이 초안 가이던스가 확정되면 이 주제에 관한 FDA(FDA 또는 Agency)의 현재 견해를 나타내게 된다. 이 가이던스는 누구에게도 어떠한 권리도 부여하지 않으며, FDA나 일반 대중을 구속하지 않는다. 적용 법률과 규정의 요건을 충족한다면 다른 접근 방법을 사용할 수 있다. 다른 접근 방법을 논의하려면 표지에 적힌 이 가이던스 담당 FDA 직원에게 연락한다.

This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.

이 가이던스는 눈 안과 눈 주위에 국소 투여하도록 만든 안과용 의약품²(즉, 겔, 연고, 크림, 그리고 용액·현탁액·에멀션 같은 액상 제제)의 몇 가지 품질 고려사항을 다룬다. 구체적으로 이 가이던스는 다음을 다룬다.

This guidance discusses certain quality considerations for ophthalmic drug products² (i.e., gels, ointments, creams, and liquid formulations such as solutions, suspensions, and emulsions) intended for topical delivery in and around the eye. Specifically, the guidance discusses:

이 가이던스는 연방 식품·의약품·화장품법(FD&C법) 501(a)(2)(B)항과 모든 의약품에 대한 21 CFR 210·211, 생물의약품에 대한 21 CFR 601, 복합제품에 대한 21 CFR 4에 규정된 CGMP(현행 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준) 요건에 맞추어 안과용 의약품의 품질 고려사항에 관한 정보를 제공한다.⁴ 미국약전(USP) 모노그래프가 있는 안과용 의약품에 대해서는 USP의 해당 기준에 관한 정보를 제공한다.⁵

This guidance provides information regarding quality considerations for ophthalmic drug products consistent with the current good manufacturing practice (CGMP) requirements outlined in section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) and 21 CFR parts 210 and 211 for all drug products, part 601 for biological products, and part 4 for combination products.⁴ For ophthalmic drug products with a United States Pharmacopeia (USP) monograph, this guidance provides information about applicable criteria from the USP.⁵

또한 이 가이던스는 바이오시밀러와 상호교환 가능 바이오시밀러 제품에 대한 BLA를 포함하여 신약 허가신청(NDA), 제네릭의약품 허가신청(ANDA), 생물의약품 허가신청(BLA)의 화학·제조·품질관리(CMC) 부분에 제출하여야 하는 문서에 관한 권고사항을 업계에 제공한다.⁶ NDA, ANDA, BLA의 CMC 부분은 각각 21 CFR 314.50, 21 CFR 314.94, 21 CFR 601에서 요구하는 대로 포함하여야 한다. CGMP 요건 준수를 입증하는 관련 기록과 그 밖의 정보는 FD&C법 704(a)(1)항에 따른 실태조사 중에, 또는 FD&C법 704(a)(4)항에 기술된 대로 실태조사에 앞서 또는 실태조사를 대신하여 FDA가 요청할 때 FDA가 검토할 수 있도록 제공하여야 한다.⁷

This guidance also provides recommendations to industry on the documentation that should be submitted in the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) section of new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and biologics license applications (BLAs), including BLAs for biosimilar and interchangeable biosimilar products.⁶ The CMC section of NDAs, ANDAs, and BLAs must be included as required by 21 CFR 314.50, 21 CFR 314.94, and 21 CFR part 601, respectively. Relevant records and other information that demonstrate compliance with CGMP requirements must be made available for FDA review during an inspection conducted under section 704(a)(1) of the FD&C Act or when requested by FDA in advance or in lieu of an inspection as described in section 704(a)(4) of the FD&C Act.⁷

이 가이던스는 생물의약품평가연구센터(CBER)가 규제하는 생물의약품에는 적용되지 않는다.

This guidance does not apply to biological products regulated by the Center for Biologics Evaluation and Research.

이 가이던스는 2023년 10월에 발행된 같은 이름의 초안 가이던스를 개정한 것이다. 이번 개정에서는 모든 안과용 의약품의 제품 무균성, 그리고 다회용 용기에 포장된 안과용 의약품의 오염 방지와 관련된 미생물학적 고려사항을 추가하였다.

This guidance revises the draft guidance of the same name issued in October 2023. This revision adds microbiological considerations related to product sterility for all ophthalmic drug products and the prevention of contamination of ophthalmic drug products packaged in multidose containers.

일반적으로 FDA의 가이던스 문서는 법적으로 강제할 수 있는 책임을 규정하지 않는다. 가이던스는 특정 규제나 법적 요건을 인용하지 않는 한, 어떤 주제에 대한 FDA의 현재 견해를 기술한 것으로서 권고사항으로만 보아야 한다. FDA 가이던스에서 should라는 단어를 쓰는 것은 어떤 것을 제안하거나 권고한다는 뜻이며, 요구한다는 뜻은 아니다.

In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.

제품 무균성은 안과용 의약품의 핵심품질특성(CQA)이다.⁸ 미생물에 오염된 안과용 의약품으로 중대한 상해와 사망이 발생한 최근 사례들과 최근의 회수는 제품 무균성의 중요성을 잘 보여 준다.⁹ 무균 의약품의 제조업자¹⁰는 제품 무균성을 보장하기 위하여 CGMP 요건을 준수하여야 한다.¹¹ 이 요건을 준수하지 않으면 해당 제품은 FD&C법 501(a)(2)(B)항에 따라 불량 의약품(adulterated)으로 간주된다.

