 다음 개념²⁸을 고려할 것을 권장한다.

At all stages of the product lifecycle, you should use quality risk management to assess risks to product potency and to reduce those risks to acceptable levels. We recommend that you consider the following concepts²⁸ when designing a potency assurance strategy for your product:

역가 보증 전략을 설계할 때에는 유사한 제품을 제조하고 시험한 경험, 공개된 정보, 확립된 과학적 원리를 포함하여 이용할 수 있는 모든 관련 정보를 활용할 것을 권장한다. 특정 제품 부류에 대한 사전 지식과 경험은 역가 관련 CQA와 이 CQA를 측정·관리하는 시험을 파악하는 데에도 도움이 될 수 있다.

When designing a potency assurance strategy, we recommend that you utilize any relevant information that is available, including experience from manufacturing and testing a similar product, published information, and established scientific principles. Prior knowledge and experience with a specific product class can also help you to identify potency-related CQAs and assays to measure and control these CQAs.

사전 지식과 경험은 제품의 역가 보증 전략을 처음 설계할 때 가치가 있지만, 제조업자는 제품 간 차이(예: MOA와 의도한 치료 효과), 제조공정의 차이, 출발물질의 차이가 예상하지 못한 방식으로 역가에 영향을 줄 수 있다는 점을 고려하여야 한다. 예를 들어 자가 세포치료제의 경우, 세포 출발물질이 질병이나 치료 이력의 영향을 받았으면 제품의 역가 수준이 달라질 수 있다. 따라서 사전 지식과 경험에만 의존하지 말고 해당 제품과 제조공정에 대한 특성분석 시험과 위해성 평가를 수행하여야 한다.

Although prior knowledge and experience are valuable when initially designing a product’s potency assurance strategy, manufacturers should consider that differences between products (e.g., MOA and intended therapeutic effect), differences in manufacturing processes, or differences in starting materials may affect potency in unexpected ways. For an autologous cell therapy product, for example, the level of the product’s potency may be altered when cellular starting materials have been affected by disease or treatment history. Therefore, you should perform characterization studies and risk assessments for your specific product and manufacturing process rather than relying solely on prior knowledge and experience.

제품과 제조공정에 대한 철저한 이해는 효과적인 역가 보증 전략을 수립하는 데 중요하다. 제품 개발의 모든 단계에서 다음 조언을 고려할 것을 권장한다.

A thorough understanding of the product and the manufacturing process is important for developing an effective potency assurance strategy. We recommend that you consider the following advice at all stages of product development:

품질위험관리의 일환으로 공식적인 위해성 평가 도구를 사용하여 역가에 대한 위험을 포괄적으로 평가하여야 한다.²⁹ 위해성 평가는 무엇이 잘못될 수 있는지, 즉 제조 중과 제조 후에 제품 역가에 나쁜 영향을 줄 수 있는 요인은 무엇인지를 파악하는 데서 시작하여야 한다. 역가에 대한 위험을 파악하는 과정은 제품의 MOA와 역가 관련 CQA가 잘 이해되어 있고 역가 관련 CQA에 대한 위험을 확신을 갖고 판단할 수 있을 때 가장 효과적이다. 위해성 평가에는 로트 출하 시점에 역가에 영향을 줄 수 있는 요인뿐 아니라, 용기마개, 투여 기구, 의약품 보관·운송·취급 조건, 투여를 위한 해동 또는 조제 조건처럼 로트 출하 후 역가에 영향을 줄 수 있는 요인도 포함되어야 한다.

As part of quality risk management, you should use formal risk assessment tools to assess risks to potency comprehensively.²⁹ Risk assessments should start with identifying what might go wrong: what are the factors that might adversely affect the potency of your product both during and after manufacturing? The process of identifying risks to potency will be most effective when the product’s MOA and potency-related CQAs are well understood and the risks to potency-related CQAs can be determined with confidence. Your risk assessment should include not only factors that may affect potency at the time of lot release, but also factors that may affect potency after lot release, such as the container closure, delivery devices, conditions for drug storage, shipping or handling, and conditions for thawing or preparing the drug for administration.

역가 관련 CQA를 측정하는 시험이 적절한 성능을 갖추었는지 확인하는 적격성 평가를 받지 않았으면 역가에 대한 위험을 분석하고 평가하기 어려울 수 있다. 적격성 평가를 받지 않은 시험을 사용하면 시험 성능이 일관되지 않거나 제품 역가의 임상적으로 의미 있는 변화를 검출하는 시험 능력이 불확실할 수 있어, 역가에 대한 위험을 분석하는 능력이 떨어질 수 있다.

