FDA 알코올(에탄올) 및 이소프로필알코올의 메탄올 시험에 관한 방침 한글 번역

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알코올(에탄올) 및 이소프로필알코올의 메탄올 시험에 관한 방침

Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol

분야: FDA
단계: 최종
발행일: 2023년 10월

FDA 영문 원문 PDF

제약바이오의 정석이 제공하는 FDA 가이던스 한글 번역본이며, 원문과 차이가 있으면 원문을 우선시합니다. 가이던스는 법적 구속력이 없는 FDA의 현재 견해입니다.

이수혁 선생님의 Summary

이 가이던스는 에탄올이나 이소프로필알코올을 쓰는 의약품 제조업자와 조제 약사가 원료 알코올의 메탄올 오염·대체를 막도록 시험 방침을 정리한 FDA 문서예요.

핵심은 알코올 각 로트의 입고 용기마다, 사용 전에 USP 모노그래프의 메탄올 한도시험(200 ppm)을 포함한 확인시험을 하는 거예요.

COVID-19 시기 메탄올이 든 손소독제로 중독·사망이 잇따르면서 나온 2021년 가이던스를 대체하는 최종본이고, 비상사태가 끝난 뒤에도 그대로 적용돼요.

실무에서는 III항 A의 확인시험·정량시험 요구와, II항 배경에 정리된 COA 맹신·공급업체 미확인 같은 실패 사례를 먼저 읽어 두면 좋아요.

고위험 원료의 디에틸렌글리콜·에틸렌글리콜 시험 가이던스(2023년 5월)도 같은 흐름이라 함께 보면 좋아요.

이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA(Food and Drug Administration, FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타낸다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리를 부여하지 않으며 FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용되는 법령 및 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근법을 사용할 수 있다. 다른 접근법을 논의하려면 표지에 기재된 이 가이던스 담당 FDA 부서에 문의한다.

This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA office responsible for this guidance as listed on the title page.

¹ 이 가이던스는 FDA 의약품평가연구센터(Center for Drug Evaluation and Research)가 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research) 및 동물의약품센터(Center for Veterinary Medicine)와 협력하여 작성하였다.

¹ This guidance has been prepared by the Center for Drug Evaluation and Research in cooperation with the Center for Biologics Evaluation and Research and the Center for Veterinary Medicine at the Food and Drug Administration.

I. 서론I. INTRODUCTION

이 가이던스는 의약품 제조업자²와, 의약품 조제³를 하는 주(State) 면허 약국 또는 연방 시설의 약사에게, 메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 알코올(에틸알코올 또는 에탄올) 또는 이소프로필알코올이 공중보건에 미칠 수 있는 위해를 알리기 위한 것이다. 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 공중보건 비상사태(PHE)⁴ 동안, FDA는 메탄올 또는 메탄올에 오염된 에탄올로 제조된 알코올 기반 손소독제 제품을 섭취한 소비자의 치명적인 메탄올 중독 보고를 인지하였다.⁵ FDA는 이러한 제품과 관련된 피부 독성 보고도 다수 접수하였다.

This guidance is intended to alert pharmaceutical manufacturers² and pharmacists in State-licensed pharmacies or Federal facilities who engage in drug compounding³ to the potential public health hazard of alcohol (ethyl alcohol or ethanol) or isopropyl alcohol contaminated with or substituted with methanol. During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) public health emergency (PHE),⁴ the Food and Drug Administration (FDA) became aware of reports of fatal methanol poisoning of consumers who ingested alcohol-based hand sanitizer products that were manufactured with methanol or methanol-contaminated ethanol.⁵ FDA has also received numerous reports of dermal toxicity associated with such products.

FDA는 또한 다양한 의약품에 널리 쓰이는 성분인 에탄올 또는 이소프로필알코올(의약품용 알코올⁶)을 함유한 다른 의약품도 마찬가지로 메탄올 오염에 취약할 수 있다고 우려한다. 예를 들어 일부 흡입 제품, 구강세정제, 기침·감기 제품 및 많은 국소 적용 의약품에 의약품용 알코올이 들어 있다. COVID-19 대유행으로 손소독제 제품 수요가 늘면서, 그 제품의 유효성분인 의약품용 알코올 수요도 늘었다. 과거에도 공급망에 가해지는 부담이 커지면 성분이 경제적 동기에 의한 불량화(economically motivated adulteration)에 더 취약해졌다.

FDA also is concerned that other drug products containing ethanol or isopropyl alcohol (pharmaceutical alcohol⁶), which are widely used ingredients in a variety of drug products, could be similarly vulnerable to methanol contamination. For example, certain inhalation products, mouthwashes, cough and cold products, and many topical drug products include pharmaceutical alcohol. As the COVID-19 pandemic increased the demand for hand sanitizer products, the demand for pharmaceutical alcohol as the active ingredient of those products also increased. In the past, increased stress on supply chains has made ingredients more vulnerable to economically motivated adulteration.

² 이 가이던스에서 제조업자는 등록된 위탁조제시설(outsourcing facility)을 포함한다. 위탁조제시설은 현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준 요건의 적용을 받기 때문이다. 연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C법) 503B(a)항을 참조하고, 업계 대상 초안 가이던스 Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act(2020년 1월)도 참조한다. 최종 확정되면 이 가이던스는 이 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 나타낼 것이다.

² For the purposes of this guidance, references to manufacturers include registered outsourcing facilities because outsourcing facilities are subject to current good manufacturing practice requirements. See section 503B(a) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act); see also the draft guidance for industry Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act (January 2020). When finalized, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic.

가이던스의 최신판은 FDA 가이던스 웹페이지 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 에서 확인한다. 제조업자에는 재포장업자, 재표시업자 및 알코올 공급업체도 포함된다.

For the most recent version of a guidance, check the FDA guidance web page at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents. References to manufacturers also include repackers, relabelers, and suppliers of alcohol.

³ FD&C법 503A항(21 U.S.C. 353a)을 참조한다.

³ See section 503A of the FD&C Act (21 U.S.C. 353a).

⁴ 보건복지부(Department of Health and Human Services, HHS)의 공중보건 비상사태 선포문은 https://www.phe.gov/emergency/news/healthactions/phe/Pages/2019-nCoV.aspx 에서 볼 수 있다.

⁴ The Department of Health and Human Services (HHS) Public Health Emergency Declaration is available at https://www.phe.gov/emergency/news/healthactions/phe/Pages/2019-nCoV.aspx.

⁵ Yip L, Bixler D, Brooks DE, et al., 2020, Serious Adverse Health Events, Including Death, Associated With Ingesting Alcohol-Based Hand Sanitizers Containing Methanol — Arizona and New Mexico, May–June 2020, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 69(32):1070–1073, doi: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6932e1.