Product sterility is a critical quality attribute (CQA) for ophthalmic drug products.⁸ Recent cases of microbially contaminated ophthalmic drug products leading to serious injury and death, as well as recent recalls, highlight the importance of product sterility.⁹ Manufacturers¹⁰ of sterile drug products must comply with CGMP requirements to ensure product sterility.¹¹ Failure to comply with these requirements will cause affected products to be deemed adulterated under section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act.

제품 무균성에 관한 CGMP 요건을 충족하는 방법에 대한 권고사항은 업계 가이던스 「무균공정으로 생산되는 무균 의약품 — 현행 우수 제조 및 품질관리 기준(Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice)」(2004년 9월)과 「사람용·동물용 의약품 신청서의 멸균 공정 밸리데이션 제출 문서(Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products)」(1994년 11월)를 참조한다.¹²

For recommendations on how to meet CGMP requirements for product sterility, see guidances for industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice (September 2004) and Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (November 1994).¹²

안과용 의약품은 사용기한과 사용 중 기간 내내 유해한 미생물 오염을 막도록 적절히 설계하고 관리하여야 하며, 이는 안정성 데이터로 뒷받침되어야 한다.¹³ 1회용(unit-dose) CCS는 사용기한 동안 여러 번 개봉되는 다회용 CCS에서 일어날 수 있는 사용 중 오염과 투여 사이의 미생물 증식에 따른 위해를 막아 준다. 다회용 용기에 포장된 액상 안과용 의약품에는 제품을 보존하고 사용 중 우발적 오염으로 인한 상해 위험을 최소화하는 적절한 물질을 하나 이상 함유하여야 한다.¹⁴ 다회용 의약품이 제제를 보존하기에 충분한 고유 항균 활성을 지니지 않으면 적절한 보존제를 넣어 제제화하여야 한다.¹⁵

Ophthalmic drug products should be appropriately designed and controlled to prevent harmful microbial contamination throughout their shelf life and in-use period, which must be supported by stability data.¹³ Unit-dose CCSs prevent the hazards associated with in-use contamination and growth of microorganisms between doses that can occur with multidose CCSs that are opened multiple times over the course of their shelf life. Liquid ophthalmic drug products packaged in multidose containers should contain one or more suitable substances that will preserve the product and minimize the hazard of injury resulting from incidental contamination during use.¹⁴ If a multidose drug product does not possess inherent antimicrobial activity adequate to preserve the formulation, it should be formulated with an appropriate preservative.¹⁵

보존제는 미생물이 유입될 가능성이 있는 상황에서 다회용 의약품이 유해한 오염 없이 유지되도록 하는 데 핵심적이다. 예를 들어 투여 후 주변 공기가 다회용 의약품 안으로 들어가거나, 점적기 끝이 비무균 표면에 닿아 오염되거나(즉, 유체 경로 오염), 오염된 방울이 제품 저장부로 되돌아가는 경우 이러한 유입이 일어날 수 있다. 다회용 의약품이 고유 항균 활성을 지니든 보존제를 하나 이상 첨가하였든, 제조업자는 제품의 사용기한 전체를 포괄하는, 잘 설계된 엄격한 항균 효력 시험(antimicrobial effectiveness testing) 프로그램을 시행하여야 한다.¹⁶

Preservatives are critical to ensuring that the multidose drug product remains free from harmful contamination following potential microbial ingress. Such ingress could occur, for example, if surrounding air is introduced into the multidose drug product following administration, if the tip of a dropper is contaminated by a nonsterile surface (i.e., the fluid path is contaminated), or if a contaminated drop returns to the product reservoir. Regardless of whether a multidose drug product possesses inherent antimicrobial activity or contains one or more added preservatives, manufacturers should implement a well-designed and rigorous antimicrobial effectiveness testing program that covers the product’s shelf life.¹⁶

FDA는 안과용 의약품의 보존제로 황산은(silver sulfate)이나 그 밖의 은 함유 화합물을 사용하는 것을 권고하지 않는데, 은을 눈에 직접 적용하면 은중독증(argyria, 피부와 눈이 되돌릴 수 없게 변색되는 것)과 결막·각막의 은 과립 침착 등 중대한 안전성 우려가 있기 때문이다.¹⁷

FDA does not recommend using silver sulfate or other silver-containing compounds as a preservative in ophthalmic drug products because of the significant safety concerns associated with applying silver directly to the eye, including argyria (an irreversible discoloration of the skin and eyes) and granular deposits of silver in the conjunctiva and cornea.¹⁷

일부 제조업자는 다회용 액상 의약품에 보존제 무첨가 제제를 사용하면서, 사용 중 미생물 오염 가능성을 없애도록 설계한 CCS를 함께 쓰려고 하였다.¹⁸ 이러한 제제와 그에 따른 제품 형태는 제품을 여러 번 사용하는 동안 우발적 오염에 노출되어 생기는 상해 위험을 막도록 생산된 모든 단위에 확실한 보호를 제공하여야 한다.¹⁹ 이러한 제품 형태가 미생물 오염을 막지 못할 수 있는 경우는 매우 많다. 적절한 보존 특성이 없는 안과용 의약품은 사용 중 오염에 노출되면 소비자에게 심각한 위해를 줄 수 있는 미생물 증식에 특히 취약하다. CCS는 보관과 사용 중 변질이나 오염을 일으킬 수 있는 예측 가능한 외부 요인으로부터 적절한 보호를 제공하여야 한다.²⁰

Some manufacturers have sought to use a preservative-free formulation for a multidose liquid drug product in conjunction with a CCS design intended to eliminate the potential for in-use microbial contamination.¹⁸ These formulations and associated presentations should afford robust protection for each unit produced to prevent the hazard of injury resulting from exposure to incidental contamination during multiple uses of the product.¹⁹ There are numerous ways in which such presentations might fail to prevent microbial contamination. Any ophthalmic drug product that lacks adequate preservative properties, when exposed to in-use contamination, is especially vulnerable to proliferation of microbes that can pose severe harm to consumers. CCSs must provide adequate protection against foreseeable external factors in storage and use that can cause deterioration or contamination.²⁰

다회용 용기의 전달·분주 특성에 관한 정보는 이 가이던스의 VII.B.2항을 참조한다.