Analyzing and evaluating risks to potency can be challenging if assays used to measure potency-related CQAs have not been qualified to determine whether they have adequate performance. Using unqualified assays may decrease your ability to analyze risks to potency, due to a potential for inconsistent assay performance or uncertainty about the ability of the assay to detect clinically relevant changes in product potency.

제품과 제조공정에 대한 이해가 깊어짐에 따라 역가에 대한 위험을 다시 평가하여야 한다. 제조 변경(물질 변경 포함)을 시행하기 전에 그 변경이 제품 역가에 미칠 수 있는 위험을 평가하여야 한다.³⁰

Risks to potency should be reassessed as you increase your understanding of your product and manufacturing process. Before implementing manufacturing changes (including changes to materials), you should assess the risks that the changes may pose to product potency.³⁰

위험을 평가한 뒤, 역가에 대해 허용할 수 없을 만큼 높은 위험은 이 가이던스의 다음 항들에서 논의하는 바와 같이 제조공정과 관리전략의 설계를 통해 완화하거나 회피하여야 한다.

Following evaluation of risks, any risks to potency that are unacceptably high should be mitigated or avoided through the design of the manufacturing process and the control strategy, as discussed in the following sections of this guidance.

역가 있는 로트를 일관되게 생산한다는 목표를 갖고 제조공정을 설계하여야 한다. 사전 지식과 경험을 활용하여 역가에 대해 알려졌거나 가능성이 높은 위험을 최소화하는 제조공정을 개발할 것을 권장한다. 공정 개발 시험과 공정 설계는 CGMP 조건에서 수행할 필요가 없다.

You should design your manufacturing process with the goal of consistently producing potent lots. We recommend that you use prior knowledge and experience to help develop a manufacturing process that minimizes known or likely risks to potency. Process development studies and process design do not need to be performed under CGMP conditions.

세포 제품의 변동성에 크게 기여하는 요인은 세포 출발물질 고유의 변동성이며, 제조업자는 이러한 출발물질 변동성이 제품 역가에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 많은 세포 제품에서 역가 관련 CQA의 어느 정도 변동은 피할 수 없다. 가능하면 물질의 변동을 보정하는 적응형 단계를 갖춘 제조공정을 설계하여 물질 변동성으로 인한 역가 위험을 완화하여야 한다.³¹

A major contributor to the variability of cellular products is the inherent variability of cellular starting materials, and manufacturers should assess the impact of such starting material variability on product potency. For many cellular products, some degree of variability in potency-related CQAs is unavoidable. When feasible, risks to potency caused by material variability should be mitigated by designing a manufacturing process with adaptive steps that compensate for variations in the material.³¹

관리전략은 제품 역가에 대한 허용할 수 없는 위험을 완화하여야 한다. 관리전략에는 제품 수명주기 단계에 맞게 다음 요소를 포함할 것을 권장한다.

Your control strategy should mitigate any unacceptable risks to product potency. We recommend that your control strategy include the following elements, as applicable for the stage of the product lifecycle:

역가 보증 전략의 어느 한 측면이 제품 역가에 대한 위험을 적절히 완화하지 못하면, 역가 보증 전략의 다른 측면을 강화하여 그 위험을 완화하여야 한다. 예를 들어 제품의 역가 관련 CQA가 잘 이해되지 않았거나 정량하기 어려운 경우, 또는 제품의 유효기간이 극히 짧아 생물검정을 수행할 시간이 부족한 경우에는 로트 출하 시험으로 역가를 완전히 확인하지 못할 수 있다. 이런 경우 역가 보증 전략의 다른 측면(공정 설계, 공정 관리 등)의 중요성이 커지므로 이를 더 엄격하고 광범위하게 하여야 한다.

If one aspect of the potency assurance strategy cannot adequately mitigate a risk to product potency, then you should mitigate the risk by strengthening other aspects of the potency assurance strategy. For example, lot release testing may not be able to fully confirm potency if a product’s potency-related CQAs are poorly understood or difficult to quantitate, or if a product has an extremely short shelf life that does not allow enough time to perform a bioassay. In these cases, other aspects of the potency assurance strategy (such as process design and process control) will take on increased importance and should therefore be more stringent and extensive.

제품 수명주기의 모든 단계에 걸쳐 정의된 역가 보증 전략을 갖추어야 하지만, 제품 개발 초기 단계에는 전략의 일부 측면이 완전히 성숙하지 않을 수 있다. 제조 경험과 임상 데이터가 쌓이면 제품 역가를 유지하고 역가 보증을 강화한다는 목표로 위해성 평가, 제조공정, 관리전략을 단계적으로 다듬어야 한다.