⁶ 이 가이던스에서 의약품용 알코올이라는 용어는 에탄올(에틸알코올) 또는 이소프로필알코올(2-프로판올)을 뜻한다. 둘 다 알코올 기반 손소독제 제품의 유효성분으로 쓰이며, 다른 의약품에서도 유효성분 또는 첨가제(비활성 성분)로 쓰인다.

⁶ For the purposes of this guidance, we use the term pharmaceutical alcohol to mean either ethanol (ethyl alcohol) or isopropyl alcohol (2-propanol). Both are used as an active ingredient in alcohol-based hand sanitizer products and are used in other drug products as an active or inactive ingredient.

이러한 이유로, 이 가이던스에 제시된 방침은 손소독제 제품인지와 관계없이 의약품의 유효성분 또는 첨가제로 쓰이는 의약품용 알코올에 적용된다. 이 방침은 의약품 제조업자와 의약품 조제를 하는 약사가 메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 의약품용 알코올을 의약품에 사용하지 않도록 돕는다.⁷

For these reasons, the policy outlined in this guidance applies to pharmaceutical alcohol used as an active or inactive ingredient in a drug product regardless of whether the drug product is a hand sanitizer product. This policy will help pharmaceutical manufacturers and pharmacists who engage in drug compounding avoid using pharmaceutical alcohol contaminated with or substituted with methanol in drug products.⁷

이 가이던스는 2021년 1월에 발행된 업계 대상 가이던스 Policy for Testing Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19)를 대체한다.⁸

This guidance replaces the guidance for industry Policy for Testing Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19) published in January 2021.⁸

일반적으로 FDA 가이던스 문서는 법적 구속력이 있는 책임을 정하지 않는다. 가이던스는 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술하며, 특정 규정이나 법령 요건이 인용된 경우가 아니면 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어는 어떤 사항을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

⁷ 이 가이던스에서 의약품(drug 및 drug product)이라는 용어는 사람용·동물용 의약품과 생물의약품을 모두 포함한다.

⁷ In this guidance, the terms drug and drug product include both human and animal drugs and biological products.

⁸ FDA는 2020년 1월 31일 HHS 장관이 선포한 PHE 기간(공중보건서비스법(Public Health Service Act) 319(a)(2)항(42 U.S.C. 247d(a)(2))에 따라 HHS 장관이 한 모든 연장 포함) 동안 적용할 방침을 알리기 위해 2021년 1월에 이 가이던스를 발행하였다. 2021년 가이던스에서 밝힌 대로, FDA는 장관이 PHE 종료를 선언하는 시점에 이 가이던스를 재검토할 계획이었다. COVID-19 PHE는 2023년 5월 11일에 종료되었다.

⁸ The Agency issued this guidance in January 2021 to communicate its policy for the duration of the PHE declared by the HHS Secretary on January 31, 2020, including any renewals made by the HHS Secretary in accordance with section 319(a)(2) of the Public Health Service Act (42 U.S.C. 247d(a)(2)). As stated in the 2021 guidance, at such time when the PHE was over, as declared by the Secretary, FDA intended to reassess this guidance. The COVID-19 PHE ended May 11, 2023.

HHS COVID-19 PHE 웹페이지 https://www.hhs.gov/coronavirus/covid-19-public-health-emergency/index.html#:~:text=Based%20on%20current%20COVID%2D19,day%20on%20May%2011%2C%202023 을 참조한다.

See the HHS COVID-19 PHE web page at https://www.hhs.gov/coronavirus/covid-19-public-health-emergency/index.html#:~:text=Based%20on%20current%20COVID%2D19,day%20on%20May%2011%2C%202023.

II. 배경II. BACKGROUND

2020년 1월 31일 보건복지부(HHS) 장관은 COVID-19 관련 PHE를 선포하고 HHS 운영 부서들을 동원하였다.⁹ 또한 2020년 3월 13일 대통령은 COVID-19에 대응하여 국가비상사태를 선포하였다.¹⁰ COVID-19 PHE는 2023년 5월 11일에 종료되었으나,¹¹ FDA는 이 가이던스의 방침이 여전히 적용된다고 판단하였다.

On January 31, 2020, the Secretary for Health and Human Services (HHS) issued a declaration of a PHE related to COVID-19 and mobilized the Operating Divisions of HHS.⁹ In addition, on March 13, 2020, the President declared a national emergency in response to COVID-19.¹⁰ Although the COVID-19 PHE ended May 11, 2023,¹¹ FDA has determined that the policy in this guidance still applies.

COVID-19 PHE가 시작된 이후, FDA는 알코올 기반 손소독제 제품의 섭취(비의도적·의도적 섭취 모두)와 관련된 사망을 포함한 중대한 이상사례 보고가 늘어난 것을 확인하였다. FDA는 이러한 제품과 관련된 피부 독성 보고도 다수 접수하였다. 2020년 봄, FDA는 에탄올을 함유한다고 표시되었으나 메탄올 오염 양성으로 시험된 손소독제 제품을 다수 발견하기 시작하였으며, 이들 손소독제 제품 일부를 마신 경우 메탄올 중독이 발생하였다. 일부 사례에서는 손소독제 제품 제조업자가 메탄올이 어떤 의약품에도 허용되는 성분이 아님에도 제품에 메탄올을 함유한다고 표시하였다.¹² 같은 시기에, 미국으로 수입되는 손소독제 제품의 선별검사와 검체 채취를 통해 여러 제조업자의 손소독제 제품에서 메탄올이 검출되었다.¹³

Since the beginning of the COVID-19 PHE, FDA observed an increase in reports of serious adverse events, including deaths, related to ingestion (both unintentional and intentional) of alcohol-based hand sanitizer products. FDA also received numerous reports of dermal toxicity associated with such products. In the spring of 2020, FDA began finding numerous hand sanitizer products that were labeled to contain ethanol but tested positive for methanol contamination, and the drinking of some of these hand sanitizer products resulted in methanol poisoning. In some instances, manufacturers of hand sanitizer products labeled their products as containing methanol, even though methanol is not an acceptable ingredient in any drug product.¹² At the same time, methanol was detected in hand sanitizer products from multiple manufacturers through the screening and sampling of hand sanitizer products being imported into the United States.¹³

FDA는 메탄올 대체 및/또는 오염 사례를 다수 검토하였으며, 조사 결과 이들 사례에서 다음과 같은 공통점과 경향이 드러났다.