For information on delivery and dispensing characteristics of multidose containers, see section VII.B.2 of this guidance.

제품이 불량 의약품이 되지 않도록 하려면 확실한 육안 검사 프로그램을 운영하고 CGMP 요건을 이행하는 것이 중요하다. 불투명 용기에 포장된 국소 안과용 의약품은 허용되는 가시 크기 범위의 입자를 확인하기 위하여 적절한 기술(예: X선 분광법)이나 파괴 시험을 사용하여야 한다.²¹

The use of a robust visual inspection program and the implementation of CGMP requirements are important to ensure products are not adulterated. For topical ophthalmic drug products packaged in opaque containers, appropriate technologies (e.g., X-ray spectroscopy) or destructive testing should be used to identify particulates within the accepted visible size range.²¹

USP에 이름이 수재된 안과용 의약품은 일반적으로 USP 일반 시험법 <771> Ophthalmic Products—Quality Tests의 이물 요건도 충족하여야 한다.²² 약전에 수재되지 않은 안과용 의약품도 위의 USP 일반 시험법을 따라야 한다. 약전 기준을 준수하면 신청자와 제조업자가 CGMP 규정(예: 21 CFR 211.165(e), 211.167(b), 211.194(a)(2))을 준수하는 데 도움이 될 수 있다.

Ophthalmic drug products with names recognized in the USP are generally required to also meet the particulate matter requirements in USP General Chapter <771> Ophthalmic Products—Quality Tests.²² Noncompendial ophthalmic drug products should also follow the above USP General Chapter. Adherence to compendial standards can assist applicants and manufacturers in complying with CGMP regulations (e.g., 21 CFR 211.165(e), 211.167(b), and 211.194(a)(2)).

안과용 의약품은 CCS에서 나오는 추출물(extractables)과 침출물(leachables)을 평가하여야 한다. 침출물은 제제화된 의약품과 상호작용할 가능성이 있으며, 이는 제품 품질과 치료 효과를 떨어뜨릴 수 있다. 추출물과 침출물 평가에서는 표시기재 구성 요소를 포함하여 CCS의 1차·2차·3차 포장 구성 요소를 고려하여야 한다.

Ophthalmic drug products should be evaluated for extractables and leachables from the CCS. Leachables have the potential to interact with the formulated drug product, which could compromise product quality and therapeutic effect. The assessment of extractables and leachables should consider the primary, secondary, and tertiary packaging components of the CCS, including the labeling components.

반투과성 CCS는 시간이 지나면서 CCS 구성 요소나 표시기재 구성 요소(예: 잉크, 접착제, 바니시)의 저분자 화합물(예: 가소제, 윤활제, 안료, 안정제, 산화방지제, 결합제)을 의약품으로 침출시킬 수 있다. 다만 유리 용기에 포장된 제품(예: 생물의약품)에서는 이것이 덜 우려된다.

Semipermeable CCSs can, over time, leach low molecular weight compounds (e.g., plasticizers, lubricants, pigments, stabilizers, antioxidants, binding agents) from CCS components or from labeling components (e.g., inks, adhesives, varnishes) into the drug product. However, this is less of a concern for products packaged in glass containers (e.g., biological products).

CCS에 대한 일반 시험은 <87> Biological Reactivity Tests, In Vitro, <88> Biological Reactivity Tests, In Vivo, <660> Containers—Glass, <661> Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction 같은 USP 일반 시험법에 기술되어 있다.

General tests for CCSs are described in USP General Chapters, such as <87> Biological Reactivity Tests, In Vitro; <88> Biological Reactivity Tests, In Vivo; <660> Containers—Glass; and <661> Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction.

추출물·침출물 시험에 관한 자세한 정보는 신청자와 제조업자가 USP 일반 시험법 <1663> Assessment of Extractables Associated With Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems와 <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated With Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems를 참고하여야 한다.

For more information about testing extractables and leachables, applicants and manufacturers should consult USP General Chapters <1663> Assessment of Extractables Associated With Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems and <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated With Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.

신청자는 업계 가이던스 「사람용 의약품과 생물의약품 포장용 용기마개 시스템: 화학·제조·품질관리 문서(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation)」(1999년 5월)도 참고하여야 한다.

Applicants should also refer to the guidance for industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation (May 1999).

CGMP 요건을 준수하기 위하여 추출물 시험을 수행하는 경우, 제조업자는 추출물 시험에 관한 다음 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 이 정보를 신청서에 제출하여야 한다(21 CFR 211.194(a) 참조).

Where extractables testing is conducted to comply with CGMP requirements, manufacturers should document the following information about their extractables studies, and applicants should provide this information in their application (see 21 CFR 211.194(a)).

허가된 안과용 의약품에 이미 사용된 CCS인 경우, 신청자는 가능하고 적절한 타당성이 있으면 위 권고사항에 대해 이전에 제출한 정보를 인용할 수 있다.

Where a CCS has been used in an approved ophthalmic drug product, an applicant can refer to previously submitted information to address the recommendations above, when feasible and with adequate justification.

