FDA 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 함유한 완제의약품의 처방 변경 한글 번역

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벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 함유한 완제의약품의 처방 변경

Reformulating Drug Products That Contain Carbomers Manufactured With Benzene

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2023년 12월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 벤젠을 중합 용매로 써서 만든 카보머를 넣은 완제의약품을, 벤젠 없이 만든 카보머로 처방 변경할 때 무엇을 시험하고 어떤 서류를 갖춰야 하는지 정리한 FDA 문서예요.

벤젠은 알려진 인체 발암물질이라 ICH Q3C에서 클래스 1 용매로 분류돼요. Carbomer 934·934P·940·941·1342 각조는 벤젠을 5,000 ppm까지 허용해서 FDA가 USP에 각조 삭제를 요청했어요.

화학적 조성과 물리적 특성이 비슷한 대체 카보머를 비슷한 양만큼 쓰면 반고형제·경구용 고형제는 SUPAC 수준 2 변경으로 보고 CBE-30 변경신청을 내요. 조절방출 제형에서 카보머가 방출 조절 첨가제라면 PAS가 필요하다는 점은 꼭 기억해 두세요.

실무에서는 III항의 제형별 권고와 부록의 제형별 권장 시험·제출 유형 요약표를 가장 자주 찾게 될 거예요.

본문이 ICH Q3C와 SUPAC-SS·SUPAC-IR·SUPAC-MR 가이던스, ICH Q9(R1)을 근거로 하니 함께 읽어 두면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다. 다른 접근법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(Center for Drug Evaluation and Research)의 의약품품질실(Office of Pharmaceutical Quality)이 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Office of Pharmaceutical Quality in the Center for Drug Evaluation and Research at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스의 목적은 벤젠을 사용하여 제조한 카보머(carbomer)를 쓰는 완제의약품의 처방 변경(reformulation)을 뒷받침하기 위하여 어떤 시험을 수행하여야 하고 어떤 문서를 FDA에 제출하거나 FDA가 열람할 수 있도록 갖추어야 하는지에 관한 권고사항을 신청자 및 제조업자²에게 제공하는 것이다. 일부 미국약전(United States Pharmacopeia, USP) 카보머 각조는 현재 허용할 수 없는 수준의 벤젠을 허용하고 있어 안전성 우려를 일으킨다. FDA는 USP에 이들 각조를 삭제(또는 제거)하도록 요청하였으며,³ 신청자 및 제조업자는 이들 카보머를 쓰지 않도록 완제의약품의 처방을 변경하여야 할 수 있다.

The purpose of this guidance is to provide recommendations for applicants and manufacturers² on what tests should be performed and what documentation should be submitted or available to FDA to support the reformulation of drug products that use carbomers manufactured with benzene. Certain United States Pharmacopeia (USP) carbomer monographs currently allow for unacceptable levels of benzene, which raises safety concerns. FDA has requested that the USP omit (or remove) these monographs,³ and applicants and manufacturers may need to reformulate their drug products to avoid using these carbomers.

이 가이던스는 영향을 받는 완제의약품의 다양한 투여 경로와 제형을 고려하여 처방 변경과 관련된 시험 및 문서화에 관한 권고사항을 제공한다. 허가 보유자(application holder)에 대해서는 이러한 변경을 FDA에 알리기 위한 적절한 제출 유형도 권고한다.

This guidance provides recommendations for testing and documentation related to reformulation, taking into consideration the various routes of administration and dosage forms of affected drug products. For application holders, this guidance also recommends appropriate submission types to notify the Agency of such changes.

² 이 가이던스에서 신청자 및 제조업자라는 용어는 신청자와 허가 보유자, 승인된 허가신청의 대상이 아닌 시판 완제의약품(OTC 모노그래프 의약품 등)의 소유자, 그리고 완제의약품 제조업자를 통틀어 가리킨다.

² For purposes of this guidance, the term applicants and manufacturers refers collectively to applicants and application holders, owners of marketed drug products that are not the subject of approved applications (such as OTC monograph drug products), and drug product manufacturers.

³ FDA가 USP에 보낸 요청서는 https://www.fda.gov/media/174455/download?attachment 를 참조한다. 이 서신의 링크는 다음 FDA 웹페이지에서도 찾을 수 있다: FDA alerts drug manufacturers to the risk of benzene contamination in certain drugs (https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/fda-alerts-drug-manufacturers-risk-benzene-contamination-certain-drugs).

³ See FDA’s request to USP at https://www.fda.gov/media/174455/download?attachment. A link to this letter can also be found on the following FDA web page: FDA alerts drug manufacturers to the risk of benzene contamination in certain drugs (https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/fda-alerts-drug-manufacturers-risk-benzene-contamination-certain-drugs).

2022년 11월 18일 USP는 FDA의 요청에 따라 개정 예고(Notice of Intent to Revise)를 발표하여 Carbomer 934, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 941 및 Carbomer 1342 각조를 삭제할 계획이며 목표 시행일은 2025년 8월 1일이라고 밝혔다. https://www.uspnf.com/notices-carbomer-omissions-20221118 을 참조한다.

On November 18, 2022, in response to FDA’s request, the USP issued a Notice of Intent to Revise, stating that it intends to omit the Carbomer 934, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 941, and Carbomer 1342 monographs, with a targeted official date of August 1, 2025. See https://www.uspnf.com/notices-carbomer-omissions-20221118.

이 가이던스의 권고사항은 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation, ICH)의 업계 대상 가이던스 Q3C Impurities: Residual Solvents(1997년 12월) 및 그 짝이 되는 ICH 업계 대상 가이던스 Q3C — Tables and List(2018년 8월)(2018 ICH Q3C 가이던스),⁴ 그리고 해당 스케일업 및 허가 후 변경(scale-up and post-approval changes, SUPAC) 가이던스⁵와 일치한다.