FDA has reviewed many methanol substitution and/or contamination cases, and our investigation revealed the following commonalities and trends among these cases:

여러 제조업자가 손소독제 제품을 제조하면서 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항¹⁴에 따른 의약품 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건을 준수하지 않았고, 알코올 기반 손소독제 제품에 대한 FDA의 임시 방침에 부합하는 방식으로 제품을 제조하지도 않았다.¹⁵
Multiple manufacturers, while manufacturing hand sanitizer products, were neither complying with drug current good manufacturing practice (CGMP) requirements under section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)¹⁴ nor manufacturing their products in a manner consistent with FDA’s temporary policies for alcohol-based hand sanitizer products.¹⁵
에탄올이 메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 손소독제 제품의 제조업자 다수는, 입고된 에탄올 로트의 순도를 확인하고 존재하는 메탄올의 양을 정량하는 시험을 포함하여, 에탄올 원료에 대해 어떠한 시험도 하지 않았거나 부적절한 시험을 하였다.¹⁶
Many manufacturers of the hand sanitizer products in which the ethanol was contaminated with methanol or was substituted with methanol did not perform any testing or performed inadequate testing¹⁶ on the ethanol component, including tests to verify the purity of the ethanol lots received and to quantify the amount of methanol present.
손소독제 제품 제조업자 다수는 입고되는 원료 로트마다 확인시험¹⁷을 적절히 하지 않았고, 확인시험 데이터도 제대로 평가하지 않았다.
Many of the manufacturers of hand sanitizer products failed to adequately test each incoming component lot for identity,¹⁷ as well as to properly evaluate identity testing data.
일부 업체가 입고된 에탄올 원료의약품(API) 로트에 대해 실시한 시험은 오염물질이든 의도적 대체든 메탄올(즉, 허용 한도를 초과하는 수준의 메탄올)¹⁸이 존재함을 검출하기에 부적절하였다. 다른 사례에서는 업체가 입고된 에탄올 API에 대한 시험을 아예 하지 않았다.
The testing performed on incoming lots of the ethanol active pharmaceutical ingredient (API) by some firms was inadequate to detect that methanol (i.e., methanol at levels exceeding allowable limits)¹⁸ was present, either as a contaminant or as an intentional substitution. In other instances, the firms lacked testing of their incoming ethanol API altogether.
에탄올이 메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 손소독제 제품의 제조업자 다수는 공급업체의 시험성적서(COA)를 적절히 검증하지 않은 채 에탄올 공급업체가 제공한 COA나 공급업체가 제공한 시험 결과지에 의존하였다.¹⁹
Many of the manufacturers of hand sanitizer products in which the ethanol was contaminated with methanol or substituted with methanol relied on the certificate of analysis (COA) provided by the ethanol supplier, or a test result sheet provided by the supplier, without adequately validating the supplier’s COA.¹⁹
손소독제 제품을 제조하는 업체 다수는 제품에 사용된 에탄올의 출처를 쉽게 파악하지 못하였다. 오염된 손소독제 제품 제조에 사용된 에탄올의 공급업체를 어떻게 적격성 평가하였는지 질의하자, 손소독제 제조업자 다수는 손소독제 생산에 사용한 알코올의 실제 출처를 밝히지 못하였다.²⁰
The origin of the ethanol used in the products was not readily apparent to many firms manufacturing hand sanitizer products. When queried about how they had qualified ethanol suppliers used in the manufacture of contaminated hand sanitizer products, many hand sanitizer manufacturers could not identify the true source of the alcohol used in their hand sanitizer production.²⁰
메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 에탄올이 여러 국가에서 미국으로 수입된 손소독제 제품에서 확인되었다. FDA는 미국 외 여러 국가에서 유통된 손소독제 제품의 메탄올 대체 보고도 알고 있다. FDA는 손소독제 생산 이외의 분야에서 의약품용 알코올을 메탄올로 대체한 사례도 알고 있다.
Ethanol contaminated with or substituted with methanol was seen in hand sanitizer products imported into the United States from multiple countries. FDA is also aware of reports of methanol substitution in hand sanitizer products distributed in several countries outside the United States. FDA is also aware of methanol substitution for pharmaceutical alcohol outside of hand sanitizer production.

⁹ Secretary of HHS Alex M. Azar II, Determination that a Public Health Emergency Exists(2020년 1월 31일 최초 발령, 이후 연장), https://www.phe.gov/emergency/news/healthactions/phe/Pages/default.aspx 에서 볼 수 있다.

⁹ Secretary of HHS Alex M. Azar II, Determination that a Public Health Emergency Exists (originally issued January 31, 2020, and subsequently renewed), available at https://www.phe.gov/emergency/news/healthactions/phe/Pages/default.aspx.

¹⁰ Proclamation on Declaring a National Emergency Concerning the Novel Coronavirus Disease (COVID-19) Outbreak(2020년 3월 13일), https://trumpwhitehouse.archives.gov/presidential-actions/proclamation-declaring-national-emergency-concerning-novel-coronavirus-disease-covid-19-outbreak/ 에서 볼 수 있다. 2021년 2월 24일, COVID-19 대유행에 관한 국가비상사태를 2021년 3월 1일 이후로 연장하는 대통령 선포가 있었다.

¹⁰ Proclamation on Declaring a National Emergency Concerning the Novel Coronavirus Disease (COVID-19) Outbreak (March 13, 2020), available at https://trumpwhitehouse.archives.gov/presidential-actions/proclamation-declaring-national-emergency-concerning-novel-coronavirus-disease-covid-19-outbreak/. On February 24, 2021, there was a Presidential Declaration continuing the national emergency concerning the COVID-19 pandemic beyond March 1, 2021.

Continuation of the National Emergency Concerning the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic(2021년 2월 24일), https://www.federalregister.gov/documents/2021/02/26/2021-04173/continuation-of-the-national-emergency-concerning-the-coronavirus-disease-2019-covid-19-pandemic 을 참조한다. COVID-19 대유행 관련 국가비상사태는 2023년 4월 10일에 종료되었다.

See Continuation of the National Emergency Concerning the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic (Feb. 24, 2021), available at https://www.federalregister.gov/documents/2021/02/26/2021-04173/continuation-of-the-national-emergency-concerning-the-coronavirus-disease-2019-covid-19-pandemic. The national emergency related to the COVID-19 pandemic ended on April 10, 2023.

Joint Resolution Terminating a National Emergency(https://www.congress.gov/118/plaws/publ3/PLAW-118publ3.pdf)를 참조한다.

See the Joint Resolution Terminating a National Emergency, available at https://www.congress.gov/118/plaws/publ3/PLAW-118publ3.pdf.

¹¹ 각주 8을 참조한다.

¹¹ See footnote 8.

¹² 메탄올은 어떤 의약품에도 허용되는 성분이 아니며, 독성 때문에 사용해서는 안 된다(5쪽 참조). 예를 들어 21 CFR 330.1(e)(일반의약품(OTC) 모노그래프 의약품의 첨가제는 안전하고 적합할 것을 요구)를 참조하고, 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention) 산하 국립산업안전보건연구원(National Institute for Occupational Safety and Health)의 메탄올 웹페이지 https://www.cdc.gov/niosh/ershdb/emergencyresponsecard_29750029.html 도 참조한다.

¹² Methanol is not an acceptable ingredient in any drug product and should not be used due to its toxic effects (see p. 5). See, for example, 21 CFR 330.1(e) (requiring that inactive ingredients in over-the-counter (OTC) monograph drug products be safe and suitable); see also Centers for Disease Control and Prevention’s National Institute for Occupational Safety and Health web page for methanol https://www.cdc.gov/niosh/ershdb/emergencyresponsecard_29750029.html.