침출물은 여러 출처에서 생길 수 있고 제제에 따라 달라질 수 있으므로, 신청자와 제조업자는 CCS에서 나오는 침출물과 관련된 잠재적 위험을 확인하고 특성을 분석할 충분한 데이터를 확보하고, 침출물 시험을 수행하는 등 이러한 위험을 어떻게 줄이는지 기술하여야 한다.

Because leachables can stem from different sources and be formulation dependent, applicants and manufacturers should have adequate data to identify and characterize the potential risks associated with the leachables from the CCS and describe how these risks are mitigated, such as by conducting leachables studies.

CGMP 요건을 준수하기 위하여 침출물 시험을 수행하는 경우, 제조업자는 침출물 시험에 관한 다음 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 이 정보를 신청서에 제출하여야 한다(21 CFR 211.194(a) 참조).

Where leachables testing is conducted to comply with CGMP requirements, manufacturers should document the following information about their leachables studies, and applicants should provide this information in their application (see 21 CFR 211.194(a)).

침출물 시험과 별도로, 침출물에 대한 독성학적 위해성 평가를 따로 수행하여야 한다.

In addition to the leachables studies, a separate toxicological risk assessment of the leachables should be conducted.

화학종이 다양하고 현대 분석 기법이 미량의 화학물질을 검출하는 능력이 매우 크기 때문에, 검출된 침출물을 모두 확인하여 안전성을 확인하는 것은 실용적이지도 필요하지도 않다. 그러나 안과용 의약품은 눈에 직접 적용하므로, 신청자와 제조업자는 아래에서 설명하는 안전성 확인 역치를 넘는 잠재적 침출물에 대해 적합성과 안전성 우려를 평가하여야 한다. 안전성 평가에서는 적절한 경우 전신 안전성과 함께 그러한 침출물의 눈 독성과 자극 가능성을 다루어야 한다.

Because of the variety of chemical species and the enormous capability of modern analytical techniques in detecting trace amounts of chemicals, it is neither practical nor necessary to identify all detected leachables for safety qualification. However, because ophthalmic drug products are applied directly to the eye, applicants and manufacturers should assess compatibility and safety concerns of any potential leachables exceeding the qualification threshold discussed below. The safety assessment should address the ocular toxicity and irritancy potential of such leachables, in addition to systemic safety, as appropriate.

신청자와 제조업자는 침출물과 추출물이 제제화된 의약품으로 침출되거나 의약품과 상호작용할 가능성을 평가하는 데 안전성 역치 접근 방법을 사용할 수 있다. 권장 침출물 역치는 다음과 같이 백만분율(ppm)(즉, 안과용 의약품 단위 질량당 침출물의 양)로 나타낸다.²⁵

Applicants and manufacturers can use a safety threshold approach to assess the potential of leachables and extractables to leach into and/or interact with the formulated drug product. The following recommended leachables thresholds are expressed in parts per million (ppm) (i.e., the parts of a leachable per unit mass of the ophthalmic drug product)²⁵:

제조업자는 안전성 역치에 관한 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 보고 역치를 넘는 침출성 불순물을 다른 불순물과 함께 NDA와 ANDA의 완제의약품 기준 및 시험방법 부분에 기재하여야 하지만, BLA에는 기재하지 않는다(21 CFR 211.194 참조).²⁶

Manufacturers should document information about their safety thresholds, and applicants should list leachable impurities above the reporting threshold along with other impurities in the drug product specification section of NDAs and ANDAs, but not in BLAs (see 21 CFR 211.194).²⁶

21 CFR 211.160(b)를 준수하기 위하여 과학적으로 타당하고 적절한 기준 및 시험방법을 설정하는 데에는 불순물과 분해산물에 대한 시험방법과 허용기준을 정하는 것이 포함된다. NDA와 ANDA 신청자는 일반적으로 국제의약품규제조화위원회(ICH) 업계 가이던스 Q3B(R2) 「새로운 완제의약품의 불순물(Impurities in New Drug Products)」(2006년 8월)에 제시된 분해산물과 불순물의 보고·확인·안전성 확인 원칙을 따라야 한다.²⁷ 제조업자는 일반적으로 USP 일반 시험법 <1086> Impurities in Drug Substances and Drug Products에 따라 불순물과 분해산물의 역치와 허용기준을 설정하여야 한다.

The establishment of scientifically sound and appropriate specifications to comply with 21 CFR 211.160(b) includes identifying test methods and acceptance criteria for impurities and degradation products. NDA and ANDA applicants should generally follow the principles of reporting, identifying, and qualifying degradation products and impurities outlined in the International Council for Harmonisation (ICH) guidance for industry Q3B(R2) Impurities in New Drug Products (August 2006).²⁷ Manufacturers should generally establish thresholds and acceptance criteria for impurities and degradation products according to USP General Chapter <1086> Impurities in Drug Substances and Drug Products.

제조업자는 다음 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 이를 NDA 또는 ANDA의 완제의약품 기준 및 시험방법 부분에 포함하여야 한다(21 CFR 211.194(a)).