You should have a defined potency assurance strategy throughout all stages of the product lifecycle, but during the early stages of product development some aspects of your strategy may not be fully mature. As you accumulate manufacturing experience and clinical data, you should progressively refine your risk assessments, manufacturing process, and control strategy, with the goals of maintaining product potency and strengthening potency assurance.

임상시험을 시작하기 전에 제품의 초기 역가 관련 CQA를 파악하고, 위해성 평가를 수행하며, 이 CQA에 대한 위험을 줄이는 전략을 수립하여야 한다. 역가 보증 전략이 초기 임상시험을 수행하기에 적절한 수준의 역가를 보장함을 문서화하고 역가 보증 강화 계획에 대한 의견을 받기 위해, 최초 IND 제출 시 국제공통기술문서(CTD) 모듈 3에 역가 보증 전략에 관한 다음 정보를 포함하고, 이 정보를 CTD 모듈 2에 요약하여야 한다.

Before beginning clinical investigations, you should identify initial potency-related CQAs for your product, and you should perform a risk assessment and develop a strategy for reducing risks to these CQAs. To document that the potency assurance strategy will ensure an adequate level of potency for conducting early-phase clinical investigations and to obtain feedback on your plans for strengthening potency assurance, you should include the following information about your potency assurance strategy in Module 3 of the Common Technical Document (CTD) of your initial IND submission, and you should summarize this information in Module 2 of the CTD submission:

초기 임상시험 동안 내내 제품의 QTPP, CQA, CPP, 역가 보증 전략을 다시 평가하고 다듬어야 한다. 임상 개발 후기 단계에 이르면 적절한 허용기준을 갖춘 역가시험을 포함하는 포괄적 역가 보증 전략을 수립해 두어야 한다.³⁵

Throughout early-phase clinical investigations, you should reassess and refine your product’s QTPP, CQAs, CPPs, and potency assurance strategy. By later stages of clinical development, you should have developed a comprehensive potency assurance strategy that includes potency assays with appropriate acceptance criteria.³⁵

이 가이던스 III.B항에서 논의한 바와 같이, 제품 역가가 적절히 보증되지 않으면 FDA는 일부 임상시험을 임상시험 보류할 수 있다. 상당한 위험을 수반하는 임상시험이나 판매 허가신청을 뒷받침할 유효성의 실질적 증거를 제공하려는 임상시험을 시작하기 전에, 제조공정과 관리전략은 제품의 각 로트가 역가를 갖출 것이라는 단계에 적합한 보증을 제공하여야 한다. 이러한 임상시험에 사용하는 제품의 관리전략에는 로트 출하를 위해 적합한 검체로 수행하며 역가 관련 CQA를 정량하는 이화학적 시험 또는 생물검정이 하나 이상 포함되어야 한다. 관리전략에는 임상시험 단계에 적절하고 역가 미달 로트를 불합격 처리하게 하는 허용기준이 포함되어야 한다.

As discussed in section III.B of this guidance, FDA may place certain investigations on clinical hold if the potency of the product is not adequately assured. Before beginning clinical investigations that involve significant risk or clinical investigations that are intended to provide substantial evidence of effectiveness to support a marketing application, the manufacturing process and the control strategy should provide phase-appropriate assurance that each lot of the product will be potent. Your control strategy for a product used in such investigations should include at least one physicochemical assay or bioassay that is performed on a suitable sample for lot release and that quantitates a potency-related CQA. Your control strategy should include acceptance criteria that are appropriate for the phase of investigation and that will result in rejection of sub-potent lots.

이러한 유형의 임상시험에 사용하는 제품의 역가시험은 시험의 성능 특성이 시험의 의도한 목적에 적합함을 입증하도록 적격성 평가를 받아야 한다. 또한 역가 관련 CQA가 보관 중과 투여를 위한 제품 조제 중에 안정하다는 증거를 갖추어야 한다.

Potency assays for products used in these types of clinical investigations should be qualified to demonstrate that the performance characteristics of the assays are fit for the intended purpose of the assay. Additionally, you should have evidence that potency-related CQAs are stable during storage and during preparation of the product for administration.