¹³ FDA Updates on Hand Sanitizers Consumers Should Not Use 웹페이지 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-hand-sanitizers-methanol 을 참조한다.

¹³ See the FDA Updates on Hand Sanitizers Consumers Should Not Use web page at https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-hand-sanitizers-methanol.

¹⁴ FD&C법 201(g)항(21 U.S.C. 321(g))에 정의된 의약품의 제조업자는 FD&C법 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))의 의약품 CGMP 요건을 준수하여야 하며, 완제의약품의 경우 21 CFR 210 및 211의 규정도 준수하여야 한다.

¹⁴ Manufacturers of drugs, as defined in section 201(g) of the FD&C Act (21 U.S.C. 321(g)), must comply with drug CGMP requirements in section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) and, for finished drug products, the regulations at 21 CFR parts 210 and 211 as well.

¹⁵ 2021년 12월 31일, FDA는 알코올 기반 손소독제 제품 수요를 충족하는 데 임시 방침이 더 이상 필요하지 않다고 판단하여 다음 세 가지 업계 대상 가이던스를 철회하였다(연방관보 문서(86 FR 56960), 2021년 10월 13일 게재): Temporary Policy for Preparation of Certain Alcohol-Based Hand Sanitizer Products During the Public Health Emergency (COVID-19); Policy for Temporary Compounding of Certain Alcohol-Based Hand Sanitizer Products During the Public Health Emergency; 및 Temporary Policy for Manufacture of Alcohol for Incorporation Into Alcohol-Based Hand Sanitizer Products During the Public Health Emergency (COVID-19).

¹⁵ On December 31, 2021, FDA withdrew the following three guidances for industry because the Agency determined that the temporary policies were no longer needed to meet the demand for alcohol-based hand sanitizer products (Federal Register document (86 FR 56960) published Oct 13, 2021): Temporary Policy for Preparation of Certain Alcohol-Based Hand Sanitizer Products During the Public Health Emergency (COVID-19); Policy for Temporary Compounding of Certain Alcohol-Based Hand Sanitizer Products During the Public Health Emergency; and Temporary Policy for Manufacture of Alcohol for Incorporation Into Alcohol-Based Hand Sanitizer Products During the Public Health Emergency (COVID-19).

¹⁶ CGMP 규정을 준수하려면, 공급업체가 제공한 시험성적서가 적절히 검증된 경우가 아니면 의약품의 각 원료는 순도, 함량 및 품질에 관한 모든 적절한 서면 기준에 적합한지 시험하여야 한다(21 CFR 211.84(d)(2)).

¹⁶ To comply with CGMP regulations, each component of a drug product shall be tested for conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality, unless the certificates of analysis provided by suppliers have been appropriately validated (21 CFR 211.84(d)(2)).

¹⁷ CGMP 규정을 준수하려면 의약품의 각 원료를 확인하기 위한 확인시험을 실시하여야 한다(21 CFR 211.84(d)(1)). 이 조항에 따라 특이적 확인시험이 있으면 그것을 사용하여야 한다. 확인시험은 원료가 표시된 그 물질임을 확인한다. 원료의 확인(identity)은 화학 구조와 물리적 형태(예: 결정다형, 용매화물, 성상)로 기술할 수 있으며, 적절한 경우 입체화학 또는 면역화학적 특성을 포함한다.

¹⁷ To comply with CGMP regulations, identity testing must be conducted to verify each component of a drug product (21 CFR 211.84(d)(1)). Under that provision, specific identity tests, if they exist, must be used. Identity testing confirms that the component is what it is labeled to be. A component’s identity can be described as its chemical structure and its physical form (e.g., polymorph, solvate, appearance) including, if appropriate, its stereochemistry or immunochemistry.

업계 대상 가이던스 Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices — Control of Components and Drug Product Containers and Closures(https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/questions-and-answers-current-good-manufacturing-practices-control-components-and-drug-product)를 참조한다.

See the guidance for industry Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices — Control of Components and Drug Product Containers and Closures at https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/questions-and-answers-current-good-manufacturing-practices-control-components-and-drug-product.

또한 미국약전-국민의약품집(USP-NF)에 수재된 이름을 가진 의약품은 공정서 확인 기준을 준수하여야 하며, 그렇지 않으면 불량의약품, 부정표시의약품 또는 둘 다로 간주된다(FD&C법 501(b)항(21 U.S.C. 351(b)) 및 502(e)(3)(B)항과 (g)항(21 U.S.C. 352e(3)(B) 및 (g)); 21 CFR 299.5(a) 및 (b)도 참조). 이 경우 확인은 해당 USP-NF 모노그래프의 공식 시험, 절차 및 허용기준으로 판정한다. USP-NF 일반고시(General Notices) 2.30을 참조한다.

In addition, a drug with a name recognized in the United States Pharmacopeia-National Formulary (USP-NF) must comply with compendial identity standards or be deemed adulterated, misbranded, or both (section 501(b) (21 U.S.C. 351(b)) and 502(e)(3)(B) and (g) of the FD&C Act (21 U.S.C. 352e(3)(B) and (g)); see also 21 CFR 299.5(a) and (b)). In such cases, the identity is determined by the official tests, procedures, and acceptance criteria in the applicable USP-NF monograph. See USP-NF General Notices 2.30.

¹⁸ 21 CFR 211.160을 참조하고, 각주 21도 참조한다.

¹⁸ See 21 CFR 211.160; see also footnote 21.

¹⁹ 각주 16을 참조한다.

¹⁹ See footnote 16.

²⁰ 과거 다른 의약품의 오염 사례(예: 글리세린 중 디에틸렌글리콜)에서도 비슷한 양상이 관찰되었다. 의약품 제조업자가 확보한 글리세린 COA는 글리세린 제조업자가 발행한 COA가 아니라 유통업체 서식에 옮겨 적은 COA 사본인 경우가 많았다. 글리세린은 제조된 뒤 의약용 시럽이나 다른 의약품에 사용되기까지 여러 차례 판매되었을 수 있으므로, 글리세린의 관리 연속성(chain of custody)이나 유통 이력도 쉽게 파악되지 않았다.

²⁰ In previous instances of contamination for other drug products (e.g., diethylene glycol in glycerin), a similar pattern was observed. The COA for glycerin obtained by the pharmaceutical manufacturers was often a copy of a COA on the letterhead of the distributor and not the COA provided by the manufacturer of the glycerin. The chain of custody or distribution history of the glycerin was also not readily known because the glycerin may have been sold several times between its manufacture and its use in medicinal syrup or other drug products.

업계 대상 가이던스 Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol(2023년 5월)을 참조한다.

See the guidance for industry Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol (May 2023).