Manufacturers should document the following information and applicants should include it in the drug product specification section of NDAs or ANDAs (21 CFR 211.194(a)):

그러나 개별 비특정 분해산물 또는 불순물에 대해 FDA가 권장하는 안과용 의약품의 역치는 같은 용량 범위에 대해 ICH Q3B(R2)에 제시된 해당 역치와 다르다(이러한 다른 역치는 아래 표를 참조하며, 이는 FDA가 허가한 의약품의 축적된 데이터에 근거한다). 권장 역치가 ICH 권고와 다른 이유는 두 가지이다. 첫째, 안과용 의약품은 눈에 직접 투여되며, 직접적인 국소 적용은 눈 안에 높은 국소 농도를 만들 가능성이 있다. 반면 ICH Q3B(R2)의 권고는 일반적으로 전신에 작용하는 의약품의 안전성 판단을 뒷받침하는 데 쓰인다. 둘째, 이러한 차이는 개별 비특정 분해산물 또는 불순물의 잠재적 영향이 특정 분해산물 또는 불순물보다 덜 알려져 있다는 사실도 반영한다.

However, FDA’s recommended thresholds for individual unspecified degradation products or impurities are different for ophthalmic drug products than the corresponding thresholds provided in ICH Q3B(R2) for the same dose range (see table below for these different thresholds, which are based on historical data from FDA-approved drug products). There are two reasons for the differences in recommended thresholds compared to the ICH recommendations: First, ophthalmic drug products are directly administered to the eye, and direct, local application has the potential to produce high local concentrations in the eye. In contrast, the recommendations in ICH Q3B(R2) are generally used to support safety determinations for drug products that act systemically. Second, these differences also account for the fact that less is known about the potential effects of individual unspecified degradation products or impurities than specified degradation products or impurities.

개별 비특정 분해산물 또는 불순물의 한도가 위 표의 권장 역치를 넘는 경우, 제조업자는 해당 분해산물 또는 불순물의 확인 정보와 안전성 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 그 정보를 신청서에 제출하여야 한다. 안전성 정보는 눈의 국소 독성과 일반적인 전신 독성을 모두 다루어야 한다.

For individual unspecified degradation product or impurity limits that exceed the recommended thresholds in the table above, manufacturers should document identification and safety information for the degradation product or impurity, and applicants should provide such information in their application. Safety information should address both local ocular toxicity as well as general systemic toxicity.

안과용 생물의약품의 경우, 분해산물이나 제품 불순물은 핵심 임상시험의 축적된 범위에 근거하여 출하 시와 보관 중의 구체적인 허용기준으로 관리할 수 있다. 그러나 일부 안과용 생물의약품에는 생물학적 활성을 유지하는 제품 관련 물질(보관 중 생성되는 일부 물질 포함)이 들어 있다. 또한 이러한 개별 분자종 각각을 개별 정량하는 것이 기술적으로 항상 가능하지는 않을 수 있다. 이 때문에 안과용 생물의약품의 불순물 고려사항에는 분해산물과 제품 관련 불순물뿐 아니라 제품 관련 물질도 포함하여야 한다. 따라서 안과용 생물의약품에 대해서는 제품 관련 물질과 제품 관련 불순물의 혼합물을 반영한다고 알려진 특성(예: 전하 변이체 프로파일)에 대해 기준을 설정하여야 한다.

For ophthalmic biological products, degradation products or product impurities can be controlled by specific acceptance criteria at release and under storage based on historical ranges in pivotal clinical trials. However, some ophthalmic biological products include product-related substances (including some that form under storage) that retain biological activity. Moreover, individual quantitation of each of these individual species may not always be technically feasible. For this reason, impurity considerations for ophthalmic biological products should include product-related substances in addition to degradation products and product-related impurities. Therefore, for ophthalmic biological products, specifications should be established for attributes (e.g., charge variant profile) that are known to be reflective of the mixture of product-related substances and product-related impurities.

공정 불순물 같은 그 밖의 불순물은 (1) 각 불순물 또는 불순물 부류(즉, 숙주세포 단백질)에 대한 위해성 평가에 근거한 완제의약품 출하 기준과 (2) 축적된 공정 제거 실적을 사용하여 관리할 수 있다. 신청자는 제품의 품질, 안전성, 유효성을 관리하는 데 필요한 대로 침출물과 공정 불순물을 포함한 불순물의 허용기준을 설정하여야 한다.²⁸ 안과용 생물의약품의 불순물 양은 유효성분에 대한 백분율 또는 현재 통용되는 단위(예: 밀리그램/밀리리터(mg/mL), 마이크로그램/밀리리터(µg/mL), 나노그램/밀리그램(ng/mg))로 명확히 정의하여야 한다.

Other impurities, such as process impurities, can be controlled by using (1) drug product release criteria based on risk assessments for each impurity or impurity class (i.e., host cell proteins), and (2) historical process clearance. Applicants should establish acceptance criteria for impurities, including leachables and process impurities, as required to control product quality, safety, and efficacy.²⁸ Impurity amounts should be clearly defined as a percentage of the active ingredient or in current conventional units for ophthalmic biological products (e.g., milligram/milliliter (mg/mL), microgram/milliliter (µg/mL), nanogram/milligram (ng/mg)).

안과용 의약품의 약물 방출 속도와 정도는 일관된 품질을 보장하기 위해 관리하는 것이 중요한 제제·공정 변동 요소와 관련된 측면을 반영할 수 있는 품질 기준이다. 신청자가 일부 안과용 제형(예: 현탁액, 에멀션, 반고형제)의 품질관리 전략의 일부로 고려할 수 있는 한 가지 접근 방법은 시험관내 약물 방출/용출 시험을 사용하는 것이다. 제제·공정 변동 요소에 민감한 CQA를 하나 이상 사용하는 것과 같은 다른 접근 방법도 허용된다. 신청자는 관리전략이 어떻게 일관된 제품 품질을 보장하는지에 대한 과학적 근거를 제시하여야 한다.