The recommendations in this guidance are consistent with the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents (December 1997) and the companion ICH guidance for industry Q3C — Tables and List (August 2018) (2018 ICH Q3C guidance),⁴ as well as applicable scale-up and post-approval changes (SUPAC) guidances.⁵

이 가이던스의 권고사항은 신약 허가신청(NDA)과 제네릭의약품 허가신청(ANDA)의 대상이 되는 완제의약품(이하 허가 제품) 모두에 적용되며, 연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C법) 505G항(21 U.S.C. 355h)의 규정이 적용되는, 승인된 허가신청이 없는 비처방 의약품(즉, OTC 모노그래프 의약품)을 포함한 그 밖의 시판 의약품에도 적용된다. 이 가이던스는 국소 적용 액상 및 반고형 제형(예: 크림제, 겔제, 로션제, 연고제), 속방성 경구용 고형제, 조절방출 경구용 고형제 및 경구용 현탁제에 적용된다.

The recommendations in this guidance apply to drug products subject to both new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) (hereafter application products), as well as other marketed drugs, including nonprescription drugs without an approved application governed by the provisions of section 505G of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) (21 U.S.C. 355h) (i.e., OTC monograph drugs). This guidance applies to topically applied liquid and semisolid dosage forms (e.g., creams, gels, lotions, ointments), immediate-release solid oral dosage forms, modified-release solid oral dosage forms, and oral suspensions.

⁴ FDA는 가이던스를 주기적으로 개정한다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

⁴ We update guidances periodically. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.

⁵ 이 가이던스의 참고문헌 항에 열거된 SUPAC 가이던스를 참조한다.

⁵ See the SUPAC guidances listed in the References section of this guidance.

이 가이던스는 완제의약품, 원료의약품 또는 비활성 성분에서 벤젠을 불가피하게 사용하는 것과 관련된 독성학적 고려사항은 다루지 않는다.

This guidance does not address toxicological considerations related to the unavoidable use of benzene in drug products, drug substances, or inactive ingredients.

FDA는 사전 공개 참여가 실행 가능하지 않거나 적절하지 않다고 판단하였으므로 사전 공개 의견 수렴 없이 이 가이던스를 시행한다(21 CFR 10.115(g)(2) 및 (g)(3) 참조). FDA가 이렇게 판단한 것은 벤젠이 알려진 인체 발암물질이기 때문이다. FDA는 신청자 및 제조업자가 특정 완제의약품의 처방을 어떻게 변경할 수 있는지에 관한 권고사항을 제공함으로써 높은 수준의 벤젠을 사용하여 제조한 카보머의 사용에서 벗어나는 전환을 촉진하고자 한다. 사전 공개 의견 수렴 없이 이 가이던스를 발행하는 것은 이들 카보머의 사용 중단을 앞당겨야 하는 즉각적인 공중보건상 필요에 대응하는 것이며, 기존 SUPAC 가이던스에 비해 신청자의 제출 부담이 적은 위험 기반 접근법을 제공한다.

FDA is implementing this guidance without prior public comment because the Agency has determined that prior public participation is not feasible or appropriate (see 21 CFR 10.115(g)(2) and (g)(3)). FDA made this determination because benzene is a known human carcinogen. By providing recommendations on how applicants and manufacturers can reformulate certain drug products, the Agency seeks to facilitate the transition away from using carbomers manufactured with high levels of benzene. Publishing this guidance without prior public comment addresses the immediate public health need to expedite the discontinuation of the use of these carbomers and provides a less burdensome risk-based approach to applicant submissions, relative to existing guidances on SUPAC.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규정이나 법률상 요건을 인용하지 않는 한 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술한 것으로, 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 의미이며 요구한다는 의미는 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

II. 배경II. BACKGROUND

카보머는 아크릴산으로 이루어진 중합체의 한 군이다. 카보머는 완제의약품의 비활성 성분으로서 충전제, 유화제, 겔화제 및 결합제로 널리 사용된다. 현재 비활성 성분으로 사용되는 카보머 중에는 벤젠을 중합 용매로 사용하여 제조하는 것이 있다. 벤젠은 알려진 인체 발암물질이다. 이에 따라 2018 ICH Q3C 가이던스와 USP 일반 시험법 <467> Residual Solvents는 모두 벤젠을 클래스 1 용매(즉, 사용을 피하여야 하는 용매)로 지정하고, 원료의약품, 첨가제 및 완제의약품의 제조에 벤젠을 사용하지 말 것을 권고한다. 그러나 벤젠을 사용하지 않고 제조한 대체 등급의 카보머가 있는데도, 벤젠을 용매로 사용하여 제조한 여러 등급의 카보머가 여전히 의약품에 사용되고 있다.

Carbomers are a group of polymers composed of acrylic acid. They are widely used as inactive ingredients in drug products as fillers, emulsifiers, gelling agents, and binding agents. There are carbomers currently used as inactive ingredients that are manufactured using benzene as a polymerization solvent. Benzene is a known human carcinogen. As such, both the 2018 ICH Q3C guidance and USP General Chapter <467> Residual Solvents designate benzene as a Class 1 solvent (i.e., Solvents That Should Be Avoided) and recommend that it not be employed in the manufacture of drug substances, excipients, and drug products. However, there are still several grades of carbomers manufactured using benzene as a solvent that are used in pharmaceutical products even though alternative grades of carbomers manufactured without the use of benzene are available.

이 가이던스 발행 시점에 FDA 규제 대상 완제의약품에 사용되는, 벤젠을 사용하여 제조한 카보머는 미국약전-국민의약품집(United States Pharmacopeia-National Formulary, USP-NF)의 Carbomer 934, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 941 또는 Carbomer 1342 각조에 해당할 수 있다. 이들 각조는 벤젠을 최대 5,000 ppm(parts per million)까지 허용한다. 이에 비해 USP-NF의 Carbomer Homopolymer, Carbomer Copolymer 및 Carbomer Interpolymer 각조는 벤젠을 사용하지 않고 제조한 카보머를 다루며, 불순물로서 벤젠을 2 ppm 이하로 제한한다.