이러한 여러 관행의 결과로, 메탄올에 오염된 에탄올과 메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 손소독제 제품이 의약품 공급망에 유입되었다. FDA는 경구 제형 의약품을 포함하여 의약품용 알코올을 함유한 다른 의약품도 마찬가지로 메탄올 오염에 취약할 수 있다고 우려한다. 이러한 이유로, 이 가이던스에 제시된 방침은 손소독제 제품인지와 관계없이 의약품의 유효성분 또는 첨가제로 쓰이는 의약품용 알코올에 적용된다.

As a result of these various practices, methanol-contaminated ethanol and hand sanitizer products contaminated with or substituted with methanol have entered the pharmaceutical supply chain. FDA is concerned that other drug products containing pharmaceutical alcohol could be similarly vulnerable to methanol contamination, including drugs in oral dosage form presentations. For these reasons, the policy outlined in this guidance applies to pharmaceutical alcohol used as an active or inactive ingredient of a drug regardless of whether the drug product is a hand sanitizer product.

메탄올은 어떤 의약품에도 허용되는 성분이 아니며, 독성 때문에 사용해서는 안 된다. 공정서에 수재된 의약품의 원료에 메탄올이 불순물로 존재하는 경우, 그 의약품이 해당 품질 기준과 기준 및 시험방법을 충족하려면 메탄올은 공정서(예: 미국약전(USP) 모노그래프)에 정한 허용 최대 수준 미만이어야 한다.²¹ 피부가 메탄올에 노출되면 피부염이 생길 수 있고, 경피 흡수로 전신 독성이 나타날 수 있다. 메탄올에 상당량 노출되면 구역, 구토, 두통, 시야 흐림, 영구 실명, 발작, 혼수, 신경계의 영구 손상 또는 사망에 이를 수 있다. 메탄올에 오염된 의약품을 어떤 경로로든 사용하는 사람은 모두 메탄올 독성 위험이 있으나, 메탄올이 경구 또는 전신 투여되면 사망에 이를 수 있다.

Methanol is not an acceptable ingredient in any drug product and should not be used because of its toxic effects. When methanol is present as an impurity in a component of a drug that is recognized in an official compendium, it must be below acceptable maximum levels set forth in the official compendium (e.g., in a United States Pharmacopeia (USP) monograph) for the drug to meet applicable quality standards and specifications.²¹ Skin exposure to methanol can cause dermatitis, as well as transdermal absorption with systemic toxicity. Substantial methanol exposure can result in nausea, vomiting, headache, blurred vision, permanent blindness, seizures, coma, permanent damage to the nervous system, or death. Although all persons using drugs contaminated with methanol via any route are at risk of methanol toxicity, oral or systemic administration of methanol may lead to death.

FDA는 어린 소아가 손소독제 제품을 비의도적으로 섭취하거나, 청소년과 성인이 에탄올 대용으로 이러한 제품을 마신 보고를 알고 있다.²² ²³ 손소독제 제품의 의약품용 알코올이 메탄올로 오염되었거나 메탄올로 대체된 경우, 그 손소독제 제품을 섭취한 사람이 중대한 메탄올 중독 위험이 가장 크다.

We are aware of reports of young children who unintentionally ingest hand sanitizer products and adolescents and adults who drink these products as an ethanol substitute.²² ²³ When the pharmaceutical alcohol in hand sanitizer products is contaminated with or substituted with methanol, people who have ingested the hand sanitizer product are most at risk for serious methanol poisoning.

²¹ FD&C법 501(b)항. USP는 공정서이며, USP 모노그래프는 수재된 의약품에 대한 확인시험과 함께 그 제품의 함량, 품질 및 순도에 관한 시험과 방법을 정한다. FD&C법 201(g)(1)항 및 (j)항과 501(b)항을 참조한다. 허가신청 제품(즉, 신약 허가신청, 제네릭의약품 허가신청, 생물의약품 허가신청, 동물용 신약 허가신청 또는 동물용 제네릭 신약 허가신청 대상 제품) 또는 OTC 의약품 모노그래프에 부합하여 판매되는 제품에 사용되는 알코올(에틸알코올 또는 에탄올) 및 이소프로필알코올에 관한 USP 모노그래프 요건을 충족하려면, 그 제품은 메탄올을 200 ppm(parts per million) 이하로 함유하여야 한다.

²¹ Section 501(b) of the FD&C Act. The USP is an official compendium and its monographs establish identity testing for drugs listed therein in addition to tests and methods for strength, quality, and purity for those products. See sections 201(g)(1) and (j) and 501(b) of the FD&C Act. To meet the requirements of the USP monographs for alcohol (ethyl alcohol or ethanol) and isopropyl alcohol for use in an application product (i.e., a new drug application, abbreviated new drug application, biologics license application, new animal drug application, or abbreviated new animal drug application) or a product marketed in conformity with an OTC drug monograph, the product must contain no more than 200 parts per million of methanol.

²² McCulley L, Cheng C, Mentari E, et al., 2020, Alcohol-Based Hand Sanitizer Exposure and Effects on Young Children in the U.S. During the COVID-19 Pandemic, Clin Toxicol (Phila), epub ahead of print Aug 27, 2020, doi: https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1811298.

²³ Santos C, Kieszak S, Wang A, et al., 2017, Reported Adverse Health Effects in Children from Ingestion of Alcohol-Based Hand Sanitizers — United States, 2011–2014, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 66(8):223–226.

III. 메탄올 시험에 관한 방침III. POLICY ON TESTING FOR METHANOL

메탄올과 관련된 위해가 심각하므로, 의약품에 쓰이는 의약품용 알코올이 메탄올로 오염되거나 대체되는 것을 막기 위해서는, 모든 의약품 제조업자와 의약품용 알코올을 사용하여 의약품 조제를 하는 약사가 메탄올 오염이나 대체를 검출하기 위해 의약품용 알코올을 적절히 시험하는 것이 중요함을 인식하는 것이 매우 중요하다.

Because of the serious hazards associated with methanol, to prevent pharmaceutical alcohol used in drug products from being contaminated with or substituted with methanol, it is critical that all pharmaceutical manufacturers, as well as pharmacists who engage in drug compounding using pharmaceutical alcohol, are aware of the importance of properly testing pharmaceutical alcohol to detect methanol contamination or substitution.