The rate and extent of drug release from ophthalmic drug products are quality criteria that may reflect aspects related to formulation and process variants that are important to control to ensure consistent quality. One approach that applicants can consider as part of the quality control strategy for certain ophthalmic dosage forms (e.g., suspensions, emulsions, semi-solids) is the use of in vitro drug release/dissolution testing. Other approaches are also acceptable, such as using one or more CQAs that are sensitive to the formulation and process variants. The applicant should provide scientific justification for how the control strategy will ensure consistent product quality.

이 항은 신청자와 제조업자가 안과용 의약품 CCS에 대해 고려하여야 하는 설계 요소와 전달·분주 특성에 관한 권고사항을 기술한다. 안과용 의약품을 담고 있는 CCS가 그 의약품을 전달하기도 하는 경우, 그 CCS는 의료기기 구성 부분이 될 수 있으며, 그 안에 담긴 의약품과 함께 복합제품이 될 수 있다(21 CFR 3.2(e) 참조). 복합제품은 21 CFR 4 subpart A의 CGMP 요건을 적용받는다.²⁹

This section describes recommendations regarding design elements and delivery and dispensing characteristics that applicants and manufacturers should consider for ophthalmic drug product CCSs. When the CCS that holds or contains an ophthalmic drug also delivers it, it may also be a device constituent part and, together with the drug contained within, a combination product (see 21 CFR 3.2(e)). Combination products are subject to the CGMP requirements under 21 CFR part 4, subpart A.²⁹

안과용 의약품의 모든 용기는 충전과 밀봉 시점에 무균이어야 하며, 봉인을 파손하지 않고는 제품을 사용할 수 없도록 봉인되어야 한다.³⁰ 또한 OTC 의약품인 안과용 의약품은 21 CFR 211.132의 변조 방지 포장 요건을 준수하여야 한다. CCS에 병과 마개를 봉인하는 비고정식 변조 방지 링(예: 칼라 또는 밴드)이 있는 경우, 사용 중 링이 병에서 떨어져 눈에 상해를 일으키지 않도록 특별히 주의하여야 한다. 변조 방지 링이 있는 OTC 의약품은 사용 중 링이 빠지지 않도록 일회용 플라스틱 음료병에 있는 것과 비슷한 고정 장치도 갖추어야 한다.

All containers of ophthalmic drug products must be sterile at the time of filling and closing and sealed to prevent product use without destruction of the seal.³⁰ Additionally, ophthalmic drug products that are OTC drugs must comply with the tamper-evident packaging requirements of 21 CFR 211.132. If the CCS has a nonretaining tamper-evident ring (e.g., collar or band) to seal the bottle and cap, special care should be taken so that the ring does not detach from the bottle during use, which could cause an eye injury. OTC drugs with tamper-evident rings should also include a positive-retention mechanism similar to those on disposable plastic beverage bottles to prevent the rings from coming off during use.

개봉 전까지 팁이 밀봉되어 있는 CCS 설계에서는 환자가 밀봉을 풀려다 손으로 팁을 만져 오염시킬 수 있으므로 여러 단계로 된 개봉 절차는 권장하지 않는다. FDA는 간단한 사용법으로 마개를 빼지 않고 돌리기만 하는 한 단계 절차를 사용할 것을 권고한다.

For CCS designs in which the tip is sealed until opening, multistep procedures are discouraged because a patient may touch and contaminate the tip with their hands while attempting to unseal it. FDA recommends use of single-step procedures that involve simple directions and twisting the cap without removing it.

일부 환자는 여는 데 힘이 더 드는 CCS 마개를 돌려 여는 데 어려움을 겪을 수 있으므로, 신청자와 제조업자는 의약품 CCS의 토크 기준을 고려하여야 한다. FDA는 고령자를 포함한 특수 집단이 큰 어려움 없이 마개를 열 수 있을 만큼 토크가 낮으면서도, 제조·보관·운송·취급 중에는 마개가 제자리에 유지될 만큼 높게 할 것을 권고한다.

Applicants and manufacturers should consider the torque specifications for drug product CCSs because some patients may have difficulties twisting off CCS caps that require extra effort to open. FDA recommends that torque be low enough so that special populations, including the elderly, can open caps without undue difficulty but high enough so that caps remain in place during manufacturing, storage, shipping, and handling.

안과용 의약품의 마개를 색상으로 구분하는 것은 치료 계열을 나타내는 효과적인 수단이다.³¹ FDA는 신청자와 제조업자가 미국안과학회(American Academy of Ophthalmology)의 정책 성명 「국소 안약 색상 코드(Color Codes for Topical Ocular Medications)」에 기술된 통일 색상 구분 체계를 사용할 것을 권고한다.³²

Color coding the caps of ophthalmic drug products is an effective tool in characterizing their therapeutic class.³¹ FDA recommends that applicants and manufacturers use a uniform color-coding system as described in the American Academy of Ophthalmology’s Color Codes for Topical Ocular Medications policy statement.³²

모든 국소 안과용 의약품에 대하여³³ FDA는 용액, 에멀션, 현탁액의 1회용(보존제 무첨가) 용기 최대 충전량을 0.5 mL 이하로 할 것을 권고한다. FDA는 또한 1회용 연고나 겔의 최대 충전량을 1 gram 이하로 할 것을 권고한다. 1회용 용기는 마개를 다시 닫을 수 없어야 한다.

For all topical ophthalmic drug products,³³ FDA recommends that the maximum fill volume of a unit dose (nonpreserved) container be no more than 0.5 mL for solutions, emulsions, and suspensions. FDA also recommends that the maximum fill for a unit dose ointment or gel be no more than 1 gram. Unit dose containers should not be able to be recapped.