At the time of publication of this guidance, carbomers manufactured with benzene that are used in FDA-regulated drug products may fall under the United States Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF) monographs Carbomer 934, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 941, or Carbomer 1342. These monographs permit benzene levels as high as 5,000 parts per million (ppm). In comparison, the USP-NF Carbomer Homopolymer, Carbomer Copolymer, and Carbomer Interpolymer monographs cover carbomers that are manufactured without benzene and limit benzene as an impurity to no more than 2 ppm.

혼동을 피하고, 이들 각조가 허용하는 허용할 수 없는 수준의 벤젠과 관련된 안전성 우려 때문에, FDA는 USP에 Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 934, Carbomer 1342 및 Carbomer 941 각조를 USP-NF 공정서에서 제거(또는 “삭제”)하도록 요청하였다. FDA는 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 쓰는 완제의약품의 처방 변경을 촉진하고 앞당기는 데 도움을 주기 위하여 이 가이던스를 발행한다.

To avoid confusion, and because of the safety concerns associated with these unacceptable levels of benzene permitted by these monographs, FDA has asked the USP to remove (or “omit”) the Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 934, Carbomer 1342, and Carbomer 941 monographs from the USP-NF compendium. FDA is issuing this guidance to help facilitate and expedite the reformulation of drug products that use carbomers manufactured with benzene.

III. 권고사항 및 요건III. RECOMMENDATIONS AND REQUIREMENTS

FD&C법 501(a)(2)(b)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))에 따르면, 의약품이 표방하거나 갖추었다고 표시된 안전성 요건과 품질 및 순도 특성을 충족함을 보증하기 위한 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준에 따라 제조, 가공, 포장 또는 보관되지 않은 의약품은 불량의약품(adulterated)으로 간주된다.⁶ 제조업자는 의약품 제조에 벤젠을 사용하지 않아야 한다. 2018 ICH Q3C 가이던스는 벤젠과 같은 클래스 1 용매는 허용할 수 없는 독성 때문에 일반적으로 원료의약품, 첨가제 또는 완제의약품의 제조에 사용하지 않아야 한다고 기술한다.⁷

Under section 501(a)(2)(b) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)), a drug that is not manufactured, processed, packed, or held in conformity with current good manufacturing practice to assure that the drug meets requirements for safety, and quality and purity characteristics, which it purports or is represented to possess, is considered adulterated.⁶ Manufacturers should not use benzene in the manufacture of drugs. The 2018 ICH Q3C guidance states that Class 1 solvents, such as benzene, generally should not be employed in the manufacture of drug substances, excipients, or drug products because of their unacceptable toxicity.⁷

2018 ICH Q3C 가이던스와 USP 일반 시험법 <467>은 벤젠의 존재가 용인될 수 있는 제한적인 경우에 관한 지침을 제공한다. 구체적으로, 두 자료는 모두 치료상 중대한 진보가 있는 완제의약품을 생산하기 위하여 벤젠 사용이 불가피한 경우, 달리 타당성이 입증되지 않는 한 그 수준을 2018 ICH Q3C 가이던스와 USP 일반 시험법 <467>에서 권고하는 수준으로 제한하여야 한다고 명시한다.

The 2018 ICH Q3C guidance and USP General Chapter <467> provide guidance on limited cases where the presence of benzene may be tolerated. Specifically, both sources note that if benzene use is unavoidable to produce a drug product with a significant therapeutic advance, then its level should be restricted to the level recommended in the 2018 ICH Q3C guidance and USP General Chapter <467>, unless otherwise justified.

⁶ 벤젠 오염 위험이 있을 수 있는 완제의약품을 제조하는 업체는 그에 맞게 의약품을 시험하여야 하며, 2018 ICH Q3C 가이던스에 기술된 권고사항에 따라 벤젠을 2 ppm을 초과하여 함유한 완제의약품 배치는 출하하지 않아야 한다. 벤젠 수준이 2 ppm을 초과하는 완제의약품 배치가 이미 유통 중이라면, 제조업자는 FDA에 연락하여 자진 회수 개시를 논의하여야 한다. https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/fda-alerts-drug-manufacturers-risk-benzene-contamination-certain-drugs 를 참조한다.

⁶ Entities that manufacture drug products that may be at risk for benzene contamination should test their drugs accordingly and should not release any drug product batch that contains benzene at levels above 2 ppm, consistent with the recommendations described in the 2018 ICH Q3C guidance. If any drug product batches with benzene levels above 2 ppm are already in distribution, the manufacturer should contact FDA to discuss the voluntary initiation of a recall. See https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/fda-alerts-drug-manufacturers-risk-benzene-contamination-certain-drugs.

⁷ 2018 ICH Q3C 가이던스 5쪽을 참조한다.

⁷ See the 2018 ICH Q3C guidance at p. 5.

공정서에 수재된 의약품의 경우, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 934, Carbomer 1342 및 Carbomer 941을 용매로 사용하는 제조업자는 USP 각조가 제거되면 완제의약품에서 이들 카보머를 사용하지 않도록 처방을 변경하여야 한다.⁸ 다만 허용할 수 없는 수준의 벤젠을 함유한 이들 카보머의 각조가 USP에서 제거되기 전까지, FDA는 제조업자가 벤젠을 사용하지 않고 제조하였으며 화학적 조성(예: 카보머 호모폴리머(carbomer homopolymer))과 물리적 특성(예: 점도, 유변학적 특성)이 유사한 대체 등급의 카보머를 선택할 것을 권고한다.