A. 의약품 일반A. Drug Products, Generally

의약품 제조업자는 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 따른 CGMP 요건의 적용을 받으며, 완제의약품의 경우 21 CFR 210 및 211의 규정도 적용받는다. 이러한 의약품에는 신약 허가신청 또는 제네릭의약품 허가신청에 따라 판매되는 의약품, 일반의약품(OTC) 모노그래프에 부합하여 판매되는 의약품,²⁴ 위탁조제시설에서 제조된 의약품²⁵ 등이 포함된다. 의약품 CGMP 요건 준수에는 의약품용 알코올의 모든 로트를 의약품 제조에 사용하기 전에 반드시 실시하여야 하는 특정 분석 시험 절차가 포함된다.²⁶

Manufacturers of drugs are subject to CGMP requirements under section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act and, for finished drug products, the regulations at 21 CFR parts 210 and 211 as well. These drug products include those marketed under a new drug application, abbreviated new drug application, drug products marketed in conformity with an over-the-counter (OTC) drug monograph,²⁴ drug products manufactured by outsourcing facilities,²⁵ and others. Compliance with drug CGMP requirements includes certain analytical testing procedures that must be performed on all lots of pharmaceutical alcohol before use in drug manufacturing.²⁶

아래에 기술하는 바와 같이, 의약품용 알코올을 함유한 의약품의 제조업자는 그 원료를 의약품의 제조 또는 조제에 사용하기 전에, 의약품용 알코올 각 로트의 각 입고분에 들어 있는 용기마다 메탄올 한도시험을 포함한 특이적 확인시험을 실시하여야 한다.²⁷ ²⁸

As described below, manufacturers of drug products that include pharmaceutical alcohol must perform a specific identity test that includes a limit test for methanol, on each container within each shipment of each lot of pharmaceutical alcohol before the component is used in the manufacture or preparation of drug products.²⁷ ²⁸

²⁴ 일부 비처방 의약품(흔히 OTC 의약품이라 함)은 FD&C법 505G항의 해당 요건을 충족하면, FD&C법 505항(21 U.S.C. 355)에 따른 제품별 시판 전 신청의 심사와 승인 없이 합법적으로 판매될 수 있다. OTC 모노그래프 의약품을 판매하기 위한 505G항의 요건에는 지정된 유효성분 및 함량 등 해당 의약품 또는 의약품 군의 비처방 사용 조건에 부합할 것이 포함된다. 이러한 의약품은 비처방 의약품에 대한 일반 요건도 충족하여야 하며, 여기에는 안전하고 적합한 첨가제만 함유하고 CGMP에 따라 제조되어야 한다는 요건이 포함된다. 예를 들어 21 CFR 330.1(a)를 참조한다.

²⁴ Certain nonprescription drug products (commonly referred to as OTC drugs) can be legally marketed without review and approval of a product-specific premarket application under section 505 of the FD&C Act (21 U.S.C. 355) if they satisfy applicable requirements under section 505G of the FD&C Act. The requirements in section 505G for marketing OTC monograph drugs include conformity with applicable conditions of nonprescription use for the drug or class of drug, such as specified active ingredients and dosage strengths. Such drugs also must meet the general requirements for nonprescription drugs, which include requirements that these drugs contain only safe and suitable inactive ingredients and be manufactured according to CGMP. See, for example, 21 CFR 330.1(a).

²⁵ 업계 대상 초안 가이던스 Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act를 참조한다.

²⁵ See the draft guidance for industry Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act.

²⁶ 21 CFR 211.84(d).

²⁷ 21 CFR 211.84(d)의 CGMP 규정은 원료의 각 로트가 의약품 제조에 사용되기 전에 확인을 위한 시험을 거치도록 요구한다. 특이적 확인시험을 사용하여야 한다. 또한 알코올처럼 USP-NF에 수재된 이름을 가진 의약품은 공정서 확인 기준을 준수하여야 하며, 그렇지 않으면 불량의약품, 부정표시의약품 또는 둘 다로 간주된다. (FD&C법 501(b)항 및 502(e)(3)(B)항과 (g)항을 참조하고, 21 CFR 299.5(a) 및 (b)도 참조한다.) 이 경우 확인은 해당 USP-NF 모노그래프의 공식 시험, 절차 및 허용기준으로 판정한다. USP-NF 일반고시(General Notices) 2.30을 참조한다.

²⁷ The CGMP regulations at 21 CFR 211.84(d) require that each lot of a component undergo testing to confirm its identity before use in drug product manufacturing. A specific identity test must be used. In addition, a drug with a name recognized in USP-NF, such as alcohol, must comply with compendial identity standards or be deemed adulterated, misbranded, or both. (See section 501(b) and 502(e)(3)(B) and (g) of the FD&C Act; see also 21 CFR 299.5(a) and (b).) In such cases, the identity is determined by the official tests, procedures, and acceptance criteria in the applicable USP-NF monograph. See USP-NF General Notices 2.30.

²⁸ 21 CFR 211.84(b). 운송 관리에 관한 지식은 대표 검체를 정하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation)의 업계 대상 가이던스 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(2016년 9월)의 XVII(17)항을 참조한다.

²⁸ 21 CFR 211.84(b). Knowledge of shipping controls can help in the determination of a representative sample. See, for example, section XVII (17) of the International Council for Harmonisation guidance for industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (September 2016).

알코올(에틸알코올 또는 에탄올) 및 이소프로필알코올에 관한 USP 모노그래프는 알코올 중 메탄올 한도를 200 ppm(parts per million)으로 정한다. 따라서 메탄올을 200 ppm 넘게 함유한 것으로 확인된 에탄올 또는 이소프로필알코올은 그 품질이나 순도가 USP에 규정된 기준에 미달하므로 FD&C법 501(b)항에 따른 불량의약품으로 간주된다.

The USP monographs for alcohol (ethyl alcohol or ethanol) and isopropyl alcohol establish a limit for methanol in alcohol of 200 parts per million (ppm). Therefore, any ethanol or isopropyl alcohol found to contain more than 200 ppm methanol is considered adulterated under section 501(b) of the FD&C Act because its quality or purity falls below the standards prescribed in the USP.

2020년 7월 30일, FDA는 메탄올 오염 방지를 돕기 위해 알코올, 이소프로필알코올 및 관련 USP-국민의약품집(NF) 모노그래프의 확인시험(Identification) 항에 메탄올 시험을 넣도록 USP에 요청하였다.²⁹ 2020년 7월 31일, USP는 알코올 모노그래프와 무수알코올(Dehydrated Alcohol) 모노그래프에 메탄올 한도(Limit of Methanol) 시험을 추가 확인시험 C로 넣는 개정 예고(Notice of Intent to Revise)를 게시하였다.³⁰ 2020년 9월 1일, 개정된 알코올 모노그래프와 무수알코올 모노그래프가 공식 발효되었다. 2022년 2월 1일, 같은 메탄올 한도 시험을 추가 확인시험 C로 넣은 이소프로필알코올 개정 모노그래프가 공식 발효되었다.

On July 30, 2020, FDA sent a request to the USP to include a test for methanol in the Identification sections of the alcohol, isopropyl alcohol, and any related USP-National Formulary (NF) monographs to help prevent methanol contamination.²⁹ On July 31, 2020, the USP posted a Notice of Intent to Revise for the Alcohol Monograph and the Dehydrated Alcohol Monograph to include the test for Limit of Methanol as an additional Identification C Test.³⁰ On September 1, 2020, the revised Alcohol Monograph and Dehydrated Alcohol Monograph became official. On February 1, 2022, a revised Isopropyl Alcohol Monograph containing the same test for Limit of Methanol as an additional Identification C Test became official.