BLA를 제출하기 전에, 이용할 수 있는 모든 제품 품질 데이터와 임상 데이터를 사용하여 역가 보증 전략을 다시 평가하고 다듬어야 한다. 로트 출하와 공정 중 시험에 사용하는 시험은 밸리데이션되어야 한다.³⁶ 허가 제품에 사용할 역가시험과 표준물질을 기술하고, 유효성의 주된 증거를 제공한 임상시험 동안 사용한 역가시험 및 표준물질과의 차이가 있다면 그 영향을 설명하고 타당성을 제시하여야 한다.

Before submitting a BLA, you should use all available product quality data and clinical data to reassess and refine your potency assurance strategy. Assays used for lot release and in-process testing must be validated.³⁶ You should describe the potency assays and reference materials that will be used for the licensed product, and you should explain and justify the impact of any differences from the potency assays and reference materials that were used during the clinical investigations that provide the primary evidence of effectiveness.

BLA의 역가 보증 전략은 개발 전반에서 모은 지식을 사용하여 설계하여야 한다. 그러나 임상 개발 프로그램이 빠르게 진행되는 제품은 이러한 지식을 빨리 모으기 어려울 수 있다. 개발 일정이 단축될 것으로 예상되면, 제품과 제조공정을 철저히 특성분석하여 역가 있는 제품을 일관되게 생산하는 잘 관리된 제조공정을 빠르게 확립하는 데 도움을 받을 것을 권장한다. 또한 임상시험을 시작하기 전에 역가시험을 개발하고 적격성 평가하여 시행할 것을 권장한다. 역가시험을 시행하면 임상 개발의 가장 이른 단계에서도 제품 역가를 확인하고 신뢰할 수 있는 역가 데이터를 수집할 수 있다. 개발한 역가시험을 허가 제품의 출하에 사용할 수 있는 가능성을 높이려면, 알려졌거나 잠재적인 역가 관련 CQA를 측정하는 여러 시험을 개발할 것을 권장한다.

The potency assurance strategy in a BLA should be designed using knowledge gathered throughout development. For products in rapid clinical development programs, however, it can be challenging to gather this knowledge quickly. If you anticipate a compressed development timeline, we recommend that you thoroughly characterize the product and manufacturing process to help you rapidly establish a well-controlled manufacturing process that consistently yields a potent product. We also recommend that you develop, qualify, and implement potency assays before the initiation of clinical investigations. Implementing potency assays will allow you to confirm product potency and to collect reliable potency data during even the earliest stages of clinical development. To increase the likelihood that the potency assays you develop will be usable for release of a licensed product, we recommend developing multiple assays that measure known or potential potency-related CQAs.

초기 임상시험 동안 이 시험들의 유용성을 병행하여 평가할 것을 권장한다. 이 가이던스 V.B.1항에서 설명하는 바와 같이, 중복되는 시험은 개발 후기에 중단할 수 있다.

We recommend that you evaluate the utility of these assays in parallel during early clinical investigations. Assays that are redundant may be discontinued later in development, as described in section V.B.1 of this guidance.

역가 보증 전략과 역가시험 개발 계획에 대한 의견을 받기 위해 개발 초기에 CBER와 협의하여야 한다. 제품 역가에 대한 위험을 상세히 평가하여 제시하고, 역가 보증 전략이 파악된 각 위험을 제품의 임상 개발 단계에서 허용 가능한 수준으로 어떻게 줄이는지 설명하여야 한다. 또한 역가 보증 전략을 크게 변경하기 전에 CBER와 상의할 것을 권장한다.

You should engage CBER early in development for feedback on your potency assurance strategy and your plans for developing potency assays. You should provide a detailed assessment of the risks to the potency of your product and explain how your potency assurance strategy reduces each of the identified risks to levels that are acceptable for the product’s stage of clinical development. We also recommend that you consult CBER before making major changes to your potency assurance strategy.

회의 중에 CBER에 구체적인 질문을 하거나, 관련 배경 정보를 제공하고 질문을 담은 IND 보완을 제출하는 방식으로 의견을 요청할 것을 권장한다.³⁷ 질문은 일반적이거나 열린 질문이 아니라 구체적이어야 한다. 회의 중에는 브리핑 자료에서 질문한 내용으로 논의를 한정하여야 한다. CBER는 브리핑 자료에 포함하지 않은 새로운 데이터나 질문에 대해서는 실질적인 의견을 제공할 수 없다.

We recommend that you request feedback either by asking CBER specific questions during meetings or by submitting an amendment to your IND that provides relevant background information and asks questions.³⁷ Your questions should be specific, rather than general or open-ended. During a meeting, you should limit discussion to the questions that you asked in the briefing materials; CBER cannot provide substantive feedback on new data or questions that you did not include in the briefing materials.