For drugs that are recognized in an official compendium, manufacturers that use Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer 934, Carbomer 1342, and Carbomer 941 as solvents will be required to reformulate to avoid use of these carbomers in their drug products once the USP monographs have been removed.⁸ However, pending the USP’s removal of the monographs for these carbomers that contain unacceptable levels of benzene, FDA recommends that manufacturers select an alternative grade of carbomer that is manufactured without the use of benzene and has similar chemical composition (e.g., carbomer homopolymer) and physical properties (e.g., viscosity, rheology).

벤젠을 함유하지 않은 등급의 카보머로 바꿀 때, 신청자 및 제조업자는 화학, 제조 및 품질관리(chemistry, manufacturing, and controls), 시험관내 방출시험 또는 용출시험, 생체내 생물학적 동등성 자료에 관한 다음 정보를 고려하여야 한다.

When switching to non-benzene-containing grades of carbomers, applicants and manufacturers should consider the following information regarding chemistry, manufacturing, and controls; in vitro release or dissolution testing; and in vivo bioequivalence documentation.

신청자는 변경을 적용하여 제조한 완제의약품을 유통하기 전에, 허가 후 조성 변경이 완제의약품의 확인, 함량, 품질, 순도 및 역가에 미치는 영향을 이들 요소가 완제의약품의 안전성 또는 유효성과 관련될 수 있는 범위에서 평가할 책임이 있다.⁹ 신청자는 제안하는 처방 변경을 허가신청에 대한 변경신청(supplement)으로 제출하여야 한다.¹⁰
Applicants are responsible for evaluating the effects of any postapproval compositional change on the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product before distribution of the drug product made with the change.⁹ Applicants must submit proposed formulation changes through supplements to their applications.¹⁰
이러한 처방 변경을 하는 신청자 및 제조업자(OTC 모노그래프 의약품 제조업자 포함)는 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(CGMP) 요건¹¹ 준수를 뒷받침하는 정보를 문서화하고, FD&C법 704(a)(1)항(21 U.S.C. 374(a)(1))에 따른 실태조사 중에, 또는 FD&C법 704(a)(4)항(21 U.S.C. 374(a)(4))에 기술된 바와 같이 실태조사에 앞서 또는 실태조사를 대신하여 FDA가 요청할 때 FDA가 검토할 수 있도록 제공하여야 한다.
For applicants and manufacturers (including manufacturers of OTC monograph drugs) making such a formulation change, information to support compliance with current good manufacturing practice requirements¹¹ must be documented and made available for FDA to review during an inspection under section 704(a)(1) of the FD&C Act (21 U.S.C. 374(a)(1)) or when requested by FDA in advance or in lieu of an inspection as described in section 704(a)(4) of the FD&C Act (21 U.S.C. 374(a)(4)).
대체 카보머로 완제의약품의 처방을 변경한 뒤 수행하여야 하는 시험에는 완제의약품의 핵심품질특성(CQA)에 대한 시험(예: 해당하는 비교 물리화학적·구조적 특성분석)이 포함되며, 경우에 따라서는 해당 SUPAC 가이던스에 기술된 원칙에 따라 판단한 제형, 투여 경로, 사용 목적 및 제안된 변경의 범위/수준에 따라 추가 생물학적 동등성 시험이 포함된다. 아래는 관련 제형과, 해당 제형에 SUPAC 가이던스가 있는 경우 그 가이던스를 정리한 것이다. 제형별 권장 시험 문서와 제출 유형¹²은 부록에 요약하였다. 모든 제형에 대하여 출하 시험(허가 제품은 승인된 기준 및 시험방법에 근거), 배치 기록, 안정성 데이터, 그리고 (해당하는 경우) 용출/시험관내 방출시험(IVRT) 데이터를 문서화하여야 한다.
The studies that should be conducted following reformulation of drug products with alternative carbomers include tests for critical quality attributes for drug products (e.g., applicable comparative physicochemical and structural characterizations), and in some cases, additional bioequivalence studies depending on the dosage form, route of administration, intended use, and the scope/level of the proposed change as determined by the principles described in the applicable SUPAC guidances. Below is an outline of the relevant dosage forms and the respective SUPAC guidances, if one is available for that dosage form. The recommended test documentation and submission type¹² for different dosage forms are summarized in the Appendix. Release testing (based on approved specifications for application products), batch records, stability data, and dissolution/in vitro release testing (IVRT) data (as applicable) should be documented for all dosage forms.
- 반고형 제형. 신청자 및 제조업자는 수행하고 문서화할 적절한 시험과 연구, 그리고 해당하는 경우 권장 제출 유형에 대하여 업계 대상 가이던스 Nonsterile Semisolid Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(1997년 5월)(SUPAC-SS 가이던스)의 권고사항을 따라야 한다.
  Semisolid dosage forms. Applicants and manufacturers should follow the recommendations in the guidance for industry Nonsterile Semisolid Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (May 1997) (SUPAC-SS guidance) for the appropriate tests and studies to be conducted and documented, as well as for the recommended submission type, if applicable.
  - 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 화학적 조성과 물리적 특성이 유사한 대체 카보머로 유사한 양만큼¹³ 대체하는 경우, 신청자 및 제조업자는 수준 2 변경에 관한 권고사항을 따라야 한다(SUPAC-SS 가이던스 III.B.항 참조). 추가 화학 문서에는 물리화학적·구조적 특성분석 데이터(예: 변경 전후 제품 각 1개 배치의 pH 및 유변학적 특성 평가)가 포함될 수 있다. 변경 전후 배치를 비교하는 IVRT 시험 결과를 확보하여야 하며, 신청자는 이 정보를 제출자료에 포함하여야 한다. 허가 제품은 30일 후 변경 시행(changes being effected in 30 days, CBE-30) 변경신청을 제출하여야 한다.