따라서 알코올(에틸알코올) 또는 이소프로필알코올을 성분으로 쓰는 제품의 제조업자는 각각 USP 알코올 모노그래프 또는 USP 이소프로필알코올 모노그래프의 확인시험 항에 있는 메탄올 한도시험을 사용하여 알코올 또는 이소프로필알코올 성분을 시험하여야 한다.³¹ 그 결과, FDA는 21 CFR 211.84에 따라 에탄올(에틸알코올) 또는 이소프로필알코올에 대해 실시하는 확인시험이 USP 방법에 따른 메탄올 한도시험을 포함하지 않으면, 그 시험을 사용한 것을 FD&C법 501(a)(2)(B)항 및/또는 501(b)항 위반으로 볼 수 있다.

Therefore, manufacturers of products in which alcohol (ethyl alcohol) or isopropyl alcohol is used as an ingredient must test the alcohol or isopropyl alcohol ingredient using the limit test for methanol that appears in the Identification section of the USP Alcohol Monograph or USP Isopropyl Alcohol Monograph, respectively.³¹ As a result, FDA may consider use of any identity test conducted for ethanol (ethyl alcohol) or isopropyl alcohol under 21 CFR 211.84 that does not contain a limit test for methanol using the USP method to be a violation under section 501(a)(2)(B) and/or 501(b) of the FD&C Act.

추가 고려사항Additional Considerations

의약품 제조업자는 의약품용 알코올을 포함한 모든 의약품 성분에 대해 공급망 안의 주체를 파악할 책임이 있다(즉, 의약품용 알코올 제조업자, 제품에 쓰이는 다른 성분의 제조업자 및 그 이후의 유통업체를 파악하고 적절히 적격성 평가하여야 한다).³²
Drug product manufacturers are responsible for knowing the entities in their supply chain for all the drug product ingredients, including for pharmaceutical alcohol (i.e., knowing the identities and appropriately qualifying the manufacturer of the pharmaceutical alcohol, the manufacturer(s) of any other ingredients used in their products, and any subsequent distributor(s)).³²
제조업자는 에탄올 또는 이소프로필알코올 함량(정량)을 시험할 때 그 방법이 유효성분과 메탄올도 구별하도록, 적절한 완제의약품 시험방법을 확립하여야 한다.³³ CGMP는 출하 또는 유통 결정 전에 완제의약품의 모든 배치에 대해 정량시험을 실시하도록 요구한다.³⁴
Manufacturers must establish finished drug product test methods adequate to ensure that when testing for ethanol or isopropyl alcohol content (assay), the method also distinguishes between the active ingredient and methanol.³³ CGMP requires assay testing to be conducted on all batches of finished drug products before release or distribution decision.³⁴
의약품 제조시설의 모든 직원(특히 의약품용 알코올의 입고, 시험 및 출하를 직접 책임지는 직원)은 적절한 시험의 중요성과 시험을 하지 않을 경우의 잠재적 위해를 인지하도록 하여야 한다.
All personnel in pharmaceutical manufacturing facilities (especially personnel directly responsible for receipt, testing, and release of pharmaceutical alcohol) should be made aware of the importance of proper testing and the potential hazards if the testing is not done.
의약품에 쓰일 에탄올 또는 이소프로필알코올 API를 유통·조제하는 재포장업자 등은 의약품에 사용되거나, 의약품용으로 판매되거나, 의약품에 사용할 의도가 있는 의약품용 알코올을 시험하여야 한다.
Repackers and others who distribute and prepare ethanol or isopropyl alcohol API for use in drug products should test pharmaceutical alcohol that is used, sold for use, or intended for use in drug products.
의약품의 첨가제 또는 기타 원료로 쓰일 벌크 또는 재포장 에탄올이나 이소프로필알코올은 FD&C법 201(g)(1)항(21 U.S.C. 321(g)(1))에 정의된 의약품이다. FD&C법 501(a)(2)(B)항(21 U.S.C. 351(a)(2)(B))은 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 방법이나 시설 또는 관리가 CGMP에 부합할 것을 요구한다. 벌크 또는 재포장 에탄올이나 이소프로필알코올의 메탄올 함량을 시험하는 것은 FD&C법이 요구하는 CGMP에 부합한다.
Bulk or repackaged ethanol or isopropyl alcohol intended as an excipient or other component of a drug product is a drug as defined by section 201(g)(1) the FD&C Act (21 U.S.C. 321(g)(1)). Section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B)) requires that the methods used in, or the facilities or controls used for, a drug’s manufacture, processing, packing, or holding conform to CGMP. Testing bulk or repackaged ethanol or isopropyl alcohol for methanol content is consistent with CGMP required under the FD&C Act.

²⁹ https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/usp-nf-notices/fda-letter-alcohols-nitr-att.pdf 를 참조한다.

²⁹ See https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/usp-nf-notices/fda-letter-alcohols-nitr-att.pdf.

³⁰ https://www.uspnf.com/notices/methanol-testing-nitr-20200731 을 참조한다.

³⁰ See https://www.uspnf.com/notices/methanol-testing-nitr-20200731.

³¹ USP-NF에 수재된 이름을 가진 의약품은 공정서 확인 기준을 준수하여야 하며, 그렇지 않으면 불량의약품, 부정표시의약품 또는 둘 다로 간주된다(FD&C법 501(b)항 및 502(e)(3)(B)항과 (g)항; 21 CFR 299.5(a) 및 (b)도 참조). 이 경우 확인은 해당 USP-NF 모노그래프의 공식 시험, 절차 및 허용기준으로 판정한다. USP-NF 일반고시(General Notices) 2.30을 참조한다.

³¹ A drug with a name recognized in USP-NF must comply with compendial identity standards or be deemed adulterated, misbranded, or both (section 501(b) and 502(e)(3)(B) and (g) of the FD&C Act; see also 21 CFR 299.5(a) and (b)). In such cases, the identity is determined by the official tests, procedures, and acceptance criteria in the applicable USP-NF monograph. See USP-NF General Notices 2.30.

³² FD&C법 501항을 참조한다. 이 조항은 “(a)(2)(B)호의 목적상, ‘현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준’이라는 용어는 원자재, 의약품 제조에 사용되는 물질 및 완제의약품의 위험을 관리하고 안전성을 확립하는 것을 포함하여, 품질을 보증하기 위해 의약품 제조에 대한 감독과 관리를 실시하는 것을 포함한다”라고 규정한다.

³² See section 501 of the FD&C Act, which states, “For purposes of paragraph (a)(2)(B), the term ‘current good manufacturing practice’ includes the implementation of oversight and controls over the manufacture of drugs to ensure quality, including managing the risk of and establishing the safety of raw materials, materials used in the manufacturing of drugs, and finished drug products.”

³³ 21 CFR 211.160(b). 업계 대상 가이던스 Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics(2015년 7월)도 참조한다.