역가시험에 대한 의견을 요청할 때에는 다음을 하여야 한다.

When asking for feedback on a potency assay, you should:

역가 관련 CQA를 측정하는 시험은 효과적인 역가 보증 전략을 수립하는 데 핵심적이며, 제품 수명주기 전반에 걸쳐 여러 방식으로 사용되어야 한다.

Assays measuring potency-related CQAs are critical for developing an effective potency assurance strategy and should be used in several ways throughout the product lifecycle.

CGT 제품에는 대개 출하 시험 없이는 적절히 관리할 수 없는 역가 관련 CQA가 여럿 있으므로, 역가 보증 전략에는 일반적으로 위험에 놓인 역가 관련 CQA를 각각 정량하는 여러 출하 시험이 포함되어야 한다. 이러한 시험에는 이화학적 시험 및/또는 생물검정이 포함될 수 있다. 그러나 CGT 제품의 생물학적 활성과 관련된 일부 역가 관련 CQA는 생물검정으로만 효과적으로 측정할 수 있으며, 그런 경우 역가 보증 전략에 생물검정을 하나 이상 포함할 것을 권장한다. 생물검정의 핵심 목적은 위험에 놓인 역가 관련 CQA를 정량하는 것이어야 하며, 생물검정이 제품의 MOA를 모사할 필요는 없다. 오히려 MOA에 대한 이해가 제품의 역가 관련 CQA 선정을 이끄는 데 도움이 되어야 한다.

Because CGT products usually have multiple potency-related CQAs that cannot be controlled adequately without release testing, your potency assurance strategy should typically include multiple release assays, each of which quantitates a potency-related CQA that is at risk. These assays may include physicochemical assays and/or bioassays. However, some potency-related CQAs that are related to a CGT product’s biological activity can only be measured effectively with a bioassay, and if so we recommend that your potency assurance strategy include at least one bioassay. The central purpose of the bioassay should be to quantitate a potency-related CQA that is at risk, and it is not essential for the bioassay to mimic the product’s MOA. Rather, your understanding of the MOA should help to drive selection of the product’s potency-related CQAs.

일부 CGT 제품은 여러 활성성분으로 이루어진다.^{41, 42} 21 CFR 211의 요건이 적용되는 제품은 DP의 각 활성성분의 함량을 평가하는 로트 출하 시험을 하여야 하며, 이를 위해서는 각 활성성분의 농도 또는 역가를 측정하여야 한다.⁴³ 여러 활성성분으로 이루어진 일부 CGT 제품에서는 하나의 생물검정으로 모든 활성성분의 역가를 함께 평가하는 것으로 충분할 수 있다(즉, 역가 관련 CQA에 대한 위험을 다루는 데 추가 생물검정이 필요하지 않을 수 있다). 이런 경우 각 활성성분의 농도를 측정하는 이화학적 시험도 추가로 있어야 한다.

Some CGT products consist of multiple active ingredients.^{41, 42} For products that are subject to the requirements of 21 CFR part 211, there must be lot release testing to assess the strength of each active ingredient in the DP, which requires measuring the concentration or potency of each of the active ingredients.⁴³ For some CGT products that consist of multiple active ingredients, one bioassay may be sufficient to assess the potency of all of the active ingredients together (i.e., additional bioassays would not be needed to address risks to potency-related CQAs). In such cases, there should also be additional physicochemical assays to measure the concentration of each of the individual active ingredients.

위해성 평가와 사전 지식 및 경험을 활용하여 시험 설계, 시약, 변수가 시험 성능에 어떤 영향을 주는지 파악하고, 시험 성능에 대한 허용할 수 없는 위험을 시험 설계와 그 관리전략을 통해 완화할 것을 권장한다.⁴⁴

We recommend using risk assessment and prior knowledge and experience to identify how assay design, reagents, and parameters affect assay performance, and we recommend that you mitigate any unacceptable risks to assay performance through the design of the assay and its control strategy.⁴⁴

역가시험 선택에 권장되는 접근법의 예를 아래에 제시한다. 이 예들이 모든 상황을 다루려는 것은 아니며, 다른 접근법도 허용될 수 있음을 강조한다.

Examples of recommended approaches to potency assay selection are listed below. These examples are not intended to cover all situations, and we emphasize that alternative approaches may also be acceptable.