    When substituting a carbomer manufactured with benzene with an alternative carbomer that has similar chemical composition and physical properties and in a similar quantity,¹³ applicants and manufacturers should follow the recommendations for level 2 changes (see the SUPAC-SS guidance, section III.B.). Additional chemistry documentation can include physicochemical and structural characterization data (e.g., evaluation of pH and rheology for one batch of the pre- and post-change products). An IVRT study to compare the pre- and post-change batches should be generated, and applicants should include this information in their submission. For application products, a changes being effected in 30 days (CBE-30) supplement should be submitted.
  - 위의 조건을 충족하지 않는 성분(카보머가 아닌 성분 포함)으로 대체하는 경우에는 수준 3 변경에 관한 권고사항을 따라야 한다(SUPAC-SS 가이던스 III.C.항 참조). 허가 제품은 사전승인 변경신청(prior approval supplement, PAS)을 제출하여야 한다.
    When substituting with ingredient(s) that do not meet the above parameters (including non-carbomer ingredients), recommendations for level 3 changes should be followed (see the SUPAC-SS guidance, section III.C.). For application products, a prior approval supplement (PAS) should be submitted.
- 속방성 경구용 고형제. 신청자 및 제조업자는 이 가이던스에서 달리 언급한 경우를 제외하고, 수행하고 문서화할 적절한 시험과 연구, 그리고 해당하는 경우 권장 제출 유형에 대하여 업계 대상 가이던스 Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(1995년 11월)(SUPAC-IR 가이던스)의 권고사항을 따라야 한다.
  Immediate-release solid oral dosage forms. Applicants and manufacturers should follow the recommendations in the guidance for industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995) (SUPAC-IR guidance) for the appropriate tests and studies to be conducted and documented, as well as for the recommended submission type, if applicable, except as otherwise noted in this guidance.
  - 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 화학적 조성과 물리적 특성이 유사한 대체 카보머로 유사한 양만큼¹⁴ 대체하는 경우, 신청자 및 제조업자는 수준 2 변경에 관한 권고사항을 따라야 한다(SUPAC-IR 가이던스 III.B.항 참조). 다만 허가 제품은 PAS가 아니라 CBE-30 변경신청을 제출하여야 한다.¹⁵ 신청자 및 제조업자는 위해성 평가 접근법을 사용하여 변경이 의약품 품질에 미칠 수 있는 영향을 평가하고 위험을 적절히 관리하여야 한다.¹⁶ 신청자 또는 제조업자가 확립된 품질 요건을 충족하는 카보머를 사용한다고 전제하면, 새 카보머는 해당 의약품에 유사한 구조적 특성과 성능을 제공할 것이므로, 벤젠을 사용하여 제조한 카보머에서 벤젠 없이 제조한 카보머로 바꾸는 것은 속방성 제형의 품질이나 성능을 크게 바꾸지 않을 것으로 예상된다.
  - 위의 조건을 충족하지 않는 성분으로 대체하는 경우에는 수준 3 변경에 관한 권고사항을 따라야 한다(SUPAC-IR 가이던스 III.C.항 참조). 허가 제품은 PAS를 제출하여야 한다.
  - When substituting a carbomer manufactured with benzene with an alternative carbomer that has similar chemical composition and physical properties and in a similar quantity,¹⁴ applicants and manufacturers should follow the recommendations for level 2 changes (see the SUPAC-IR guidance, section III.B.). However, for application products, a CBE-30 supplement should be submitted rather than a PAS.¹⁵ Applicants and manufacturers should use risk assessment approaches to assess the potential effect of the change on drug quality and manage the risk appropriately.¹⁶ The change from a carbomer manufactured with benzene to one manufactured without benzene is not expected to significantly alter quality or performance for an immediate-release dosage form because the new carbomer should provide similar structural characteristics and performance for the drug, presuming the applicant or manufacturer is using carbomers that meet established quality requirements.
  - When substituting with ingredient(s) that do not meet the above parameters, recommendations for level 3 changes should be followed (see the SUPAC-IR guidance, section III.C.). For application products, a PAS should be submitted.
- 조절방출 경구용 고형제. 신청자 및 제조업자는 이 가이던스에서 달리 언급한 경우를 제외하고, 수행하고 문서화할 적절한 시험과 연구, 그리고 해당하는 경우 권장 제출 유형에 대하여 업계 대상 가이던스 SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(1997년 9월)(SUPAC-MR 가이던스)의 권고사항을 따라야 한다.
  Modified-release solid oral dosage forms. Applicants and manufacturers should follow the recommendations in the guidance for industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (September 1997) (SUPAC-MR guidance) for the appropriate tests and studies to be conducted and documented, as well as for the recommended submission type, if applicable, except as otherwise noted in this guidance.
  - 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 화학적 조성과 물리적 특성이 유사한 대체 카보머로 유사한 양만큼¹⁷ 대체하는 경우, 신청자 및 제조업자는 수준 2 변경에 관한 권고사항을 따라야 한다(SUPAC-MR 가이던스 III.B.항 및 IV.B.항 참조). 허가 제품의 경우, 카보머가 방출 조절 첨가제이면 PAS를 제출하여야 한다. 다만 카보머가 방출 조절 첨가제가 아니면 PAS가 아니라 CBE-30 변경신청을 제출하여야 한다.¹⁸ 신청자 및 제조업자는 위해성 평가 접근법을 사용하여 변경이 의약품 품질에 미칠 수 있는 영향을 평가하고 위험을 적절히 관리하여야 한다.¹⁹ 카보머가 방출 조절 첨가제가 아니라면, 신청자 또는 제조업자가 확립된 품질 요건을 충족하는 카보머를 사용한다고 전제할 때 새 카보머는 해당 의약품에 유사한 구조적 특성과 성능을 제공할 것이므로, 벤젠을 사용하여 제조한 카보머에서 벤젠 없이 제조한 카보머로 바꾸는 것은 조절방출 제형의 품질이나 성능을 크게 바꾸지 않을 것으로 예상된다.
  - 위의 조건을 충족하지 않는 성분(카보머가 아닌 성분 포함)으로 대체하는 경우에는 수준 3 변경에 관한 권고사항을 따라야 한다(SUPAC-MR 가이던스 III.C.항 및 IV.C.항 참조). 허가 제품은 PAS를 제출하여야 한다.