³³ 21 CFR 211.160(b). See also the guidance for industry Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics (July 2015).

³⁴ 21 CFR 211.165.

B. 조제 의약품 일반B. Compounded Drug Products, Generally

FD&C법 503A항의 조건에 맞게 주(State) 면허 약국 또는 연방 시설에서 면허 약사가 조제하거나 면허 의사가 조제한 의약품, 또는 FD&C법 503B항에 맞게 위탁조제시설에서 조제한 의약품은 FD&C법의 일부 적용 면제 대상이 될 수 있다.³⁵ 의약품이 FD&C법 503A항 및 503B항에 규정된 면제를 받으려면, 조제에 쓰이는 원료(벌크 원료의약품과 기타 성분 모두)가 해당 USP 또는 NF 모노그래프가 있는 경우 그 기준을 준수하여야 한다.³⁶

A drug product compounded by a licensed pharmacist in a State-licensed pharmacy or Federal facility or by a licensed physician consistent with the conditions in section 503A of the FD&C Act, or in an outsourcing facility consistent with section 503B of the FD&C Act, can qualify for certain exemptions from the FD&C Act.³⁵ Components, both bulk drug substances and other ingredients, used in compounding must comply with the standards of the applicable USP or NF monograph, if such monograph exists, for the drug to qualify for the exemptions provided in sections 503A and 503B of the FD&C Act.³⁶

또한 비위생적인 조건에서 조제, 포장 또는 보관된 의약품은 불량의약품으로 간주된다.³⁷ 예를 들어 FDA는 공정서 등급 또는 의약품 등급의 동등 물질에 비해 불순물 수준이 높거나 높을 수 있는 유효성분, 첨가제 또는 가공 보조제(예: 유해할 수 있는 불순물이 있는 성분, “의약품용 아님(not for pharmaceutical use)” 또는 이에 준하는 문구가 표시된 성분)를 사용하여 의약품을 조제한 시설을 확인하였다.³⁸

In addition, drugs prepared, packed, or held under insanitary conditions are deemed to be adulterated.³⁷ For example, FDA observed facilities that compounded drugs using active ingredients, inactive ingredients, or processing aides that have or may have higher levels of impurities compared to compendial or pharmaceutical-grade equivalents (e.g., ingredients with potentially harmful impurities, ingredients labeled with not for pharmaceutical use or an equivalent statement).³⁸

³⁵ FD&C법 503A(a)항 및 503B(a)항을 참조한다.

³⁵ See sections 503A(a) and 503B(a) of the FD&C Act.

³⁶ FD&C법 501(b)항 및 502(e)(3)(B)항과 (g)항을 참조하고, FD&C법 503A(b)(1)(A)(I)항과 (b)(1)(B)항 및 503B(a)(2)(B)항과 (a)(3)항도 참조한다.

³⁶ See sections 501(b) and 502(e)(3)(B) and (g) of the FD&C Act; see also sections 503A(b)(1)(A)(I) and (b)(1)(B) and 503B(a)(2)(B) and (a)(3) of the FD&C Act.

³⁷ FD&C법 501(a)(2)(A)항을 참조한다.

³⁷ See section 501(a)(2)(A) of the FD&C Act.

³⁸ 업계 대상 가이던스 Insanitary Conditions at Compounding Facilities(2020년 11월)를 참조한다.

³⁸ See the guidance for industry Insanitary Conditions at Compounding Facilities (November 2020).

앞서 논의한 바와 같이, 알코올(에틸알코올 또는 에탄올) 및 이소프로필알코올에 관한 USP 모노그래프는 메탄올 한도를 200 ppm으로 정한다. 따라서 메탄올을 200 ppm 넘게 함유한 에탄올 또는 이소프로필알코올이 들어 있는 조제 의약품은 FD&C법 501(a)항 또는 (b)항에 따른 불량의약품으로 간주될 수 있으며, 해당 USP 모노그래프의 기준을 준수하지 않으므로 FD&C법 503A항 또는 503B항의 관련 면제를 받을 수 없다. 조제에 쓰이는 성분이 표시된 그 물질인지(확인) 확인하는 것이 중요하며, 조제자는 원 제조업자와 그 이후의 원료 제조업자 또는 공급업체(재포장업자, 재표시업자 및 유통업체 포함)의 신뢰성을 확립하여야 한다.

As discussed above, the USP monographs for alcohol (ethyl alcohol or ethanol) and isopropyl alcohol establish a limit for methanol of 200 ppm. Thus, compounded drugs containing ethanol or isopropyl alcohol with more than 200 ppm methanol may be considered adulterated under section 501(a) or (b) of the FD&C Act and would not qualify for the relevant exemptions in section 503A or section 503B of the FD&C Act because they do not comply with the standards in the applicable USP monograph. It is important to confirm the identity of ingredients used in compounding, and compounders should establish the reliability of the original manufacturer and subsequent manufacturers or suppliers of components, including any repackers, relabelers, and distributors.

자주 묻는 질문

이 가이던스는 어떤 문서인가요?

FDA가 에탄올과 이소프로필알코올이 메탄올로 오염되거나 대체되는 위험을 알리고, 의약품 제조업자와 조제 약사가 이를 막기 위해 의약품용 알코올을 어떻게 시험하여야 하는지 밝힌 CGMP 가이던스입니다. COVID-19 시기 메탄올이 든 손소독제로 인한 중독·사망 보고가 계기가 되었습니다.

메탄올 한도는 얼마이고 어떤 방법으로 시험하나요?

USP 알코올 및 이소프로필알코올 모노그래프는 메탄올 한도를 200 ppm으로 정합니다. 제조업자는 각 USP 모노그래프 확인시험 항(추가 확인시험 C)에 있는 메탄올 한도시험으로 시험하여야 하며, 이 시험을 포함하지 않은 확인시험은 FD&C법 501(a)(2)(B)항 및/또는 501(b)항 위반으로 볼 수 있습니다.

알코올 원료는 로트마다 한 번만 시험하면 되나요?

아닙니다. 의약품용 알코올 각 로트의 각 입고분에 들어 있는 용기마다, 의약품 제조나 조제에 사용하기 전에 메탄올 한도시험을 포함한 특이적 확인시험을 하여야 합니다. 또한 완제의약품의 에탄올·이소프로필알코올 정량시험 방법은 유효성분과 메탄올을 구별할 수 있어야 합니다.

공급업체의 시험성적서(COA)를 믿고 시험을 생략해도 되나요?

가이던스는 오염된 손소독제 제조업자 다수가 COA를 적절히 검증하지 않고 의존했다고 지적합니다. 확인시험은 COA와 관계없이 하여야 하고, 다른 시험도 COA가 적절히 검증된 경우에만 대신할 수 있으며, 제조업자는 알코올 제조업자와 유통업체 등 공급망 안의 주체를 파악하고 적격성 평가하여야 합니다.