역가시험 계획서에는 검체 적합성과 시스템 적합성에 대해 미리 정한 허용기준이 포함되어야 한다.⁴⁸ 검체 적합성 기준과 시스템 적합성 기준은 시험의 위해성 평가에 근거하여 설정하여야 하며, 이 적합성 기준은 시험이 제대로 수행되지 않는 경우를 검출하도록 설계하여야 한다. 적합성 기준에 부적합하면 그 시험 실행은 무효로 하여야 한다.

Potency assay protocols should include pre-defined acceptance criteria for sample suitability and system suitability.⁴⁸ Sample and system suitability criteria should be established based on risk assessment of the assay, and these suitability criteria should be designed to detect when the assay fails to perform properly. An assay run should be invalidated if suitability criteria are not met.

역가시험의 일반적인 검체 적합성 평가에는 검체 반응 곡선에 대한 허용기준과 검체 반복 측정 간 변동의 한도가 포함되어야 한다. 일반적인 시스템 적합성 시험에는 표준물질, 양성 대조, 음성 대조가 미리 정한 허용기준에 적합한지 확인하는 것이 포함되어야 한다. 이러한 적합성 허용기준을 설정하는 것에 더하여, 시험의 수명주기 관리의 일환으로 대조 검체 데이터에 관리도 분석⁴⁹을 적용하여 시간에 따른 역가시험 성능의 불리한 경향을 검출할 것을 권장한다.⁵⁰

Typical sample suitability assessments for potency assays should include acceptance criteria for the sample response curve and limits on variability among sample replicates. Typical system suitability tests should include verifying that reference materials, positive controls, and negative controls meet pre-defined acceptance criteria. In addition to establishing these suitability acceptance criteria, we recommend that you use control chart analysis⁴⁹ of control sample data to detect any adverse trends in potency assay performance over time, as part of lifecycle management of the assay.⁵⁰

많은 역가시험은 임의의 역가값(예: 100%)을 부여한 표준물질에 대해 보정하는 생물검정이다. CGT 제품에는 해당 제품의 역가 평가에 쓸 수 있는 공정서 표준품이나 그 밖에 인정된 표준품이 없을 수 있다. 이런 경우 자체 표준물질(in-house reference material)을 개발하여야 한다. 특성이 잘 분석된 DP 로트를 표준물질로 지정하는 것이 적절한 경우가 많다.

Many potency assays are bioassays that are calibrated relative to a reference material that has been assigned an arbitrary potency value (e.g., 100%). For CGT products, there may be no compendial standard or otherwise-recognized standard that is relevant to assessing the potency of your product. In such cases, you should develop an in-house reference material. It is often appropriate to designate a well-characterized lot of DP as a reference material.

교체 표준물질 로트를 포함하여 표준물질 로트의 적격성 평가 계획서를 수립하여야 한다. 일상 출하 시험과 심층 특성분석 시험을 모두 사용하여 표준물질 로트를 철저히 적격성 평가할 것을 권장한다. 표준물질 로트는 안정성을 평가하기 위해 모니터링도 하여야 한다. 현재 표준물질 로트를 다 쓰기 전에, 현재 로트를 기준으로 실행한 여러 독립 시험으로 교체 로트의 역가를 평가하고, 이 데이터와 미리 정한 통계 절차를 사용하여 교체 표준물질 로트에 역가값을 부여하여야 한다.

You should establish a protocol for qualifying reference material lots, including replacement reference material lots. We recommend that you thoroughly qualify reference material lots using both routine release assays and in-depth characterization studies. Reference material lots should also be monitored to evaluate their stability. Before exhausting the supply of your current lot of reference material, you should evaluate the potency of a replacement lot using multiple independent assays run against the current lot, and you should use these data and pre-specified statistical procedures to assign a potency value to the replacement reference material lot.

시험의 위해성 평가에서 시스템 적합성 시험이 시험의 올바른 성능을 보증하는 데 필요하지 않다고 나타나지 않는 한, 각 시험 실행에서 보정물질로 사용하는 표준물질에 더하여 시스템 적합성 시험용으로 별도의 대조물질도 포함할 것을 권장한다. 새 대조물질 로트는 여러 번의 역가시험 실행으로 적격성 평가하여야 하며, 이 실행 데이터를 사용하여 시스템 적합성 시험용 대조물질 로트에 기대 역가 범위를 부여하여야 한다.

In addition to the reference material that is used as a calibrator in each assay run, we recommend that each assay run also include a separate control material for use as a system suitability test, unless risk assessment of the assay indicates that such a system suitability test is not necessary to assure the proper performance of the assay. Any new lot of control material should be qualified using multiple potency assay runs, and you should use the data from these runs to assign an expected potency range to the lot of control material for the system suitability test.