모든 국소 안과용 의약품에 대하여³⁴ FDA는 다회용 CCS의 방울 크기를 20~70 microliters로 할 것을 권고한다.

For all topical ophthalmic drug products,³⁴ FDA recommends that the drop size in a multidose CCS be between 20 and 70 microliters.

ANDA로 허가를 신청하는 안과용 의약품의 경우, 신청자는 전달 또는 분주 중 방울 크기를 정하기 위하여 방울 부피/방울 무게 시험을 1회 수행하여야 한다. 제네릭 제품의 방울 크기는 참조의약품(RLD) 방울 크기의 ±10% 이내이면서 권장 방울 크기인 20~70 microliters 이내여야 한다. RLD와 차이가 있는 경우, ANDA 신청자는 RLD와 비슷한 수의 투여량이 전달된다는 것을 입증하는 근거를 제시하여야 한다. ANDA 제출 자료에는 방울 부피/방울 무게 측정과 시험 조건(예: 용기 안의 방울 수, 투여 시 용기를 기울이는 각도)에 관한 정보를 포함하여야 한다.

For ophthalmic drug products submitted for approval under an ANDA, applicants should conduct a one-time drop volume/drop weight study to determine drop size during delivery or dispensing. The drop size of the generic product should be within ±10% of the drop size for the reference listed drug (RLD) and within the recommended drop size of 20 to 70 microliters. For any deviations from the RLD, the ANDA applicant should provide a justification to demonstrate that there will be a similar number of delivered doses as the RLD. ANDA submissions should include information on the measurement of drop volume/drop weight and testing conditions, such as the number of drops in the container and its holding angle during dosing.

USP 일반 시험법 <771> Ophthalmic Products—Quality Tests에서 권고하는 대로, 모든 안과용 현탁액 의약품에 대해 재현탁성/재분산성 시험을 수행하여야 한다. 다회용 용기의 경우, 원료의약품이 균일하게 분산되어 있고 표시 용량이 사용기한 내내 일관되게 전달될 수 있음을 입증하기 위하여 파일럿 배치 또는 허가용(exhibit) 배치 3개 이상에서 얻은 1회 투여량 균일성 시험(용기의 위·가운데·아래) 데이터를 제출하여야 한다. 또는 신청자는 투여량 균일성을 입증하기 위하여 시판 예정 제제를 대표하는 개발 배치(예: 임상시험용 신약 배치)의 데이터를 제출하는 것을 고려할 수 있다.

As recommended in USP General Chapter <771> Ophthalmic Products—Quality Tests, a resuspendability/redispersibility test should be performed for all ophthalmic suspension drug products. For multidose containers, data for a one-time dose-uniformity study (from top, middle, and bottom of the container) should be provided from at least three pilot or exhibit batches to demonstrate that the drug substance is uniformly dispersed and the labeled dose can be consistently delivered throughout the shelf life. Alternatively, applicants may consider providing data from development batches (such as investigational new drug batches) that represent the to-be-marketed formulation to demonstrate dose uniformity.

의약품 제조업자는 의약품의 안정성을 평가하는 프로그램을 마련하고, 안정성시험 결과를 사용하여 적절한 보관 조건과 유효기한을 정하여야 한다(21 CFR 211.166). 안정성시험 프로그램을 개발할 때에는 다음 안정성 권고사항을 고려하여야 한다.³⁵

Manufacturers of drug products must establish a program to evaluate the stability of drug products and to use the results of the stability testing to determine appropriate storage conditions and expiration dates (21 CFR 211.166). The following stability recommendations should be considered when developing a stability testing program.³⁵

안과용 의약품의 안정성은 서로 다른 방향으로 보관할 때 영향을 받을 수 있다. 주요 안정성시험을 수행하기 전에 NDA 신청자는 두 가지 방향, 즉 똑바로 세운 방향과 거꾸로 또는 눕힌 방향 중 하나에서 보관 조건을 평가하는 예비 개발 연구³⁶를 수행하여야 한다. 이 예비 연구의 데이터는 품질 특성의 차이가 있다면 이를 파악하고 특성을 분석하며 최악 조건의 방향을 정하는 데 사용하여야 한다. NDA 신청자는 상업용 제조공정을 대표하는 배치로 안정성시험을 수행할 때 이 최악 조건의 방향을 사용하여야 한다.

The stability of ophthalmic drug products can be affected when they are stored under different orientations. Before conducting primary stability studies, NDA applicants should conduct preliminary development work³⁶ to evaluate storage conditions in two different orientations—an upright position and either an inverted or horizontal position. Data from this preliminary work should be used to capture and characterize differences in quality attributes, if any, and determine the worst-case orientation. NDA applicants should use this worst-case orientation when conducting stability tests using batches that represent the commercial manufacturing process.