  - When substituting a carbomer manufactured with benzene with an alternative carbomer that has similar chemical composition and physical properties and in a similar quantity,¹⁷ applicants and manufacturers should follow the recommendations for level 2 changes (see the SUPAC-MR guidance, sections III.B. and IV.B.). For application products, when the carbomer is a release-controlling excipient, a PAS should be submitted. However, when the carbomer is a non-release-controlling excipient, a CBE-30 supplement should be submitted rather than a PAS.¹⁸ Applicants and manufacturers should use risk assessment approaches to assess the potential effect of the change on drug quality and manage the risk appropriately.¹⁹ Provided the carbomer is a non-release-controlling excipient, the change from a carbomer manufactured with benzene to one manufactured without benzene is not expected to significantly alter quality or performance for a modified-release dosage form, because the new carbomer should provide similar structural characteristics and performance for the drug, presuming the applicant or manufacturer is using carbomers that meet established quality requirements.
  - When substituting with ingredient(s) that do not meet the above parameters (including non-carbomer ingredients), recommendations for level 3 changes should be followed (see the SUPAC-MR guidance, sections III.C. and IV.C.). For application products, a PAS should be submitted.
- 경구용 현탁제.
  Oral suspensions.
  - 경구용 현탁제는 현행 SUPAC 가이던스에서 다루지 않는다.
  - 처방을 변경한 제품이 기준에 적합함을 입증하는 시험과 실행된 배치 기록을 문서화하여야 하며, 허가 제품은 이를 제출하여야 한다. 신청자 및 제조업자는 확립된 안정성 시험 계획서에 따라 안정성 시험을 수행하여야 한다. 허가 제품의 경우, 처방 변경을 뒷받침하는 변경신청에는 1개 배치의 3개월 가속 안정성 데이터가 포함되어야 하고, 1개 배치를 장기 안정성 시험에 투입하여야 한다. 허가신청 없이 시판되는 완제의약품의 제조업자도 시판 전에 1개 배치의 3개월 가속 안정성 데이터를 확보하고 1개 배치를 장기 안정성 시험에 투입하여야 한다.
  - 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 화학적 조성과 물리적 특성이 유사한 대체 카보머로 같은 양만큼²⁰ 대체하는 경우, 허가 제품은 PAS가 아니라 CBE-30 변경신청을 제출하여야 한다.
  - 위의 조건을 충족하지 않는 성분(카보머가 아닌 성분 또는 양의 변경 포함)으로 대체하는 경우, 허가 제품은 PAS를 제출하여야 한다.
  - 신청자 및 제조업자는 위해성 평가 접근법을 사용하여 변경이 의약품 품질에 미칠 수 있는 영향을 평가하고 위험을 적절히 관리하여야 한다.²¹
  - Oral suspensions are not addressed in current SUPAC guidances.
  - Testing to demonstrate that the reformulated product meets specifications and executed batch records should be documented and, for application products, provided. Applicants and manufacturers should perform stability testing according to an established stability protocol. For application products, the supplement supporting reformulation should include 3 months of accelerated stability data for 1 batch, and 1 batch should be placed on long-term stability studies. Before marketing, manufacturers of marketed drug products without an application should also compile 3 months of accelerated stability data for 1 batch and place 1 batch on long-term stability studies.
  - When substituting a carbomer manufactured with benzene with the same quantity²⁰ of an alternative carbomer that has similar chemical composition and physical properties, a CBE-30 supplement should be submitted rather than a PAS for application products.
  - When substituting with ingredient(s) that do not meet the above parameters (including non-carbomer ingredients or a change in quantity), a PAS should be submitted for application products.
  - Applicants and manufacturers should use risk assessment approaches to assess the potential effect of the change on drug quality and manage the risk appropriately.²¹
이 가이던스에서 다루지 않는 제형 및/또는 투여 경로(예: 점안, 협측)에 대해서는 신청자가 FDA에 연락하여 권고사항을 받아야 한다. NDA 제품의 경우, 신청자는 해당 제품의 심사부서에 연락하여야 한다. ANDA 제품의 경우, 신청자는 관리 서신(controlled correspondence)을 통해 FDA에 연락하여 권고사항을 받아야 한다.
For dosage forms and/or routes of administration (e.g., ophthalmic, buccal) that are not covered in this guidance, applicants should contact FDA for recommendations. For NDA products, the applicant should contact the specific product’s review division. For ANDA products, the applicant should contact FDA through a controlled correspondence for recommendations.
위의 권고사항은 일반적으로 시판 후 변경뿐 아니라 시판 전 변경에도 적용된다. 다만 시판 전 변경의 경우에는 신청자가 FDA에 연락하여 권고사항을 받아야 한다. 심사 중인 NDA의 경우, 신청자는 해당 제품의 심사부서에 연락하여야 한다. 심사 중인 ANDA의 경우, 신청자는 해당 ANDA에 지정된 프로젝트 관리자에게 연락하여야 한다.
The above recommendations generally apply to premarketing changes as well as postmarketing changes. However, in the event of premarketing changes, applicants should contact FDA for recommendations. For pending NDAs, the applicant should contact the specific product’s review division. For pending ANDAs, the applicant should contact the project manager specified for the ANDA.
ANDA 제출 전 소통에 관해서는, 개별 의약품 개발 프로그램에 대한 규제 기대사항을 명확히 하는 절차를 기술한 추가 정보로서 업계 대상 가이던스 Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development(2020년 12월)와 업계 대상 가이던스 Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA(2022년 10월)를 참조하여야 한다.
For communications before submitting an ANDA, applicants should refer to the guidance for industry Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development (December 2020) and the guidance for industry Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA (October 2022) for additional information describing the procedures on how to clarify regulatory expectations regarding individual drug development programs.