시험 적격성 평가에는 시험의 성능 특성(예: 정확성, 정밀성, 특이성, 감도)을 확인하는 일이 포함된다. 역가시험을 적격성 평가하면 시험 성능이 제품 역가 보증에 도움이 된다는 의도한 목적에 적절한지, 아니면 시험 성능을 더 최적화하여야 하는지 판단할 수 있다. 역가시험은 가능한 한 빨리, 늦어도 판매 허가신청을 위한 안전성과 유효성의 실질적 증거를 제공하려는 임상시험을 시작하기 전까지 적격성 평가하여야 한다.

Assay qualification involves determining the assay’s performance characteristics (e.g., accuracy, precision, specificity, and sensitivity). Qualifying a potency assay allows one to determine whether assay performance is adequate for the intended purpose of helping to assure product potency, or whether assay performance instead needs to be further optimized. Potency assays should be qualified as soon as feasible, and no later than the initiation of clinical investigations that are intended to provide substantial evidence of safety and effectiveness for a marketing application.

허가 제품의 DP 출하 시험은 밸리데이션되어야 한다.⁵¹ 시험 밸리데이션은 밸리데이션 시험 동안의 시험 성능을 정확성, 정밀성, 특이성 및 그 밖의 관련 성능 특성에 대해 미리 정한 적절한 허용기준과 비교하여, 완전히 최적화된 시험의 성능 특성을 확인하여야 한다.⁵² 시험 개발이나 적격성 평가 동안 완건성을 충분히 평가하고 문서화하지 않았다면(또는 적격성 평가 후 시험에 완건성을 떨어뜨릴 수 있는 변경이 있었다면), 시험 성능에 영향을 주는 조건과 변수를 충분히 이해하고 관리하고 있음을 확인하기 위해 시험 밸리데이션 동안 완건성을 평가하여야 한다.

DP release assays for a licensed product must be validated.⁵¹ Assay validation should confirm the performance characteristics of the fully-optimized assay by comparing assay performance during the validation study to appropriate pre-specified acceptance criteria for accuracy, precision, specificity, and other relevant performance characteristics.⁵² If robustness was not thoroughly evaluated and documented during assay development or qualification (or if there were post-qualification changes to the assay that might make it less robust), then robustness should be evaluated during assay validation to confirm that you have adequate understanding and control of the conditions and parameters that affect assay performance.

많은 역가시험은 생물검정이며, 생물검정은 기기 간 변동, 시험을 수행하는 시험자 간 변동, 생물검정에 사용하는 세포나 그 밖의 생물학적 시약의 로트 간 변동 등 관리하기 어려운 수많은 변동 원인에 취약하다. 시험 성능에 위험이 되는 잠재적 변동 원인을 파악할 것을 권장하며, 이러한 변동 원인이 정밀성, 정확성 같은 성능 특성에 미치는 영향을 평가하여야 한다. 허용할 수 없는 위험이 파악되면, 시험 설계를 바꾸거나 예를 들어 대조물질을 추가하는 등 시험 관리를 개선하여 이러한 위험을 허용 가능한 수준으로 줄여야 한다.

Many potency assays are bioassays, and bioassays are susceptible to numerous difficult-to-control sources of variability, including variability among instruments, variability among analysts running the assay, and variability among the lots of cells or other biological reagents used in the bioassay. We recommend that you identify potential sources of variability that pose risks to assay performance, and you should evaluate the effect of these sources of variability on performance characteristics such as precision and accuracy. If unacceptable risks are identified, you should reduce these risks to acceptable levels by either changing the design of the assay or improving control of the assay, for example by including additional control materials.

밸리데이션된 역가시험을 교체하거나 변경할 때에는 원래 시험과 적어도 같은 수준으로 역가 관련 특성을 관리한다는 목표로 새 시험은 밸리데이션하고 변경된 시험은 부분 재밸리데이션하여야 한다. 역가시험을 새 시험실로 이전할 때에는 위해성 평가를 수행하고, 원래 시험실과 새 시험실 사이의 시험 재현성을 평가하기에 충분한 통계적 검정력을 갖춘 시험 이전 연구를 사전에 설계하여야 한다.⁵³ 새 역가시험이나 새 시험실의 결과가 원래 시험이나 원래 시험실의 결과와 충분히 비슷한지 평가하는 데 동등성 검정을 사용할 것을 권장한다.