BLA로 제출하는 제품은 안정성시험 중 보관 조건을 정하는 데 예비 개발 연구에 의존하지 않는다. 대신 이러한 제품은 실시간 조건의 보관을 정하기 위하여 공정 밸리데이션 배치를 포함하는 경우가 많은 주요 안정성시험에 의존한다. 제제화된 액상 생물의약품과 CCS(밀봉 앰플 제외) 사이의 상호작용을 배제할 수 없는 경우, 신청자는 제품과 접촉하는 모든 CCS 구성 요소가 제품 품질에 미치는 영향을 확인하기 위하여 안정성 검체를 똑바로 세운 방향과, 거꾸로 또는 눕힌 방향 중 하나(즉, CCS의 모든 표면과 접촉하는 방향)로 두어야 한다.³⁷

Products submitted under a BLA do not rely on preliminary development work to establish storage conditions during stability. Rather, these products rely on primary stability studies, frequently including process validation batches, to determine storage under real-time conditions. Where interactions between a formulated liquid biological product and the CCS (other than sealed ampules) cannot be excluded, applicants should place stability samples in an upright position and in either an inverted or horizontal position (i.e., in contact with all CCS surfaces) to determine the effect of all product-contact CCS components on product quality.³⁷

ANDA로 허가를 신청하는 제품의 경우, 신청자는 주요 안정성 배치를 똑바로 세운 방향과, 거꾸로 또는 눕힌 방향 중 하나로 두어야 하며, 두 방향의 데이터를 최초 제출 자료에 제출하여야 한다. 이 비교에서 정한 최악 조건의 방향은 허가 후 일상 안정성 배치에 그 방향을 사용하는 근거로 삼아야 한다.³⁸

For products submitted for approval under an ANDA, applicants should place primary stability batches in an upright position and either an inverted or horizontal position, and data from both orientations should be provided in the original submission. The determination of worst-case orientation from this comparison should be used to justify use of that orientation for routine stability batches following approval.³⁸

제조업자는 시험용으로 보존하는 검체의 보관 조건을 포함하는 안정성시험 프로그램을 문서로 갖추어야 하며(21 CFR 211.166(a)(2) 참조), 일반적으로 비슷한 원칙에 따라 안정성시험의 최악 조건 방향을 정하여야 한다.

Manufacturers must have a written stability testing program that includes the storage conditions for samples retained for testing (see 21 CFR 211.166(a)(2)), and should generally follow similar principles to determine the worst-case orientation for stability studies.

반투과성 CCS에 포장된 안과용 의약품의 경우, 신청자와 제조업자는 CCS의 수분 투과 특성과 사용한 2차 포장의 보호 특성을 평가하기 위하여 수분 손실 시험을 수행하여야 한다. CGMP 요건을 준수하기 위하여 수분 손실 시험을 수행하는 경우, 제조업자는 사용한 시험방법과 허용기준에 관한 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 그 정보를 신청서에 포함하여야 한다(21 CFR 211.194(a) 참조).

For ophthalmic drug products packaged in semipermeable CCSs, applicants and manufacturers should conduct a water loss test to assess the moisture transmission properties of the CCS and the protective properties of any secondary packaging used. Where water loss testing is conducted to comply with CGMP requirements, manufacturers should document information on the test methods and acceptance criteria used, and applicants should include such information in their application (see 21 CFR 211.194(a)).

에멀션이나 현탁액인 안과용 의약품의 경우, 신청자와 제조업자는 운송과 취급 중 겪을 수 있으며 의약품의 품질과 성능에 영향을 줄 수 있는 고온·저온 변화의 영향을 평가하기 위하여 동결/해동 온도 순환 시험을 1회 수행하여야 한다.³⁹ FDA는 이 시험을 동결 온도(-20 °C ~ 0 °C)와 상온(25 °C ~ 35 °C) 사이를 오가는 3회 순환으로, 누적 최소 3일 동안 수행할 것을 권고한다. 시험 기간 중 주기적으로, 그리고 미리 정한 순환 횟수가 끝났을 때 검체의 모든 품질 특성을 분석하여 대조 의약품과 비교하여야 한다. 다른 조건과 기간으로 시험하는 신청자는 사용한 시험 조건의 근거를 제시하여야 한다.

For ophthalmic drug products that are emulsions or suspensions, applicants and manufacturers should perform a one-time freeze/thaw thermal cycling study to evaluate the effects of any high and low temperature variations that may be encountered during shipping and handling, which could affect the quality and performance of the drug product.³⁹ FDA recommends this study consist of three cycles, with temperatures cycling between freezing (-20 °C to 0 °C) and ambient (25 °C to 35 °C) temperatures for a cumulative minimum of 3 days. Periodically throughout the study, and at the end of a predetermined number of cycles, the samples should be analyzed for all quality attributes and compared with the control drug product. Applicants that use alternative conditions and durations for their tests should provide a justification for the test conditions used.

사용 중 안정성시험은 유효기한을 정하고, 개봉 후 온도나 빛 노출의 변화처럼 달라질 수 있는 적절한 보관 조건에 대한 표시기재 문구를 뒷받침하는 데 사용된다(21 CFR 211.166, 21 CFR 211.137(b) 참조). 제조업자는 사용 중 안정성시험에 관한 정보를 문서화하여야 하고, 신청자는 그 정보를 신청서에 제출하여야 한다.

In-use stability studies are used to determine expiration dates and support labeling claims for appropriate storage conditions that may change after opening, such as a change in temperature or light exposure (see 21 CFR 211.166, 21 CFR 211.137(b)). Manufacturers should document information on in-use stability studies, and applicants should submit such information in their application.

21 CFR 211.137(h)에 따라, 표시기재에 용량 제한이 없고 적절한 안정성 데이터로 뒷받침되어 3년 이상 안정한 OTC 의약품은 유효기한 표시 요건이 면제된다. 이 요건을 충족하기 위한 안정성을 확립하는 데 가속 시험 프로그램이 적절할 수 있다.

Under 21 CFR 211.137(h), OTC drugs that do not bear dosage limitations in their labeling and are stable for at least 3 years, as supported by appropriate stability data, are exempt from the expiration date labeling requirement. Accelerated testing programs can be appropriate to establish stability for the purposes of meeting this requirement.