⁸ FD&C법 501(b)항(21 U.S.C. 351(b))은 일부에서, 비활성 성분을 포함한 의약품이 공정서에 그 명칭이 수재된 의약품이고 그 품질이 공정서에 규정된 기준에 미달하는 경우, 그 품질 차이를 표시기재에 명확히 기재하지 않는 한 불량의약품이라고 규정하고 있지만, 의약품은 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 명시된 안전성 기준도 충족하여야 한다.

⁸ Although section 501(b) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351(b)) provides in part that a drug, including an inactive ingredient, is adulterated if it is a drug the name of which is recognized in an official compendium and its quality falls below the standard set forth in the compendium, unless that difference in quality is plainly stated on its label, the drug must also meet the safety standard as stated in section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act.

⁹ FD&C법 506A항(21 U.S.C. 356a), 21 CFR 314.70 및 21 CFR 314.97을 참조한다. FD&C법 505항(21 U.S.C. 355)에 따라 승인된 허가신청의 보유자는 제조 변경을 적용하여 제조한 완제의약품을 유통하기 전에 변경의 영향을 평가하여야 한다(21 CFR 314.70(a)(2) 및 21 CFR 314.97(a) 참조). 또한 CGMP 요건 준수를 뒷받침하는 정보를 문서화하여야 한다(예: 21 CFR 211.100(a), 21 CFR 211.160(b), 21 CFR 211.180(e) 및 21 CFR 211.194(a) 참조).

⁹ See section 506A of the FD&C Act (21 U.S.C. 356a), 21 CFR 314.70, and 21 CFR 314.97. A holder of an approved application under section 505 of the FD&C Act (21 U.S.C. 355) must assess the effects of the change before distributing a drug product made with a manufacturing change (see 21 CFR 314.70(a)(2) and 21 CFR 314.97(a)). In addition, information to support compliance with current good manufacturing practice requirements must be documented (see, for example, 21 CFR 211.100(a), 21 CFR 211.160(b), 21 CFR 211.180(e), and 21 CFR 211.194(a)).

¹⁰ 신청자는 승인된 허가신청에서 확립된 조건의 변경을 FDA에 알려야 한다. 21 CFR 314.70 및 21 CFR 314.97을 참조한다.

¹⁰ Applicants must notify FDA of a change to the conditions established in an approved application. See 21 CFR 314.70 and 21 CFR 314.97.

¹¹ 예를 들어 21 CFR 211.100(a), 21 CFR 211.160(b), 211.180(e) 및 211.194(a)를 참조한다.

¹¹ See, for example, 21 CFR 211.100(a), 21 CFR 211.160(b), 211.180(e), and 211.194(a).

¹² SUPAC 가이던스는 의약품의 화학, 제조 및 품질관리 변경과 관련된 권장 허가신청 제출 유형과 제출 범주를 기술하는 데 filing documentation(제출 문서)이라는 용어를 사용한다.

¹² SUPAC guidances use the term filing documentation to describe recommended application submission types and filing categories associated with a change in the chemistry, manufacturing, and controls of a drug.

¹³ SUPAC-SS 가이던스 III.B.1.항에 명시된 범위를 넘지 않아야 한다.

¹³ Not exceeding the range noted in the SUPAC-SS guidance, section III.B.1.

¹⁴ SUPAC-IR 가이던스 III.B.1.b.항에 명시된 범위를 넘지 않아야 한다.

¹⁴ Not exceeding the range noted in the SUPAC-IR guidance, section III.B.1.b.

¹⁵ FD&C법 506A항은 허가 후 제조 변경을 다루며, 일부 유형의 변경을 중대한 변경으로 정의한다. 일반적으로 중대한 제조 변경의 경우 신청자는 PAS를 제출하여야 한다. 다만 FDA는 기준 및 시험방법 변경과 처방 변경에 대한 보고 범주를 변경할 수 있다. FD&C법 506A(c)(2)(A)항을 참조한다.

¹⁵ Section 506A of the FD&C Act addresses manufacturing changes made postapproval and defines some types of changes as major changes. Generally, major manufacturing changes require applicants to file a PAS. However, FDA may change the reporting category for changes to specifications and reformulation. See section 506A(c)(2)(A) of the FD&C Act.

¹⁶ ICH 업계 대상 가이던스 Q9(R1) Quality Risk Management(2023년 5월)를 참조한다.

¹⁶ See the ICH guidance for industry Q9(R1) Quality Risk Management (May 2023).

¹⁷ SUPAC-MR 가이던스 III.B.1.b.항에 명시된 범위를 넘지 않아야 한다.

¹⁷ Not exceeding the range noted in the SUPAC-MR guidance, section III.B.1.b.

¹⁸ FD&C법 506A항은 허가 후 제조 변경을 다루며, 일부 유형의 변경을 중대한 변경으로 정의한다. 일반적으로 중대한 제조 변경의 경우 신청자는 PAS를 제출하여야 한다. 다만 FDA는 기준 및 시험방법 변경과 처방 변경에 대한 보고 범주를 변경할 수 있다. FD&C법 506A(c)(2)(A)항을 참조한다.

¹⁸ Section 506A of the FD&C Act addresses manufacturing changes made postapproval and defines some types of changes as major changes. Generally, major manufacturing changes require applicants to file a PAS. However, FDA may change the reporting category for changes to specifications and reformulation. See section 506A(c)(2)(A) of the FD&C Act.