When replacing or changing a validated potency assay, you should validate any new assay or perform partial revalidation of any changed assay, with the goal of achieving at least the same degree of control of the potency-related attribute as with the original assay. When transferring a potency assay to a new laboratory, you should perform a risk assessment and prospectively design an assay transfer study that has sufficient statistical power to evaluate assay reproducibility between the original and the new laboratories.⁵³ We recommend using equivalence testing to evaluate whether results from the new potency assay or new laboratory are sufficiently similar to results from the original assay or original laboratory.

역가 관련 CQA에 대한 시험에는 역가 관련 CQA에 대한 위험을 완화하여 역가 보증에 기여하는 정량적 허용기준이 포함되어야 한다. 품질위험관리 접근법을 사용하여 초기 허용기준을 정하고, 제조 경험과 제품 지식을 얻어 가면서 추가 위해성 평가에 근거하여 허용기준을 다듬어야 한다. 출하 시험에 "보고(report)" 또는 "참고용(for information only)" 허용기준은 역가 보증에 보탬이 되지 않으므로 권장하지 않는다.

Assays for potency-related CQAs should include quantitative acceptance criteria that contribute to potency assurance by mitigating risks to the potency-related CQAs. You should use a quality risk management approach to determine initial acceptance criteria, and you should refine the acceptance criteria based on additional risk assessments as you gain manufacturing experience and product knowledge. We do not recommend acceptance criteria of “report” or “for information only” for release assays, because such acceptance criteria do not add to potency assurance.

역가시험의 허용기준에는 각 로트가 의도한 치료 효과를 매개할 적절한 능력 또는 역량을 갖추었음을 확인하기 위한 적절한 정량적 하한이 포함되어야 한다. 제품에 잠재적 안전성 위험이 되는 생물학적 활성이 있으면(또는 역가가 높은 제품이 안전할지 불분명하면), 이용할 수 있는 제조 데이터, 비임상시험 및/또는 임상 경험을 사용하여 각 로트의 역가가 잠재적으로 안전하지 않은 범위에 있지 않음을 확인하기 위한 적절한 정량적 상한도 정하여야 한다.

The acceptance criteria for a potency assay should include an appropriate quantitative lower limit to confirm that each lot has an adequate ability or capacity to mediate the intended therapeutic effect. If your product has biological activities that pose potential safety risks (or if it is unclear whether a product with high potency will be safe), you should also use available manufacturing data, nonclinical studies, and/or clinical experience to set an appropriate quantitative upper limit to confirm that the potency of each lot will not be in a potentially unsafe range.

고유 변동성이 높은 세포 제품의 경우, IND에서 타당성을 제시하면 개발 초기에는 역가 출하 시험의 허용기준이 비교적 느슨할 수 있다. 그러나 허용기준은 이용할 수 있는 제조 데이터, 비임상시험 및/또는 임상 경험에 비추어 로트의 역가가 기대 범위를 벗어나면 그 로트가 불합격 처리되도록 보장하여야 한다.

For cellular products that have high inherent variability, acceptance criteria for potency release assays may be relatively permissive in early development, if justified in your IND. However, the acceptance criteria should ensure that lots will be rejected if their potency is outside of the expected range, as guided by available manufacturing data, nonclinical studies, and/or clinical experience.

허가 제품의 경우 역가 출하 시험의 허용기준은 제품 역가를 임상시험에서 얻은 임상적 유효성의 증거와 연결하여야 한다. 구체적으로, 허용기준은 허가에 따라 유통되는 로트의 역가가 제품 유효성의 주된 증거를 제공한 임상시험에서 시험대상자에게 투여한 로트의 역가와 일치하도록 보장하게 설계하여야 한다.

For a licensed product, acceptance criteria for potency release assays should link product potency to evidence of clinical effectiveness from clinical investigations. Specifically, the acceptance criteria should be designed to ensure that the potency of the lots distributed under the license will be consistent with the potency of the lots that were administered to subjects in the clinical investigations that provided the primary evidence of the product’s effectiveness.

이 가이던스 V.A항에서 언급한 바와 같이, 역가시험은 로트 출하를 위한 역가 관리 외에도 제품 안정성, 투여 기구 적합성, 제조 변경 후 제품 비교동등성 평가 등 중요한 용도가 있다. 이러한 유형의 평가를 위한 허용기준은 품질위험관리 접근법을 사용하여 선정하여야 하며, 로트 출하 허용기준과 다를 수 있다.

As noted in section V.A of this guidance, potency assays have important uses beyond controlling potency for lot release, including assessing product stability, delivery device compatibility, and product comparability after a manufacturing change. The acceptance criteria for these types of assessments should be selected using a quality risk management approach, and they may differ from acceptance criteria for lot release.