¹⁹ ICH Q9(R1)을 참조한다.

¹⁹ See ICH Q9(R1).

²⁰ 신청자는 양의 변경 가능성이 있다면 그 타당성을 입증하는 근거를 제시하여야 한다.

²⁰ Applicants should provide a rationale to justify any potential changes in quantity.

²¹ ICH Q9(R1)을 참조한다.

²¹ See ICH Q9(R1).

참고문헌²²REFERENCES²²

제네릭의약품 허가신청 관련 가이던스

Abbreviated New Drug Application-Related Guidances

Guidance for industry Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development (December 2020)
Guidance for industry Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA (October 2022)

ICH 가이던스

ICH Guidances

ICH guidance for industry Q3C — Tables and List (August 2018)
ICH guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents (December 1997)
ICH guidance for industry Q9(R1) Quality Risk Management (May 2023)
ICH guidance for industry Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009)

의약품 품질시스템/품질시스템 가이던스

Pharmaceutical Quality System/Quality System Guidances

Guidance for industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (September 2006)

스케일업 및 허가 후 변경 가이던스

Scale-Up and Post-Approval Changes Guidances

Guidance for industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995)
Guidance for industry Nonsterile Semisolid Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (May 1997)
Guidance for industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (September 1997)

²² FDA는 가이던스를 주기적으로 개정한다. 가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다.

²² We update guidances periodically. For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.

부록APPENDIX

이 표는 제형별 권장 시험 문서와 (허가 제품의) 제출 문서를 요약한 것이다.

This table summarizes the recommended test documentation and filing documentation (for application products) for different dosage forms.

제형Dosage Form	시험 문서Test Documentation	제출 문서Filing Documentation
반고형 제형Semisolid Dosage Forms	화학 문서Chemistry documentation 시험관내 방출 문서In vitro release documentation 물리화학적·구조적 특성분석 데이터Physicochemical and structural characterization data 필요에 따라 생체내 생물학적 동등성 문서In vivo bioequivalence documentation as appropriate	CBE-30* 변경신청CBE-30* supplement PAS(수준 3 변경에 한함)PAS (level 3 change only)
속방성 경구용 고형제Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms	화학 문서Chemistry documentation 용출 문서Dissolution documentation 필요에 따라 생체내 생물학적 동등성 문서In vivo bioequivalence documentation as appropriate	CBE-30 변경신청CBE-30 supplement PAS(수준 3 변경에 한함)PAS (level 3 change only)
조절방출 경구용 고형제Modified-Release Solid Oral Dosage Forms	화학 문서Chemistry documentation 용출 문서Dissolution documentation 필요에 따라 생체내 생물학적 동등성 문서In vivo bioequivalence documentation as appropriate	CBE-30 변경신청CBE-30 supplement PAS(수준 3 변경인 경우 및/또는 카보머가 방출 조절 첨가제인 경우)PAS (when level 3 change and/or when carbomer is release-controlling excipient)
경구용 현탁제Oral Suspensions	화학 문서Chemistry documentation 용출 문서Dissolution documentation 필요에 따라 생체내 생물학적 동등성 문서In vivo bioequivalence documentation as appropriate	CBE-30 변경신청CBE-30 supplement PAS(화학적 조성과 물리적 특성이 유사하지 않은 대체 첨가제로 대체하는 경우)PAS (when substituting with alternative excipients that do not have similar chemical composition and physical properties)

* CBE-30 = 30일 후 변경 시행 변경신청(changes being effected in 30 days); PAS = 사전승인 변경신청(prior approval supplement)

* CBE-30 = changes being effected in 30 days; PAS = prior approval supplement

자주 묻는 질문

이 FDA 카보머 가이던스는 왜 나왔나요?

일부 USP 카보머 각조가 벤젠을 최대 5,000 ppm까지 허용해 안전성 우려가 있기 때문입니다. FDA는 USP에 해당 각조 삭제를 요청했고, 벤젠을 사용하여 제조한 카보머를 쓰는 완제의약품의 처방 변경을 촉진하고 앞당기려고 이 가이던스를 사전 공개 의견 수렴 없이 발행했습니다.

어떤 카보머가 문제이고, 무엇으로 바꾸어야 하나요?

USP-NF의 Carbomer 934, 934P, 940, 941, 1342 각조에 해당하는 카보머입니다. FDA는 벤젠을 사용하지 않고 제조했으며 화학적 조성과 물리적 특성(점도, 유변학적 특성 등)이 유사한 대체 등급(예: 카보머 호모폴리머)을 선택하도록 권고합니다. Carbomer Homopolymer·Copolymer·Interpolymer 각조는 벤젠을 2 ppm 이하로 제한합니다.

처방 변경은 어떤 변경신청으로 제출하나요?

반고형제·속방성·조절방출 제형에서 화학적 조성과 물리적 특성이 유사한 대체 카보머를 유사한 양만큼 쓰는 경우 SUPAC 수준 2 변경 권고를 따르고, 허가 제품은 CBE-30 변경신청을 제출합니다(경구용 현탁제는 같은 양으로 대체할 때 CBE-30). 다만 조절방출 제형에서 카보머가 방출 조절 첨가제이면 PAS를, 조건을 충족하지 않는 성분으로 바꾸는 경우(수준 3 변경)에는 PAS를 제출하여야 합니다.

경구용 현탁제는 어떤 자료가 필요한가요?

경구용 현탁제는 현행 SUPAC 가이던스에서 다루지 않습니다. 기준 적합 시험과 실행된 배치 기록을 문서화하고, 허가 제품은 1개 배치의 3개월 가속 안정성 데이터를 포함해 제출하며 1개 배치를 장기 안정성 시험에 투입하여야 합니다.